Ο ρόλος των βιοδεικτών στρες του ουροποιητικού νεφρού για την έγκαιρη αναγνώριση της υποκλινικής οξείας νεφρικής βλάβης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19 Ⅲ

4. Συζήτηση

Κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο, ένα μεγάλο μέρος των ασθενών είχε υποκλινικά σημείανεφρικές δυσλειτουργίεςπου δεν το έκανε ακόμααποτελούν το ΑΚΙ. Τις επόμενες ημέρες, η ΑΚΙ έγινε συχνή επιπλοκή στους ασθενείς μας, επηρεάζοντας το 49% κατά τη νοσηλεία. Αυτή η συχνότητα ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες μελέτες, αναφέροντας AKI στο 50% των ασθενών με COVID-19 στη ΜΕΘ [2]. Βρήκαμε ότι το [TIMP-2] × [IGFBP7] μεγαλύτερο ή ίσο με 0,2 (ng/mL) 2/1000 ήταν ένας παράγοντας κινδύνου για AKI. Επιπλέον, η ανάλυση επιβίωσης έδειξε ότι ο χρόνος μέχρι το AKI ήταν σημαντικά μικρότερος σε άτομα με υψηλότερο [TIMP-2] × [IGFBP7]. Από όσο γνωρίζουμε, λίγες μελέτες έχουν εξετάσει την απόδοση βιοδεικτών για την πρόβλεψη έναρξης AKI σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19. Μια μικρή μελέτη ανέφερε ότι οι ασθενείς με-19-σχετιζόμενο AKI με COVID και υψηλά επίπεδα [TIMP-2] × [IGFBP7] είχαν περισσότερες πιθανότητες να προχωρήσουν σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης από εκείνους με AKI αλλά με χαμηλό [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. Τα ευρήματά μας συνάδουν με προηγούμενες αναφορές, που περιγράφουν αυξημένα επίπεδα [TIMP-2] × [IGFBP7] ως προγνωστικούς παράγοντες δυσμενών εκβάσεων σε διάφορες κλινικές καταστάσεις, π.χ. θάνατος, αιμοκάθαρση ή εξέλιξη σε σοβαρό AKI σε ασθενείς με σηπτικό σοκ [17]; AKI σε ασθενείς μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση [18]; άμεσος κίνδυνος AKI σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς [7]. και AKI σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πλατίνα στη ΜΕΘ [19]. Ο μηχανισμός που προτείνεται είναι ότι μετάαρχική βλάβη, IGFBP7 και TIMP-2 εκφράζονται σε σωληναριακά κύτταρα. Το IGFBP7 αυξάνει άμεσα την έκφραση των p53 και p21 και το TIMP-2 διεγείρει την έκφραση της p27, οδηγώντας σε παροδική διακοπή του κυτταρικού κύκλου G1, αποτρέποντας τη διαίρεση των κατεστραμμένων κυττάρων [5]. Έτσι, δεδομένου ότι η διακοπή του κυτταρικού κύκλου G1 είναι μια κοινή απάντηση στη σωληναριακή βλάβη, αυτοί οι βιοδείκτες μπορεί να αντανακλούν καλύτερα τη βλάβη ανεξάρτητα από την αιτιολογία. Το TIMP{10}} εκφράζεται και εκκρίνεται κατά προτίμηση από κύτταρα προέλευσης απομακρυσμένων σωληναρίων, ενώ το IGFBP7 εκφράζεται εξίσου σε κυτταρικούς τύπους σωληναρίων αλλά κατά προτίμηση εκκρίνεται από κύτταρα προέλευσης εγγύς σωληναρίου. Στον ανθρώπινο νεφρικό ιστό, παρατηρήθηκε έντονη χρώση του IGFBP7 στην περιοχή του ορίου του αυλού της βούρτσας μιας υποομάδας εγγύς σωληναριακών κυττάρων και το TIMP-2 χρωματίστηκε ενδοκυτταρικά στα απομακρυσμένα σωληνάρια [20]. Το ουρικό [TIMP-2] × [IGFBP7] που προκαλείται από το AKI έχει επίσης αποδοθεί σε αυξημένη διήθηση, μειωμένη επαναρρόφηση σωληναρίων και διαρροή ούρων από εγγύς κύτταρα σωληναρίου και των δύο μορίων [21].

