Ασφάλεια Υδάτινου Εκχυλίσματος Στελεχών Cistanche Tubulosa ως νέας τροφής σύμφωνα με τον κανονισμό

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Πίνακας NDA της EFSA (Πάνελ της EFSA για τη διατροφή, τα νέα τρόφιμα και τα αλλεργιογόνα τροφίμων), Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefaan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst, John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, André, , Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marco Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuhauser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf vank Schlangren, Gelbmann και Helle Katrine Knutsen

Αφηρημένη

Μετά από αίτημα της Ευρωπαϊκής Επιτροπής, ζητήθηκε από την επιτροπή της EFSA για τη διατροφή, τα νέα τρόφιμα και τα αλλεργιογόνα τροφίμων (NDA) να γνωμοδοτήσει σχετικά με το υδατικό εκχύλισμαCistancheσωληνοειδήςστελέχη ως νέα τροφή (NF) για χρήση σε συμπληρώματα διατροφής (FS) και τρόφιμα για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς (FSMP). Ο πληθυσμός στόχος είναι ο γενικός ενήλικος πληθυσμός, εξαιρουμένων των εγκύων και των θηλαζουσών γυναικών. Ο αιτών προτείνει μέγιστη ημερήσια πρόσληψη 2 g για FS και μέγιστο επίπεδο χρήσης 10 τοις εκατό σε FSMP. Τα χαρακτηριστικά συστατικά του εκχυλίσματος είναιφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδες(τουλάχιστον το 70 τοις εκατό του NF), ειδικότερα,εχινακοσίδη(25–45 τοις εκατό του NF). Το NF έχει εγκριθεί ως συνταγογραφούμενο φάρμακο στην Κίνα το 2005 για τη θεραπεία της αγγειακής άνοιας. Η ομάδα σημειώνει ότι μια ολοκληρωμένη ανάλυση τριών μελετών που κάλυπταν 1.076 ασθενείς με αγγειακή άνοια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το προτεινόμενο NF σε ημερήσια δόση 1.800 mg, ανέφερε ότι 12 ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) ταξινομήθηκαν ως «σίγουρα», «πιθανώς» ή « πιθανώς σχετίζονται» με την έκθεση στο NF. Δύο από αυτές τις ΑΕ ταξινομήθηκαν ως σοβαρές (εγκεφαλική αιμορραγία και επιληψία). Η επιτροπή θεωρεί ότι οι αναφερόμενες ΑΕ εγείρουν ανησυχίες για την ασφάλεια. Η ομάδα σημειώνει επίσης τους περιορισμούς των παρεχόμενων τοξικολογικών μελετών, ιδίως τη μη συμμόρφωση με την προσέγγιση της EFSA σχετικά με τη στρατηγική δοκιμών γονοτοξικότητας και τη μη συμμόρφωση με την ορθή εργαστηριακή πρακτική (GLP) και τα αντίστοιχα έγγραφα καθοδήγησης του ΟΟΣΑ για την τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων σπουδές. Λαμβάνοντας υπόψη τις ΑΕ στις μελέτες σε ανθρώπους, η ομάδα θεωρεί ότι οι πρόσθετες τοξικολογικές μελέτες, ακολουθώντας τις κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών δεν θα μπορούσαν να υπερνικήσουν τις ανησυχίες που προέκυψαν από τις μελέτες σε ανθρώπους. Η ομάδα καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η ασφάλεια του NF δεν έχει τεκμηριωθεί.

Λέξεις-κλειδιά:Νέα τρόφιμα,Cistanche tubulosa, φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες,εχινακοσίδη, συμπλήρωμα διατροφής, τρόφιμα για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς

1. Εισαγωγή

1.1. Ιστορικό και Όροι Εντολής όπως παρέχονται από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή

Την 1η Οκτωβρίου 2019, η εταιρεία Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. υπέβαλε αίτημα στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή σύμφωνα με το άρθρο 10 του Κανονισμού (ΕΕ) 2015/22831 για την έγκριση της διάθεσης στην αγορά της ΈνωσηςCistanche(C.) σωληνοειδήςεκχύλισμα ως νέα τροφή (NF). Η αίτηση ζητά να εγκριθεί η χρήση του εκχυλίσματος C. tubulosa σε συμπληρώματα διατροφής και τρόφιμα για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς. Ο αιτών ζήτησε επίσης προστασία δεδομένων βάσει του άρθρου 26 του κανονισμού (ΕΕ) 2015/2283. Σύμφωνα με το άρθρο 10 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) 2015/2283, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ζητά από την Ευρωπαϊκή Αρχή για την Ασφάλεια των Τροφίμων να παράσχει επιστημονική γνώμη για το εκχύλισμα C. tubulosa ως NF. Επιπλέον, η Ευρωπαϊκή Αρχή για την Ασφάλεια των Τροφίμων καλείται να συμπεριλάβει στην επιστημονική της γνώμη δήλωση σχετικά με το εάν, και εάν ναι, σε ποιο βαθμό, χρησιμοποιήθηκαν τα ιδιόκτητα δεδομένα για τα οποία ο αιτών ζητά προστασία δεδομένων για την εκπόνηση της γνώμης σύμφωνα με την απαιτήσεις του άρθρου 26 παράγραφος 2 στοιχείο γ) του κανονισμού (ΕΕ) 2015/2283.

2. Δεδομένα και μεθοδολογίες

2.1. Δεδομένα

Η αξιολόγηση ασφάλειας αυτού του NF βασίζεται στα δεδομένα που παρέχονται στην εφαρμογή.

Οι διοικητικές και επιστημονικές απαιτήσεις για τις εφαρμογές NF που αναφέρονται στο άρθρο 10 του κανονισμού (ΕΕ) 2015/2283 παρατίθενται στον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) 2017/24691 της Επιτροπής.

Μια κοινή και δομημένη μορφή για την παρουσίαση των εφαρμογών NF περιγράφεται στην Καθοδήγηση της EFSA για την προετοιμασία και την παρουσίαση μιας εφαρμογής NF (EFSA NDA Panel, 2016). Όπως υποδεικνύεται σε αυτήν την καθοδήγηση, είναι καθήκον του αιτούντος να παρέχει όλα τα διαθέσιμα (ιδιόκτητα, εμπιστευτικά και δημοσιευμένα) επιστημονικά δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων τόσο των θετικών όσο και των μη θετικών δεδομένων) που σχετίζονται με την ασφάλεια του NF.

Αυτή η εφαρμογή NF περιλαμβάνει αίτημα για προστασία ιδιοκτησιακών δεδομένων σύμφωνα με το άρθρο 26 του κανονισμού (ΕΕ) 2015/2283. Τα δεδομένα που ζητά ο αιτών για προστασία περιλαμβάνουν όλες τις τοξικολογικές και ανθρώπινες μελέτες αυτής της αίτησης.

2.2. Μεθοδολογίες

Η αξιολόγηση ακολουθεί τη μεθοδολογία που ορίζεται στην καθοδήγηση της EFSA για τις εφαρμογές NF (EFSA NDA Panel, 2016) και τις αρχές που περιγράφονται στα σχετικά υπάρχοντα έγγραφα καθοδήγησης από την Επιστημονική Επιτροπή της EFSA. Οι νομικές διατάξεις για την αξιολόγηση ορίζονται στο άρθρο 11 του κανονισμού (ΕΕ) 2015/2283 και στο άρθρο 7 του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2017/2469 της Επιτροπής.

Αυτή η αξιολόγηση αφορά μόνο τους κινδύνους που ενδέχεται να σχετίζονται με την κατανάλωση του NF υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης και δεν αποτελεί αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του NF σε σχέση με οποιοδήποτε ισχυριζόμενο όφελος.

3. Αξιολόγηση

3.1. Εισαγωγή

Το NF που αποτελεί το αντικείμενο της αίτησης είναι ένα υδατικό εκχύλισμα των στελεχών του C. tubulosa που καλλιεργείται στην Κίνα. Περιέχει τουλάχιστον 70 τοις εκατόφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδες. Το NF προορίζεται να χρησιμοποιηθεί ως συστατικό για συμπληρώματα διατροφής και τρόφιμα για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς. Ο πληθυσμός στόχος είναι ο γενικός ενήλικος πληθυσμός, εξαιρουμένων των εγκύων και των θηλαζουσών γυναικών.

3.2. Ταυτότητα του NF

Το NF είναι ένα εκχύλισμα νερού που λαμβάνεται από τα αποξηραμένα στελέχη τουCistancheσωληνοειδής(Σενκ) Γουάιτ.

