Το Schlafens μπορεί να βάλει τους ιούς σε ύπνο Μέρος 1

Αφηρημένη:

Η οικογένεια γονιδίων Schlafen κωδικοποιεί πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε διάφορες βιολογικές εργασίες, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, της διαφοροποίησης και της ανάπτυξης των Τ-κυττάρων. Τα Schlafens ανακαλύφθηκαν αρχικά σε ποντίκια και έχουν μελετηθεί στο πλαίσιο της βιολογίας του καρκίνου, καθώς και του ρόλου τους στην προστασία των κυττάρων κατά τη διάρκεια της ιογενούς μόλυνσης. Αυτή η οικογένεια πρωτεϊνών παρέχει αντιιικούς φραγμούς μέσω άμεσων και έμμεσων επιδράσεων στη μόλυνση από τον ιό. Τα Schlafens μπορούν να αναστείλουν την αντιγραφή ιών με γονιδιώματα RNA και DNA. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίζουμε τις κυτταρικές λειτουργίες και την αναδυόμενη σχέση μεταξύ των Schlafens και της έμφυτης ανοσίας. Συζητάμε επίσης τις λειτουργίες και τις διακρίσεις αυτής της αναδυόμενης οικογένειας πρωτεϊνών ως περιοριστικών παραγόντων ξενιστή έναντι της ιογενούς μόλυνσης. Περαιτέρω έρευνα για τη λειτουργία της πρωτεΐνης Schlafen θα παράσχει πληροφορίες για τους μηχανισμούς που συμβάλλουν στην εγγενή και έμφυτη ανοσία του ξενιστή.

Οι κωδικοί γονιδιακής οικογένειας σχετίζονται στενά με την ανοσία. Πολλαπλές οικογένειες γονιδίων κωδικοποιούν πρωτεΐνες και μόρια που αντιπροσωπεύουν συγκεκριμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που συνεργάζονται στενά μεταξύ τους για να συντονίσουν και να ενεργοποιήσουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις.

Μία από τις πιο σημαντικές οικογένειες γονιδίων είναι η οικογένεια ανοσοσφαιρινών, γνωστή και ως υπεροικογένεια ανοσοσφαιρινών. Αυτή η οικογένεια κωδικοποιεί μια σειρά από μόρια ανοσοσφαιρίνης, συμπεριλαμβανομένων των IgG, IgM, IgA, IgE και IgD. Αυτά τα μόρια ανοσοσφαιρίνης μπορούν να δεσμεύσουν ξένα αντιγόνα και να ενεργοποιήσουν συγκεκριμένες ανοσοαποκρίσεις. Επιπλέον, τα μέλη της οικογένειας των ανοσοσφαιρινών μπορούν επίσης να ενεργοποιήσουν και να ρυθμίσουν τη δραστηριότητα των ανοσοκυττάρων δεσμεύοντας σε υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων του ανοσοποιητικού.

Μια άλλη σημαντική οικογένεια γονιδίων είναι η οικογένεια ανθρώπινων λευκοκυττάρων αντιγόνων (HLA), γνωστή και ως σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας. Αυτή η οικογένεια κωδικοποιεί ανθρώπινα αντιγόνα λευκοκυττάρων, τα οποία υπάρχουν σε κύριους ανθρώπινους ιστούς και μπορούν να αναγνωρίσουν και να δεσμεύσουν ξένα αντιγόνα και να τα εμφανίσουν στα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, πυροδοτώντας έτσι μια κυτταρική ανοσολογική απόκριση.

Επιπλέον, υπάρχουν πολλές άλλες οικογένειες γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που σχετίζονται με την ανοσία, όπως η οικογένεια χημειοκινών, η οικογένεια των νιτρωδών συνθασών κ.λπ.