ΠΟΣΟ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΔΟΥΛΕΨΕΙ ΤΟ CISTANCHE;

Ο συνδυασμός [TIMP-2] × [IGFBP7] είχε την καλύτερη απόδοση γιαΠρόβλεψη AKIσε τιμές πάνω από 0.2 (ng/mL) 2/1000. Αυτή η αποκοπή βασίστηκε στη συνολική συμπεριφορά των βιοδεικτών στους ασθενείς που μελετήθηκαν εδώ. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί διαφορετικά όρια για αυτούς τους βιοδείκτες σε άλλες μελέτες, επομένως συγκεκριμένες ομάδες ασθενών μπορεί να απαιτούν τον προσδιορισμό των βέλτιστων τιμών αποκοπής με βάση τις αντίστοιχες τιμές AUC, ευαισθησία, ειδικότητα, PPV, NPV και ακρίβεια. Οι τιμές αποκοπής μπορεί να επηρεαστούν από τη σοβαρότητα της ΑΚΙ. Δηλαδή, υψηλότερα όρια μπορεί να βρεθούν σε ασθενείς με ΑΚΙστάδια 2 και 3και χαμηλότερες αποκοπές μπορεί να βρεθούν σε ασθενείς μεAKI στάδιο 1ήυποκλινική ΑΚΙ.Επιπλέον, το AKI είναι ένα σύνθετο σύνδρομο που περιλαμβάνει μια σειρά από σύνθετα κυτταρικά και μοριακά μονοπάτια και οι διαφορετικές αποκοπές μπορεί να αντικατοπτρίζουν μηχανιστικές διαφορές μεταξύ των διαφόρων αιτιολογιών του AKI [5]. Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί του AKI στον COVID-19 πιστεύεται ότι είναι πολυπαραγοντικοί, συμπεριλαμβανομένων συστηματικών ανοσολογικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων που προκαλούνται από ιογενή λοίμωξη, συστηματική υποξία ιστού, μειωμένη νεφρική αιμάτωση, ενδοθηλιακή βλάβη και άμεση επιθηλιακή μόλυνση με SARS-CoV -2 [22].

Στην κοόρτη μας, ο χρόνος για το AKI ήταν σημαντικά μικρότερος σε άτομα με NGAL μεγαλύτερο ή ίσο με 45 ng/mL από ό,τι σε άτομα με<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

Σε αντίθεση με τα ευρήματά μας, μια πρόσφατη μελέτη κοόρτης διαπίστωσε ότι NGAL ούρων > 150 ng/mL προέβλεψε τη διάγνωση, τη διάρκεια και τη σοβαρότητα της ΑΚΙ και της οξείας σωληναριακής βλάβης, καθώς και την παραμονή στο νοσοκομείο, την αιμοκάθαρση, το σοκ και τον θάνατο σε ασθενείς με οξύ COVID -19 [24]. Τα αντιφατικά αποτελέσματα μπορεί να εξηγηθούν από το γεγονός ότι ορισμένοι ασθενείς σε εκείνη τη μελέτη είχαν πιθανώς AKI όταν συλλέχθηκαν τα δείγματα ούρων, ενώ συμπεριλάβαμε μόνο ασθενείς χωρίς AKI τη στιγμή της συλλογής του δείγματος ούρων. Ως εκ τούτου, η διάμεση τιμή του NGAL στην ομάδα ΑΚΙ (50,2 ng/mL) και η επιλεγμένη αποκοπή (45 ng/mL), ήταν πολύ χαμηλότερες στους ασθενείς μας αφού είχαν υποκλινική ΑΚΙ. Επιπλέον, δεν είναι σαφές εάν ένα υψηλότερο ποσοστό των ασθενών τους είχαν ΑΚΙ σταδίου 2 και σταδίου 3, ενώ οι περισσότεροι από τους ασθενείς μας ανέπτυξαν ΑΚΙ σταδίου 1 τις επόμενες ημέρες. Αυτό είναι σχετικό επειδή αυτή η μελέτη ανέφερε επίσης συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων NGAL στα ούρα και της βαρύτητας του AKI. Σε άλλη πρόσφατη μελέτη, το NGAL βρέθηκε επίσης ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για AKI σε ασθενείς με COVID-19, αλλά αυτή η μελέτη περιελάμβανε επίσης ορισμένους ασθενείς που είχαν ήδη AKI όταν συλλέχθηκαν τα δείγματα ούρων [25]. Επομένως, προτείνουμε ότι σε ασθενείς με COVID-19, οι υψηλότερες τιμές αποκοπής NGAL φαίνεται να είναι χρήσιμες για την πρόβλεψη της εξέλιξης του AKI αλλά όχι για την έναρξη του AKI. Ωστόσο, δεδομένου ότι ο αριθμός των ασθενών στη μελέτη μας ήταν πράγματι μικρός, δεν θα παραβλέπαμε την πιθανή ανεξάρτητη προγνωστική αξία του NGAL που ίσως θα μπορούσε να είχε αποκαλυφθεί με την προσθήκη περισσότερων ασθενών. Ανεξάρτητα από τις επιλεγμένες τιμές αποκοπής, τα ευρήματά μας συνάδουν με μια μελέτη που ανέφερε σημαντικά υψηλότερα επίπεδα NGAL σε ασθενείς με COVID-19 χωρίς ενδείξεις AKI στην παρουσίαση οι οποίοι στη συνέχεια ανέπτυξαν στάδια AKI 1 έως 3 εντός επτά ημερών από την εισαγωγή, σε σύγκριση με εκείνους που δεν ανέπτυξαν AKI [26]. Σε αντίθεση με τα ευρήματά μας, το NGAL ούρων, αλλά όχι το [TIMP-2] × [IGFBP7], προέβλεψε ανεξάρτητα το AKI σε μια ομάδα μη αντιρροπούμενων κιρρωτικών ασθενών, υποδηλώνοντας ότι διαφορετικοί βιοδείκτες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε διαφορετικές ομάδες ασθενών [27] .