3.3. Διαδικασία παραγωγής

Η καλλιέργεια του C. tubulosa απαιτεί πρώτα την καλλιέργεια του φυτού ξενιστή Tamarix Chinensis το οποίο στη συνέχεια εμβολιάζεται με το παρασιτικό φυτό C. tubulosa. Μετά τη συγκομιδή του C. tubulosa, τα στελέχη πλένονται, κόβονται σε φέτες και ξηραίνονται. Η διαδικασία παραγωγής του NF περιλαμβάνει εκχύλιση με νερό, συμπύκνωση, καθίζηση με αιθανόλη και στάδια ξήρανσης με ψεκασμό.

3.4. Στοιχεία σύνθεσης

Σύμφωνα με προσεγγιστικές αναλύσεις δύο παρτίδων, το NF περιέχει περίπου 93 g υδατάνθρακες εκ των οποίων περίπου 1,3 g είναι φυτικές ίνες, 1,5 g πρωτεΐνη, 1,3 g λιπίδια, 3,2 g υγρασία και 0,2 g τέφρα ανά 100 g. Το κύριο συστατικό του εκχυλίσματος είναι μια ομάδα απόφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδες(τουλάχιστον το 70 τοις εκατό του NF) και ειδικότεραεχινακοσίδη(25–45 τοις εκατό του NF). Επιπρόσθεταεχινακοσίδη, άλλαφαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδεςπου προσδιορίζονται στο NF είναι 20 -ακετυλολακτεοσίδης, ακτεοσίδης, καμπνεοσίδης Ι, καμπνεοσίδης II, κιστανττουβουλοσίδης Α, κιστανττουβουλοσίδες Β1, Β2, κιστανττουβουλοσίδες C1, C2, κρενατοσίδη, ντεκαφεοϋλακτεοσίδη,εχινακοσίδη, ισοακτεοσίδη, πλευρά Rhodiola, συριγγαλίδη Α 30 -aL-ραμνοπυρανοσίδη και τουμπουλοσίδη Α.

Ο αιτών προσκόμισε τα αποτελέσματα επτά παρτίδων που έδειχναν το περιεχόμενο τουφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδεςκαιεχινακοσίδηκυμαίνονται μεταξύ 73,5 τοις εκατό και 79,8 τοις εκατό και 31,9 τοις εκατό και 38,9 τοις εκατό, αντίστοιχα.

Αυτές οι επτά παρτίδες έχουν επίσης αναλυθεί για υπολείμματα διαλυτών, βαρέα μέταλλα και μικροβιολογικές παραμέτρους. Πραγματοποιήθηκαν πρόσθετες δοκιμές σε ορισμένες παρτίδες της πρώτης ύλης καθώς και του NF για φυτοφάρμακα και αφλατοξίνες.

3.4.1. Σταθερότητα

Ο αιτών πραγματοποίησε δοκιμή σταθερότητας 48-μήνα (25 βαθμοί /RH 60 τοις εκατό ) και επιταχυνόμενο 6-μήνα (40 βαθμοί /RH 75 τοις εκατό ) σε έξι παρτίδες. Στο τέλος των 48 μηνών, τοφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδεςκαιεχινακοσίδηκυμαίνονταν μεταξύ 70,1 τοις εκατό και 79,1 τοις εκατό και 30,1 τοις εκατό και 37,1 τοις εκατό, αντίστοιχα. Στο τέλος των 6 μηνών υπό συνθήκες ταχείας αποθήκευσης, τα εύρη ήταν 71,3–75,3 τοις εκατό και 28,0–35,1, αντίστοιχα.

3.5. Προδιαγραφές

Οι προδιαγραφές του NF όπως προτείνονται από τον αιτούντα αναφέρονται στον Πίνακα 1.

Η ομάδα σημειώνει την παράμετρο προδιαγραφής «βενζόλιο», η οποία είναι γονιδιοτοξική και καρκινογόνος.

3.6. Ιστορικό χρήσης του NF ή/και της πηγής του

3.6.1. Ιστορικό χρήσης της πηγής

Σύμφωνα με τον αιτούντα, το φυτό έχει μακρά ιστορία χρήσης στην Ασία, ιδίως στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική. Ο αιτών παρείχε επίσης πληροφορίες ότι η ρίζα του C. tubulosa χρησιμοποιείται ως ένα από τα «φάρμακα και προϊόντα υγείας» στον Καναδά (Health Canada, 2019).

3.6.2. Ιστορικό χρήσης του NF

Σύμφωνα με τον αιτούντα, το εκχύλισμα έχει εγκριθεί στην Ταϊβάν για χρήση σε τρόφιμα με μέγιστη ημερήσια δόση 450 mg (Taiwan Food and Drug Administration, 2017). Έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας ως συνταγογραφούμενο φάρμακο στην Κίνα το 2005 για τη θεραπεία της αγγειακής άνοιας.

