Ο ρόλος του πολυμορφισμού TOMM40'523 στον κίνδυνο ασθένειας και την ηλικία κατά την έναρξη των συμπτωμάτων σε δύο ανεξάρτητες κοόρτες της νόσου του Πάρκινσον

Αφηρημένη

Η μη φυσιολογική μιτοχονδριακή λειτουργία είναι μια βασική διαδικασία στην παθογένεση της νόσου του Πάρκινσον (PD). Η πρωτεΐνη TOM40 που σχηματίζει κεντρικούς πόρους των μιτοχονδρίων κωδικοποιείται από την τρανσλοκάση του ομόλογου γονιδίου 40 της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης (TOMM40). Η εξαιρετικά παραλλαγή της επανάληψης πολυ-Τ «523» σχετίζεται με τη σχετιζόμενη με την ηλικία γνωστική έκπτωση και την ηλικία έναρξης στη νόσο του Αλτσχάιμερ, αλλά το αν παίζει ρόλο στην τροποποίηση του κινδύνου ή της κλινικής πορείας της PD δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Το μήκος του αλληλόμορφου TOMM40 '523' προσδιορίστηκε σε 634 άτομα με PD και 422 υγιείς μάρτυρες από μια αυστραλιανή κοόρτη και την κοόρτη του Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), χρησιμοποιώντας αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης ή ανάλυση αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος. Οι συχνότητες του γονότυπου και των αλληλόμορφων των TOMM40 '523' και APOE ε δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των κοορτών. Οι αναλύσεις αποκάλυψαν ότι οι ομάδες αλληλόμορφων TOMM40 '523' δεν συσχετίστηκαν με κίνδυνο ασθένειας ενώ λαμβάνονταν υπόψη ο γονότυπος APOE ε. Οι αναλύσεις παλινδρόμησης αποκάλυψαν ότι ο γονότυπος TOMM40 S/S συσχετίστηκε με μια σημαντικά μεταγενέστερη ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων στην κοόρτη PPMI PD, αλλά όχι μετά από διόρθωση για συμμεταβλητές ή στην αυστραλιανή κοόρτη. Ενώ η παραλλαγή στον πολυμορφισμό TOMM40 '523' δεν συσχετίστηκε με κίνδυνο PD, η πιθανότητα ότι μπορεί να είναι ένας τροποποιητικός παράγοντας για την ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση σε άλλους πληθυσμούς PD.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετετα οφέλη του Cistanche

Εισαγωγή

Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι όλο και περισσότερο γνωστή ως μια πολύπλευρη νευροεκφυλιστική διαταραχή με ετερογενή και επαχθή εμφάνιση και εξέλιξη συμπτωμάτων. Η μη φυσιολογική ή ανεπαρκής μιτοχονδριακή λειτουργία εμπλέκεται ευρέως ως βασική διαδικασία στον εκλεκτικό νευρωνικό θάνατο και την παθογένεση της PD. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, με αποτέλεσμα απώλεια της αποτελεσματικότητας της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων (ETC) ή μείωση της ικανότητας σύνθεσης ATP, φαίνεται να προκαλεί ντοπαμινεργικό κυτταρικό θάνατο μέσω αρκετών μηχανισμών, όπως η παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), η μειωμένη παραγωγή ATP και η διαταραχή του ασβεστίου. ομοιοσταση. Ο κεντρικός ρόλος της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην PD υποστηρίζεται από πολλές τοξίνες που προκαλούν παρκινσονισμό, γενετικές μεταλλάξεις και εισαγωγές ρετροτρανσποζονίων, οι οποίες επηρεάζουν ειδικά τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Οι γνώσεις από αυτές τις τοξίνες και μεταλλάξεις υποδηλώνουν ότι η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην παθογένεση της PD μπορεί να προκύψει από ένα ευρύ φάσμα βιολογικών διεργασιών, όπως βιοενεργειακές διαταραχές, μεταλλάξεις πυρηνικού και μιτοχονδριακού DNA, μειωμένη σύντηξη και σχάση, ελαττωματική μορφολογία, μη φυσιολογικό μέγεθος. Για παράδειγμα, μια σημαντική αιτία μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην PD είναι η αναστολή του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι, ένα ελάττωμα ETC που οδηγεί σε σοβαρό οξειδωτικό στρες και σε ντοπαμινεργικό κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από ROS και κασπάση. Σημειωτέον, η τελευταία διαταραχή είναι ένα κύριο παθολογικό χαρακτηριστικό της PD που προκαλείται από οικογενείς μεταλλάξεις γονιδίων κινάσης 1 (PINK1), άλφα-συνουκλεΐνης (SNCA) και Daisuke-Junko-1 (DJ{-1) που προκαλείται από PTEN ή την τοξίνη 1-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,3,6- τετραϋδροπυριδίνη (MPTP). Έτσι, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία θεωρείται ότι προκαλεί νευρωνικό στρες και εκφυλισμό, καταλήγοντας σε αυτή τη νευροεκφυλιστική νόσο, την PD.