Η ανάλυση επιβίωσης έδειξε ότι η θνησιμότητα ήταν πιο συχνή σε ασθενείς που ανέπτυξαν επίμονο AKI κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Η ιδέα ότι ο χρόνος πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη στην περιγραφή της ΑΚΙ και όχι μόνο η βαρύτητα, καταδείχθηκε σε μια μελέτη που ανέφερε ότι η διάρκεια της ΑΚΙ μετά από χειρουργική επέμβαση συσχετίστηκε ανεξάρτητα με τη νοσοκομειακή θνησιμότητα μετά την προσαρμογή για τη σοβαρότητα της νόσου [28]. Το παροδικό AKI μπορεί να αντανακλά προσωρινή μείωση της νεφρικής λειτουργίας χωρίς δομική βλάβη, ενώ το επίμονο AKI θα αντανακλά δομική σωληναριακή βλάβη [29]. Με βάση αυτές τις παρατηρήσεις, η επίμονη AKI έχει γίνει ένα σχετικό τελικό σημείο σε μεταγενέστερες μελέτες και συσχετίζεται σταθερά με τη θνησιμότητα [30].

Δεδομένου ότι μελετήσαμε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία στην αρχή, τα συμπεράσματα αυτής της μελέτης ενδέχεται να μην ισχύουν για ασθενείς με οξεία επί χρόνια νεφρική δυσλειτουργία. Αυτό είναι, δυστυχώς, το μειονέκτημα των νεφρικών βιοδεικτών, οι οποίοι παρέχουν εξαιρετική πρόβλεψη για την εξελισσόμενη AKI σε ασθενείς με προηγουμένως άθικτους νεφρούς, αλλά έχουν περιορισμένη αξία σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική νόσο. Η χρήση βιοδεικτών έχει ορισμένους περιορισμούς και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η αξία τους για την πρόβλεψη της ΑΚΙ περιορίζεται σε ασθενείς που είναι σε κρίσιμη κατάσταση. Όταν χρησιμοποιείται σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου, το ψευδώς θετικό ποσοστό μπορεί να αυξηθεί. Όταν χρησιμοποιείται πριν συμβεί μια επιβλαβής έκθεση, η δοκιμή δεν θα προβλέπει AKI. Ομοίως, το τεστ μπορεί να μην παραμείνει θετικό για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά τον τραυματισμό [3]. Εάν ληφθούν θετικά αποτελέσματα, η εξέταση θα πρέπει να ερμηνεύεται μαζί με άλλους κλινικούς παράγοντες και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συμβουλευτικής νεφρολογίας. Όταν χρησιμοποιούνται σωστά, οι επεμβάσεις που καθοδηγούνται από βιοδείκτες είναι χρήσιμες στην πρόληψη της ΑΚΙ. Αυτό αποδείχθηκε σε μια κλινική δοκιμή που περιελάμβανε ασθενείς υψηλού κινδύνου, οι οποίοι ορίστηκαν ως ούρων [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3 που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργική επέμβαση. Σε αυτή τη μελέτη, η εφαρμογή των κατευθυντήριων γραμμών KDIGO, που συνίστανται στη βελτιστοποίηση της κατάστασης όγκου και της αιμοδυναμικής, αποφυγή νεφροτοξικών φαρμάκων καιπρόληψη της υπεργλυκαιμίας, οδήγησε σε απόλυτη μείωση του κινδύνου κατά 16,6% στη συχνότητα εμφάνισης ΑΚΙ σε σύγκριση με την τυπική φροντίδα [31].

