Διαμόρφωση Sirtuins: Μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για νευρογνωστικές βλάβες που σχετίζονται με τον ιό HIV Μέρος 2

Είναι ενδιαφέρον ότι οι Campestrini et al. [23] διαπίστωσε ότι τα επίπεδα mRNA του Bcl-2 ρυθμίστηκαν προς τα πάνω μετά από 72 ώρες κυτταρικής γραμμής ανθρώπινων Τ λεμφοκυττάρων Τ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Tat (Jurkat). Ωστόσο, χρησιμοποίησαν το HIVTat clade C, το οποίο έχει μια αλλαγή R57S σε σύγκριση με το clade B και παρεμβαίνει στην κυτταρική πρόσληψη του Tat [50].

Τα λεμφοκύτταρα είναι ένα από τα σημαντικά κύτταρα του ανοσοποιητικού στο ανθρώπινο σώμα, υπεύθυνα για την καταπολέμηση της εισβολής διαφόρων ιών και βακτηρίων. Η ανθρώπινη μνήμη είναι η ικανότητα του ανθρώπινου εγκεφάλου να θυμάται και να ανακαλεί πληροφορίες. Είναι άσχετα τα δύο; Υπάρχει μια ορισμένη σύνδεση μεταξύ των λεμφοκυττάρων και της μνήμης.

Μελέτες έχουν δείξει ότι όταν βιώνουμε συγκεκριμένα γεγονότα ή εκτιθέμεθα σε συγκεκριμένα ερεθίσματα, το ανοσοποιητικό σύστημα θα ξεκινήσει μια σειρά αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της δραστηριότητας των λεμφοκυττάρων. Σε αυτή τη διαδικασία, τα λεμφοκύτταρα παράγουν ουσίες που ονομάζονται κυτοκίνες, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν τη δραστηριότητα του νευρικού συστήματος. Αυτό σημαίνει ότι η δραστηριότητα των λεμφοκυττάρων μπορεί να προωθήσει τη σύνδεση μεταξύ των νευρώνων στο ανθρώπινο σώμα και να ενισχύσει την αποθήκευση και την ανάκληση της μνήμης.

Επιπλέον, τα Τ λεμφοκύτταρα στα λεμφοκύτταρα μπορούν επίσης να συμμετέχουν άμεσα στην ανοσολογική άμυνα του εγκεφάλου για να αποτρέψουν τα παθογόνα από την εισβολή και την πρόκληση φλεγμονωδών αντιδράσεων. Αυτή η προστατευτική δράση έχει μεγάλη σημασία για την υγεία του ανθρώπινου εγκεφάλου και τη διατήρηση της μνήμης. Μετά από επανειλημμένη έκθεση στο ίδιο παθογόνο, τα Τ λεμφοκύτταρα θα σχηματίσουν σταδιακά μνήμες, έτσι ώστε την επόμενη φορά που θα συναντήσετε το παθογόνο, το ανθρώπινο σώμα μπορεί να ανταποκριθεί πιο γρήγορα στο ανοσοποιητικό σύστημα, μειώνοντας έτσι την πιθανότητα μόλυνσης.

Ως εκ τούτου, η προστασία της υγείας των λεμφοκυττάρων και η διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να διατηρήσει καλά την ανοσολογική άμυνα του οργανισμού, να διατηρήσει τη σωματική υγεία και, το πιο σημαντικό, να βελτιώσει τη μνήμη. Η υγιεινή διατροφή, ο αρκετός ύπνος, η ενδυνάμωση της άσκησης και η διατήρηση μιας χαρούμενης διάθεσης είναι όλοι τρόποι για να ενισχύσετε τα λεμφοκύτταρα και τη μνήμη. Φροντίστε να διατηρήσετε μια θετική στάση και να διατηρήσετε το σώμα, τον εγκέφαλο και το ανοσοποιητικό σας σύστημα σε καλή κατάσταση. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Επιπλέον, αρκετές αναφορές υποδεικνύουν διαφορές στις επιδράσεις των κυττάρων μεταξύ των κλάδων Β και Γ, με την τελευταία να είναι λιγότερο νευροτοξική [72]. Επομένως, προτείνεται μερική μιτοχονδριακή βλάβη ή ατελής MOMP όπου τα μη κατεστραμμένα μιτοχόνδρια εμφανίζουν υψηλά επίπεδα BCL-2 [54], αλλά απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτή η υπόθεση.

