Sirtuins στην υγεία και τη νόσο των νεφρώνⅣ

οξεία νεφρική βλάβη

Ανεξάρτητα από τον αρχικό τραυματισμό, η δυσλειτουργία και η απώλεια των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην εξέλιξη της οξείας νεφρικής βλάβης (ΑΚΙ). Σε αυτό το πλαίσιο, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία έχει αναγνωριστεί ως το πρώιμο παθολογικό σημάδι που προηγείται της απώλειας σωληναριακών κυττάρων. Σε συμφωνία με αυτή την παρατήρηση, τα συσσωρευμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το SIRT1 έχει προστατευτικό ρόλο στο AKI. Η ειδική για τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα υπερέκφραση του SIRT1 είναι επαρκής για την προστασία έναντι του AKI που προκαλείται από σισπλατίνη σε ποντικούς. Στο μοντέλο τραυματισμού ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI) του AKI, απαιτείται η εξαρτώμενη αποακετυλίωση του PGC1 από SIRT{4} για την προώθηση της μιτοχονδριακής βιογένεσης και της οξειδωτικής αναπνοής. Διατηρήστε την παροχή ενέργειας για την επισκευή του καναλιού μετά από τραυματισμό. Σε συμφωνία με αυτό το αποτέλεσμα, η σίγαση του SIRT1 επιδείνωσε σημαντικά την νεφρική IRI. Η ικανότητα του SIRT1 να προστατεύει το νεφρό από τραυματισμό αποδίδεται επίσης στον ρόλο του στην καταστολή της φλεγμονώδους απόκρισης των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων στοχεύοντας τις οδούς NF-κB και Nrf2. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν μια θεωρητική βάση για τη χρήση ενεργοποιητών SIRT1 για την πρόληψη του AKI, συμπεριλαμβανομένων των φλαβονοειδών, του αγωνιστή AMPK 5-αμινοϊμιδαζόλη{12}}ριβονουκλεοτιδίου καρβοξαμιδίου (AICAR) και της ρεσβερατρόλης.

Κάντε κλικ στο Cistanche για νεφρική νόσο

Η υπερέκφραση του SIRT6 έχει αποδειχθεί ότι μετριάζει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από τη σισπλατίνη. Το SIRT6 αναστέλλει την έκφραση των ERK1 και ERK2 αποακετυλιώνοντας την ιστόνη H3K9, αναστέλλοντας έτσι τη φλεγμονή και την απόπτωση. Πιθανής κλινικής σημασίας, το SIRT6 εκφράζεται στους τραυματισμένους νεφρούς θηλυκών αλλά όχι αρσενικών ποντικών, υποδηλώνοντας ότι το SIRT6 μπορεί να είναι ένας μοριακός καθοριστικός παράγοντας της θηλυκής προστασίας στην ΑΚΙ.

Δεδομένου ότι η αλλοιωμένη μιτοχονδριακή ομοιόσταση κυριαρχεί στο AKI, ο ρόλος των μιτοχονδριακών SIRT, ιδιαίτερα του SIRT3, είναι ένα πολύ ενδιαφέρον θέμα. Στο μοντέλο ποντικού AKI που προκλήθηκε από σισπλατίνη, η μειωμένη έκφραση της νεφρικής πρωτεΐνης SIRT3 συσχετίστηκε με τη συσσώρευση δεικτών οξειδωτικού στρες και την αυξημένη μιτοχονδριακή σχάση που προκύπτει από την υπερακετυλίωση και την υπορρύθμιση Opa1. Το SIRT3 έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την έκφραση του Opa1 μέσω αποακετυλίωσης και αδρανοποίησης της εξαρτώμενης από ATP μεταλλοπρωτεάσης ψευδαργύρου YME1L1, επιταχύνοντας τη διάσπαση Opa1 και οδηγώντας σε κατακερματισμό του μιτοχονδριακού δικτύου. Ομοίως, το SIRT3 διατηρεί την ουβικουϊτινοποίηση και την αποικοδόμηση του Mfn2 στη νεφρική IRI. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι μια ανισορροπία στη μιτοχονδριακή δυναμική προς τον κατακερματισμό που προκαλείται από ανεπάρκεια SIRT3 είναι ένα ενοποιητικό χαρακτηριστικό σε διάφορα πειραματικά μοντέλα AKI, που οδηγεί σε μιτοχονδριακή διαπερατότητα, εξάντληση ATP, υπερπαραγωγή ROS και απελευθέρωση αποπτωτικού παράγοντα. Ο μη περιττός ρόλος του SIRT3 στο AKI επιβεβαιώθηκε καθώς τα ποντίκια με ανεπάρκεια SIRT{15} εμφάνισαν πιο σοβαρή ασθένεια και πρόωρο θάνατο μετά τη χορήγηση σισπλατίνης σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου. Το αποτέλεσμα αυτών των μελετών είναι ότι το SIRT3 είναι ένας πιθανός στόχος για φαρμακολογική παρέμβαση για την ανακούφιση του AKI. Το AICAR μπορεί να αποκαταστήσει την έκφραση και τη δραστηριότητα του SIRT3 σε ποντίκια άγριου τύπου, να βελτιώσει τη νεφρική λειτουργία και να μειώσει τη νεφρική σωληναριακή βλάβη, αλλά δεν έχει τέτοιο αποτέλεσμα σε ποντίκια SIRT3 νοκ-άουτ. Άλλοι πιθανοί ενεργοποιητές SIRT3, όπως η κουρκουμίνη, τα φλαβονοειδή, η ρεσβερατρόλη, η σιλιβινίνη και η στανοκαλσίνη έχουν επίσης προστατευτικά αποτελέσματα έναντι της πειραματικής ΑΚΙ.