Ως εκ τούτου, οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από την οικογένεια γονιδίων είναι κρίσιμες για τη ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης και την ενίσχυση της ανοσίας. Μεταλλάξεις ή παραλλαγές σε ορισμένα γονίδια μπορεί να οδηγήσουν σε ανώμαλη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, οδηγώντας σε ασθένειες όπως αυτοάνοσα νοσήματα, ασθένειες ανοσοανεπάρκειας και μολυσματικές ασθένειες. Ως εκ τούτου, η μελέτη της σχέσης μεταξύ κωδικοποίησης οικογένειας γονιδίων και ανοσίας έχει μεγάλη σημασία για την πρόληψη και τη θεραπεία αυτών των ασθενειών. Επομένως, πρέπει να δώσουμε ιδιαίτερη προσοχή στη βελτίωση του ανοσοποιητικού μας. Το Cistanche μπορεί να ενισχύσει την ανοσία και οι πολυσακχαρίτες στο κρέας μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος, να βελτιώσουν την ικανότητα στρες των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και να ενισχύσουν τη βακτηριοκτόνο δράση των ανοσοκυττάρων.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

Λέξεις-κλειδιά:

Schlafen; SLFN; έμφυτη ανοσία? ιός; περιοριστικός παράγοντας? ανοσολογική διαφυγή.

1. Εισαγωγή

Το 1998, το γονίδιο Schlafen (SLFN για ανθρώπους, Slfn για ποντίκια) αναφέρθηκε για πρώτη φορά στη μελέτη της ανάπτυξης του θύμου ποντικού. Τα πρώτα Schlafens που ανακαλύφθηκαν ήταν τα γονίδια ποντικού Slfn1-4. Όταν το Slfn1 εκφράζεται έκτοπα σε ινοβλάστες NIH-3Τ3, προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου G0/G1. Αυτή η παρατήρηση οδήγησε στη δημιουργία του όρου «schlafen» από τη γερμανική λέξη που σημαίνει «κοιμάμαι» [1].

Αργότερα έρευνα διαπίστωσε ότι τα Schlafens παίζουν ρόλους σε μια ποικιλία κυτταρικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένου του αντιπολλαπλασιασμού και της κυτταρικής διαφοροποίησης [2-7], της μετανάστευσης καρκινικών κυττάρων, του πολλαπλασιασμού και της πρόληψης εισβολής [8-11], της ευαισθητοποίησης των καρκινικών κυττάρων σε καταστροφές του DNA φάρμακα [12-17] και αναστολή της αναπαραγωγής του ιού [18-24]. Καθώς οι μελέτες για την οικογένεια Schlafen έχουν επεκταθεί τα τελευταία χρόνια, έχει επιτευχθεί σημαντική πρόοδος προς την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι πρωτεΐνες αυτής της οικογένειας έχουν διακριτές λειτουργίες. Εξαιρετικά πρόσφατα άρθρα ανασκόπησης έχουν περιγράψει τη σημασία τους για τον τομέα της βιολογίας του καρκίνου [25].

Οι πρωτεΐνες Schlafen έχουν επίσης ρόλους στον έλεγχο των ιών και του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. Εδώ, εξετάζουμε τις λειτουργικές ομοιότητες και διαφορές μεταξύ των μελών της οικογένειας Schlafen όσον αφορά τους ρόλους τους στη ρύθμιση ιολογικών και ανοσολογικών χαρακτηριστικών. Αυτά τα πρόσφατα ευρήματα εμπνέουν μελλοντικές ερευνητικές κατευθύνσεις σε αυτήν την αναδυόμενη οικογένεια πρωτεϊνών.

2. Μέλη οικογένειας Schlafen και σύνθεση πρωτεΐνης

Τα μέλη της οικογένειας του γονιδίου Schlafen είναι πολύ ομόλογα σε πολλά είδη θηλαστικών. Εννέα πρωτεΐνες Schlafen εκφράζονται σε ποντίκια από το χρωμόσωμα 11 και έξι έχουν βρεθεί σε ανθρώπους από το χρωμόσωμα 17 (Εικόνα 1) [3,26]. Παρόλο που το Slfn-like 1 (Slfn1L) εκφράζεται στο χρωμόσωμα 4 του ποντικιού, υπάρχει η άποψη ότι δεν θεωρείται μέλος της οικογένειας του Schlafen λόγω της εξαιρετικά χαμηλής ομοιότητας με τα γονίδια Slfn [26,27]. Επιπλέον, οι Slfn6 και Slfn7 θεωρούνται ότι είναι αλληλουχίες που προέρχονται είτε από ισομορφές Slfn3 ή Slfn4 ή άλλα παράλογα ποντικών [1,27].