Αντίθετα, το στρες ER παρατηρείται στην εγγενή αποπτωτική οδό, η οποία προέρχεται από το UPR [23]. Ο ER είναι σε μεγάλο βαθμό γνωστός για τις λειτουργίες του της κυκλοφορίας πρωτεϊνών, της αναδίπλωσης και της ωρίμανσης.

Το στρες ER αποκτάται όταν ένα ερέθισμα προκαλεί μια μεταβολή στη λειτουργική πρωτεϊνική διαδικασία, που οδηγεί σε ξεδιπλωμένες ή λανθασμένες πρωτεΐνες. Για να αντιμετωπιστεί η δυσλειτουργία, το ER ενεργοποιεί το UPR όπου ενεργοποιούνται οι καταρράκτες σηματοδότησης για την αναδιαμόρφωση της ανάντη πρωτεϊνικής παραγωγής, τη μετατόπιση πρωτεΐνης στο ER και την αυτοφαγία, για την αποκατάσταση της πρωτεόστασης ή την πρόκληση απόπτωσης εάν δεν επιτευχθεί ομοιόσταση ER.

Οι οδοί που εμπλέκονται στο UPR διεξάγονται από τις μεμβρανικές πρωτεΐνες ER PERK, IRE1a και ATF6a. Το PERK φωσφορυλιώνει τον παράγοντα 2 έναρξης της ευκαρυωτικής μετάφρασης υπομονάδα- (eIF2), έτσι ώστε η πρωτεϊνοσύνθεση και η εκτυλισσόμενη εισροή πρωτεϊνών να μπορούν να μειωθούν.

Το eIF2 επάγει τη μετάφραση του mRNA του ATF4, το οποίο διεγείρει τη γονιδιακή έκφραση των πρωτεϊνών που απαιτούνται για την ισορροπία αναγωγής-οξείδωσης. αυτοφαγία; και απόπτωση όπως ομόλογη πρωτεΐνη CCAAT/ενισχυτής πρωτεΐνης δέσμευσης (CHOP), διακοπή ανάπτυξης και πρωτεΐνη που προκαλείται από βλάβη στο DNA (GADD34).

Το CHOP ρυθμίζει το GADD34, το οποίο ταυτόχρονα ρυθμίζει τον υποδοχέα θανάτου 5 (DR5), ο οποίος στρατολογεί την κασπάση 8 για την ενεργοποίηση της BID με τη μεσολάβηση της διάσπασης, μιας από τις προ-αποπτωτικές πρωτεΐνες στο μιτοχονδριακό μονοπάτι που συζητήθηκε παραπάνω [73].

Μια άλλη οδός σηματοδότησης είναι αυτή που ρυθμίζεται από τη διάσταση IRE1 από τοGRP78 και την ενεργοποίηση της δραστηριότητας RNase. Στη συνέχεια, το IRE1 στοχεύει το mRNA της πρωτεΐνης δέσμευσης X-box 1 (XBP1), αφαιρώντας ένα 26-νουκλεοτιδικό εσώνιο που επιτρέπει την έκφραση της ενεργοποιημένης μορφής του XBP1.

Αυτή η πρωτεΐνη είναι μια ανοδική ρύθμιση άλλων γονιδίων που σχετίζονται με την αναδίπλωση, την έκκριση και την εξάλειψη των μη αναδιπλωμένων πρωτεϊνών. Επιπλέον, το IRE1 μπορεί να υποβληθεί σε μια διαδικασία που ονομάζεται ρυθμισμένη εξαρτώμενη διάσπαση του IRE (RIDD), όπου τα mRNAs αποικοδομούνται, συμπεριλαμβανομένου του DR5, ενός αντι-αποπτωτικού μηχανισμού. Ωστόσο, οι συνθήκες παρατεταμένου στρες μειώνουν την αποτελεσματικότητα του RIDD, προκαλώντας κυτταρικό θάνατο.

