Η ελαφριά αλυσίδα των νευροϊνωμάτων ορού δεν είναι χρήσιμος βιοδείκτης της συμμετοχής του κεντρικού νευρικού συστήματος σε γυναίκες με νόσο Fabry Ⅱ

3. Αποτελέσματα και συζήτηση

Η συγκέντρωση NfL ορού δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων ({{0}},053 ± 0,1 έναντι 0,048 ± 0,09 ng/mL· p {{8} }.9). Οι γυναίκες με FD είχαν επίσης παρόμοιααιμοσφαιρίνη αίματος,φωσφορικό ορό, καιPTH. Η συγκέντρωση ασβεστίου στον ορό ήταν υψηλότερη στην ομάδα FD από ό,τι σε υγιείς γυναίκες (2,38 ± 0.08 έναντι 2,28 ± 0,11 mmol/L, αντίστοιχα· p=0,03). Οι βαθμολογίες MMSE, MoCA και SF{10}} ήταν επίσης παρόμοιες σε κάθε ομάδα.

Σε γυναίκες με FD, υπήρχε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ ηλικίας και ορούΣυγκέντρωση PTH(R=0.62, p=0.03). Η ίδια συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε στην ομάδα ελέγχου. Στην ομάδα FD, υπήρχε επίσης σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης NfL και lyso-Gb3 (R=0.69, p=0.01).

Στην ομάδα ελέγχου, ένα σημαντικόαρνητική συσχέτισηβρέθηκε μεταξύ NfL ορού και αιμοσφαιρίνης (R=-0.8, p=0.001) βαθμολογία MoCA (R=-0.6, p=0.04) και ένα θετική συσχέτιση μεταξύ NfL και συγκέντρωσης PTH ορού (R=0.8, p=0.0009). Αυτές οι συσχετίσεις δεν υπήρχαν σε γυναίκες με FD.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΦΥΣΙΚΟ ΟΡΓΑΝΙΚΟ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ ΚΙΣΤΑΝΧΗΣ ΜΕ 25% ΕΧΙΝΑΚΟΣΙΔΗ ΚΑΙ 9% ΑΚΤΕΟΣΙΔΗ ΓΙΑ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Αγορά για περισσότερες λεπτομέρειες Λεπτομέρειες:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Στην ομάδα ελέγχου, υπήρχε ισχυρή αρνητική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και της βαθμολογίας MoCA (R {{0}}.83, p=0).00{{22 }}9) και θετική συσχέτιση μεταξύ ηλικίας και βαθμολογίας SF-36 (R=0.6, p=0.04). Στην ομάδα FD, παρατηρήθηκε μόνο μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και της βαθμολογίας MoCA (R=-0.85, p=0.0004). Η ανάλυση ROC έδειξε ότι ο καλύτερος προγνωστικός παράγοντας για MCI και στις δύο ομάδες ήταν ο eGFR. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για τις γυναίκες με FD ήταν 0,938 (95% CI: 0.792 - 1.083) και στην ομάδα ελέγχου 0,857 (95% CI: 0.628 - 1,086) . Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τα αποτελέσματα της ανάλυσης ROC παρέχονται στο Σχήμα 2.