3.7. Προτεινόμενες χρήσεις και επίπεδα χρήσης και αναμενόμενη πρόσληψη

3.7.1. Πληθυσμός στόχος

Ο πληθυσμός στόχος που προτείνει ο αιτών είναι ο γενικός ενήλικος πληθυσμός, εξαιρουμένων των εγκύων και των θηλαζουσών γυναικών. Τα «ανεπαρκή δεδομένα» για αυτές τις ομάδες υποπληθυσμού αιτιολογήθηκαν για τον αποκλεισμό τους.

3.7.2. Προτεινόμενες χρήσεις και επίπεδα χρήσης

Ο αιτών προτείνει τη χρήση του NF για συμπληρώματα διατροφής σε επίπεδο χρήσης 2 g/ημέρα και για τρόφιμα για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς (FSMP) στα 100 g/kg τροφίμων. Δεν προτάθηκε μέγιστη ημερήσια πρόσληψη του NF για το FSMP.

3.8. Απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση (ADME)

Μια βιβλιογραφική έρευνα από τον αιτούντα εντόπισε επτά μελέτες που δημοσιεύτηκαν σε επτά άρθρα που σχετίζονται με εκχυλίσματα βλαστών ADME και C. tubulosa. Αυτές οι μελέτες περιελάμβαναν πληροφορίες για μοντέλα in vitro (Li et al., 2016a, 2017) για τη μελέτη μεταβολιτών τουεχινακοσίδη, κιστανοζίτη, ακτεοσίδη και ισοακτεοσίδηεχινακοσίδηκαι μοντέλα αρουραίου (Jia et al., 2006; Wang et al., 2009; Cui et al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013) για τη μελέτη της βιοδιαθεσιμότητας, της κατανομής, του μεταβολισμού , και την εξάλειψη ορισμένωνφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδεςόπωςεχινακοσίδη, ακτεοσίδη και ισοακτεοσίδη.

3.9. Διατροφικές πληροφορίες

Λαμβάνοντας υπόψη τις προσεγγιστικές αναλύσεις που παρέχονται στην Ενότητα 3.4 (Στοιχεία σύνθεσης), η ομάδα θεωρεί ότι η κατανάλωση 2 g NF την ημέρα δεν είναι διατροφικά μειονεκτική.

3.10. Τοξικολογικές πληροφορίες

Ο αιτών παρείχε αρκετές τοξικολογικές μελέτες, σύμφωνα με τον αιτούντα, όλες αυτές πραγματοποιήθηκαν με το NF, αλλά αυτό δεν αποδεικνύεται από τις πληροφορίες που περιέχονται στις εκθέσεις της μελέτης.

Η γονοτοξικότητα μελετήθηκε σε τέσσερις δοκιμές βακτηριακής αντίστροφης μετάλλαξης (Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2005; Development Center for Biotechnology, 2008a; Hubei Provincial Centre for Disease Control and Prevention, 2010a; Liao et al., 2018), σε ένα σε Δοκιμή χρωμοσωμικών εκτροπών vitro (Liao et al., 2018) και σε δύο in vivo δοκιμές μικροπυρήνων σε ποντίκια (Κέντρο Ανάπτυξης Βιοτεχνολογίας, 2008b; Επαρχιακό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων Hubei, 2010β).

Όσον αφορά τις δοκιμές σε ζώα, ο αιτών παρείχε μία οξεία μελέτη σε ποντίκια (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b), δύο μελέτες υποξείας τοξικότητας σε αρουραίους (Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2005; Liao et al., 2018) , μία μελέτη υποχρόνιας τοξικότητας σε αρουραίους (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b) και 6-μηνιαίες μελέτες σε αρουραίους και σκύλους με στόχο τη μελέτη της χρόνιας τοξικότητας και καρκινογένεσης (Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a,b. )

Η ομάδα σημειώνει ότι η στρατηγική δοκιμών γονοτοξικότητας δεν συμμορφωνόταν με την Καθοδήγηση της EFSA, η οποία ζητά μια κλιμακωτή προσέγγιση για την αντιμετώπιση της γονοτοξικότητας στο πρώτο βήμα με δοκιμή βακτηριακής αντίστροφης μετάλλαξης και δοκιμή μικροπυρήνων in vitro (EFSA Scientific Committee, 2011). Η ομάδα θεωρεί επίσης ότι οι μελέτες οξείας τοξικότητας δεν είναι κατάλληλες για την αξιολόγηση της ασφάλειας των NFs. Επιπλέον, καμία από τις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων δεν συμμορφώνεται με την καλή εργαστηριακή πρακτική (GLP) και τα αντίστοιχα έγγραφα καθοδήγησης του ΟΟΣΑ. Αυτό ισχύει επίσης για τη μελέτη υποχρόνιας τοξικότητας η οποία περιγράφηκε ανεπαρκώς σε οκτώ σελίδες σε μια αδημοσίευτη έκθεση από το Επαρχιακό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων της Χουμπέι (2010β).