Τέλος, ο καταρράκτης ATF6 ξεκινά με τη μεταφορά του στη συσκευή Golgi και τη διάσπαση για να απελευθερώσει ένα θραύσμα ονομαζόμενο ATFp50, το οποίο μετατοπίζεται στον πυρήνα και προκαλεί έκφραση γονιδίου με παρόμοιο τρόπο όπως το XBP1, αλλά με τη διαφορά ότι το ATFp50 ρυθμίζει επίσης τη βιογένεση της συσκευής Golgi [73].

Σε αυτό το πλαίσιο, έχει αναφερθεί ότι το στρες ER που προκαλείται από Tat οδηγεί σε ενεργοποίηση μη αναδιπλωμένης απόκρισης πρωτεΐνης (UPR) που προσδιορίζεται από την αύξηση της γονιδιακής έκφρασης των IRE1, PERK και ATF6, και ταυτόχρονα, παρατηρήθηκαν υπογραφές μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας που προκαλείται από την απώλεια του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης και της ενεργοποίησης της κασπάσης 12 και της κασπάσης 3 [23].

Επιπρόσθετα, στον ανθρώπινο εγκέφαλο, τα αποτελέσματα της έκθεσης στο Tat των μικροαγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων περιλαμβάνουν αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης των IRE1, PERK, ATF6 και Bip/GRP78, που οδήγησαν σε αύξηση ROS [70].

Τα κύτταρα υποφέρουν από αύξηση της εισροής Ca2+ μέσω της αλληλεπίδρασης Tat με τον υποδοχέα N-methyl-daspartate (NMDAR) [63]. Ωστόσο, οι στρατηγικές για τον αποκλεισμό αυτού του υποδοχέα απέτυχαν να μετριάσουν το HAND [74], υποδεικνύοντας ότι ο Tat χρησιμοποιεί άλλες οδούς για να διαταράξει την ομοιόσταση του Ca2+. Το Ca{6}} αποθηκεύεται στο ER υπό κανονικές συνθήκες και η απελευθέρωσή του ρυθμίζεται από διαφορετικά ερεθίσματα.

Πρόσφατα, τα στοιχεία έδειξαν ότι τόσο το ER όσο και τα μιτοχόνδρια διασυνδέονται μέσω ενός συμπλέγματος γνωστού ως μεμβρανών ER που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια, όπου συμβαίνουν κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της μεταφοράς Ca{1}} και της επαγωγής σε κυτταρικό θάνατο κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας κυτταρικής καταπόνησης [75].

Η σηματοδότηση Ca{0}} είναι η πιο αναγνωρισμένη αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο οργανιδίων, με τη βοήθεια υποδοχέων IP3 [76]. Η επικοινωνία ER-μιτοχονδρίων φαίνεται να είναι ένας βρόχος ανάδρασης.

Τα αυξημένα επίπεδα κυτοσολικού Ca2+ λόγω της απελευθέρωσης που προκαλείται από το στρες του ER προκαλούν διαταραχή στο δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης, προκαλώντας αύξηση της παραγωγής ROS. Το στρες ER μπορεί να προκληθεί από μια εξασθενημένη διαδικασία ωρίμανσης πρωτεΐνης που προκαλείται από υψηλά επίπεδα mtROS.

Επιπλέον, η πρόσληψη του μιτοχονδριακού Ca2+ προκαλεί το άνοιγμα του μεταβατικού πόρου της διαπερατότητας (mPTP) και την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c, το οποίο οδηγεί στην ενεργοποίηση των κασπασών [75], που σημαίνει ότι η σηματοδότηση Ca2+ μεταξύ ER και μιτοχονδρίων ρυθμίζει την κυτταρική αναπνοή. Επομένως, μια αύξηση στη συγκέντρωση του κυτταροπλασματικού Ca2+ θα μπορούσε να οδηγήσει σε θάνατο των κυττάρων.