Η συγχρονική μας μελέτη ενός κέντρου σχεδιάστηκε για να αποδείξει την ιδέα ότι τα επίπεδα NfL ορού θα μπορούσαν να αντικατοπτρίζουν τοσοβαρότητα της γνωστικής έκπτωσηςκαι έμμεσα, το επίπεδο εμπλοκής του ΚΝΣ στις γυναίκες σε πρώιμα στάδια FD χωρίςπροηγούμενα κλινικά συμπτώματα του νευρικού συστήματοςΕνασχόληση. Η υπόθεση πίσω από τη μελέτη ήταν ότι η βλάβη στους νευρώνες σε ασθενείς με FD θα οδηγούσε σε αύξηση της συγκέντρωσης του NfL στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και τη διείσδυσή του στην περιφερική κυκλοφορία, η οποία μπορεί να εκτιμηθεί με τη μέτρηση των επιπέδων τους στον ορό. Loeffler Τ, et al. σε ένα μοντέλο ποντικού έδειξε ότι η συγκέντρωση NfL μπορεί να είναι ένας πολύτιμος βιοδείκτης όχι μόνο σε τυπικές νευροεκφυλιστικές ασθένειες αλλά και σε άλλες ασθένειες που έχουν ένα επιπλέον νευρωνικό συστατικό, όπως ασθένειες λυσοσωμικής αποθήκευσης, π.χ. νόσος Gaucher (15). Erante D et al. επιβεβαίωσε ότι το NfL είναι ένας καλός βιοδείκτης νευροεκφυλισμού στη νόσο Niemann-Pick (16). Ru Y, et al. περιέγραψε το NfL ως βιοδείκτη νευροεκφυλισμού στη νευρωνική κεροειδή λιποφουσκίνωση τύπου 2 (νόσος CLN2), μια άλληασθένεια λυσοσωμικής αποθήκευσης. Αυτοί οι συγγραφείς έδειξαν σε ένα μοντέλο σκύλου μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης NfL στον ορό και της εξέλιξης της νόσου. Διαφορετικά, στο ανθρώπινο μέρος της μελέτης τους, δεν μπόρεσαν να δείξουν συσχετίσεις μεταξύ της συγκέντρωσης NfL και της σοβαρότητας ή της ηλικίας του CLN2 των ασθενών. Ωστόσο, έδειξαν ότι η συγκέντρωση NfL μειώθηκε κατά 50% μετά την έναρξη της θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης (17).

Οι προαναφερθείσες μελέτες αξιολόγησαν τη χρησιμότητα του NfL ως βιοδείκτη για τη συμμετοχή του νευρικού συστήματος σε ορισμένες ασθένειες λυσοσωμικής αποθήκευσης. Από όσο γνωρίζουμε, δεν έχουν γίνει παρόμοιες μελέτες σε ασθενείς με FD. Στην FD οι γυναίκες έχουν συνήθως μια πιο ήπια πορεία της νόσου από τους άνδρες, η οποία οφείλεται σε μια τυχαία αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ. Ωστόσο, η σοβαρή προσβολή οργάνων-στόχων όπως η καρδιά ή τα νεφρά είναι αρκετά συχνή (18). Παρά την υπολειπόμενη ενζυμική δραστηριότητα, οι γυναίκες με FD αναπτύσσουν χαρακτηριστικά συμπτώματα με την ηλικία, συμπεριλαμβανομένων των συμπτωμάτων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ωστόσο, η κλινική εκδήλωση είναι πιο ποικίλη και τα συμπτώματα εμφανίζονται περίπου 10 χρόνια αργότερα σε σύγκριση με τους άνδρες. Το διάμεσο διάστημα μεταξύ της έναρξης των πρώιμων συμπτωμάτων της FD και της σωστής διάγνωσης καθυστερεί ακόμη περισσότερο στις γυναίκες, με καθυστέρηση 19 ετών κατά μέσο όρο (19). Η αναγνώριση του δείκτη της πρώιμης εμπλοκής του νευρικού συστήματος σε γυναίκες με FD θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα κλινικά σημαντική, καθώς οι γυναίκες με αυτή τη νόσο αναπτύσσουν συμπτώματα πολύ αργότερα από τους άνδρες, αλλά το νευρικό σύστημα εμπλέκεται συχνότερα. Τα συμπτώματα του FD παρεμβαίνουν σημαντικά στην καθημερινή λειτουργία των ασθενών, γεγονός που συμβάλλει σε σημαντικά μειωμένη διάρκεια ζωής. Μελέτες δείχνουν ότι το προσδόκιμο ζωής των ανδρών με νόσο Fabry είναι 15 έως και 20 χρόνια μικρότερο και αυτό των γυναικών είναι 6 έως 10 χρόνια μικρότερο σε σύγκριση με το μέσο προσδόκιμο ζωής στον πληθυσμό (20). Στη μελέτη μας, δεν μπορέσαμε να επιβεβαιώσουμε ότι η συγκέντρωση NfL είναι ένας κλινικά χρήσιμος βιοδείκτης για την αξιολόγηση του βαθμού συμμετοχής του νευρικού συστήματος σε γυναίκες με FD. Μπορεί να οφείλεται στη νεαρή ηλικία των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη και στο γεγονός ότι οι περισσότεροι από αυτούς δεν είχαν καθόλου ή μέτρια τυπικά συμπτώματα της νόσου από άλλα όργανα εκτός από το νευρικό σύστημα. Στα περισσότερα από τα υποκείμενα της μελέτης μας πραγματοποιήθηκαν γενετικές εξετάσεις λόγω διάγνωσης FD σε συγγενείς τους.