Τα μέλη του Schlafen χωρίζονται σε τρεις ξεχωριστές ομάδες, η καθεμία με το μοναδικό σύνολο χαρακτηριστικών και λειτουργιών της (Εικόνα 1). Η ομάδα I έχει έναν αποκλίνοντα τομέα που σχετίζεται με την AAA ATPase που περιέχει μια κοινή περιοχή Slfn-box που έχει ονομαστεί ο πυρήνας Schlafen και είναι κοινόχρηστος με τις άλλες δύο ομάδες [2,28-31]. Ο πυρήνας Schlafen έχει σχήμα πετάλου και περιέχει μοτίβα δακτύλων ψευδαργύρου που διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό σε όλα τα μέλη των πρωτεϊνών της οικογένειας Schlafen.

Οι ομάδες II και III περιέχουν μια πρόσθετη περιοχή συνδέτη μετά την περιοχή πυρήνα Schlafen, η οποία φιλοξενεί το μοτίβο SWADL που ορίζεται από το σχέδιο αλληλουχίας αμινοξέων SW-(A/S)-(V/G/L)-D-(L/I/ V) με άγνωστη συνάρτηση [3,29]. Μόνο οι πρωτεΐνες της ομάδας III διαθέτουν μια εκτεταμένη καρβοξυλική (C)-τελική περιοχή που ταιριάζει με την υπεροικογένεια Ι των ελικάσης DNA/RNA [2]. Ο κεντρικός τομέας Schlafen δεν έχει το μοτίβο Walker. Τα Walker A και B αντιπροσωπεύουν δομικά μοτίβα για τη δέσμευση νουκλεοτιδίων και ανακαλύφθηκαν στην οικογένεια των ΑΤΡασών ΑΑΑ [32].

Λόγω της απουσίας μοτίβων Walker, οι πρωτεΐνες Schlafen στις ομάδες I και II μπορεί να στερούνται δραστηριότητας ΑΤΡάσης. Οι υποτιθέμενοι τομείς ελικάσης DNA/RNA ορισμένων μελών Schlafen της ομάδας III έχουν περιοχές ΑΑΑ με μοτίβα Walker που φαίνεται να είναι ενζυμικά λειτουργικά [18,33,34]. Αυτά είναι ελλιπή σε ποντικού και ανθρώπου Schlafen 14, τα οποία διαθέτουν μόνο το μοτίβο Walker B [31]. Επιπλέον, η C-τερματική επέκταση ορισμένων Schlafens της ομάδας III διαθέτει σήμα πυρηνικού εντοπισμού (NLS) και μπορεί να έχει πυρηνικές λειτουργίες (Εικόνα 1) [20,24,25]

Εκτός από τον πλατύποδα, ένα μονότρεμο, η οικογένεια Schlafen βρίσκεται σχεδόν σε όλα τα θηλαστικά. Αλληλουχίες παρόμοιες με τα γονίδια Schlafen ανακαλύφθηκαν στο αμφίβιο Xenopus laevis και στο είδος ψαριού Callorhincuys milii, αλλά όχι σε κανένα άλλο μη θηλαστικό οργανισμό. Είναι ενδιαφέρον ότι αλληλουχίες παρόμοιες με το Schlafens έχουν βρεθεί με βιοπληροφορική ανάλυση γονιδιωμάτων για τον ορθοποξικό ιό (OPV), όπως οι ιοί δαμαλίτιδας, variola (ευλογιά) και ευλογιάς αγελάδων [1]. Ο επακόλουθος προσδιορισμός αλληλουχίας του ιού της ευλογιάς της καμήλας (CMLV) εντόπισε μια άλλη πρωτεΐνη που μοιάζει με Schlafen που ονομάζεται 176R. Αυτή η πρωτεΐνη αποτελείται από 502 αμινοξέα και έχει μια C-τερματική αλληλουχία που είναι συγκρίσιμη με την περιοχή πυρήνα Schlafen των Schlafens ποντικού. Μερικά από αυτά τα ιικά γονίδια Schlafen (v-Slfn) διατηρούν ένα ολόκληρο ανοιχτό πλαίσιο ανάγνωσης (ORF).