Παρατηρήσεις σε εμβρυϊκούς ιππόκαμπους νευρώνες αρουραίου που εκτέθηκαν σε Tat έδειξαν μια αύξηση στην κυτταροπλασματική Ca2+ και στην πρόσληψη των μιτοχονδρίων, που προκαλούν εκπόλωση της μεμβράνης και κυτταρικό θάνατο [64].

Η επαγόμενη από Tat ενδοκυτταρική αύξηση Ca2++ χαρακτηρίζεται από ένα αρχικό μεταβατικό στάδιο IP3-και μια δεύτερη παρατεταμένη περίοδο με τη μεσολάβηση των νευρώνων ανθρώπινου εγκεφάλου του εμβρύου NMDARsin [77] και του κανονικού καναλιού δυνητικού υποδοχέα σε νευρώνες Nacc αρουραίου [77] 74] που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο.

Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν ότι η Tat επηρεάζει την επικοινωνία των μιτοχονδρίων-ER μέσω της απορρύθμισης της ομοιόστασης του Ca2+ και της ανισορροπίας των πρωτεϊνών υπέρ και αντι-αποπτωτικών, που οδηγεί σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η οποία με τη σειρά της προκαλεί απόπτωση.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές για την αντιμετώπιση της απορρύθμισης του Ca{1}} που προκαλείται από το Tat χρησιμοποιώντας ανταγωνιστές NMDAR χωρίς σημαντικά αποτελέσματα που μετριάζουν την εξέλιξη του HAND [74]. Ο λόγος πίσω από αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να είναι το γεγονός ότι η απορρύθμιση του ασβεστίου είναι μόνο ένα από τα προκαλούμενα από το Tat επιδράσεις, το οποίο προκαλείται από πολλαπλά συμβάντα ανάντη.

Ως εκ τούτου, μια στρατηγική θα μπορούσε να είναι η αντιμετώπιση ενός συμβάντος όπου οι περισσότερες από τις διαταραγμένες οδούς συγκλίνουν και είναι το κλειδί για τον νευροεκφυλισμό, όπως η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, και η αντιμετώπιση των ρυθμιστικών μορίων του, όπως οι σιρτουίνες.

5. Σιρτουίνες

Η Sirtuin1-7 είναι μέρος μιας οικογένειας πρωτεϊνών αποακετυλασών ιστονών κατηγορίας III. Όλα τα SIRTs είναι ένζυμα που εξαρτώνται από το NAD+-και συμμετέχουν σε μια ποικιλία κυτταρικών συμβάντων όπως η γονιδιακή έκφραση, η επιδιόρθωση του DNA και η γήρανση [78].

Παρουσιάζουν μια ποικιλία λειτουργιών και κυτταρικής κατανομής λόγω των δομικών διαφορών στο Ν- και στο C-τερματικό. Ο διατηρημένος καταλυτικός πυρήνας των SIRT έχει δύο υποτομείς: Rossmann-fold και έναν τομέα δέσμευσης ψευδαργύρου.

Τα υποστρώματα και το NAD+ συνδέονται με την ενεργή σχισμή μεταξύ των δύο υποτομέων. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του καταλυτικού πυρήνα, του υποστρώματος και του NAD+ προκαλεί μια διαμορφωτική αλλαγή που οδηγεί στο κλείσιμο της ενεργής σχισμής [79].

Η καλά χαρακτηρισμένη καταλυτική δράση είναι η αποακετυλίωση της λυσίνης, αλλά πολλά πειράματα κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το SIRT5 μπορεί επίσης να εξαλείψει τις ομάδες ηλεκτρυλίου και μηλονυλίου και ότι το SIRT4 είναι μια ADP-ριβοσυλτρανσφεράση [80]. SIRT1 και SIRT2 βρίσκονται στον πυρήνα και στο κυτταρόπλασμα, ενώ το SIRT3 είναι κυρίως μικροχονδρικό . Πράγματι, αυτό βοηθά στον περιορισμό των υποστρωμάτων τους, καθώς τα SIRT δεν έδειξαν προτίμηση στην αλληλουχία πρωτεΐνης.