Οι δραστηριότητες -Gal και η συγκέντρωση lyso-Gb3 είναι οι δείκτες ορού που χρησιμοποιούνται συνήθως στη διάγνωση και την παρακολούθηση της FD. Η μέτρηση της δραστηριότητας -Gal στο πλάσμα ή στα λευκοκύτταρα, η οποία είναι η μέθοδος αναφοράς για εργαστηριακή επιβεβαίωση της διάγνωσης στους άνδρες, είναι συχνά ασαφής σε γυναίκες ασθενείς των οποίων η ενζυματική δραστηριότητα μπορεί να κυμαίνεται από χαμηλές έως φυσιολογικές τιμές. Στη μελέτη μας, το 25% των γυναικών με FD είχαν φυσιολογική δραστηριότητα -Gal και η συγκέντρωση lyso-Gb3 ήταν πάνω από το φυσιολογικό σε όλες τις περιπτώσεις. Η βάση της υποκείμενης μεταβλητότητας του φαινοτύπου στις γυναίκες εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή, αλλά ο ρόλος της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ φαίνεται να είναι πιο σημαντικός (21). Στην FD, τα επίπεδα επίσης-Gb3 είναι πάντα αυξημένα στους άνδρες, αλλά μόνο μεταξύ 40 και 60% στις γυναίκες. Τα επίπεδα Lyso-Gb3 στις γυναίκες αυξάνονται με την ηλικία και βρίσκονται εντός του φυσιολογικού εύρους στην παιδική ηλικία. Ωστόσο, όταν υπάρχει υποψία συμπτωματικής FD σε ενήλικες γυναίκες, και οι δύο μετρήσεις της δραστηριότητας -Gal A και πλάσματος επίσης-Gb3 βελτιώνουν τη διαγνωστική αξία (18).

Στη μελέτη μας, η συγκέντρωση του lyso-Gb3 δεν συσχετίστηκε με τα αποτελέσματα των δοκιμών που επικυρώθηκαν για τη διάγνωση της γνωστικής δυσλειτουργίας και με τα αποτελέσματα του SF-36. Παρά τη μη διαφορά στη συγκέντρωση NfL μεταξύ της ομάδας μελέτης και της ομάδας ελέγχου, παρατηρήθηκε θετική σημαντική συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της lyso-Gb3 και της NfL στους πληθυσμούς των γυναικών με FD. Μια συσσώρευση εναποθέσεων lyso-Gb3 ως αποτέλεσμα της ανεπάρκειας -Gal A προκαλεί βλάβη στα νευρικά κύτταρα με επακόλουθη προφλεγμονώδη δράση (22,23). Είναι πιθανό ότι λόγω της έγκαιρης διάγνωσης της νόσου και της έλλειψης προηγούμενων νευρολογικών συμπτωμάτων στην ομάδα μελέτης μας, ο κίνδυνος νευροεκφυλισμού ήταν χαμηλός και επομένως δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συγκέντρωση NfL ορού μεταξύ των δύο ομάδων

