Διαφορές φύλου στην παχυσαρκία, τον μεταβολισμό των λιπιδίων και τη φλεγμονή: Ένας ρόλος για τα φυλετικά χρωμοσώματα;

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Temeka Zore, Maria Palafox, Karen Reue

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Ιστορικό: ΦύλοΟι διαφορές στην παχυσαρκία και τις σχετικές ασθένειες είναι καλά τεκμηριωμένες. Οι γοναδικές ορμόνες είναι ένας κύριος καθοριστικός παράγοντας αυτώνφύλοδιαφορές. Ωστόσο, οι διαφορές φύλου στο μέγεθος και τη σύνθεση του σώματος είναι εμφανείς πριν από την έκθεση σε γοναδικές ορμόνες, παρέχοντας στοιχεία για ανεξάρτητες από τους γονάδες συνεισφορές που αποδίδονται στο συμπλήρωμα χρωμοσώματος φύλου XX ή XY. Γενετικές μελέτες μεγάλης κλίμακας έχουν αποκαλύψει διαφορές ανδρών/γυναικών στη γενετική αρχιτεκτονική της ποσότητας του λιπώδους ιστού και της ανατομικής κατανομής. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες έχουν συνήθως παραμελήσει τα χρωμοσώματα Χ και Υ.

Πεδίο εφαρμογής της αναθεώρησης: Εδώ συζητάμε πώς τοφύλοΤο συμπλήρωμα χρωμοσωμάτων μπορεί να επηρεάσει την παχυσαρκία, τα επίπεδα λιπιδίων και τη φλεγμονή. Ανωμαλίες χρωμοσωμάτων ανθρώπινου φύλου όπως το σύνδρομο Klinefelter (XXY), καθώς και μοντέλα ποντικιών με μηχανικές αλλοιώσεις σεφύλοσυμπλήρωμα χρωμοσωμάτων, υποστηρίζουν έναν σημαντικό ρόλο για τα φυλετικά χρωμοσώματα στην παχυσαρκία και τον μεταβολισμό. Συγκεκριμένα, το ποντίκι Four Core Genotypes που αποτελείται από ποντίκια XX με ωοθήκες ή όρχεις και ποντίκια XY με είτε ωοθήκη είτε δοκιμασμένο, έχει αποκαλύψει μια επίδραση της δόσης του χρωμοσώματος Χ στη παχυσαρκία, την υπερλιπιδαιμία και τη φλεγμονή, ανεξάρτητα από αρσενικούς ή θηλυκούς γονάδες. . Οι μηχανισμοί μπορεί να περιλαμβάνουν ενισχυμένη έκφραση γονιδίων που διαφεύγουν της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ.

Κύρια συμπεράσματα: Αν και λιγότερο καλά μελετημένα από τις επιδράσεις των γοναδικών ορμονών,φύλοΤα χρωμοσώματα ασκούν ανεξάρτητες και αλληλεπιδραστικές επιδράσεις στο λίπος, στον μεταβολισμό των λιπιδίων και στη φλεγμονή. Συγκεκριμένα, η παρουσία δύο χρωμοσωμάτων Χ έχει συσχετιστεί με αυξημένη παχυσαρκία και δυσλιπιδαιμία σε μοντέλα ποντικών και σε άνδρες ΧΧΥ. Η ενισχυμένη έκφραση των γονιδίων που διαφεύγουν της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ μπορεί να συμβάλει, αλλά απαιτείται περισσότερη δουλειά.

Λέξεις-κλειδιάΓενεσιολογία; Γοναδικές ορμόνες; Λιπώδης ιστός;Φύλοχρωμοσωμικές ανωμαλίες; Απενεργοποίηση χρωμοσώματος Χ. Μοντέλα ποντικιών

σε τι χρησιμοποιείται το cistanche: βελτίωση της σεξουαλικότητας

1. ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΟΣ ΔΙΜΟΡΦΙΣΜΟΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΑ

Η μελέτη τουφύλοΟι διαφορές στη φυσιολογία έχουν αποκτήσει έλξη καθώς σχετίζεται με την κατανόηση των διαφορών ανδρών/γυναικών στην ευαισθησία στη νόσο. Οι γυναίκες υποφέρουν συχνότερα από τους άνδρες από αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σκληρόδερμα, σύνδρομο Sjogren), καθώς και από οστεοπόρωση, νόσο Alzheimer και κλινική κατάθλιψη [1e6]. Ο αυτισμός εμφανίζεται σε υψηλότερα ποσοστά στα αγόρια παρά στα κορίτσια και διαφορές φύλου παρατηρούνται επίσης σε νευρολογικές ασθένειες όπως η νόσος του Πάρκινσον και η σχιζοφρένεια, για να αναφέρουμε μερικές [7e9]. Στην καρδιαγγειακή νόσο και το εγκεφαλικό, υπάρχουν διαφορές μεταξύ των φύλων ως προς την ηλικία εμφάνισης, την παθολογία της νόσου και τη θνησιμότητα [10].

Μερικοίφύλοοι διαφορές στην ανθρώπινη ασθένεια σχετίζονται άμεσα με τη διακριτήφύλοχρωμοσωμικό συμπλήρωμα σε γυναίκες (XX) και αρσενικά (XY). Οι άνδρες προσβάλλονται συχνότερα από ασθένειες που συνδέονται με το Χ, όπως η αχρωματοψία, η μυϊκή δυστροφία Duchenne και η αιμορροφιλία. Οι γυναίκες μπορεί να προστατεύονται από αυτές τις υπολειπόμενες διαταραχές (ή να εμφανίζουν εξασθενημένη βαρύτητα) επειδή διαθέτουν δύο χρωμοσώματα Χ [11]. Η τυχαία αδρανοποίηση ενός χρωμοσώματος Χ σε θηλυκά κύτταρα κατά την πρώιμη ανάπτυξη αποσιωπά το χρωμόσωμα Χ που φέρει ένα μεταλλαγμένο γονίδιο στα μισά περίπου από τα θηλυκά κύτταρα, επιτρέποντας την αποκλειστική έκφραση ενός γονιδίου άγριου τύπου σε αυτά τα κύτταρα. Ένα ακραίο παράδειγμα της επιρροής του γονότυπου XX έναντι XY στη σοβαρότητα της νόσου στο σύνδρομο Rett, το οποίο προκύπτει από μια μετάλλαξη στο γονίδιο MECP2 στο χρωμόσωμα Χ. Οι γυναίκες που πλήττονται από μεταλλάξεις Rett αντιμετωπίζουν προοδευτικές νευροαναπτυξιακές ελλείψεις που οδηγούν σε εξασθενημένη μάθηση, επικοινωνία, συντονισμό και άλλες εγκεφαλικές λειτουργίες. Αντίθετα, τα αρσενικά με μεταλλάξεις MECP2 συνήθως πεθαίνουν στη μήτρα ή στη βρεφική ηλικία [12].

Εδώ θα συζητήσουμε πώς τοφύλοΤο συμπλήρωμα χρωμοσωμάτων μπορεί να επηρεάσει παράγοντες που αποτελούν τη βάση μεταβολικών διαταραχών όπως η παχυσαρκία, η δυσλιπιδαιμία και η φλεγμονή. Είναι ευρέως γνωστό ότι οι γοναδικές ορμόνες έχουν ισχυρές επιδράσεις στην αποθήκευση λίπους και την ευαισθησία σε σχετικές ασθένειες όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο διαβήτης τύπου 2 [13]. Δεδομένου ότι οι θηλυκοί γονάδες βρίσκονται συνήθως μαζί με τα χρωμοσώματα XX και οι ανδρικές γονάδες με τα χρωμοσώματα XY, οι ανεξάρτητοι ρόλοι των γοναδικών ορμονών καιφύλοτα χρωμοσώματα δεν έχουν εκτιμηθεί. Ωστόσο, ανωμαλίες ανθρώπινου φυλετικού χρωμοσώματος, όπως το σύνδρομο Klinefelter (XXY) και το σύνδρομο Turner (XO), καθώς και μοντέλα ποντικών με μηχανικές αλλαγές στο συμπλήρωμα φυλετικών χρωμοσωμάτων, υποστηρίζουν σημαντικό ρόλο για τα φυλετικά χρωμοσώματα στην παχυσαρκία και τον μεταβολισμό.

2. ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΦΥΛΟΥ ΣΤΗΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ

Ο λιπώδης ιστός χρησιμεύει ως μια αποτελεσματική αποθήκη ενέργειας. Έχει επίσης ενεργό ρόλο στην πρόσληψη λιπαρών οξέων από τις κυκλοφορούσες λιποπρωτεΐνες που παράγονται ως απόκριση σε ένα γεύμα και στη ρυθμιζόμενη απελευθέρωση λιπαρών οξέων για χρήση από άλλους ιστούς μεταξύ των γευμάτων ή κατά τη διάρκεια της φυσικής δραστηριότητας. Υπάρχουν βασικές διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών στην κατανομή του λιπώδους ιστού, με τους άνδρες να συσσωρεύουν μεγαλύτερες ποσότητες σπλαχνικού λιπώδους ιστού και οι γυναίκες να έχουν συνήθως μεγαλύτερη συσσώρευση λίπους στις υποδόριες αποθήκες (γλουτιαίου μηριαίου) [14,15]. Η κατανομή λίπους ανάλογα με το φύλο επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της διατροφής και της ορμονικής κατάστασης [16]. Ένας συντελεστής σεφύλοΗ μεροληψία στην κατανομή του λιπώδους ιστού μπορεί να είναι ο ρυθμός άμεσης πρόσληψης λιπαρών οξέων από τους ιστούς, μια διαδικασία που συμβαίνει ανεξάρτητα από τη λιποπρωτεϊνική λιπάση (το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την απελευθέρωση λιπαρών οξέων από τις λιποπρωτεΐνες). Η άμεση πρόσληψη λιπαρών οξέων είναι υψηλότερη στη γλουτιαία μηριαία αποθήκη στις γυναίκες και στην κοιλιακή αποθήκη στους άνδρες [17].

Τόσο η συνολική μάζα λίπους όσο και η συσσώρευση σπλαχνικού λίπους συνδέονται στενά με την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου, εγκεφαλικού επεισοδίου, υπέρτασης και αντίστασης στην ινσουλίνη [15,18,19]. Οι τυπικές μετρήσεις για τη συσσώρευση λίπους στους ανθρώπους περιλαμβάνουν τον δείκτη μάζας σώματος (βάρος σε συνάρτηση με το ύψος), που αντανακλά τη παχυσαρκία ολόκληρου του σώματος και την αναλογία μέσης προς γοφό, η οποία παρέχει μια ένδειξη της κατανομής λίπους, με τη μέτρηση της μέσης ως υποκατάστατο για το σπλαχνικό λίπος και τη μέτρηση του ισχίου για το γλουτιαίο λίπος [19]. Σπερματικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν τη δεκαετία του 1980 παρείχαν στοιχεία ότι η συνολική παχυσαρκία, καθώς και η μάζα του υποδόριου λίπους, έχουν κληρονομικότητα περίπου 30 τοις εκατό [20]. Αυτή η εκτίμηση επιβεβαιώθηκε από μια μελέτη του 1990 σε καυκάσια αρσενικά δίδυμα που έδειξε κληρονομικότητα 31 τοις εκατό της αναλογίας μέσης προς γοφούς, ενώ μια πιο πρόσφατη πληθυσμιακή μελέτη υπολόγισε την κληρονομικότητα του ίδιου χαρακτηριστικού σε 39 τοις εκατό [21,22]. Ορισμένες εκτιμήσεις δείχνουν ότι η κληρονομικότητα της κατανομής του λίπους είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες παρά στους άνδρες [19]. Η κατανομή του λίπους και η κληρονομικότητα διαφέρουν επίσης μεταξύ των εθνοτικών ομάδων [23,24]. Μια προσέγγιση για τον εντοπισμό των γονιδίων που συμβάλλουν σεφύλοΟι διαφορές στη συσσώρευση και κατανομή του λιπώδους ιστού είναι μελέτες συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος (GWAS) σε μεγάλες ανθρώπινες κοόρτες. Αυτή η προσέγγιση πληκτρολογεί γενετικές παραλλαγές σε όλο το γονιδίωμα και συσχετίζει την εμφάνισή τους με ένα χαρακτηριστικό για τον εντοπισμό θέσεων που σχετίζονται. Το GWAS που πραγματοποιήθηκε σε εκατοντάδες χιλιάδες ανθρώπους έχει εντοπίσει περισσότερους από 100 γενετικούς τόπους που φιλοξενούν κοινές γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν τη παχυσαρκία [25e27]. Είναι σημαντικό ότι τουλάχιστον 17 τόποι που σχετίζονται με τον δείκτη μάζας σώματος έχουν επίσης εντοπιστεί στο GWAS για διαβήτη τύπου 2 [25].

Η ανάλυση των συσσωρευμένων δεδομένων GWAS αποκάλυψε μια ξεχωριστή γενετική αρχιτεκτονική για τους τόπους που επηρεάζουν τη παχυσαρκία σε άνδρες και γυναίκες. Για παράδειγμα, μια μετα-ανάλυση περισσότερων από 50 μελετών GWAS με αναλογία μέσης-ισχίου (προσαρμοσμένη για το συνολικό λίπος) σε περισσότερα από 200,000 άτομα εντόπισε 49 τόπους, 20 από τους οποίους έδειξανφύλο-ειδικές επιδράσεις, με 19 από αυτές να έχουν ισχυρότερες επιδράσεις στις γυναίκες [28]. Αυτοί οι τόποι αντιπροσωπεύουν έναν πλούσιο πόρο για τον εντοπισμό γενετικών παραγόντων που επηρεάζουν το φύλο για τη σύσταση του σώματος και την κατανομή του λίπους, αν και, επί του παρόντος, αυτοί οι τόποι μαζί αντιπροσωπεύουν μόνο λίγο τοις εκατό της γενετικής διακύμανσης της παχυσαρκίας. Απομένει να γίνει πολλή δουλειά, συμπεριλαμβανομένου του εντοπισμού των αιτιολογικών παραλλαγών σε κάθε τόπο και του μηχανισμού δράσης τους για να επηρεάσουν τη παχυσαρκία. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτές οι αναλύσεις δεν έλαβαν υπόψη τους τόπους στα χρωμοσώματα Χ ή Υ, αφήνοντας ένα κενό στις γνώσεις μας σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο οι γενετικές παραλλαγές στα Χ και Υ μπορεί να συμβάλλουν στην παρατηρούμενηφύλοδιαφορές στο λίπος. Οι ακόλουθες ενότητες περιγράφουν μελέτες εκτός του GWAS που έχουν ενημερώσει για το ρόλο των χρωμοσωμάτων Χ και Υ στη παχυσαρκία και τη μεταβολική νόσο.

εκχύλισμα cistanche tubolosa

3. ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΦΥΛΟΥ ΣΤΗΝ ΕΠΕΚΤΟΝΣΗ ΤΟΥ ΛΙΠΟΥ ΙΣΤΟΥ

Έχει προταθεί ότι τα λιποκύτταρα στις γλουτιαίες μηριαίες αποθήκες (και άλλες υποδόριες αποθήκες) προσφέρουν καλύτερη μεταβολική υγεία λόγω της ικανότητας να επεκτείνονται για να αποθηκεύουν περισσότερο λίπος στρατολογώντας νέα λιποκύτταρα [16,29,30]. Είχε προηγουμένως θεωρηθεί ότι τα αρσενικά ποντίκια εμφανίζουν μεγαλύτερη διόγκωση λιπώδους μάζας που προκαλείται από τη διατροφή (τόσο στις σπλαχνικές όσο και στις υποδόριες αποθήκες) από τα θηλυκά, και αυτό οφείλεται εν μέρει στις επιδράσεις τουφύλοορμόνες [31e33]. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι σε ποντίκια C57BL/6J, τοφύλοΟι διαφορές στην αύξηση βάρους που προκαλείται από τη δίαιτα εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την ηλικία των ποντικών όταν τρέφονται με δίαιτα πλούσια σε λιπαρά. Σε νεαρά ποντίκια (ηλικίας 6 εβδομάδων), η διατροφή με δίαιτα πλούσια σε λιπαρά για 3 μήνες οδήγησε σε μεγαλύτερη ποσοστιαία αύξηση βάρους στα αρσενικά από τα θηλυκά. Ωστόσο, σε ενήλικα ποντίκια (ηλικίας 31 εβδομάδων), η τάση αντιστράφηκε και τα θηλυκά κέρδισαν σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό σωματικού βάρους ως απόκριση σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά [34].