Ωστόσο, το υπόλειμμα ακετυλλυσίνης πρέπει να βρίσκεται μέσα σε έλικες βρόχου για να είναι προσβάσιμο στην αντίδραση αποακετυλίωσης [80]. Παρά τη φαινομενική εξειδίκευση του υποστρώματος των SIRTs, αποκαλύφθηκε ότι μόνο τα SIRT1, SIRT2 και SIRT3 μπορούν να αποακετυλοποιήσουν τοTat [31], γεγονός που αποδεικνύει μια άμεση αλληλεπίδραση που θα μπορούσε να οδηγήσει σε αλλαγές στη λειτουργία αυτών των SIRT προς άλλα υποστρώματα.

Επομένως, σε αυτήν την ανασκόπηση, δίνουμε προσοχή μόνο στα προαναφερθέντα τρία μόρια και οι ρυθμιζόμενες από SIRT μονοπάτια φαίνονται στο Σχήμα 2.

5.1. Sirtuins σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες

Οι Sirtuins 1-7 εκφράζονται στον εγκέφαλο σε διαφορετικούς βαθμούς. Τα SIRT1 και SIRT2 είναι τα πιο συχνά σε αυτόν τον ιστό, αλλά το SIRT1 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στους νευρώνες, ενώ το SIRT2 είναι άφθονο στα ολιγοδενδροκύτταρα.

Οι sirtuins 3–5 είναι η δεύτερη ομάδα που βρίσκεται στον εγκέφαλο και οι λιγότερο κοινές είναι οι SIRT6-7. Το SIRT1 βρίσκεται κυρίως στον πυρήνα και το SIRT2 κατανέμεται στο κυτταρόπλασμα, ενώ το SIRT3 είναι κατά προτίμηση άφθονα μιτοχόνδρια αλλά με ορισμένες ισομορφές να βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα και στον πυρήνα [81]. Η έκφραση SIRT διαφέρει ανάλογα με τις περιοχές του εγκεφάλου, την ηλικία και τις παθολογικές καταστάσεις και έχει συσχετιστεί με νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως η PD και η AD.

Η παθογένεση της PD χαρακτηρίζεται από συσσώρευση -συνουκλεΐνης, η οποία μπορεί να μειωθεί σε μοντέλα PD εγκεφάλου ποντικού λόγω υπερέκφρασης SIRT1 [82]. Ωστόσο, η αναστολή του SIRT2 μετριάζει τη συννουκλεοτοξικότητα σε κύτταρα ανθρώπινου νευρογλοιώματος [83].

Από την άλλη πλευρά, η έκφραση SIRT1, SIRT3 και SIRT6 είναι μειωμένη στον εγκέφαλο ασθενών με AD [84]. Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις πρωτεΐνης SIRT1 [85] και SIRT3 [86] μειώνονται στον εγκεφαλικό φλοιό ατόμων με AD. Τόσο η δυσρύθμιση SIRT1 όσο και η SIRT3 έχουν συσχετιστεί με τη γνωστική απόδοση [85,87].

5.2. SIRT1

Το SIRT1 συμμετέχει σε διάφορες κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένου του κυτταρικού μεταβολισμού, της επιδιόρθωσης του DNA, της μιτοχονδριακής βιογένεσης, της απόπτωσης [88,89], του κιρκάδιου συστήματος χρονισμού [90], της σίγησης γονιδίων μέσω της αλληλεπίδρασης με τη μεθυλτρανσφεράση του DNA 1 [91], του σχηματισμού ετεροχρωματίνης [92], κυττάρου εξέλιξη του κύκλου [93] και απόκριση οξειδωτικού στρες [94].

Λόγω των αλληλεπιδράσεων με πολλά μόρια, το SIRT1 έχει επιστήσει την προσοχή για το ρόλο του σε πολλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου [95], του διαβήτη τύπου 2 [96] και των νευροεκφυλιστικών διαταραχών [97,98].