Μελέτες που έχουν διεξαχθεί μέχρι στιγμής έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με FD έχουν σημαντικά γνωστικά ελλείμματα (24). Οι περισσότερες από τις μελέτες απέδωσαν τις αλλαγές στη γνωστική λειτουργία κατά τη διάρκεια της FD στη συσσώρευση γλυκοσφιγγολιπιδίων στην εγκεφαλική κυκλοφορία (25). Στη μελέτη μας, ωστόσο, δεν βρέθηκε σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης επίσης-Gb3 και της γνωστικής εξασθένησης. Πολλά ψυχολογικά τεστ έχουν αναπτυχθεί για τον έλεγχο της γνωστικής εξασθένησης στην κλινική πράξη. Διαφέρουν ως προς την ευαισθησία και την ειδικότητά τους. Το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο τεστ προσυμπτωματικού ελέγχου στη διάγνωση της γνωστικής εξασθένησης είναι το MMSE. Körver S, et al. έδειξε ότι το MMSE δεν επέτρεψε τον έλεγχο για MCI σε ασθενείς με FD και μπορεί να χάσει την προγνωστική του αξία όταν η γνωστική έκπτωση είναι ηπιότερη, λιγότερο διαδεδομένη και εμφανίζεται κυρίως στον εκτελεστικό τομέα, όπως φαίνεται να συμβαίνει στην περίπτωση FD (14). Τα αποτελέσματά μας συνάδουν με το εύρημα ότι το MMSE δεν μπορεί να διακρίνει με ακρίβεια ασθενείς με ανεπαίσθητη γνωστική εξασθένηση από ασθενείς χωρίς κλινικά ανιχνεύσιμη γνωστική εξασθένηση. Επομένως, το MoCA θα πρέπει να προτιμάται από το MMSE σε πληθυσμούς σε κίνδυνο για MCI ή με άνοια πρώιμου σταδίου. Σε μια μελέτη που διεξήχθη από τους Körver S, et al. Το ερωτηματολόγιο MoCA ταξινόμησε το 21% των ασθενών με FD ως με MCI, σε σύγκριση με το 11% στην ομάδα αναφοράς (14). Αυτά τα δεδομένα είναι συνεπή με τα αποτελέσματά μας. Στη μελέτη μας, περισσότεροι ασθενείς ταυτοποιήθηκαν ότι είχαν MCI με τη δοκιμή MoCA σε σύγκριση με το MMSE.

Στη μελέτη μας, η μέση βαθμολογία στο τεστ MMSE και MoCA ήταν παρόμοια σε γυναίκες FD και σε άτομα ελέγχου. Löhle Μ, et αϊ. Επίσης, δεν βρέθηκε καμία σημαντική διαφορά στα τεστ πρόσβασης στις γνωστικές λειτουργίες μεταξύ των ασθενών με FD και των υγιών ατόμων. Η ομάδα μελέτης τους ήταν μεγαλύτερη και περιελάμβανε γυναίκες και άνδρες σε διαφορετικά στάδια FD και με κλασικό και όψιμο τύπο (11). Αντίθετα, η μελέτη μας περιελάμβανε μόνο γυναίκες χωρίς σημάδια εμπλοκής του κεντρικού νευρικού συστήματος. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας υποδεικνύουν ότι ούτε η κατάθλιψη ούτε η σοβαρότητα της νόσου, ο χρόνος από τα συμπτώματα FD και η ενζυμική δραστηριότητα προέβλεπαν μια γνωστική δυσλειτουργία. Η ανάλυση δεν βρήκε συσχέτιση μεταξύ της γνωστικής εξασθένησης και των βαθμολογιών του τεστ.

Η νεφρική νόσος είναι μία από τις κύριες επιπλοκές της FD και σχετίζεται με συνεχή συσσώρευση γλυκοσφιγγολιπιδίων σε όλο το νεφρώνα. Αυτό οδηγεί σε προοδευτική απώλεια του GFR και τελικά σε νεφρική ανεπάρκεια. Ο νεφρός και ο εγκέφαλος μοιράζονται παρόμοιες αιμοδυναμικές ικανότητες, όπως η αγγειορρύθμιση της μικροκυκλοφορίας. Μελέτες έχουν δείξει ότι ο χαμηλότερος eGFR συσχετίστηκε με αυξανόμενη σοβαρότητα της χρόνιας υπερέντασης λευκής ουσίας (CWMH) και οι ασθενείς με πιο σταθερό eGFR είχαν λιγότερα εγκεφαλικά από εκείνους με ταχέως εξελισσόμενη νεφρική νόσο (26). Η μελέτη μας υποδηλώνει επίσης τη σημασία των επιπέδων eGFR ως προγνωστικού παράγοντα της MCI σε αυτήν την ομάδα ασθενών. Ως εκ τούτου, δικαιολογείται περαιτέρω έρευνα για τη σχέση μεταξύ των επιπέδων eGFR και της MCI σε ασθενείς με FD (9).