3.10.1. Ανθρώπινα δεδομένα

Ο αιτών παρουσίασε τέσσερις μελέτες σε ανθρώπους που διεξήχθησαν με το NF που συνοψίζεται στον Πίνακα 2.

Ένα άρθρο παρασχέθηκε σε μια ανεξέλεγκτη ανοιχτή δοκιμή με 18 ασθενείς που έπασχαν από μέτρια νόσο του Αλτσχάιμερ που έλαβαν θεραπεία με δύο κάψουλες των 300 mg NF τρεις φορές την ημέρα (συνολική ημερήσια δόση 1.800 mg) για 48 εβδομάδες (Guo et al., 2013). Τα σχετικά με την ασφάλεια τελικά σημεία ήταν ζωτικά σημεία (αρτηριακή πίεση, καρδιακός ρυθμός και σωματικό βάρος). αιματολογικές παράμετροι (ολικός αριθμός και διαφορικός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, αιμοσφαιρίνη, αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων και αριθμός αιμοπεταλίων) και χημεία αίματος, ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ). και ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ). Στις εβδομάδες 24, 36 και 48, η διαστολική αρτηριακή πίεση αναφέρθηκε ότι ήταν στατιστικά σημαντική χαμηλότερη κατά 6-7 mm Hg σε σύγκριση με την εβδομάδα 0. Ένας ασθενής ανέφερε ναυτία μετά από 8 εβδομάδες και ένας ασθενής είχε παραισθήσεις στην αρχή της μελέτης και μια υποτροπή την εβδομάδα 12. Ένας και τρεις ασθενείς εμφάνισαν αύξηση (δεν παρέχονται στοιχεία) της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) την εβδομάδα 24 και την εβδομάδα 48, αντίστοιχα. Όλες οι ΑΕ αναφέρθηκαν ως ήπιες από τους συγγραφείς. Η Ομάδα σημειώνει τον σχεδιασμό της ανεξέλεγκτης μελέτης και θεωρεί ότι δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με το εάν οι αναφερόμενες ΑΕ σχετίζονταν αιτιολογικά με τη θεραπεία.

Επιπλέον, ο αιτών παρείχε επίσης μια ολοκληρωμένη ανάλυση των δεδομένων ασφάλειας από τρεις κλινικές δοκιμές (φάση II, III και IV) σε ασθενείς που πάσχουν από αγγειακή άνοια (Sinphar, 2011). Αυτή η αναφορά ανέλυσε τα AE που αναφέρθηκαν σε αυτές τις τρεις δοκιμές με διάρκεια 3-μήνα. Κάλυψε τα δεδομένα ασφάλειας 1.076 ασθενών που έλαβαν το NF σε ημερήσια δόση 1.800 mg σε αυτές τις τρεις δοκιμές σε σύγκριση με τα δεδομένα ασφάλειας 229 ασθενών (ομάδα σύγκρισης) που έλαβαν θεραπεία με 6 mg την ημέρα εργοοειδών μεσυλικών (μίγμα τριών αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας) στις δύο ελεγχόμενες δοκιμές (δηλ. δοκιμές φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ).