Ένας σημαντικός περιορισμός της μελέτης μας ήταν το μικρό μέγεθος του δείγματος. Ένας άλλος περιορισμός της μελέτης ήταν ότι ασθενείς με ελλιπή κλινικό φάκελο ή εκείνοι που μεταφέρθηκαν σε άλλα νοσοκομεία λόγω της σπανιότητας των κλινών ΜΕΘ δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη και αυτό μπορεί να αποτελεί μεροληψία επιλογής. Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι τυποποιημένοι ορισμοί του AKI βασίζονται στο sCr και στην παραγωγή ούρων [32], τότε η μη προσβασιμότητα σε νοσηλευτικά αρχεία που περιορίζονται σε περιοχές COVID-19 αντιπροσωπεύει έναν σημαντικό περιορισμό της μελέτης, επειδή η παραγωγή ούρων δεν χρησιμοποιήθηκε για τη διάγνωση του AKI , και το sCr δεν προσαρμόστηκε για την ισορροπία υγρών. Αξίζει να αναφερθεί ότι και οι δύο ομάδες είχαν παρόμοιες διάμεσες τιμές βασικής γραμμής sCr, αλλά πιστεύουμε ότι οι διαφορές μεταξύ των ομάδων μπορεί να εξηγηθούν από το γεγονός ότι στην ομάδα AKI, οι τιμές sCr ήταν πιο διασκορπισμένες, οι διατεταρτημοριακές περιοχές ήταν ευρύτερες και τα άτομα ήταν μεγαλύτερα. Οι ασθενείς με ΑΚΙ είχαν υψηλότερα επίπεδα ουρίας, αλλά δεν μπορούσαμε να αποκλείσουμε τη μείωση του όγκου σε αυτήν την ομάδα. Η έλλειψη προνοσοκομειακών βασικών μετρήσεων sCr ήταν επίσης ένας περιορισμός της μελέτης, επειδή οι βασικές τιμές sCr ήταν μια εκτίμηση. Ένας επιπλέον περιορισμός της μελέτης ήταν ότι η μελέτη μας διεξήχθη σε ένα εθνικό κέντρο παραπομπής για αναπνευστικές ασθένειες που λάμβανε δυσανάλογα περισσότερους ασθενείς με σοβαρό COVID-19 και αυτό αντιπροσωπεύει μια πιθανή πηγή μεροληψίας παραπομπής.

5. Συμπεράσματα

Οι αυξημένες τιμές [TIMP-2] × [IGFBP7] στα ούρα ήταν παράγοντες κινδύνου για AKI και η επίμονη AKI ήταν παράγοντας κινδύνου για θνησιμότητα. Αυτοί οι βιοδείκτες, μαζί με τις κλινικές πληροφορίες, ήταν χρήσιμοι για την αναγνώριση υποκλινικής AKI σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19. Ο ρόλος των πρόσθετων βιοδεικτών και των πιθανών συνδυασμών τους για την έγκαιρη ανίχνευση του AKI σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς με COVID-19 παραμένει προς διερεύνηση σε μεγάλες κλινικές δοκιμές. Οι αιτίες της ΑΚΙ που μπορούν να προληφθούν θα πρέπει να μειωθούν.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, GC-A.; μεθοδολογία, LF-H.; λογισμικό, RO-O.; val idation, MC-L.; επίσημη ανάλυση, IL-R. έρευνα, NC-D.; πόροι, AP-P.; επιμέλεια δεδομένων, MG-N.; σύνταξη-προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, CA-dlB και PF-C.; συγγραφή-κριτική και επεξεργασία, CA-dlB; οπτικοποίηση, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB και S.Á.-R.; εποπτεία, PMDR-E.; διαχείριση έργου, GC-A.; εξαγορά χρηματοδότησης, S.Á.-R. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου. Χρηματοδότηση: Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από κονδύλια της μεξικανικής κυβέρνησης (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Δήλωση Επιτροπής Θεσμικής Αναθεώρησης: Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Διακήρυξης του Ελσίνκι και εγκρίθηκε από το Συμβούλιο Θεσμικής Αναθεώρησης του Εθνικού Ινστιτούτου Αναπνευστικών Νόσων (Αρ. Έγκρισης C26-20, 21 Μαΐου 2020). Δήλωση Ενημερωμένης Συναίνεσης: Λήφθηκε ενημερωμένη συγκατάθεση από όλα τα άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη. Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Όλα τα δεδομένα που δημιουργήθηκαν και αναλύθηκαν κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης συμπεριλήφθηκαν σε ένα αρχείο συμπληρωματικών υλικών (S1 File Raw Data). Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