Ένας πιθανός συνεισφέρων σεφύλοΟι διαφορές στην επέκταση του λιπώδους ιστού είναι ο αριθμός των πρόδρομων κυττάρων λιποκυττάρων (πολυδύναμα βλαστοκύτταρα που μπορεί να διαφοροποιηθούν σε λιποκύτταρα, χονδροκύτταρα ή οστεοβλάστες) σε αποθήκες γονάδων ή υποδόριου λίπους ποντικού. Σε μια δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, τα θηλυκά ποντίκια C57BL/6J έχουν περισσότερα πρόδρομα κύτταρα λιποκυττάρων από τα αρσενικά στα γοναδικά (σπλαχνικά) και βουβωνικά (υποδόρια) επιθέματα λίπους [35e 37]. Όταν τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (45 τοις εκατό θερμίδες ως λίπος), τα θηλυκά ποντίκια εμφάνισαν αυξημένα πρόδρομα κύτταρα λιποκυττάρων και ώριμα λιποκύτταρα στο γοναδικό λίπος, αλλά τα αρσενικά δεν αύξησαν τα ώριμα λιποκύτταρα στο γοναδικό λίπος [36]. Άλλες μελέτες, οι οποίες χρησιμοποίησαν επισήμανση παλμών ή ιχνηλάτηση γενεαλογίας για να ακολουθήσουν τη μοίρα των πολλαπλασιαζόμενων προγονικών κυττάρων λιποκυττάρων, συμπέραναν ότι το αρσενικό γοναδικό λίπος εμφανίζει υπερπλασία ως απόκριση σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, ενώ τα θηλυκά παρουσιάζουν υπερπλασία λιποκυττάρων τόσο σε γοναδική όσο και σε υποδόριο λίπος [ 38,39]. οφύλο-Τα ειδικά μοτίβα αντιστράφηκαν με ωοθηκεκτομή σε θηλυκά ποντίκια ή χορήγηση οιστρογόνων σε αρσενικά ποντίκια, υποδηλώνοντας έναν ρόλο για τις γοναδικές ορμόνες [37]. Αυτές οι μελέτες έχουν αποδειχθεί πολύτιμες, αλλά απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για τη στρατολόγηση λιποκυττάρων και τον κύκλο εργασιών σε αποθήκες λίπους και των δύο φύλων για να διευκρινιστούν οι αποκλίσεις μεταξύ των μελετών που έχουν χρησιμοποιήσει διαφορετικές μεθοδολογίες και να παρασχεθούν πρόσθετες λεπτομέρειες.

4. ΓΟΝΑΔΙΚΕΣ ΚΑΙ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΕΣ ΕΠΙΡΡΟΕΙΣ ΣΤΗΝ ΠΙΠΟΣΥΝΗ

Οι γοναδικές ορμόνες έχουν σημαντικές επιδράσεις στην αποθήκευση λίπους και σε συναφείς ασθένειες, όπως αποδεικνύεται από συγκρίσεις προεμμηνοπαυσιακών και μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Μετά την εμμηνόπαυση και τη μείωση των επιπέδων των οιστρογόνων και άλλων γοναδικών ορμονών, οι γυναίκες συνήθως βιώνουν αυξημένη αποθήκευση λίπους στις κοιλιακές αποθήκες και αυξημένη εμφάνιση καρδιαγγειακών παθήσεων, υπερλιπιδαιμίας, αντίστασης στην ινσουλίνη και υπέρτασης [14,40e43]. Ωστόσο, η βραχυπρόθεσμη μείωση των επιπέδων των οιστρογόνων (4 εβδομάδες) δεν οδήγησε σε μεταβολή της αποθήκευσης λίπους, αν και επηρέασε τα επίπεδα τριγλυκεριδίων στην κυκλοφορία μετά το γεύμα [44]. Αντίθετα, η βραχυπρόθεσμη (4 εβδομάδες) καταστολή των επιπέδων τεστοστερόνης στους άνδρες οδήγησε σε αυξημένη αποθήκευση λιπαρών οξέων που προέρχονται από γεύματα στην αποθήκη λίπους του γλουτιαίου μηριαίου οστού [45]. Οι επιδράσεις των γοναδικών ορμονών στην ανάπτυξη και τον μεταβολισμό της αποθήκης λίπους πιθανότατα επηρεάζονται από πολλές μεταβλητές, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων ορμονών και των επιπέδων των υποδοχέων οιστρογόνων και ανδρογόνων [46].

Πέρα από τους καθιερωμένους ρόλους των γοναδικών ορμονών, η συσσώρευση στοιχείων υποστηρίζει έναν βασικό ρόλο για τηνφύλοχρωμοσώματα στον προσδιορισμό των διαφορών του φύλου στο λίπος. Η παρουσία των χρωμοσωμάτων XX στις γυναίκες και των χρωμοσωμάτων XY στους άνδρες καθορίζει την ανάπτυξη των ωοθηκών ή των όρχεων, αντίστοιχα [47]. Συγκεκριμένα, το γονίδιο SRY (περιοχή Υ που καθορίζει το φύλο) που υπάρχει στο χρωμόσωμα Υ κωδικοποιεί έναν μεταγραφικό παράγοντα που ξεκινά την ανάπτυξη των όρχεων σε έμβρυα XY και την επακόλουθη επεξεργασία ορμονών των όρχεων. Η έλλειψη γονιδίου SRY σε ένα έμβρυο (λόγω χρωμοσωμάτων XX ή διαγραφής του γονιδίου SRY) οδηγεί στην ανάπτυξη ωοθηκών και στην παραγωγή ορμονών των ωοθηκών.ΦύλοΟι διαφορές στη σύσταση του σώματος είναι εμφανείς πριν από την έκθεση σε γοναδικές ορμόνες. Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης του ανθρώπου και του ποντικού, τα αρσενικά έμβρυα παρουσιάζουν μεγαλύτερο μέγεθος από τα θηλυκά έμβρυα ακόμη και πριν από τη γοναδική διαφοροποίηση [48,49]. Τα παιδιά συνεχίζουν να εμφανίζουν διαφορές στο βάρος του φύλου κατά τη γέννηση, με τα αρσενικά μωρά να ζυγίζουν συνήθως περισσότερο από τα θηλυκά, εν μέρει λόγω του μεγαλύτερου μήκους σώματος και της μεγαλύτερης περιφέρειας κεφαλιού [50]. Οι διαφορές ανδρών/γυναικών στο ύψος, το βάρος, την άλιπη μάζα και τη συνολική μάζα λίπους σώματος επιμένουν στην παιδική ηλικία, πριν από την εφηβεία [51].

Μια προσέγγιση για τη μελέτη των επιπτώσεων τουφύλοΤο συμπλήρωμα χρωμοσώματος είναι για την αξιολόγηση της παχυσαρκίας και των σχετικών χαρακτηριστικών σε άτομα με σύνδρομο Klinefelter (XXY) ή σύνδρομο Turner (XO). Το σύνδρομο Klinefelter είναι το πιο κοινόφύλοχρωμοσωμική διαταραχή, που εμφανίζεται σε περίπου 1 στις 660 γεννήσεις και είναι συχνή αιτία υπογονιμότητας και υπογοναδισμού στους άνδρες [52]. Αυτοί οι άνδρες συνήθως παρουσιάζουν ευνουχοειδές σωματικό συνήθη, μικρούς όρχεις, υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό και στειρότητα [53]. Τα άτομα με Klinefelter έχει αποδειχθεί ότι έχουν σχεδόν πενταπλάσια συχνότητα εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου [54], που ορίζεται ως η εμφάνιση τουλάχιστον τριών από τα ακόλουθα: κοιλιακή παχυσαρκία, αυξημένα επίπεδα γλυκόζης νηστείας, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, μειωμένα υψηλά επίπεδα επίπεδα λιποπρωτεΐνης πυκνότητας και υπέρταση [55]. Οι άνδρες XXY έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο αντίστασης στην ινσουλίνη και διαβήτη τύπου 2 [56,57]. Είναι πιθανό ότι ο αυξημένος κίνδυνος για μεταβολικό σύνδρομο και αντίσταση στην ινσουλίνη σε άτομα ΧΧΥ είναι δευτερογενής στην αυξημένη κοιλιακή παχυσαρκία, η οποία, με τη σειρά της, μπορεί να προέρχεται από υπογοναδισμό και χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης σε άνδρες ΧΧΥ [54,56,58]. Είναι σημαντικό, μελέτες σε προεφηβικά αγόρια XXY (μέση ηλικία < 11)="" εντόπισαν="" αυξημένη="" σωματική="" μάζα="" λίπους="" και/ή="" περίμετρο="" μέσης="" πριν="" από="" την="" επίδραση="" των="" αλλαγμένων="" επιπέδων="" γοναδικής="" ορμόνης="" στην="" εφηβεία="" [59,60].="" αυτό="" υποδηλώνει="" ότι="" το="" ίδιο="" το="" συμπλήρωμα="" του="" φυλετικού="" χρωμοσώματος="" xxy="" μπορεί="" να="" επηρεάσει="" τη="" παχυσαρκία="" και="" τα="" σχετικά="" μεταβολικά="">