Σε αυτές τις τρεις μελέτες, 46 άτομα παρουσίασαν 49 AE. Το ποσοστό εμφάνισης AE ήταν 3,72 τοις εκατό (n=40) για την ομάδα NF και 3,93 τοις εκατό (n=9) για την ομάδα σύγκρισης. Έξι από τα συνολικά οκτώ AE που ταξινομήθηκαν ως «σοβαρά» εμφανίστηκαν στην ομάδα NF, γεγονός που αντιπροσωπεύει ένα ποσοστό εμφάνισης παρόμοιο και για τις δύο ομάδες. Μεταξύ των 40 AE που αναφέρθηκαν για την ομάδα NF, οι κύριοι ερευνητές της μελέτης θεώρησαν ότι ένα θεωρήθηκε «σίγουρα σχετιζόμενο» με το NF (γαστρίτιδα μέτριου βαθμού), τρία AE θεωρήθηκαν «πιθανώς σχετίζονται» με το NF (δυσκοιλιότητα μέτριας βαθμός, επιληψία ή σοβαρού βαθμού και ήπια υπνηλία) και οκτώ AE ταξινομήθηκαν ως «πιθανώς σχετιζόμενες» με το NF (εγκεφαλική αιμορραγία σοβαρού βαθμού, γαστρικό αιμορραγικό έλκος και λήθαργος μέτριου βαθμού, δύο φορές δυσκοιλιότητα, το καθένα μία φορά ζάλη, κόπωση και υπνηλία ήπιου βαθμού). Το ποσοστό εμφάνισης ΑΕ που θεωρήθηκαν οπωσδήποτε, πιθανώς ή πιθανώς σχετιζόμενες με τη θεραπεία με το NF ήταν περίπου 1,1 τοις εκατό. Σύμφωνα με τους συγγραφείς αυτής της ολοκληρωμένης ανάλυσης, το εκχύλισμα στελέχους C. tubulosa φάνηκε να είναι «λογικά ασφαλές» για τον πληθυσμό της μελέτης, δηλαδή ασθενείς που πάσχουν από αγγειακή άνοια. Αυτή η αναφορά αναφέρθηκε επίσης σε μια 5-ετή Έκθεση Περιοδικής Ενημέρωσης Ασφάλειας για το προϊόν που έχει εγκριθεί ως συνταγογραφούμενο φάρμακο στην Κίνα για τη θεραπεία της αγγειακής άνοιας, υποδεικνύοντας ότι για τους 844 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία από την έγκριση κυκλοφορίας το 2005, κανένα ΑΕ δεν έχει αναφέρθηκε.

4. Συζήτηση

Η ομάδα σημειώνει ότι μια ολοκληρωμένη ανάλυση τριών μελετών σε ανθρώπους κάλυψε 1.076 ασθενείς με αγγειακή άνοια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το προτεινόμενο NF σε ημερήσια δόση 1.800 mg. Η ομάδα σημειώνει επίσης ότι η προσέγγιση για την αξιολόγηση της ασφάλειας σε ανθρώπους και ο σχεδιασμός των μελετών σε ανθρώπους (ειδικά η χρήση εγκεκριμένου φαρμάκου ως συγκριτικού φαρμάκου σε μελέτες φάσης ΙΙ και φάσης ΙΙΙ) ακολούθησε τη γενική προσέγγιση που υιοθετήθηκε για την κλινική ανάπτυξη ενός ναρκωτικά, παρά μια νέα τροφή. Η χρήση ενός φαρμάκου ως μέσου σύγκρισης αντί του ελέγχου εικονικού φαρμάκου περιορίζει τα συμπεράσματα που μπορούν να συναχθούν από τέτοιες μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας ενός NF. Ενώ ο σκοπός της αξιολόγησης της ασφάλειας ενός φαρμάκου είναι η υποστήριξη της αξιολόγησης κινδύνου-οφέλους για μια συγκεκριμένη ομάδα ασθενών, οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές σε ανθρώπους που αφορούν την ασφάλεια των NFs θα πρέπει μάλλον να χρησιμοποιούν έναν έλεγχο εικονικού φαρμάκου και ιδανικά τον γενικό πληθυσμό.

Διαφορετικά από τις εκτιμήσεις που έγιναν από τον αιτούντα στις ολοκληρωμένες αναλύσεις των τριών δοκιμών με ασθενείς που πάσχουν από αγγειακή άνοια και οι οποίοι θεώρησαν ότι το προϊόν ήταν ασφαλές για αυτούς τους ασθενείς, η ομάδα αξιολογεί την ασφάλεια του NF για τον γενικό ενήλικο πληθυσμό χωρίς τη λήψη υπόψη πιθανά οφέλη. Η ομάδα σημειώνει την εμφάνιση 12 (1,1 τοις εκατό ) AE σε τρεις μελέτες που κάλυπταν 1.076 άτομα, τα οποία κρίθηκαν από τον κύριο ερευνητή της μελέτης ότι ήταν «σίγουρα», «πιθανώς» ή «πιθανώς σχετίζονται» με τη θεραπεία με το NF. Δύο από αυτές τις ΑΕ ταξινομήθηκαν ως σοβαρές (εγκεφαλική αιμορραγία και επιληψία).