Ενώ το ORF για το v-Slfn είναι άθικτο στα γονιδιώματα των ιών της ευλογιάς της καμήλας, της ευλογιάς των πιθήκων, της ευλογιάς των αγελάδων, της ευλογιάς των ποντικών και του ιού ταραχώδους, η έκφραση πρωτεΐνης είναι περιορισμένη σε άλλα OPV, όπως ο ιός της δαμαλίτιδας (VACV), λόγω κατακερματισμού του ORF [1,26 ,35]. Οι αλληλουχίες του v-Slfn βρέθηκαν να είναι παρόμοιες με την ομάδα ποντικού και αρουραίου Ι Schlafen, αλλά δεν έχουν την Ο-τερματική περιοχή. Αυτό σημαίνει ότι, ενώ ο προγονικός ιός του OPV μπορεί να έχει αποκτήσει άθικτο Schlafen από τρωκτικά, το ORF κατακερματίστηκε λόγω μεταλλάξεων που αποκτήθηκαν με την πάροδο του χρόνου [26,27].

3. Ρυθμισμένη έκφραση των Schlafens στο ανοσοποιητικό σύστημα

Τα μέλη της οικογένειας Schlafen έχουν αποκαλυφθεί ότι προκαλούνται από διάφορα ερεθίσματα, συμπεριλαμβανομένων των CpG-DNA [36], LPS [36-38] και παθογόνων, όπως η βρουκέλλα, η λιστέρια [39] και ο ρινοϊός [37]. Οι υποδοχείς IFN και IFN τύπου Ι έχουν εμπλακεί στην επαγωγή γονιδίων Schlafen, υπονοώντας ότι τα Schlafen είναι γονίδια διεγερμένα από IFN (ISG). Το 2010, αναφέρθηκε για πρώτη φορά ότι η IFN επηρεάζει την έκφραση των μελών της οικογένειας των γονιδίων Schlafen [40]. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται σε αυτή τη μελέτη αποκαλύπτουν ότι η IFN τύπου Ι είναι ένας ισχυρός επαγωγέας πολλών μελών της οικογένειας Schlafen ποντικών, συμπεριλαμβανομένων των μελών της ομάδας Ι (Slfn1 και Slfn2), της ομάδας II (Slfn3) και της ομάδας III (Slfn5 και Slfn8). Οι ενεργοποιημένες με IFN πρωτεΐνες Stat και η κινάση P38 MAP λειτουργούσαν διαφορετικά στη ρύθμιση της έκφρασης που προκαλείται από ιντερφερόνη [41].

Στη διαγραφή Stat1 σε εμβρυϊκούς ινοβλάστες ποντικού, η εξαρτώμενη από IFN έκφραση όλων των γονιδίων Schlafen μειώθηκε σε σχέση με τα γονικά κύτταρα, κυμαινόμενη από μερική μείωση του Slfn3 έως ολικά μεταγραφικά ελαττώματα στα Slfn1, 2, 5 και 8. Είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση Slfn5 ήταν πλήρως ανεξάρτητα από το Stat3, αλλά αυξήθηκε στα κελιά νοκ-άουτ Stat3. Η λειτουργία των καταρρακτών σηματοδοσίας που ενεργοποιούνται από το p38 MAPK απαιτείται για την πλήρη μεταγραφική ενεργοποίηση των ISG. Ωστόσο, ενώ το p38 MAPK απαιτείται για την εξαρτώμενη από IFN έκφραση των γονιδίων Schlafen στις ομάδες I και II, είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση του γονιδίου της ομάδας III δεν εξαρτάται από το p38 MAPK.

Απουσία p38 MAPK, η εξαρτώμενη από IFN έκφραση mRNA των Slfn1, Slfn2 και σε μικρότερο βαθμό Slfn3, κατεστάλη. Τα γονίδια Schlafen της ομάδας III, SLFN5 και SLFN8, από την άλλη πλευρά, προκλήθηκαν από την IFN με τρόπο ανεξάρτητο από το p38 MAPK [41]. Συγκεκριμένα, ούτε το Stat3 ούτε το p38 MAPK ήταν απαραίτητο για την επαγωγή του Slfn5, υποδεικνύοντας ότι σε αυτή τη διαδικασία εμπλέκονται εναλλακτικοί ρυθμιστικοί μηχανισμοί.