Το σύνδρομο Turner (TS) είναι η πιο συχνή ανωμαλία του φυλετικού χρωμοσώματος που επηρεάζει τα θηλυκά, με συχνότητα εμφάνισης 1 στις 2500e3000 γεννήσεις ζωντανών γεννήσεων (8). Οι γυναίκες με TS χαρακτηρίζονται από κοντό ανάστημα, δικτυωτό λαιμό και σεξουαλική βρεφική ηλικία με γοναδική δυσγένεση [61,62]. Οι γυναίκες με TS έχουν επίσης συγγενή καρδιακά ελαττώματα, τα οποία μπορεί να τις προδιαθέτουν για καρδιακή νόσο που αναπτύσσεται ανεξάρτητα από μεταβολικούς παράγοντες [63]. Σχετικά με τη μεταβολική νόσο, οι γυναίκες XO έχουν δραματικά μειωμένα επίπεδα γοναδικής ορμόνης [64]. Δεδομένου ότι τα οιστρογόνα και οι προγεστίνες σε φυσιολογικές προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες προσφέρουν προστασία από την κοιλιακή παχυσαρκία και την αντίσταση στην ινσουλίνη και προάγουν την αποθήκευση λίπους στα γλουτιαία μηριαία λίπος [40], τα χαμηλά επίπεδα αυτών των ορμονών μπορεί να κρύψουν τυχόν άμεσες επιδράσεις του συμπληρώματος χρωμοσώματος XO στον μεταβολισμό. Σε συμφωνία με τα χαμηλά επίπεδα γοναδικής ορμόνης, οι γυναίκες με TS έχουν τετραπλάσια αύξηση του κινδύνου για διαβήτη τύπου 2 και τριπλάσια αύξηση στη συνολική θνησιμότητα [65]. Ένας πιθανός ρόλος για τον πρώιμο προγραμματισμό του εμβρύου έχει προταθεί για να συμβάλει στις μεταβολικές ανωμαλίες στις γυναίκες με TS, κάτι που συνάδει με το χαμηλό βάρος γέννησης και το υψηλό σωματικό βάρος στην ενήλικη ζωή [66]. Άλλα δεδομένα δείχνουν έναν ρόλο για τον αριθμό των χρωμοσωμάτων φύλου, όπως περιγράφεται παρακάτω.

Η συγχυτική επίδραση των ανώμαλων επιπέδων γοναδικής ορμόνης σε γυναίκες XO καθιστά δύσκολο να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την επίδραση του συμπληρώματος χρωμοσώματος φύλου στη μεταβολική ομοιόσταση σε αυτά τα άτομα. Από πειραματική άποψη, θα ήταν πολύτιμο να συγκρίνουμε τα αποτελέσματα ενός μόνο χρωμοσώματος Χ σε γυναίκες με TS με άτομα με δύο χρωμοσώματα Χ σε ένα υπόβαθρο παρόμοιων χαμηλών γοναδικών ορμονών. Η τελευταία κατάσταση προσεγγίζεται σε ΧΧ γυναίκες με πρωτοπαθή ανεπάρκεια ωοθηκών (POI) και αντίστοιχα χαμηλά επίπεδα γοναδικής ορμόνης. Μια σύγκριση των λιπιδικών προφίλ σε γυναίκες με TS και POI (αντίστοιχη ηλικία και μάζα σώματος) δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας υποκατάστασης οιστρογόνων έδειξε ότι οι γυναίκες με TS είχαν πιο αθηρογενές λιπιδικό προφίλ [67]. Επειδή και οι γυναίκες με TS και POI είχαν μειωμένη συνεισφορά γοναδικών ορμονών σε σύγκριση με τις φυσιολογικές γυναίκες και ταιριάζονταν ως προς τον τρόπο ζωής και τη σύσταση του σώματος, οι ερευνητές υπέθεσαν ότι ορισμένες μεταβολικές επιδράσεις σε γυναίκες με TS μπορεί να αποδοθούν στην τροποποιημένη δόση του χρωμοσώματος Χ [57,67]. Είναι σημαντικό, ωστόσο, να αναγνωριστεί ότι οι συγκρίσεις μεταξύ γυναικών TS και POI παραμένουν συγκεχυμένες από το γεγονός ότι τα άτομα με TS έχουν ανώμαλη ανάπτυξη και μειωμένη έκκριση ορμονών των ωοθηκών σε όλη τους τη ζωή, ενώ οι γυναίκες POI είναι φυσιολογικές κατά την ανάπτυξη και επηρεάζονται μόνο αργότερα στη ζωή τους. .

Πρόσθετες ανωμαλίες χρωμοσωμάτων φύλου που εμφανίζονται στον άνθρωπο περιλαμβάνουν το σύνδρομο Swyer και το σύνδρομο Triple X. Το σύνδρομο Swyer, επίσης γνωστό ως XY γοναδική δυσγένεση είναι μια σπάνια διαταραχή της σεξουαλικής ανάπτυξης στην οποία 46, XY άτομα έχουν εξασθενημένη ανάπτυξη γοναδικού ιστού [68]. Αυτά τα άτομα εμφανίζονται εξωτερικά ως θηλυκά, αλλά αποτυγχάνουν να αναπτύξουν λειτουργικές ωοθήκες και δεν υφίστανται εφηβεία εκτός εάν αντιμετωπιστούν με ορμονική θεραπεία. Αυτή η κατάσταση μπορεί να οφείλεται σε μεταλλάξεις γονιδίων SRY (που πιστεύεται ότι αποτελούν τη βάση του 10e20 τοις εκατό των περιπτώσεων) ή μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια [68]. Το σύνδρομο Triple X (47, XXX) χαρακτηρίζεται από τη μεταβλητή παρουσίαση φαινοτύπων όπως το ψηλό ανάστημα, οι γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές και τα οδοντικά προβλήματα [69]. Προς το παρόν, δεν έχουν αναφερθεί μελέτες με επαρκή μεγέθη δειγμάτων των συνδρόμων Swyer ή XXX για την ανάλυση των επιδράσεων αυτών των καταστάσεων στη παχυσαρκία ή σε σχετικά μεταβολικά χαρακτηριστικά. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι στα κύτταρα XO, XX και XXX, η απενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ αποσιωπά τα περισσότερα γονίδια σε όλα εκτός από ένα μεμονωμένο χρωμόσωμα Χ. Η εμφάνιση ανωμαλιών τόσο στα σύνδρομα Turner (XO) όσο και στα XXX, επομένως, υποστηρίζει την άποψη ότι η δόση του χρωμοσώματος Χ είναι σημαντική, παρά τη διαδικασία αδρανοποίησης όλων εκτός από ένα Χ. Πιθανοί λόγοι για τη σημασία της ύπαρξης ακριβώς δύο χρωμοσωμάτων Χ συζητείται στις ενότητες 5 και 8.

όφελος του εκχυλίσματος cistanche tubolosa: θεραπεία παθήσεων των νεφρών

5. Ο ΡΟΛΟΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΟΣ ΧΧ ΣΤΙΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ ΣΤΗΝ ΠΙΠΟΣΥΝΗ

Συμπερασματικές μελέτες μεταβολικών αλλαγών σε άνδρες και γυναίκες ΧΧΥ έχουν παρεμποδιστεί από την έλλειψη κατάλληλων ομάδων ελέγχου με παρόμοια επίπεδα γοναδικών ορμονών, από περιορισμένη στατιστική ισχύ λόγω μικρών κοορτών και από την ετερογένεια μεταξύ των ατόμων στους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες που επηρεάζουν την παχυσαρκία . Η χρήση μοντέλων ποντικιών καθιστά δυνατή την υπέρβαση ορισμένων από αυτούς τους περιορισμούς και την αξιολόγηση των σχετικών συνεισφορώνφύλοχρωμοσώματα και γοναδικές ορμόνες στις διαφορές φύλου.