Μια εναλλακτική στρατηγική για την αποκατάσταση και ενεργοποίηση του SIRT3 είναι η συμπλήρωση NAD+. Σε μοντέλα ποντικών, η συμπλήρωση με τις πρόδρομες ενώσεις NAD+ μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου (NAMN) και ριβοσίδη νικοτιναμίδης (NR) έχει προστατευτική επίδραση στο AKI. Η βιοδιαθεσιμότητα του NAD+ μειώνεται σημαντικά όταν η σισπλατίνη επάγει AKI σε επιθηλιακά κύτταρα νεφρικών σωληναριών, επηρεάζοντας έτσι αρνητικά τη δραστηριότητα του SIRT3. Η ταυτόχρονη επώαση μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων που προέρχονται από τον ομφάλιο λώρο (UC-MSCs) με νεφρικά σωληναριακά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη από σισπλατίνη επάγει την ανοδική ρύθμιση αρκετών βασικών ενζύμων στη βιοσυνθετική οδό NAD+, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που παίζουν ρόλο στην οδό διάσωσης Nicotinamide phosphoribos NAMPT) και η κυνουρενάση λειτουργούν στην de novo οδό (Εικόνα 2γ). Η ανοδική ρύθμιση αυτών των ενζύμων συνοδεύτηκε από την αποκατάσταση των επιπέδων NAD+ και της δραστηριότητας SIRT3 στον νεφρικό ιστό ποντικών που έλαβαν σισπλατίνη. Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι τα UC-MSCs ενίσχυσαν τη δραστηριότητα του SIRT3, επιτρέποντας στα υγιή μιτοχόνδρια να υποστούν διακυτταρική μεταφορά μεταξύ των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων μέσω προβολών πλούσιων σε τουμπουλίνη, που διευκόλυνε τη βιοενεργειακή συνομιλία μεταξύ των κατεστραμμένων σωληναριακών κυττάρων. Αυτές οι επιδράσεις μεταφράζονται σε προστατευτικές επιδράσεις των UC-MSC στη νεφρική λειτουργία και τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση σε ποντικούς AKI μέσω της ανοδικής ρύθμισης NAMPT και PGC1 του SIRT3. Σε αντίθεση με τις προστατευτικές επιδράσεις άλλων SIRT, δύο μελέτες σε ποντίκια έδειξαν ότι το SIRT7 έχει επιβλαβή ρόλο στη διαδικασία της ΑΚΙ, αλλά ο παθολογικός μηχανισμός δεν είναι ακόμη σαφής.

Αντίθετα, το SIRT1 προάγει την παραγωγή αυτοαντισωμάτων και το σχηματισμό κύστεων σε αυτοάνοση νεφρική νόσο και πολυκυστική νεφρική νόσο, ενώ το SIRT7 προκαλεί φλεγμονώδεις αποκρίσεις σε οξεία νεφρική βλάβη.