Η επαγωγή ISGs από IFN τύπου Ι απαιτεί την παρουσία στοιχείων απόκρισης διεγερμένων από ιντερφερόνη (ISREs) στην περιοχή προαγωγέα του ISG, που επιτρέπει τη μεταγραφική ενεργοποίηση μέσω της δέσμευσης του μεταγραφικού παράγοντα ISGF3, ενός συμπλέγματος φωσφορυλιωμένων ετεροδιμερών STAT1/STAT2. και IRF9 [42]. Η επαγωγιμότητα των Schlafens από ερεθίσματα IFN ή IFN ήταν χαμηλότερη από ό,τι για το MxA, ένα συμβατικό ISG [37].

Η ανάλυση των θέσεων δέσμευσης μεταγραφικού παράγοντα χρησιμοποιώντας το πρόγραμμα MatInspector [43] έδειξε ότι το MxA έχει έξι θέσεις ISRE, ενώ τα περισσότερα ανθρώπινα γονίδια Schlafen έχουν μόνο ένα κανονικό ISRE [37]. Αν και η οικογένεια Schlafen ανήκει στην ομάδα των κλασικών ISG που ρυθμίζονται από το σύμπλεγμα STAT, ορισμένα Schlafen εκφράζονται μέσω των μη κανονικών οδών IFN ή απροσδιόριστων μηχανισμών. Σημαντικά επίπεδα Schlafens εκφράζονται σε διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των πρωτογενών ινοβλαστών και των καρκινικών κυττάρων, απουσία ενεργοποίησης της IFN [18,20,44].

Η ευαισθησία της έκφρασης Schlafen στην IFN ποικίλλει ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο. Για παράδειγμα, η έκφραση του SLFN5 καταστέλλεται στο κακόηθες μελάνωμα σε σύγκριση με τα φυσιολογικά μελανοκύτταρα. Η διέγερση με IFN, από την άλλη πλευρά, αύξησε σημαντικά την έκφραση του SLFN5, ενώ τα SLFN11, SLFN12 και SLFN13 δεν επηρεάστηκαν [40]. Αντίθετα, διεγερτικά IFN, όπως το poly I: C και το 50 pppdsRNA, αύξησαν την έκφραση Slfn5 ελαφρώς, αλλά όχι σημαντικά, σε κύτταρα μακροφάγου ποντικού RAW 264.7, ενώ η έκφραση Slfn14 αυξήθηκε σημαντικά [19].

Στην 50 -πλευρική περιοχή του γονιδίου Slfn2, βρίσκεται ένα αντίγραφο μιας υποτιθέμενης θέσης δέσμευσης NF-κB και δύο αντίγραφα αλληλουχιών δέσμευσης AP-1. Έχει αποδειχθεί ότι η θεραπεία CpG-DNA και LPS των μακροφάγων απαιτεί τη λειτουργική αλληλεπίδραση του NF-κB και του AP1 εντός του στοιχείου προαγωγέα [36]. Η σάρωση της περιοχής προαγωγέα του Slfn4 με JASPAR (jaspar.cgb.ki.se) αποκάλυψε την παρουσία AP1 και PU. 1 αλληλουχία δέσμευσης, καθώς και δύο αντίγραφα αλληλουχιών δέσμευσης στοιχείων απόκρισης IFN STAT1 και IRF1 [38].

Επιπλέον, μια θέση δέσμευσης Gli1 υπάρχει επίσης εντός του προαγωγέα. Το Gli1, ένας τελεστής σηματοδότησης Hedgehog, απαιτείται για την ενεργοποίηση του προαγωγέα Slfn4, πράγμα που σημαίνει ότι ο ρόλος του Slfn4 είναι κρίσιμος στην εμφάνιση μακροφάγων που εκφράζουν IL1 ή TNF [45]. Στα καρκινικά κύτταρα, η επιγενετική αναστολή της γονιδιακής έκφρασης μέσω της υπερμεθυλίωσης της νησίδας προαγωγέα CpG είναι συχνό φαινόμενο [46]. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει υπερμεθυλίωση του προαγωγέα γονιδίου SLFN11 [14,46-49]. Η σίγαση του SLFN11 από την υπερμεθυλίωση της νησίδας του υποκινητή CpG συνδέεται με μεγαλύτερη αντοχή στις ενώσεις της πλατίνας για τη χημειοθεραπεία του καρκίνου [14]. Η υπερμεθυλίωση μιας νησίδας προαγωγέα CpG απενεργοποιεί την έκφραση του γονιδίου SLFN11.