Στη μελέτη μας, δεν δείξαμε συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων ασβεστίου ορού σε γυναίκες με FD και της PTH ορού. Σε μια προηγούμενη μελέτη, οι συγγραφείς προσπάθησαν να αποσαφηνίσουν τον παθομηχανισμό των διαταραχών του φωσφορικού ασβεστίου σε ασθενείς με FD χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο ποντικού GlatmTg (CAG-A4GALT). Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν μια σχέση μεταξύ υπερασβεστιαιμίας υπερασβεστιουρίας και δευτεροπαθούς υπερθυρεοειδισμού (27). Αυτό μπορεί να υποδηλώνει ότι οι ασθενείς με FD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο επιταχυνόμενης οστικής απορρόφησης και οστεομαλακίας (28).

Η μελέτη μας έχει περιορισμούς επειδή έχουμε αξιολογήσει τη συγκέντρωση της NfL μόνο στην ανά κυκλοφορία. Ωστόσο, προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η συγκέντρωση του NfL στο αίμα συσχετίζεται ισχυρά με τη συγκέντρωσή του στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (29,30). Ένας άλλος περιορισμός είναι μια μικρή ομάδα μελέτης, η οποία είναι αποτέλεσμα της εξαιρετικά χαμηλής επίπτωσης της νόσου στον πληθυσμό και της επιλογής μόνο γυναικών ασθενών χωρίς προηγούμενα σημάδια προσβολής του κεντρικού νευρικού συστήματος τυπικά για FD.

4. Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματα της μελέτης μας δεν επιβεβαίωσαν τη σχέση μεταξύ του βαθμού συμμετοχής του νευρικού συστήματος σε γυναίκες με FD και των επιπέδων NfL ορού. Επομένως, η NfL ορού δεν μπορεί να θεωρηθεί ως χρήσιμος δείκτης γνωστικής εξασθένησης σε αυτή τη νόσο. Η μελέτη μας έδειξε επίσης ότι το MoCA είναι το προτιμώμενο τεστ για την ανίχνευση ήπιας γνωστικής εξασθένησης σε FD. Χρηματοδότηση: Η μελέτη υποστηρίχθηκε από την επιχορήγηση αρ. 503/1-151-02/503-01 του Ιατρικού Πανεπιστημίου του Λοτζ. Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία σύγκρουση συμφερόντων να αποκαλύψουν.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Έλεγχος για τη νόσο Fabry στη νεφρική νόσο: μια συγχρονική μελέτη σε άνδρες και γυναίκες. Kidney Blood Press Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Επίπεδα νευροϊνιδίων ως βιοδείκτες σε ασυμπτωματικές και συμπτωματικές οικογένειες αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilaments as biomarkers in neurological disorders . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Η ελαφριά αλυσίδα νευροϊνωμάτων υψηλού ορού ομαλοποιείται μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων για ΣΚΠ. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Επίπεδα ελαφριάς αλυσίδας νευροινιδίων ορού στην κανονική γήρανση και η συσχέτιση τους με μορφολογικές αλλαγές στον εγκέφαλο. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Γνωστική λειτουργία σε ενήλικες που γερνούν με τη νόσο Fabry: μελέτη σκοπιμότητας περιπτώσεων ελέγχου χρησιμοποιώντας τηλεφωνικές αξιολογήσεις. JIMD Rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Κατάθλιψη σε ενήλικες με νόσο Fabry: ένα κοινό και υποδιαγνωσμένο πρόβλημα. J Inherit Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Γνωστική εξασθένηση στην κατάθλιψη: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Εγκεφαλικό επεισόδιο και χρόνια νεφρική νόσος στη νόσο Fabry. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Γνωστικές διαταραχές και υποκειμενικά γνωστικά παράπονα στη νόσο Fabry: μια εθνική μελέτη και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. JIMD Rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Κλινικά πρόδρομα νευροεκφυλισμού στη νόσο Anderson-Fabry. Νευρολογία. 2015; 84:1454-1464.