Λίγα είναι γνωστά για τον ρόλο των SIRT σε ασθενείς με AKI. Ωστόσο, η βιοσύνθεση NAD έχει αναφερθεί ότι είναι μειωμένη σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε νοσοκομείο υψηλού κινδύνου για AKI. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η χρήση θεραπειών που αυξάνουν τα επίπεδα NAD+, παρόμοιες με αυτές που μελετήθηκαν σε πειραματικά μοντέλα, ίσως είναι μια πολύτιμη στρατηγική προστασίας των νεφρών για ασθενείς με AKI.

διαβητική νεφροπάθεια

Η διαβητική νεφρική νόσος (DKD) είναι η κύρια αιτία νεφρικής ανεπάρκειας παγκοσμίως και αποτελεί επίσης παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Τα SIRT έχουν μελετηθεί εκτενώς στο DKD λόγω του εξέχοντος ρόλου τους στη ρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού.

Οι αγωνιστές SIRT1 μπορούν να βελτιώσουν τις μεταβολικές παραμέτρους όπως η ανοχή στη γλυκόζη και η αντίσταση στην ινσουλίνη και να παρατείνουν τον χρόνο επιβίωσης των διαβητικών ζώων. Εκτός από αυτές τις θετικές μεταβολικές επιδράσεις, το SIRT1 περιορίζει άμεσα τη βλάβη των ποδοκυττάρων. Σε ποντίκια DKD, η υπό όρους διαγραφή του SIRT1 από ποδοκύτταρα αυξάνει την πρωτεϊνουρία και επιδεινώνει τη νεφρική βλάβη. Η προστατευτική δράση του SIRT1 σχετίζεται με αυξημένη ακετυλίωση των υπομονάδων STAT3 και NF-κB p65 στα ποδοκύτταρα. Επιπλέον, η μειωμένη έκφραση SIRT1 μπορεί να οδηγήσει σε σπειραματική υπερακετυλίωση του FOXO4 και επαγωγή προ-αποπτωτικών παραγόντων σε ποντικούς DKD. Η βραχυπρόθεσμη εφαρμογή του προδρόμου NAD+ NAMN πέτυχε νεφρική προστασία μέσω της ανοδικής ρύθμισης των μονοπατιών διάσωσης SIRT1 και NAD+ σε πρώιμα μοντέλα ποντικών DKD. Σύμφωνα με αυτά τα στοιχεία, το SIRT1 ρυθμίζεται προς τα κάτω στα σπειράματα ασθενών με διαβήτη και η διατροφική παρέμβαση με στόχο την αύξηση του SIRT1 μείωσε τα επίπεδα των τελικών προϊόντων προηγμένης γλυκοζυλίωσης και αποκατέστησε την αντιοξειδωτική άμυνα σε ασθενείς με DKD.

Τα διαβητικά ποντίκια έχουν μειωμένη έκφραση SIRT6 και επίπεδα αποφωσφορυλίωσης AMPK, συνοδευόμενα από ανώμαλη μιτοχονδριακή μορφολογία και προοδευτική νεφρική βλάβη. Σε μεσαγγειακά κύτταρα αρουραίου εκτεθειμένα σε υψηλή γλυκόζη, ένα in vitro μοντέλο DKD, το SIRT6 ρυθμίζεται προς τα κάτω από μια οδό που εξαρτάται από το miR-33a-5p. Σε διαβητικούς ποντικούς που προκαλούνται από στρεπτοζοτοκίνη (STZ), η λιγάση της πρωτεΐνης ουβικιτίνης E3 του circRNA (circRNA circ ITCH) βελτιώνει τη νεφρική φλεγμονή και την ίνωση αναστέλλοντας το miR-33a-5p και αυξάνοντας έτσι την έκφραση SIRT6. Το SIRT6 ρυθμίζει την ίνωση δεσμεύοντας άμεσα και αποακετυλιώνοντας το Smad3, αποτρέποντας την πυρηνική του συσσώρευση και τη μεταγραφική δραστηριότητα των γονιδίων που σχετίζονται με τη μετάβαση από το επιθήλιο στο μεσεγχυματικό και τη νεφρική ίνωση. Σε διαβητικούς ποντικούς που προκαλούνται από STZ, η ειδική για σωληνοειδές κύτταρο διαγραφή του SIRT6 ενίσχυσε τον ινωτικό φαινότυπο αυξάνοντας την έκφραση Timp1 της μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας και την εναπόθεση εξωκυτταρικής μήτρας. Η υπερέκφραση SIRT6 προστάτευσε επίσης τη βλάβη των ποδοκυττάρων που προκαλείται από STZ σε αρουραίους DKD με πόλωση των μακροφάγων σε έναν προστατευτικό φαινότυπο Μ2 και περιορίζοντας την παραγωγή ιντερλευκίνης και κυτοκίνης. Προτείνεται ότι το SIRT6 παίζει ρόλο στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης και στην προστασία των νεφρών από φλεγμονώδη βλάβη στην DKD. Η έκφραση του SIRT6 αναστέλλεται επίσης σε ποδοκύτταρα ασθενών με DKD.