Αυτή η μεθυλίωση καταλύεται από δύο κύριες μεθυλτρανσφεράσες του DNA, τις DNMT1 και DNMT3B [14]. Το γεγονός ότι η έκφραση του DNMT3B στα μονοκύτταρα είναι πολύ χαμηλή ή ελάχιστα ανιχνεύσιμη [50], μπορεί να σημαίνει ότι τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης του SLFN11 στα μονοκύτταρα σχετίζονται με την υπερμεθυλίωση. Είναι επίσης γνωστό από μελέτες διαφοροποίησης Β κυττάρων του βλαστικού κέντρου ότι οι τροποποιητές ιστόνης, όπως τα EZH2 και HDACs, ρυθμίζουν την επιγενετική έκφραση του SLFN11 [48].

Επιπλέον, η έκφραση του SLFN11 και ο ειδικός για τη γενεαλογία Β κυττάρων καταστολέας PAX5 έχει αποδειχθεί ότι έχουν σχεδόν τέλεια αντίστροφη συσχέτιση [48]. Μια πιθανή θέση δέσμευσης PAX5 (GCGTGAC) υπάρχει στην περιοχή προαγωγέα του SLFN11, υποδηλώνοντας ότι ο PAX5 μπορεί να είναι ένας από τους καταστολείς του SLFN11 στα Β κύτταρα.

Τα μέλη Schlafen εκφράζονται σε διαφορετικές φάσεις ανάπτυξης θυμοκυττάρων και περιφερειακής ενεργοποίησης Τ-κυττάρων σε ποντικούς. Τα Slfn1 και Slfn2 είναι δραστικά αυξημένα κατά τη μετάβαση από τα CD4 και CD8 διπλά θετικά στα μονοθετικά στάδια ωρίμανσης. Ωστόσο, τα επίπεδα έκφρασης και των δύο γονιδίων μειώνονται μετά την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων [1,2,51]. Το Slfn3 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε μονοθετικά Τ κύτταρα σε όλη την ανάπτυξη των θυμοκυττάρων. Το Slfn3 εκφράζεται επίσης σε υψηλότερο επίπεδο στα φυσικά κύτταρα CD4 συν CD25 συν ρυθμιστικά Τ κύτταρα από ό,τι στα κύτταρα CD4 συν CD25−. Η έκφραση Slfn3 αυξάνεται στα CD4 συν CD25- Τ κύτταρα κατά την ενεργοποίηση, αλλά μειώνεται στα CD4 συν CD25 συν Τ κύτταρα μετά από ενεργοποίηση με διέγερση αντι-CD3/CD28. Η διέγερση του TGF μειώνει επίσης την έκφραση του Slfn3 στο υποσύνολο CD4 συν Τ κυττάρων, υποδηλώνοντας ότι το Slfn3 μπορεί να είναι ένας νέος δείκτης ενεργοποίησης των Τ κυττάρων [52]. Το Slfn4 ανιχνεύεται νωρίς και μειώνεται κατά την ανάπτυξη των θυμοκυττάρων, εμφανίζοντας το αντίθετο φαινόμενο από το Slfn1 [1,2].

Τα επίπεδα mRNA του Slfn4 ρυθμίζονται προς τα πάνω κατά την ενεργοποίηση των μακροφάγων, ενώ ρυθμίζονται προς τα κάτω κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης. Η μυελοποίηση διαταράσσεται από την ιδιοσυστατική έκφραση του Slfn4 στη μυελοειδή γενεαλογία, υπονοώντας ότι η μείωση της έκφρασης του γονιδίου Slfn4 κατά τη διαφοροποίηση των μακροφάγων είναι κρίσιμη και το Slfn4 μπορεί να λειτουργήσει ως διαμορφωτής αυτής της γενεαλογίας [38]. Σε αντίθεση με τις άλλες ομάδες, οι Slfn5, 8, 9 και 10 στην ομάδα III δεν αλλάζουν ποσοτικά κατά την ανάπτυξη των θυμοκυττάρων. Κατά την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, ωστόσο, υπήρξε σημαντική μείωση της έκφρασης Slfn5 και Slfn8, ενώ η έκφραση Slfn9 αυξήθηκε και η έκφραση Slfn10 παρέμεινε σχετικά σταθερή [2]. Δεδομένου ότι το SLFN14 εκφράζεται σε εξαιρετικά χαμηλό επίπεδο στα Τ κύτταρα, είναι απίθανο να συνδεθεί με τη μοίρα των Τ κυττάρων [37].