βιβλιογραφικές αναφορές

1. García, LF Immune Response, Inflammation, and the Clinical Spectrum of COVID-19. Εμπρός. Immunol. 2020, 11, 1441. [CrossRef] [PubMed]

2. Nadim, MK; Forni, LG; Mehta, RL; Connor, MJ, Jr. Liu, KD; Ostermann, Μ.; Rimmelé, Τ.; Zarbock, Α.; Bell, S.; Bihorac, Α.; et al. Οξεία νεφρική βλάβη που σχετίζεται με τον COVID-19-: Συναινετική αναφορά της 25ης Ομάδας Εργασίας για την Ποιοτική Πρωτοβουλία Οξύ Νόσων (ADQI). Nat. Αιδ. Nephrol. 2020, 16, 747–764. [CrossRef] [PubMed]

3. Ronco, C.; Bellomo, R.; Kellum, JA Οξεία νεφρική βλάβη. Lancet 2019, 394, 1949–1964. [CrossRef]

4. Έκθεση MacLeod, A. NCEPOD για την οξεία νεφρική βλάβη - πρέπει να είναι καλύτερα. Lancet 2009, 374, 1405–1406. [CrossRef]

5. Haase, Μ.; Kellum, JA; Ronco, C. Subclinical AKI: Ένα αναδυόμενο σύνδρομο με σημαντικές συνέπειες. Nat Rev Nephrol. 2012, 8, 735–739. [CrossRef]

6. Kashani, Κ.; Al-Khafaji, Α.; Ardiles, Τ.; Artigas, Α.; Bagshaw, SM; Bell, Μ.; Bihorac, Α.; Birkhahn, R.; Cely, CM; Chawla, LS; et al. Ανακάλυψη και επικύρωση βιοδεικτών διακοπής του κυτταρικού κύκλου σε ανθρώπινη οξεία νεφρική βλάβη. Κριτ. Φροντίδα. 2013, 17, R25. [CrossRef]

7. Hoste, EA; McCullough, PA; Kashani, Κ.; Chawla, LS; Ιωαννίδης, Μ.; Shaw, μ.Χ. Feldkamp, ​​Τ.; Uettwiller-Geiger, DL; McCarthy, Ρ.; Shi, J.; et al. Παραγωγή και επικύρωση των αποκοπών για κλινική χρήση βιοδεικτών διακοπής του κυτταρικού κύκλου. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2014, 29, 2054–2061. [CrossRef]

8. Bihorac, Α.; Chawla, LS; Shaw, μ.Χ. Al-Khafaji, Α.; Davison, DL; Demuth, GE; Fitzgerald, R.; Gong, MN; Graham, DD; Gunnerson, Κ.; et al. Επικύρωση βιοδεικτών διακοπής του κυτταρικού κύκλου για οξεία νεφρική βλάβη με χρήση κλινικής αξιολόγησης. Είμαι. J. Respir. Κριτ. Φροντίδα. Med. 2014, 189, 932–939. [CrossRef]

9. Mishra, J.; Ma, Q.; Prada, Α.; Μιτσνεφές, Μ.; Zahedi, Κ.; Barasch, J.; Devarajan, P. Ταυτοποίηση λιποκαλίνης που σχετίζεται με ουδετεροφιλική ζελατινάση ως νέος πρώιμος βιοδείκτης ούρων για ισχαιμική νεφρική βλάβη. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2003, 14, 2534–2543. [CrossRef]

10. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Κάστρο, AF, 3ος; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, Ρ.; Van Lente, F.; Greene, Τ.; et al. Μια νέα εξίσωση για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αννα. Κρατώ. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef]

11. Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας. Κλινική αντιμετώπιση σοβαρής οξείας αναπνευστικής λοίμωξης όταν υπάρχει υποψία μόλυνσης από νέο κορωνοϊό (nCoV): Προσωρινή καθοδήγηση. Δημοσιεύθηκε στις 13 Μαρτίου 2020. Διαθέσιμο στο διαδίκτυο: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/ resource/pt/biblio-1053426 (πρόσβαση στις 12 Αυγούστου 2021).

12. Moore, PK; Hsu, RK; Liu, KD Management of Acute Kidney Injury: Core Curriculum 2018. Am. J. Νεφρός. Dis. 2018, 72, 136–148; [CrossRef] [PubMed]