Μια παραδοσιακή προσέγγιση που χρησιμοποιείται σε μοντέλα ποντικιών για τον εντοπισμό της αιτίαςφύλοΟι διαφορές είναι η αξιολόγηση της δράσης των γοναδικών ορμονών μετά την εφηβεία [70]. Ενήλικα θηλυκά και αρσενικά ποντίκια υποβάλλονται σε γοναδεκτομή και αξιολογούνται για να διαπιστωθεί εάν εξαλείφεται η αρχική διαφορά φύλου. Εάν ναι, πραγματοποιείται αντικατάσταση των ορμονών με εμφυτευμένη αντλία ή καθημερινή ένεση και τα ποντίκια παρατηρούνται για να προσδιοριστεί εάν η αρχική διαφορά φύλου έχει αποκατασταθεί. Οι μελέτες παρακολούθησης μπορεί να περιλαμβάνουν ταυτοποίηση του ορμονικού υποδοχέα που μεσολαβεί στο αποτέλεσμα, το οποίο μπορεί να γίνει μέσω χημικής ή γενετικής αναστολής της λειτουργίας των ορμονικών υποδοχέων. Για διαφορές φύλου που εμφανίζονται πριν από την εφηβεία ή που δεν μεταβάλλονται από τη γοναδεκτομή, μπορεί να μελετηθεί ο ρόλος των αυξήσεων της τεστοστερόνης που εμφανίζονται πριν ή μετά τον τοκετό. Για ουσιαστική απόδοση και ερμηνεία μελετών που χειρίζονται τις γοναδικές ορμόνες, πολλοί παράγοντες πρέπει να ληφθούν υπόψη και να αναθεωρηθούν αλλού [70]. Εάν οι διαφορές των γοναδικών ορμονών δεν μπορούν να εξηγήσουν πλήρως τη διαφορά φύλου, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανή επίδραση του συμπληρώματος φυλετικού χρωμοσώματος.

Ένα μοντέλο ποντικιού που έχει σχεδιαστεί ειδικά για να αναλύει τις επιδράσεις των γοναδικών ορμονών, καθώς καιφύλοχρωμοσώματα, είναι το ποντίκι Four Core Genotypes (FCG). Το μοντέλο περιλαμβάνει τη μετεγκατάσταση του γονιδίου Sry, το οποίο προάγει την ανάπτυξη των όρχεων, από το χρωμόσωμα Υ σε ένα αυτόσωμα έτσι ώστε το γοναδικό φύλο να μπορεί να διαχωριστεί ανεξάρτητα από το συμπλήρωμα χρωμοσώματος φύλου [70,71]. Η θέση του γονιδίου Sry σε ένα αυτόσωμα δεν μεταβάλλει τα επίπεδα ανδρογόνων προγεννητικών ή ενηλίκων [72]. Οι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με ποντίκια FGC περιλαμβάνουν τη σύγκριση τεσσάρων γονοτύπων, οι οποίοι ανακατεύουν τα χρωμοσωμικά και γοναδικά συστατικά του φύλου για να δημιουργήσουν ποντίκια XX με ωοθήκες ή όρχεις και ποντίκια XY με ωοθήκες ή όρχεις (αναφέρονται, αντίστοιχα, από XX F, XX M, XY F και XY M). Μια σύγκριση δύο προς δύο αυτών των τεσσάρων γονότυπων επιτρέπει τον εντοπισμό των επιδράσεων που υπαγορεύονται είτε από τον γοναδικό τύπο είτε απόφύλοτύπος χρωμοσώματος (Εικόνα 1). Για την εξάλειψη της συμβολής των κυκλοφορούντων γοναδικών ορμονών, τα ποντίκια FCG συχνά μελετώνται μετά τη γοναδεκτομή ως ενήλικες.

Χρησιμοποιώντας το μοντέλο FCG, τα αποτελέσματα τουφύλοΤο χρωμοσωμικό συμπλήρωμα σε διάφορα μεταβολικά γνωρίσματα έχει ταυτοποιηθεί, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, του προφίλ λιπιδίων του πλάσματος, της πρόσληψης τροφής και της υπέρτασης [73e77]. Σε ποντίκια C57BL/6 FCG που υποβλήθηκαν σε γοναδεκτομή ως ενήλικες για την αφαίρεση των οξέων επιδράσεων των γοναδικών ορμονών, τα ποντίκια με χρωμοσώματα XX έναντι XY (ανεξάρτητα από τους αρσενικούς ή θηλυκούς γονάδες που υπήρχαν αρχικά) κέρδισαν βάρος πιο γρήγορα κατά τη διατροφή ή τη δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και συσσώρευσαν μεγαλύτερο σώμα λίπους, ιδιαίτερα στη βουβωνική αποθήκη υποδόριου λίπους (Εικόνα 2) [73]. Η αυξημένη αύξηση βάρους στα ποντίκια XX σε σύγκριση με τα ποντίκια XY προωθήθηκε, τουλάχιστον εν μέρει, από την ενισχυμένη πρόσληψη τροφής από τα ποντίκια XX, ειδικά κατά τη φάση του φωτός του κιρκάδιου κύκλου [74]. Ως νυκτόβια ζώα, τα ποντίκια καταναλώνουν περίπου το 70 τοις εκατό των θερμίδων τους κατά τη σκοτεινή φάση και ξεκουράζονται και τσιμπολογούν (30 τοις εκατό των συνολικών θερμίδων) κατά τη διάρκεια της ανοιχτής φάσης. Η αυξημένη πρόσληψη τροφής από τα ποντίκια XX στην ελαφριά φάση οφειλόταν στην πρόωρη κατανάλωση φαγητού που ξεκινούσε περίπου 1,5 ώρα πριν από τα αντίστοιχα XY [74]. Εκτός από την αυξημένη συσσώρευση λιπώδους ιστού, τα ποντίκια XX που τρέφονταν με δίαιτα πλούσια σε λιπαρά για 16 εβδομάδες ανέπτυξαν παθήσεις που σχετίζονται με την παχυσαρκία, όπως λιπώδες ήπαρ, αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στο αίμα και αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης [73]. Είναι πιθανό αυτές οι μεταβολικές διαταραχές να είναι δευτερεύουσες στην ενισχυμένη συσσώρευση λίπους σε ποντίκια XX που τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, καθώς δεν παρατηρούνται σε ποντίκια XX που τρέφονται με δίαιτα τροφής.

Τα δεδομένα από τα ποντίκια FCG έδειξαν σαφώς μια επίδραση του XX σε σύγκριση με τα χρωμοσώματα XY στη παχυσαρκία και σε νοσηρότητες που σχετίζονται με την παχυσαρκία. Αλλά αυτές οι μελέτες από μόνες τους δεν έκαναν διάκριση μεταξύ μιας επίδρασης της δόσης του χρωμοσώματος Χ (δύο έναντι ενός Χ) ή μιας επίδρασης της παρουσίας ή απουσίας του χρωμοσώματος Υ. Η ανάλυση μοντέλων ποντικών με πρόσθετους γονότυπους φυλετικών χρωμοσωμάτων κατέστησε δυνατό τον εντοπισμό του σχετικού φαινομένου χρωμοσώματος φύλου. Χρησιμοποιώντας ένα ασυνήθιστο χρωμόσωμα Υ με διπλασιασμούς αλληλουχίας στην ψευδοαυτοσωματική περιοχή (γνωστό ως μοντέλο XY*, [71]), ποντίκια με χρωμοσώματα XX, XY, XO και XXY αξιολογήθηκαν για σωματικό βάρος και παχυσαρκία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η παρουσία δύο χρωμοσωμάτων Χ (ποντίκια XX και XXY) οδήγησε σε υψηλότερο σωματικό βάρος/λίπος από ένα χρωμόσωμα Χ (XY και XO). η παρουσία του χρωμοσώματος Υ δεν είχε επίδραση (Εικόνα 2) [73].