Η ανθρώπινη οικογένεια Schlafen σχετίζεται επίσης με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του ανοσοποιητικού και την ωρίμανση των Τ-κυττάρων. Εκτός από το SLFN14, όλες οι ανθρώπινες πρωτεΐνες Schlafen εκφράζονται εγγενώς σε μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα που προέρχονται από μονοκύτταρα (moDCs) και Τ κύτταρα [37]. Τα επίπεδα έκφρασης του SLFN5 στα Τ κύτταρα και του SLFN11 στα μονοκύτταρα και τα moDCs, είναι σημαντικά υψηλά. Η έκφραση των SLFN5 και SLFN11 αλλάζει ελαφρώς κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης του moDC.

Η έκφραση των SLFN12L και SLFN13 είναι σχετικά μέτρια στα μονοκύτταρα σε ηρεμία, αλλά φαίνεται να είναι αυξημένη κατά τη διαφοροποίηση σε moDCs, ενώ η έκφραση SLFN12 είναι σημαντικά μειωμένη [37]. Έτσι, η προς τα κάτω ρύθμιση και η ανοδική ρύθμιση κάθε πρωτεΐνης της οικογένειας Schlafen μπορεί να αντιπροσωπεύει ξεχωριστές απαιτήσεις για αυτές τις πρωτεΐνες στη λειτουργία του moDC.

Περιέργως, φαίνεται να υπάρχει ένας ρυθμιστικός μηχανισμός ανάδρασης για τον μεταγραφικό έλεγχο εντός της οικογένειας Schlafen [53]. Η απώλεια του Slfn3 με νοκ-άουτ μειώνει την έκφραση των Slfn4, Slfn8 και Slfn9 στον βλεννογόνο του ειλεού ενώ αυξάνει τα Slfn1 και Slfn5. Επιπλέον, η ανεπάρκεια Slfn3 μειώνει την έκφραση Slfn4 και αυξάνει την έκφραση Slfn8 και Slfn9 στον θύμο και τον σπλήνα, όπου τα κύτταρα του ανοσοποιητικού ωριμάζουν και/ή πολλαπλασιάζονται [53]. Οι υποκινητές όλων των μελών της οικογένειας Schlafen περιέχουν περιοχές δέσμευσης του μεταγραφικού παράγοντα τύπου Kruppel-6 (KLF6).
Οι παράγοντες που σχετίζονται με NFAT ING4, ZNF333 και KLF4, προβλέπεται επίσης ότι συνδέονται με τους περισσότερους προαγωγείς Schlafen. Αυτοί οι μεταγραφικοί παράγοντες από την οικογένεια KLF παίζουν διαφορετικούς ρόλους στη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των γαστρεντερικών κυττάρων και έχουν διαφορετικά πρότυπα έκφρασης [54]. Αυτό υποδηλώνει ότι τα μέλη των οικογενειών KLF και Schlafen μπορεί να έχουν βρόχους ανάδρασης που λειτουργούν ως ρυθμιστές της μοίρας των γαστρεντερικών και ανοσοποιητικών κυττάρων με διαφορετικούς τρόπους [53].

4. Ανοσοανεπάρκεια Schlafen Mutants

Έχει παρατηρηθεί ότι η μετάλλαξη Elektra είναι μια ομόζυγη μετάλλαξη του Slfn2 ποντικού και προσδίδει ευπάθεια σε ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις [55]. Το ποσοστό θνησιμότητας των ποντικών μετά από μόλυνση από κυτταρομεγαλοϊό ποντικού (MCMV) ήταν σημαντικά υψηλό σε σύγκριση με αυτό των ποντικών ελέγχου άγριου τύπου [55]. Σε ποντίκια με φαινότυπο Elektra, τα CD8 plus και CD4 plus T λεμφοκύτταρα αποτυγχάνουν να επεκταθούν. Σε σύγκριση με τα κύτταρα άγριου τύπου, αυτά τα κύτταρα είχαν υψηλότερο ποσοστό απόπτωσης.