5.2.1. SIRT1 σε ER Stress και UPR

Πρόσφατα, τα ευρήματα αποκάλυψαν ότι το SIRT1 παίζει έναν εγγενή ρόλο στη ρύθμιση της αποπτωτικής οδού των μιτοχονδρίων στρες ER [27,99,100]. Στα πρωτογενή χονδροκύτταρα, η φαρμακολογική και γενετική αναστολή του SIRT1 οδηγεί σε αύξηση του φωσφορυλιωμένου PERK και κατάντη πρωτεϊνών όπως το eIF-2 και το CHOP [27]. Ομοίως, στα καρδιακά κύτταρα, η εξάντληση του SIRT1 αυξάνει τα επίπεδα πρωτεΐνης του φωσφορυλιωμένου eIF-2, του ATF4, του GADD34 και του CHOP [99].

Ωστόσο, η υπερέκφραση ή η ενεργοποίηση αυτής της sirtuin προκαλεί κατάργηση του κυτταρικού θανάτου και στις δύο μελέτες. Επιπλέον, παρατηρήθηκε αύξηση στις ακετυλιωμένες μορφές τόσο του PERK [27] όσο και του eIF-2 [99]. Παρ' όλα αυτά, οι Ghosh et al. [100] ανέφερε ότι ακόμη και χωρίς ερέθισμα στρες ER, η εξάντληση του SIRT1 εμπλέκεται στην ενεργοποίηση του κλάδου PERK UPR ρυθμίζοντας τα επίπεδα φωσφορυλιωμένου eIF-2. Επιπλέον, βρήκαν στοιχεία φυσικής αλληλεπίδρασης μεταξύ SIRT1, CHOP και GADD34 [100] που επιβεβαιώθηκε αργότερα από στοιχεία που έδειχναν σχηματισμό συμπλόκου Sirt1/GADD34/PP1/eIF-2 που προκαλείται από αναρσενίτη και πυρηνικής μετατόπισης SIRT1 στο κυτταρόπλασμα, που οδηγεί σε GADD34-αποφωσφορυλίωση/αποακετυλίωση του eIF-2 και αποφωσφορυλίωση του SIRT1 [101]. Συλλογικά, αυτές οι πληροφορίες υποδεικνύουν ότι το SIRT1 μπορεί να λειτουργήσει ως ρυθμιστής της απόπτωσης. Ως εκ τούτου, το σύμπλοκο GADD34/PP1 είναι ένας καταστολέας του eIF-2, που οδηγεί στην αποκατάσταση της λειτουργίας του ER όταν έχει επιλυθεί το κυτταρικό στρες [73].

Επιπλέον, έχει προταθεί ότι ο ρόλος του SIRT1 στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό διαμεσολαβείται από τη θέση του [102], η οποία εξαρτάται επίσης από τον κυτταρικό τύπο [103]. Ωστόσο, χρειάζεται για να ξεφύγουμε από τους μηχανισμούς που χρησιμοποιούν οι τύποι κυττάρων έναντι διαφορετικών τύπων στρεσογόνων παραγόντων και των αντισταθμιστικών αποκρίσεων που ενεργοποιούνται.

5.2.2. SIRT1 και Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία

Η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων προκύπτει από τη διαταραχή των μεταβολικών και ενεργειακών λειτουργιών τους, καθώς και από τη δυσρύθμιση των συμβάντων ποιοτικού ελέγχου τους, συμπεριλαμβανομένης της σύντηξης των οργανισμών, της μιτοχονδριακής βιογένεσης και της μιτοφαγίας.

Η δυναμική μεταξύ σύντηξης και σχάσης είναι απαραίτητη για την προσαρμογή των κυττάρων και την κατανομή των οργανιδίων σε διάφορες συνθήκες, όπως η μιτοφαγία και η βιογένεση των μιτοχονδρίων [104]. Το SIRT1 ρυθμίζει τη μιτοχονδριακή βιογένεση μέσω πολλών αντιδράσεων αποακετυλίωσης.