Η επιτροπή θεωρεί ότι οι αναφερόμενες ΑΕ εγείρουν ανησυχίες για την ασφάλεια. Η ομάδα σημειώνει επίσης τους περιορισμούς των παρεχόμενων τοξικολογικών μελετών, ιδίως τη μη συμμόρφωση με την Καθοδήγηση της EFSA για τη στρατηγική δοκιμών γονοτοξικότητας και τη μη συμμόρφωση με την ΟΕΠ και τα αντίστοιχα έγγραφα καθοδήγησης του ΟΟΣΑ των μελετών τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων. Λαμβάνοντας υπόψη τις ΑΕ στις μελέτες σε ανθρώπους, η ομάδα θεωρεί ότι οι πρόσθετες τοξικολογικές μελέτες, ακολουθώντας τις κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών δεν θα μπορούσαν να υπερνικήσουν τις ανησυχίες που προέκυψαν από τις μελέτες σε ανθρώπους.

5. Συμπεράσματα

Η ομάδα καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η ασφάλεια του NF δεν έχει τεκμηριωθεί.

6. Έγιναν μέτρα από την EFSA

1) Στις 29/05/2020 η EFSA έλαβε επιστολή από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή με αίτημα για επιστημονική γνώμη σχετικά με την ασφάλεια του υδατικού εκχυλίσματοςCistancheσωληνοειδήςστελέχη, Αναφ. Άρης (2020) 2872765 – 03/06/2020.

2) Στις 29/05/2020 έγινε έγκυρη αίτηση για υδατικό εκχύλισμα τουCistancheσωληνοειδήςstems, το οποίο υποβλήθηκε με το όνομα της εταιρείας, τέθηκε στη διάθεση της EFSA από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή μέσω της πύλης ηλεκτρονικής υποβολής της Επιτροπής (NF2019/1318) και ξεκίνησε η διαδικασία επιστημονικής αξιολόγησης.

3) Κατά τη συνεδρίασή της στις 24 Νοεμβρίου 2020, η επιτροπή NDA, αφού αξιολόγησε τα δεδομένα, ενέκρινε επιστημονική γνώμη για την ασφάλεια του υδατικού εκχυλίσματοςCistanche σωληνοειδήςπροέρχεται ως NF σύμφωνα με τον Κανονισμό (ΕΕ) 2015/2283.

Από: «Ασφάλεια νερού εκχύλισμα τουCistanche σωληνοειδήςstems' των Dominique Turck, et al

---EFSA Journal 2021;19(1):6346

βιβλιογραφικές αναφορές

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L, and Liu X, 2016. Συστηματικός χαρακτηρισμός των μεταβολιτών τουεχινακοσίδηκαιακτεοσίδηαπόCistanche σωληνοειδήςσε πλάσμα, χολή, ούρα και κόπρανα αρουραίου με βάση το UPLC-ESI-Q-TOF-MS. Biomedical Chromatography, 30, 1406-1415.

Κέντρο Ανάπτυξης Βιοτεχνολογίας, 2008α. AMES TEST STA-1 Φαρμακευτική ουσία (Εκχυλίσματα C. tubulosa). Κέντρο Ανάπτυξης Βιοτεχνολογίας, 2008β. Δοκιμασία μικροπυρήνων σε ποντίκια - STA{4}} Φαρμακευτική ουσία (Εκχυλίσματα C. tubulosa).
EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies), 2016. Οδηγίες για την προετοιμασία και την παρουσίαση αίτησης για έγκριση νέου τροφίμου στο πλαίσιο του Κανονισμού (ΕΕ) 2015/2283. EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 σελ. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594
EFSA Scientific Committee, 2011. Επιστημονική Γνώμη σχετικά με τις στρατηγικές δοκιμών γονοτοξικότητας που εφαρμόζονται στην αξιολόγηση της ασφάλειας των τροφίμων και των ζωοτροφών. EFSA Journal 2011;9(9):2379, 69 σελ. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH, and Lu J, 2013. Μια ανοιχτή, μη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε κάψουλες γλυκοσίδης C. tubulosa (Memoregain(®) για τη θεραπεία μέτριας μορφής Αλτσχάιμερ Νόσος Am J Alzheimers Dis Other Demen, 28, 363-370.
Health Canada, 2019. Natural Health Products Ingredients Database: C. tubulosa 2019. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang{{ 5}}αγγλ

Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010a. C. tubulosa (εκχύλισμα) Έκθεση δοκιμής Ames.
Επαρχιακό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων Χουμπέι, 2010β. Πειραματική έκθεση για την τοξικολογία ασφάλειας του C. tubulosa.
Επαρχιακό Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων Χουνάν, 2005. Έκθεση δοκιμής για την αξιολόγηση ασφάλειας της τοξικολογίας του εκχυλίσματος C..
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J, and Tu P, 2006. Determination ofεχινακοσίδησε ορό αρουραίων με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης αντίστροφης φάσης με ανίχνευση υπεριώδους και εφαρμογή της στη φαρμακοκινητική και τη βιοδιαθεσιμότητα. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 844, 308–313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P και Li X, 2016a. Έλεγχος και αναγνώριση τριών τυπικώνφαινυλαιθανοειδέςγλυκοσίδεςμεταβολίτες από το Cs Herba από ανθρώπινα εντερικά βακτήρια χρησιμοποιώντας UPLC/Q-TOF-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 118, 167-176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y και Li X, 2016β. Ταχεία διαλογή και ταυτοποίηση των διαφορών μεταξύ των μεταβολιτών του C. deserticola και του υδατικού εκχυλίσματος C. tubulosa σε αρουραίους με ανάλυση συνδυασμένης αναγνώρισης προτύπων UPLC-Q-TOF-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 131, 364-372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P and Li X, 2017. Ανθρώπινος γαστρεντερικός μεταβολισμός του υδατικού εκχυλίσματος Cs Herba in vitro: αποσαφήνιση του μεταβολικού προφίλ με βάση την πλήρη ταυτοποίηση μεταβολιτών σε γαστρικό υγρό, εντερικό υγρό, ανθρώπινα εντερικά βακτήρια, και εντερικά μικροσώματα. Journal of Agriculture and Food Chemistry, 65, 7447-7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ και Chang YW, 2018. Αξιολόγηση ασφάλειας του προϊόντος υγιεινής διατροφής C. tubulosa Memoregain®: γονοτοξικότητα και 28-δοκιμή τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης ημέρας. Food and Chemical Toxicology, 118, 581-588.
Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a. Χρόνια τοξικότητα από το στόμα του STA-1 στον αρουραίο. Σχολή Φαρμακευτικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Πεκίνου, 1998β. Μια στοματική μελέτη χρόνιας τοξικότητας του STA-1 σε σκύλους.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L and Wang Z, 2013. Αναγνώριση της ακτεοσίδης και των κύριων μεταβολιτών της στα ούρα αρουραίου με υγρή χρωματογραφία υπερ-απόδοσης σε συνδυασμό με φασματομετρία μάζας τετραπολικού ιοντισμού ηλεκτροψεκασμού σε σειρά χρόνου πτήσης. Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 940, 77–85.
Sinphar, 2011. Ολοκληρωμένη ανάλυση δεδομένων ασφάλειας από τρεις κλινικές δοκιμές. Taiwan Food and Drug Administration, 2017. Κατάλογος διαθέσιμων πρώτων υλών για χρήση σε τρόφιμα: C. tubulosa 2017.

Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N and Liu Y, 2009. Μια προσέγγιση για τον προσδιορισμό διαδοχικών μεταβολιτών ενός τυπικού φαινυλαιθανοειδές γλυκοσίδιο,εχινακοσίδη, με βάση την υγρή χρωματογραφία-ιόντων παγίδα-χρόνος ανάλυσης φασματομετρίας μάζας πτήσης. Talanta, 80, 572–580.

Συντομογραφίες

Απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός και απέκκριση ADME

Ανεπιθύμητες ενέργειες AEs

ALT αμινοτρανσφεράση αλανίνης

Μονάδες σχηματισμού αποικιών CFU

Ηλεκτροκαρδιογράφημα ΗΚΓ

FS Συμπληρώματα διατροφής

Τρόφιμα FSMP για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς

Αέρια χρωματογραφία GC

Ορθή εργαστηριακή πρακτική GLP

Υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης HPLC

Πάνελ NDA για τη διατροφή, τα νέα τρόφιμα και τα αλλεργιογόνα τροφίμων

Νέα τροφή NF

Οργανισμός Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης του ΟΟΣΑ

RH σχετική υγρασία

Επιστημονική Επιτροπή ΣτΕ

TID τρεις φορές την ημέρα

TLC χρωματογραφία λεπτής στιβάδας

USP Φαρμακοποιία Ηνωμένων Πολιτειών