Το SIRT3 έχει επίσης προστατευτικό ρόλο στο DKD. Η υπερέκφραση του SIRT3 στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα αναστέλλει τη συσσώρευση ROS ρυθμίζοντας προς τα πάνω τη οδό σηματοδότησης Akt-FoxO, αντιστέκοντας έτσι στην απόπτωση των νεφρικών κυττάρων που προκαλείται από υπεργλυκαιμία. Η έκφραση του SIRT3 μειώνεται στους νεφρούς ποντικών και ασθενών με DKD. Το Honokiol μπορεί να ενεργοποιήσει επιλεκτικά το SIRT3, να μειώσει την πρωτεϊνουρία και να βελτιώσει τη σπειραματική βλάβη σε μοντέλα διαβητικών ποντικιών (ποντίκια BTBR ob/ob). Αυτή η επαναπροστατευτική δράση βασίζεται στην επαγόμενη από την χονοκιόλη ενεργοποίηση SIRT3, η οποία προστατεύει τη λειτουργία και την υπερδομή των μιτοχονδρίων ενεργοποιώντας το SOD2 και αποκαθιστώντας την έκφραση PGC1 των σπειραματικών κυττάρων.

Από την άλλη πλευρά, η έλλειψη Sirt3 αυξάνει τη σοβαρότητα της νεφρικής νόσου που προκαλείται από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε ποντίκια, μια κατάσταση παρόμοια με το μεταβολικό σύνδρομο στους ανθρώπους. Σε αυτή την περίπτωση, η ανεπάρκεια Sirt3 οδηγεί σε συσσώρευση λιπιδίων και μιτοχονδριακή βλάβη στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα. Η έκτοπη συσσώρευση λιπιδίων στα νεφρικά σωληνάρια είναι ένα σημαντικό παθολογικό χαρακτηριστικό των ασθενών με DKD, το οποίο συμβαίνει λόγω μειωμένων επιπέδων της ορμόνης πρωτεΐνης που μοιάζει με μετεωρίτη (Metrnl) που παράγεται από τους σκελετικούς μύες και τον λιπώδη ιστό. Το Metrnl μπορεί να ενεργοποιήσει τον άξονα σηματοδότησης SIRT3-AMPK, να διατηρήσει τη μιτοχονδριακή ομοιόσταση, να προάγει τη θερμογένεση και επομένως να μειώσει τη συσσώρευση λιπιδίων. Η εφαρμογή του ανασυνδυασμένου Metrnl μπορεί να μειώσει τη συσσώρευση λιπιδίων και να βελτιώσει τη νεφρική βλάβη σε διαβητικά ποντίκια, υποδηλώνοντας ότι το SIRT3 μπορεί να καθυστερήσει την εξέλιξη της DKD μέσω ενός νέου μηχανισμού.

Πώς το Cistanche αντιμετωπίζει τη νεφρική νόσο;

Cistancheείναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία διαφόρων παθήσεων υγείας, μεταξύ των οποίωννεφρόασθένεια. Προέρχεται από τους αποξηραμένους μίσχους τουCistancheDeserticola, φυτό ιθαγενές στις ερήμους της Κίνας και της Μογγολίας. Τα κύρια ενεργά συστατικά του κιστανιού είναιφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδες, εχινακοσίδη, καιακτεοσίδη, που έχει βρεθεί ότι έχουν ευεργετικές επιδράσεις στην υγεία των νεφρών.

Η νεφρική νόσος, γνωστή και ως νεφρική νόσος, είναι μια κατάσταση κατά την οποία τα νεφρά δεν λειτουργούν σωστά. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση άχρηστων προϊόντων και τοξινών στο σώμα, οδηγώντας σε διάφορα συμπτώματα και επιπλοκές. Το Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία της νεφρικής νόσου μέσω αρκετών μηχανισμών.