Σε απόκριση στα σήματα ενεργοποίησης των Τ κυττάρων, αυτή η μετάλλαξη θεωρείται ότι προκαλεί απόπτωση [9]. Τα ποντίκια Elektra εμφάνισαν επίσης σημαντικά χαμηλότερο επίπεδο Τ-λεμφοκυττάρων ως απόκριση στη μόλυνση με τον ιό της λεμφοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας. Τα κύτταρα T Elektra, παρόμοια με τα πρόσφατα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, αποτυγχάνουν να διατηρήσουν την κυτταρική ηρεμία και εισέρχονται σε μια μεταμιτωτική φάση. Τα Τ κύτταρα χάνουν το δυναμικό πολλαπλασιασμού τους και πεθαίνουν ως απόκριση στα σήματα πολλαπλασιασμού/ενεργοποίησης, με αποτέλεσμα μειωμένους πληθυσμούς Τ κυττάρων στα μεταλλαγμένα ποντίκια Elektra [9].

Έχουν υπάρξει αναφορές για ασθενή με μεγάλη ετερόζυγη απώλεια των γονιδίων SLFN11, SLFN12 και SLFN13 στο χρωμόσωμα 17 [56]. Αυτός ο ασθενής ανακαλύφθηκε ότι έχει σημαντικές ανωμαλίες στον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων και στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Είναι ενδιαφέρον ότι ο ασθενής είχε καρκίνωμα κυττάρων Merkel στο άνω μέρος του μηρού, ένα είδος καρκινώματος που σχετίζεται με ιογενή λοίμωξη και θεωρήθηκε ευαίσθητος στον καρκίνο, αφού είχε διαγνωστεί με λέμφωμα Τ-κυττάρων.

Το αίμα και το πλάσμα του ασθενούς είχαν ουσιαστικό DNA του ιού Epstein-Barr και του ιού Torque teno, υποδεικνύοντας ότι ο ασθενής ήταν ευάλωτος σε ιογενείς λοιμώξεις. Ο ασθενής είχε φυσιολογική κατανομή ανοσοκυττάρων CD4 συν / CD8 συν και τυπική κατανομή των αδικοχαμένων κυττάρων και κυττάρων μνήμης, αλλά είχε ανώμαλο πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και υπερβολικό θάνατο των Τ κυττάρων [56].

Οι μεταλλάξεις στο SLFN14 έχουν συνδεθεί με μακροθρομβοπενία και υπερβολική αιμορραγία [57-61]. Επιπλέον, η λειτουργία των αιμοπεταλίων μειώνεται σε ασθενείς με αυτές τις μεταλλάξεις [61]. Αυτή η μετάλλαξη SLFN14 παρουσιάζει έναν ειδικό για το είδος φαινότυπο, με ανωμαλίες των αιμοπεταλίων στον άνθρωπο και σοβαρή μικροκυτταρική ερυθροκυττάρωση σε ποντίκια [62].

Έτσι, το SLFN14 μπορεί να είναι βασικός παράγοντας στην αιμοποίηση των θηλαστικών και μπορεί να παίζει ρόλο στον προσδιορισμό της δέσμευσης της γενεαλογίας αιμοπεταλίων και ερυθροειδών σε συγκεκριμένα είδη. Επιπλέον, τα αιμοπετάλια είναι πλέον γνωστό ότι έχουν ρόλους σε μια ποικιλία εγγενών και προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων, κάτι που υπερβαίνει κατά πολύ την κλασική αντίληψη των αιμοπεταλίων ως μόνο αιμοστατικών και θρομβολυτικών παραγόντων [63]. Επομένως, μπορεί να αποδειχθεί ότι το SLFN14 εμπλέκεται βαθιά στον ανοσολογικό έλεγχο μέσω του σχηματισμού αιμοπεταλίων και της ρύθμισης της λειτουργίας.

For more information:1950477648nn@gamil.com