Η κινάση σερίνης/θρεονίνης-πρωτεΐνης STK11(LKB1) ενεργοποιείται από το SIRT1, οδηγώντας στη φωσφορυλίωση της ενεργοποιημένης με AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK). Στη συνέχεια, το FOXO3 φωσφορυλιώνεται και αποακετυλιώνεται από τη μεταγραφή του PGC1 SIRT1, η οποία επάγει τη μεταγραφή των πυρηνικών παραγόντων μεταγραφής (Nrf1-2) ​​και του μεταγραφικού παράγοντα Α (TFAM), που σχετίζεται με την αντιγραφή και τη μεταγραφή του mtDNA [28].

Παραδόξως, το SIRT1 έχει συσχετιστεί με τη μιτοφαγία, αλλά οι λεπτομερείς μηχανισμοί εξακολουθούν να προσδιορίζονται. Ορισμένες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι ενεργοποιητές όπως η ρεσβερατρόλη (RV) και το SRT1720 επάγουν μιτοφαγία μέσω μεταγραφικής επαγωγής του PINK1 μέσω της ακετυλίωσης με τη μεσολάβηση του FOXO3 SIRT1- [105,106].

Επιπλέον, το SIRT1 απαιτείται για τον κατακερματισμό των μιτοχονδρίων ενεργώντας στον κυτταροσκελετό στο πλαίσιο της απορρύθμισης του Ca{1} [107]. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν το γεγονός ότι το SIRT1 είναι ένας βασικός διαμορφωτής της δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων.

5.2.3. SIRT1 και Τατ

Στη λοίμωξη HIV, το SIRT1 απαιτείται για την αποακετυλίωση Tat Lys50, καθώς ο σχηματισμός συμπλόκου στοιχείου που ανταποκρίνεται στο Tat-trans (TAR) λαμβάνει χώρα μόνο στη μη ακετυλιωμένη του μορφή, αλλά απαιτείται ακετυλίωση Tat για να προχωρήσει η μεταγραφή.

Μόλις ολοκληρωθεί η διαδικασία, τα ίδια μόρια Tat μπορούν να ανακυκλωθούν μέσω SIRT1-απακετυλίωσης για να ξεκινήσει ένα άλλο σύμπλοκο TAR [31,108]. Είναι ενδιαφέρον ότι η αλληλεπίδραση SIRT1-Tat είναι ανεξάρτητη από την ακετυλίωση Tat [31], γεγονός που υποδηλώνει ότι η επαγόμενη από Tat αναστολή SIRT1 λαμβάνει χώρα όταν η ανακύκλωση Tat δεν χρειάζεται πλέον [108].

Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα ερωτήματα σχετικά με τους μηχανισμούς αναστολής, επειδή δεν είναι σαφές εάν λαμβάνουν χώρα αλλοστερικοί μηχανισμοί και εάν υπάρχει εξάρτηση από τη συγκέντρωση από την αναστολή.

Ωστόσο, είναι αξιοσημείωτο ότι η επαγόμενη από Tat αναστολή SIRT1 οδηγεί σε υπερενεργοποίηση των Τ κυττάρων [30]. Ως κεντρικός παράγοντας σε πολλές κυτταρικές διεργασίες, η αναστολή SIRT1 με τη μεσολάβηση Tat μπορεί να εμπλέκεται στην κυτταρική απορρύθμιση που με τη σειρά της προκαλεί νευρωνική απώλεια. Επομένως, η ενεργοποίηση αυτής της sirtuin θα πρέπει να ληφθεί υπόψη για την αντιμετώπιση του ΧΕΡΙΟΥ.

5.3. SIRT2

Αν και οι συγκεντρώσεις του SIRT2 είναι υψηλότερες στο κυτταρόπλασμα, κατά τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου G2/Mtransition μεταφέρονται στον πυρήνα, όπου ρυθμίζουν τη μεθυλίωση του H4K20 με αποακετυλίωση της ιστόνης H4K16, η οποία είναι το κλειδί στη συμπίεση των χρωμοσωμάτων [109].