Πρώτον, το κιστάνσε έχει βρεθεί ότι έχει διουρητικές ιδιότητες, που σημαίνει ότι μπορεί να αυξήσει την παραγωγή ούρων και να βοηθήσει στην αποβολή των άχρηστων προϊόντων από το σώμα. Αυτό μπορεί να βοηθήσει στην ανακούφιση από το βάρος των νεφρών και στην πρόληψη της συσσώρευσης τοξινών. Προάγοντας τη διούρηση, η κιστάνα μπορεί επίσης να βοηθήσει στη μείωση της υψηλής αρτηριακής πίεσης, μιας κοινής επιπλοκής της νεφρικής νόσου.

Επιπλέον, το κιστάνι έχει αποδειχθεί ότι έχει αντιοξειδωτική δράση. Το οξειδωτικό στρες, που προκαλείται από μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ελεύθερων ριζών και της αντιοξειδωτικής άμυνας του οργανισμού, παίζει βασικό ρόλο στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου. βοηθούν στην εξουδετέρωση των ελεύθερων ριζών και στη μείωση του οξειδωτικού στρες, προστατεύοντας έτσι τα νεφρά από βλάβες. Οι φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες που βρίσκονται στο cistanche ήταν ιδιαίτερα αποτελεσματικοί στη σάρωση των ελεύθερων ριζών και στην αναστολή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων.

Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. Η φλεγμονή είναι ένας άλλος βασικός παράγοντας για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του Cistanche βοηθούν στη μείωση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών και αναστέλλουν την ενεργοποίηση των υποχρεωτικών οδών φλεγμονής, ανακουφίζοντας έτσι τη φλεγμονή στα νεφρά.

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι το κιστάνχ έχει ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις. Στη νεφρική νόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να απορυθμιστεί, οδηγώντας σε υπερβολική φλεγμονή και βλάβη των ιστών. Το Cistanche βοηθά στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης ρυθμίζοντας την παραγωγή και τη δραστηριότητα των ανοσοκυττάρων, όπως τα Τ κύτταρα και τα μακροφάγα. Αυτή η ρύθμιση του ανοσοποιητικού βοηθά στη μείωση της φλεγμονής και στην πρόληψη περαιτέρω βλάβης στα νεφρά.

Επιπλέον, το cistanche έχει βρεθεί ότι βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία προάγοντας την αναγέννηση των νεφρικών σωλήνων με κύτταρα. Τα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διήθηση και την επαναρρόφηση των άχρηστων προϊόντων και των ηλεκτρολυτών. Στη νεφρική νόσο, αυτά τα κύτταρα μπορεί να καταστραφούν, οδηγώντας σε βλάβη της νεφρικής λειτουργίας. Η ικανότητα του Cistanche να προάγει την αναγέννηση αυτών των κυττάρων βοηθά στην αποκατάσταση της σωστής νεφρικής λειτουργίας και στη βελτίωση της συνολικής υγείας των νεφρών.

Εκτός από αυτές τις άμεσες επιδράσεις στα νεφρά, το κιστανάκι έχει βρεθεί ότι έχει ευεργετικές επιδράσεις σε άλλα όργανα και συστήματα του σώματος. Αυτή η ολιστική προσέγγιση της υγείας είναι ιδιαίτερα σημαντική στη νεφρική νόσο, καθώς η πάθηση επηρεάζει συχνά πολλά όργανα και συστήματα. Το che έχει αποδειχθεί ότι έχει προστατευτικές επιδράσεις στο ήπαρ, την καρδιά και τα αιμοφόρα αγγεία, τα οποία επηρεάζονται συνήθως από νεφρική νόσο. Προάγοντας την υγεία αυτών των οργάνων, το κιστανάκι βοηθά στη βελτίωση της συνολικής νεφρικής λειτουργίας και στην πρόληψη περαιτέρω επιπλοκών.

Συμπερασματικά, το cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φυτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου. Τα ενεργά συστατικά του έχουν διουρητική, αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη, ανοσοτροποποιητική και αναπλαστική δράση, τα οποία βοηθούν στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας και προστατεύουν τα νεφρά από περαιτέρω βλάβες. , το cistanche έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε άλλα όργανα και συστήματα, καθιστώντας το μια ολιστική προσέγγιση για τη θεραπεία της νεφρικής νόσου.