στέλεχος κιστάνι

6. ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΟΣ ΦΥΛΟΥ ΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

Πέρα από την παχυσαρκία,φύλοΤο συμπλήρωμα χρωμοσωμάτων σε ποντίκια και ανθρώπους επηρεάζει τα επίπεδα λιπιδίων στο πλάσμα. Τα αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης στο πλάσμα και ειδικών υποκατηγοριών λιποπρωτεϊνών έχουν γνωστές επιδημιολογικές συσχετίσεις με καρδιαγγειακά νοσήματα. Σε γενικό επίπεδο, οι αυξήσεις των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) και οι μειώσεις των επιπέδων των λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου [78]. Τα τρέχοντα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι συγκεκριμένα συστατικά του λιπιδικού προφίλ επηρεάζονται ανεξάρτητα από τη δόση του χρωμοσώματος Χ, την παρουσία του χρωμοσώματος Υ και τις γοναδικές ορμόνες. Οι διαφορές φύλου που παρατηρήθηκαν είναι πιθανότατα ένα σύνθετο από όλες αυτές τις συνεισφορές. Για παράδειγμα, οι γοναδικές ορμόνες φαίνεται να ρυθμίζουν τον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, καθώς οι προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες τείνουν να έχουν υψηλότερα επίπεδα HDL και χαμηλότερα επίπεδα LDL από τους άνδρες, και μετά την εμμηνόπαυση, τα λιποπρωτεϊνικά προφίλ γίνονται πιο παρόμοια με τους άνδρες (ανασκόπηση στην Αναφ. [18]). . Τα στοιχεία για τις επιδράσεις του χρωμοσώματος Υ προέρχονται από την απόδειξη ότι οι γενετικές παραλλαγές στο χρωμόσωμα Υ σχετίζονται με τα προφίλ λιποπρωτεϊνών σε άνδρες [79,80] και ποντίκια [81]. Επιπλέον, μελέτες με το μοντέλο ποντικού FCG αποκάλυψαν επιδράσεις της δόσης του χρωμοσώματος Χ στα επίπεδα της HDL χοληστερόλης, ενώ οι γοναδικές ορμόνες είχαν επιπτώσεις στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και των λιπαρών οξέων [18,77].

7. ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΦΥΛΟΥ ΣΕ ΦΛΕΓΜΟΝΕΣ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ

Η παχυσαρκία είναι μια φλεγμονώδης νόσος και έχει αποδειχθεί σε ποντίκια ότι τα αρσενικά και τα θηλυκά διαφέρουν ως προς τη φλεγμονώδη απόκριση που εμφανίζεται στην παχυσαρκία που προκαλείται από τη διατροφή [82]. Οι διαφορές φύλου στη φλεγμονώδη απόκριση που προκαλείται από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά σε ποντίκια περιλαμβάνουν αυξημένη διήθηση λιπώδους ιστού με μακροφάγα M1 (CD11cþ) στα αρσενικά, αλλά μακροφάγα M2 (CD11ce) στα θηλυκά και αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών στα αρσενικά σε σύγκριση με τα θηλυκά 83]. Μελέτες μεταμόσχευσης μυελού των οστών έδειξαν ότι η φυλοεξαρτώμενη φλεγμονώδης απόκριση σχετίζεται με έναν ενδοκυτταρικό σεξουαλικό διμορφισμό στη σύνθεση ή την ενεργοποίηση πληθυσμών αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων [83].

Τα αυτοάνοσα νοσήματα είναι από τα πιο έντοναφύλο- προκατειλημμένα από όλες τις ασθένειες και το 80 τοις εκατό των αυτοάνοσων ασθενών είναι γυναίκες [84]. Η παχυσαρκία είναι ένας παράγοντας κινδύνου για αυτοφλεγμονώδεις και αυτοάνοσες ασθένειες όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, ο διαβήτης τύπου 1, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η ψωρίαση [85]. Οι πιθανοί μηχανιστικοί δεσμοί μεταξύ της παχυσαρκίας και της αυτοάνοσης δυσλειτουργίας περιλαμβάνουν φυλοεξαρτώμενες αλλαγές στα επίπεδα των λιποκυττάρων που παράγονται από λιποκύτταρα (π.χ. λεπτίνη, ρεζιστίνη, αδιπονεκτίνη, βισφατίνη) και παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών (π.χ. παράγοντας νέκρωσης όγκου-α, ιντερλευκίνη{{ 7}}). Τόσο οι γοναδικές ορμόνες όσο και η δόση του χρωμοσώματος Χ έχουν εμπλακεί στη γυναικεία προκατάληψη σε αυτοάνοση νόσο [86]. Σε συμφωνία με τις επιδράσεις των γοναδικών ορμονών, η σεξουαλική προκατάληψη σε αυτοάνοσες ασθένειες είναι πιο εμφανής μετά την εφηβεία. Τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα ασκούν διακριτές επιρροές στην παραγωγή κυτοκίνης και στη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων. Η τεστοστερόνη είναι κατασταλτική τόσο της προσαρμοστικής όσο και της εγγενούς ανοσολογικής απόκρισης, ενώ τα οιστρογόνα μπορεί να προάγουν φλεγμονώδεις αποκρίσεις [87,88]. Μια αλληλεπίδραση μεταξύ της μικροβιακής σύνθεσης του εντέρου πρώιμης ζωής και των επιπέδων της γοναδικής ορμόνης έχει εντοπιστεί στον διαβήτη τύπου 1 σε μη παχύσαρκο διαβητικό ποντίκι [89]. Σε αυτό το μοντέλο, τα κοινά βακτήρια στο έντερο αύξησαν τα επίπεδα τεστοστερόνης στον ορό στους άνδρες, κάτι που ήταν προστατευτικό έναντι του διαβήτη τύπου 1. Η μεταφορά μικροβιακών πληθυσμών του εντέρου από ενήλικα αρσενικά σε ανώριμα θηλυκά είχε ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης, μειωμένη φλεγμονή των νησιδίων του παγκρέατος και προστασία έναντι του διαβήτη τύπου 1. Αυτές οι επιδράσεις εξαρτώνται από τη δραστηριότητα των υποδοχέων ανδρογόνων.

Εκτός από τις επιδράσεις των γοναδικών ορμονών στην αυτοανοσία,φύλοΤο συμπλήρωμα χρωμοσωμάτων πιθανότατα παίζει ρόλο. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο ποντικού FCG για τη μελέτη της πειραματικής αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας (σχετική με τη σκλήρυνση κατά πλάκας) και του αυθόρμητου λύκου, η ασθένεια ήταν πιο σοβαρή σε XX σε σύγκριση με ποντίκια XY με θηλυκές γονάδες [90e92]. Μελέτες για τη μεθυλίωση του DNA έδειξαν ότι η μητρική έναντι της πατρικής αποτύπωσης των γονιδίων του χρωμοσώματος Χ θα μπορούσε να συμβάλει στηνφύλοδιαφορές στην πειραματική ανοσοεγκεφαλίτιδα [93]. Η δοσολογία του γονιδίου του χρωμοσώματος Υ έχει επίσης εμπλακεί σε αυτοάνοση νόσο. Για παράδειγμα, η φυσική γενετική διακύμανση στον αριθμό αντιγράφων των γονιδίων πολλαπλών αντιγράφων στο χρωμόσωμα Υ σχετίζεται με την ευαισθησία σε πειραματική αλλεργική εγκεφαλομυελίτιδα και πειραματική μυοκαρδίτιδα στο ποντίκι [94]. Η μελέτη των στελεχών ποντικού του χρωμοσώματος Υ (τα οποία διαθέτουν το χρωμόσωμα Υ από ένα στέλεχος συγγενούς ποντικού στο φόντο ενός άλλου ομογενούς στελέχους) αποκάλυψε μια σύνδεση μεταξύ του αριθμού αντιγράφων δύο ειδικών γονιδίων του χρωμοσώματος Υ και της γονιδιακής έκφρασης σε κύτταρα του ανοσοποιητικού [94]. Ο ρόλος των αλληλουχιών χρωμοσώματος Υ ως ρυθμιστής διαδραστικής έκφρασης των γονιδίων μπορεί να συμβάλει στον σεξουαλικό διμορφισμό σε αυτοάνοσες ασθένειες. Ωστόσο, η ερμηνεία τέτοιων ευρημάτων είναι περίπλοκη. Από τη μία πλευρά, θα μπορούσαν να υποδείξουν ότι το χρωμόσωμα Υ μπορεί να είναι εν μέρει υπεύθυνο για την απόδοση των παρατηρούμενων φυλών διαφορών στην ευαισθησία σε αυτοάνοση νόσο. Από την άλλη, έχει προταθεί ότι η γονιδιακή έκφραση από το χρωμόσωμα Υ δρα ως «εξισορροπητής» στις επιδράσεις του χρωμοσώματος Χ. Σύμφωνα με αυτή την άποψη, η έκφραση γονιδίων από το χρωμόσωμα Υ κάνει τα αρσενικά να μοιάζουν περισσότερο με τα θηλυκά, έτσι ώστε η τροποποιημένη δοσολογία του γονιδίου του χρωμοσώματος Υ μπορεί να ανατρέψει την ισορροπία και να επηρεάσει τις διαφορές φύλου σε αυτοάνοσα νοσήματα και άλλα χαρακτηριστικά [95].

8. ΔΥΝΑΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΓΙΑ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΦΥΛΙΚΟΥ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΟΣ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ

Υπάρχουν πολλοί μηχανισμοί που μπορεί να αποτελούν τη βάση των επιπτώσεων τουφύλοσυμπλήρωμα χρωμοσωμάτων για την παχυσαρκία, τον μεταβολισμό των λιπιδίων, την αυτοανοσία και άλλα χαρακτηριστικά. Η παρουσία των χρωμοσωμάτων XX ή XY επηρεάζει έντονα την αναπτυξιακή πορεία και δημιουργεί μια δια βίου διαφορά μεταξύ των φύλων στα επίπεδα των γοναδικών ορμονών. Τόσο οι γοναδικές ορμόνες όσο και τα φυλετικά χρωμοσώματα επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση, η οποία πιθανότατα βασίζεται στις φαινοτυπικές διαφορές που παρατηρούνται μεταξύ αρσενικών και θηλυκών. Πρώιμες μελέτες γονιδιακής έκφρασης σε αρσενικά και θηλυκά ποντίκια από μια γενετική διασταύρωση δύο συγγενών στελεχών αποκάλυψαν διαφορές αρσενικού/θηλυκού στη γονιδιακή έκφραση στον λιπώδη ιστό, το ήπαρ και τους σκελετικούς μύες (χιλιάδες γονίδια) καθώς και στον εγκέφαλο (εκατοντάδες γονίδια) [96]. Αυτή η μελέτη παρείχε επίσης στοιχεία για την παγκόσμια ρύθμιση των υποσυνόλων των γονιδίων που εκφράστηκαν διαφορικά μεταξύ τωνφύλα. Μια μεταγενέστερη μελέτη στον ίδιο διασταυρούμενο πληθυσμό ποντικών αποκάλυψε συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων σωματικού λίπους και λιπιδίων και των ειδικών για το φύλο μονάδων γονιδιακής έκφρασης στον λιπώδη ιστό και στο ήπαρ. πολλές από τις ενότητες αποδείχθηκε ότι ρυθμίζονται από γοναδικές ορμόνες [97]. Πρόσθετες μελέτες έχουν αποκαλύψει επιδράσεις της γοναδικής ορμόνης στα μεταγραφικά προφίλ αποθηκών υποδόριου και σπλαχνικού λιπώδους ιστού [31,36].

Τα μοντέλα ποντικών έχουν επίσης αποκαλύψει τις επιδράσεις των φυλετικών χρωμοσωμάτων στη γονιδιακή έκφραση. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα φυλετικά χρωμοσώματα επηρεάζουν την έκφραση εκατοντάδων αυτοσωματικών γονιδίων και ορισμένα από αυτά τα αποτελέσματα ρυθμίζονται από την παρουσία του γονιδίου που καθορίζει τους όρχεις, Sry [98e100]. Τα MicroRNA (miRNAs), τα οποία ρυθμίζουν τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης αλληλεπιδρώντας με συγκεκριμένα είδη mRNA για να αυξήσουν την αποικοδόμησή τους ή να παρεμποδίσουν τη μετάφραση, επηρεάζονται επίσης από το φύλο. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο ποντικού FCG για την ανάλυση των επιδράσεων του γοναδικού και του χρωμοσωμικού φύλου, το συνολικό προφίλ έκφρασης miRNA έδειξε μια προκατάληψη προς υψηλότερη έκφραση στους άνδρες σε σύγκριση με το θηλυκό γοναδικό λιπώδη ιστό [101]. Αυτή η μεροληψία κανονικοποιήθηκε μετά τη γοναδεκτομή, υποδεικνύοντας τον ρόλο των κυκλοφορούντων γοναδικών ορμονών στη ρύθμιση των επιπέδων miRNA. Σε ποντίκια που τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, τα επίπεδα miRNA ήταν υψηλότερα σε ποντίκια με συμπλήρωμα χρωμοσώματος XX έναντι XY. Έτσι, υπάρχει μια σύνθετη επίδραση των γοναδικών ορμονών και των φυλετικών χρωμοσωμάτων στην έκφραση του miRNA, και πιθανώς, στα mRNA που ρυθμίζονται από αυτά τα miRNA.

A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 ιστοί από εκατοντάδες άνδρες και γυναίκες [103]. Τα περισσότερα γονίδια που βρέθηκαν να έχουν διαφορές φύλου στα επίπεδα έκφρασης εμφάνισαν αυτές τις διαφορές σε έναν ή λίγους ιστούς [102]. Αντίθετα, 16 γονίδια του χρωμοσώματος Χ είχαν διαφορές φύλου σε τουλάχιστον έξι ιστούς, υποδηλώνοντας εκτεταμένες επιδράσεις. Από τους ιστούς που βρέθηκαν τόσο σε άνδρες όσο και σε γυναίκες, η πιο διαφοροποιημένη ως προς το φύλο γονιδιακή έκφραση εμφανίστηκε στον ιστό του μαστού, σύμφωνα με τη σεξουαλικά διμορφική φυσιολογία και δομή του ιστού του μαστού [102].

Είναι εύκολο να φανταστεί κανείς πώς οι γοναδικές ορμόνες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την έκφραση γονιδίων σε όλο το γονιδίωμα, αλλά λιγότερο διαισθητικό να κατανοήσουμε πώς οι διαφορές στο συμπλήρωμα φυλετικών χρωμοσωμάτων θα μπορούσαν να αλλάξουν την έκφραση των γονιδίων στα αυτοσώματα. Η παρουσία δύο χρωμοσωμάτων Χ σε ένα κύτταρο προσδίδει μοναδικές ιδιότητες που δεν υπάρχουν σε ένα κύτταρο XY. Στα κύτταρα XX, ένα χρωμόσωμα Χ αποσιωπάται μεταγραφικά σε κύτταρα εκτός της βλαστικής σειράς για να μειωθεί η έκφραση των περισσότερων γονιδίων του χρωμοσώματος Χ, έτσι ώστε τα επίπεδα να είναι συγκρίσιμα μεταξύ των κυττάρων XX και XY. Ωστόσο, ορισμένα γονίδια του χρωμοσώματος Χ «ξεφεύγουν» από την αδρανοποίηση και παραμένουν μεταγραφικά ενεργά και στα δύο χρωμοσώματα Χ στα κύτταρα ΧΧ. Είναι σημαντικό ότι τα γονίδια που διαφεύγουν της αδρανοποίησης του Χ διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό μεταξύ ανθρώπων και ποντικών [104e108].

Τα γονίδια διαφυγής απενεργοποίησης Χ παρουσιάζουν αυξημένη έκφραση σε ιστούς από γυναίκες σε σύγκριση με άνδρες, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολικών ιστών όπως ο λιπώδης ιστός και το ήπαρ. Ένα προφίλ έκφρασης σε άνδρες και γυναίκες για ένα αντιπροσωπευτικό γονίδιο διαφυγής του χρωμοσώματος Χ (KDM6A) φαίνεται στο Σχήμα 3. Το αντίστοιχο γονίδιο ποντικού (Kdm6a) παρουσιάζει αυξημένα επίπεδα έκφρασης σε XX σε σύγκριση με ποντίκια XY FGC, δείχνοντας ότι αυτή η επίδραση καθορίζεται από το φύλο χρωμοσωμικό συμπλήρωμα και όχι γοναδικές ορμόνες (Εικόνα 3). Υπολογίζεται ότι το 3e6 τοις εκατό των γονιδίων του χρωμοσώματος Χ του ποντικού διαφεύγουν της αδρανοποίησης και αυτά τα ίδια γονίδια συν άλλα (περίπου το 15 τοις εκατό των γονιδίων του χρωμοσώματος Χ) διαφεύγουν από την αδρανοποίηση στους ανθρώπους [104e108]. Ορισμένα γονίδια X διαφυγής έχουν γονίδια συνεργάτες που διατηρήθηκαν στο χρωμόσωμα Υ και η διαφυγή από την αδρανοποίηση μπορεί να βοηθήσει στην ομαλοποίηση της έκφρασης αυτών των γονιδίων μεταξύ των κυττάρων XX και XY. Ωστόσο, πολλά περισσότερα γονίδια του χρωμοσώματος Χ διαφεύγουν της αδρανοποίησης από ό,τι έχουν συντρόφους στο χρωμόσωμα Υ [107]. Τα γονίδια X escapee κωδικοποιούν πρωτεΐνες που μπορεί να επηρεάσουν την έκφραση γονιδίων ευρέως, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων τροποποίησης ιστόνης, των πρωτεϊνών έναρξης μετάφρασης και των ελικάσες RNA, για να αναφέρουμε μερικές. Υπάρχουν επίσης διαφορές μεταξύ των κελιών XX και XY λόγω της αποτύπωσης γονέα προέλευσης. Η γονιδιωματική αποτύπωση είναι η κληρονομήσιμη μεθυλίωση DNA ή ιστόνης σε συγκεκριμένες περιοχές των χρωμοσωμάτων που οδηγεί σε μεταγραφική σίγαση. Τα αποτυπώματα εγκαθίστανται στη βλαστική σειρά της μητέρας ή του πατέρα και μεταβιβάζονται στους απογόνους έτσι ώστε το αλληλόμορφο μόνο από έναν γονέα να εκφράζεται στους απογόνους. Τα κύτταρα XX λαμβάνουν ένα χρωμόσωμα Χ και από τον πατέρα και τη μητέρα, ενώ ένα κύτταρο XY λαμβάνει ένα Χ αποκλειστικά από τη μητέρα. Έτσι, μόνο τα κύτταρα XX υποβάλλονται σε πατρική αποτύπωση χρωμοσώματος Χ, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε διαφορές στη γονιδιακή έκφραση στα XX σε σύγκριση με τα κύτταρα XY. Για μια πιο εκτεταμένη συζήτηση αυτών των μηχανισμών, ο αναγνώστης παραπέμπεται σε εξαιρετικές πρόσφατες ανασκοπήσεις [47,71].

9. ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ

Προτείνουμε ότι δεν θα κατανοήσουμε πλήρως πολλές πτυχές του μεταβολισμού μέχρι να κατανοήσουμε τις διαφορές του φύλου στον μεταβολισμό. Αυτό περιλαμβάνει διαφορές μεταξύ γυναικών και ανδρών στον κίνδυνο και την ανάπτυξη της παχυσαρκίας και στην εκδήλωση σχετικών νοσηροτήτων. Ο εντοπισμός αυτών των διαφορών μπορεί να αποκαλύψει πώς το ένα φύλο προστατεύεται από συγκεκριμένες εκβάσεις ασθένειας σε σύγκριση με το άλλο και να προτείνει νέες δυνατότητες πρόληψης και θεραπείας και για τα δύο φύλα. Οι ερευνητικές προσεγγίσεις που λαμβάνουν υπόψη τα συστατικά των επιδράσεων μεροληψίας του φύλου, συμπεριλαμβανομένων των διαφορών που υπαγορεύονται από τον τύπο των γονάδων και το συμπλήρωμα φυλετικών χρωμοσωμάτων, θα παρέχουν την πληρέστερη κατανόηση. Η μελέτη μοντέλων ποντικών με μοναδικούς συνδυασμούς φυλετικών χρωμοσωμάτων και ανθρώπων με φυσικές παραλλαγές χρωμοσωμάτων φύλου έχει ήδη αρχίσει να υποδηλώνει σημαντικές επιδράσεις των φυλετικών χρωμοσωμάτων στην παχυσαρκία, τον μεταβολισμό των λιπιδίων και τη φλεγμονή. Η περαιτέρω κατανόηση θα απαιτήσει μια πληρέστερη αποσαφήνιση των μοριακών διαφορών που μεταδίδονται από την παρουσία συμπληρωμάτων χρωμοσώματος XX ή XY. Η τρέχουσα αναγνώριση του φύλου ως σημαντικής βιολογικής μεταβλητής που πρέπει να ληφθεί υπόψη στην έρευνα [109e111] θα παράσχει πιθανότατα νέα (και ευπρόσδεκτα) κίνητρα για να προωθηθεί το πεδίο.

Χρησιμοποιήστε συμπληρώματα διατροφής Cistanche για να βελτιώσετε αποτελεσματικά τη σεξουαλική λειτουργία, κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερες λεπτομέρειες

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

[1]Voskuhl, R., 2011. Διαφορές φύλου σε αυτοάνοσα νοσήματα. Biology of Sex Differences 2(1):1.

[2]Klein, SL, Flanagan, KL, 2016. Διαφορές φύλου στις ανοσολογικές αποκρίσεις. Nature Reviews Immunology 16(10):626e638.

[3]Jaillon, S., Berthenet, K., Garlanda, C., 2017. Σεξουαλικός διμορφισμός στην έμφυτη ανοσία. Κλινικές Επισκοπήσεις στην Αλλεργία και την Ανοσολογία.

[4]Aswat, KA, 2017. Ανισότητες μεταξύ των φύλων στην οστεοπόρωση. Journal of Clinical Medicine Research 9(5):382e387.

[5] Laws, KR, Irvine, K., Gale, TM, 2018. Διαφορές φύλου στη νόσο του Alzheimer. Current Opinion in Psychiatry 31(2):133e139.

[6]Rainville, JR, Tsyglakova, M., Hodes, GE, 2017. Αποκρυπτογράφηση διαφορών φύλου στο ανοσοποιητικό σύστημα και κατάθλιψη. Σύνορα στη Νευροενδοκρινολογία.

[7]Werling, DM, Geschwind, DH, 2013. Διαφορές φύλου στις διαταραχές του φάσματος του αυτισμού. Current Opinion in Neurology 26(2):146e153.

[8]Jurado-Coronel, JC, Cabezas, R., Ávila Rodríguez, MF, Echeverria, V., García- Segura, LM, Barreto, GE, 2017. Διαφορές φύλου στη νόσο του Πάρκινσον: χαρακτηριστικά σε κλινικά συμπτώματα, θεραπεία έκβαση, σεξουαλικές ορμόνες και γενετική. Σύνορα στη Νευροενδοκρινολογία.

[9]Li, R., Ma, X., Wang, G., Yang, J., Wang, C., 2016. Γιατί οι διαφορές φύλου στη σχιζοφρένεια; Journal of Translational Neuroscience 1(1):37e42.

[10]Regitz-Zagrosek, V., 2012. Διαφορές φύλου και φύλου στην υγεία. Αναφορές EMBO 13(7):596e603.

[11]Dobyns, W., 2006. Το πρότυπο κληρονομικότητας των X-συνδεδεμένων χαρακτηριστικών δεν είναι κυρίαρχο ή υπολειπόμενο, απλώς X-συνδεδεμένο. Acta Paediatrica 95(0):11e15.

[12]Shah, RR, Bird, AP, 2017. Μεταλλάξεις MeCP2: πρόοδος προς την κατανόηση και τη θεραπεία του συνδρόμου Rett. Genome Medicine 9(1):17.

[13]Mauvais-Jarvis, F., Clegg, DJ, Hevener, AL, 2013. Ο ρόλος των οιστρογόνων στον έλεγχο του ενεργειακού ισοζυγίου και της ομοιόστασης της γλυκόζης. Endocrine Reviews 34(3):309e338.

[14]Καραστεργίου, Κ., Smith, SR, Greenberg, AS, Fried, SK, 2012. Διαφορές φύλου στους ανθρώπινους λιπώδεις ιστούς και η βιολογία του σχήματος αχλαδιού. Biology of Sex Differences 3(1):13.

[15]Karpe, F., Pinnick, KE, 2015. Η βιολογία του λιπώδους ιστού του άνω και κάτω σώματος συνδέεται με φαινοτύπους ολόκληρου του σώματος. Nature Reviews Endocrinology 11(2): 90e100.

[16]Karastergiou, K., Fried, SK, 2017. Κυτταρικοί μηχανισμοί που οδηγούν τις διαφορές φύλου στη βιολογία του λιπώδους ιστού και στο σχήμα του σώματος σε μοντέλα ανθρώπων και ποντικών. Advances in Experimental Medicine and Biology 1043:29e51.

[17]Mundi, MS, Koutsari, C., Jensen, MD, 2014. Επιδράσεις της αυξημένης διαθεσιμότητας ελεύθερων λιπαρών οξέων στην αποθήκευση λιπαρών οξέων του λιπώδους ιστού στους άνδρες. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99(12): E2635eE2642.

[18]Link, JC, Reue, K., 2017. Γενετική βάση για διαφορές φύλου στην παχυσαρκία και στον μεταβολισμό των λιπιδίων. Annual Review of Nutrition 37(1):225e245.

[19]Pulit, SL, Karaderi, T., Lindgren, CM, 2017. Σεξουαλικοί διμορφισμοί σε γενετικούς τόπους που συνδέονται με την κατανομή του σωματικού λίπους. Bioscience Reports 37(1).

[20]Bouchard, C., Pérusse, L., Leblanc, C., Tremblay, A., Thériault, G., 1988. Κληρονομικότητα της ποσότητας και της κατανομής του ανθρώπινου σωματικού λίπους. International Journal of Obesity 12(3):205e215.