Παραδόξως, υπάρχουν ενδείξεις διαταραχής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και διακοπής του κυτταρικού κύκλου σε υπερεκφραστικά κύτταρα καρκίνου του πνεύμονα SIRT2 [110]. Στο κυτταρόπλασμα, το SIRT2 αλληλεπιδρά με την -τουμπουλίνη, η οποία είναι μέρος του κυτταροσκελετού. Τα επίπεδα ακετυλίωσης συσχετίζονται με τη σταθερότητα των μικροσωληνίσκων και σε SIRT2-υπερεκφρασμένα κοκκιώδη κύτταρα παρεγκεφαλίδας ποντικών βραδείας εκφύλισης Wallerian, παρατηρήθηκε διακοπή της υπερακετυλίωσης και αντίσταση στον αξονικό εκφυλισμό [111].

Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι τα ποντίκια SIRT2-/- προκαλούν αξονική βλάβη συνοδευόμενη από χαμηλά επίπεδα γλουταθειόνης μειωμένο ATP, μειωμένη συγκέντρωση mtDNA και οδήγησε σε υψηλή έκφραση του SIRT1 σε σύγκριση με άγριου τύπου [112], υποδηλώνοντας διαταραχή της ομοιόστασης των μιτοχονδρίων.

Σύμφωνα με αυτά τα αποτελέσματα, οι Liu et al. [113]. παρατήρησε ότι σε κύτταρα ποντικών SIRT2-/- ραβδωτού σώματος, αρκετές μιτοχονδριακές πρωτεΐνες έχουν υψηλότερα επίπεδα ακετυλίωσης από το WT, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που εμπλέκονται στην παραγωγή ενέργειας. Η πιθανότητα ότι το SIRT2 δρα στα μιτοχόνδρια επιβεβαιώθηκε επίσης στην ίδια ομάδα, καθώς το SIRT2 θα μπορούσε να εντοπιστεί στα μιτοχόνδρια των εγκεφάλων ποντικών Wt και των εμβρυϊκών ινοβλαστών ποντικού [113].

Επιπλέον, ο φλοιός των ποντικών SIRT2-/- αποκάλυψε ότι η εξάντληση αυτής της sirtuin προκαλεί αλλαγή στο μέγεθος των μιτοχονδρίων, αυξημένα επίπεδα ακετυλιωμένης PGC1 και μείωση της έκφρασης των γονιδίων Mfn1, Mnf2 και Opa1 που σχετίζονται με τη μιτοχονδριακή σύντηξη [113]. Αντίθετα, υπό συνθήκες στρες, τα κύτταρα HepG2SIRT2-Wt μείωσαν το DRP1. Εν τω μεταξύ, τα SIRT{11}}τα καταλυτικά απενεργοποιημένα κύτταρα δεν το έκαναν [114].

Στο πλαίσιο του οξειδωτικού στρες, η υπερέκφραση του SIRT2 αυξάνει τη βιωσιμότητα των κυττάρων και επάγει την έκφραση SOD2 με τη μεσολάβηση FOXO3a σε κύτταρα νευροβλαστώματος [115]. Από την άλλη πλευρά, τα SIRT2-/- τα MF έδειξαν μια αύξηση στις πρωτεΐνες ρυθμιστών κλειδιών ROS και μιτοφαγίας, PINK1 και parkin, καθώς και στο LC3B, έναν παράγοντα για την εξασθένηση της κατεστραμμένης μιτοχονδριακής κάθαρσης [113].

Οι διαφορές στις νευροπροστατευτικές επιδράσεις του SIRT2, οι οποίες μπορεί να είναι η συνέπεια των αρκετών αντισταθμιστικών αποκρίσεων που λαμβάνει το κύτταρο υπό διαφορετικά ερεθίσματα. Ωστόσο, ο ρόλος του SIRT2 στη μιτοχονδριακή ομοιόσταση είναι αξιοσημείωτος.

Το γεγονός ότι το Tat αλληλεπιδρά φυσικά με αυτή τη sirtuin και ότι ένας δείκτης νευροτοξικότητας που προκαλείται από Tat είναι μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να μας οδηγήσει να υποθέσουμε μια πιθανή τροποποίηση με τον ίδιο τρόπο όπως το SIRT1. Επομένως, είναι απαραίτητες μελλοντικές έρευνες για την αποκρυπτογράφηση της σχέσης μεταξύ SIRT2 και Tat.

For more information:1950477648nn@gmail.com