Η τρανσλοκάση του γονιδίου 40 ομολόγων της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης (TOMM40) κωδικοποιεί την υπομονάδα σχηματισμού πόρων (TOM40) των καναλιών μεταφοράς πρωτεΐνης στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη, παίζοντας έτσι θεμελιώδη ρόλο στη μιτοχονδριακή λειτουργία. Η πρωτεΐνη TOM40 διευκολύνει την εισαγωγή περίπου 1500 εξωτερικά συντιθέμενων πρωτεϊνών και πεπτιδίων στα μιτοχόνδρια και παίζει βασικό ρόλο στην οδό αποδόμησης της μιτοφαγίας. Το τροποποιημένο ή μη φυσιολογικά λειτουργικό TOM40, που προκαλείται από γενετικές αλλαγές ή άτυπη έκφραση πρωτεΐνης, πιστεύεται ότι συμβάλλει στη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και στη συσσώρευση πρωτεΐνης στη νόσο του Alzheimer (AD) και την PD. Αυτό μπορεί να συμβεί μέσω διαφορετικών μηχανισμών: (1) βλάβη της μιτοχονδριακής εισαγωγής, η οποία μπορεί να εμποδίσει τις βασικές πρωτεΐνες και τα πεπτίδια να φτάσουν στους καθορισμένους μιτοχονδριακούς στόχους τους ή να επιτρέψει σε ανεπιθύμητες και μεταλλαγμένες πρωτεΐνες να συσσωρευτούν στα μιτοχόνδρια. ή (2) διαταραχή της μιτοφαγίας, η οποία μπορεί να επιτρέψει τη συσσώρευση κατεστραμμένων και δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων. Δεδομένων των στοιχείων για μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην PD, γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν την έκφραση TOMM40 μπορεί να έχουν επιπτώσεις κινδύνου και τροποποίησης της νόσου.

Ξηρό CistancheκαιΧάπια Cistanche

Κατάντη του TOMM40 βρίσκεται η απολιποπρωτεΐνη Ε (APOE), η οποία βρίσκεται σε μια περιοχή ισχυρής ανισορροπίας σύνδεσης (LD) ή μη τυχαίας συσχέτισης, με παραλλαγή TOMM40. Παρόλο που παραμένει αβέβαιος ο βαθμός στον οποίο οι κοινές παραλλαγές του TOMM40 μπορούν να έχουν ανεξάρτητες από το APOE επιδράσεις στον κίνδυνο ασθένειας ή στην τροποποίηση της νόσου, οι πολυμορφισμοί στο TOMM40 έχουν συσχετιστεί ανεξάρτητα με μια σειρά νευροεκφυλιστικών ασθενειών που βασίζονται κυρίως στη γνωστική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της AD, της μετωποκροταφικής άνοιας. και άνοια με σώματα Lewy, καθώς και μη παθολογική γήρανση. Μία από αυτές τις παραλλαγές βρίσκεται στο εσώνιο 6 του TOMM40 και είναι ένα ομοπολυμερές επαναλαμβανόμενων νουκλεοτιδίων θυμίνης (Τ) γνωστό ως rs10524523 ή '523'. Η παραλλαγή «523» είναι πολυμορφική, με μήκη που ποικίλλουν από 11 έως 39 Τ υπολείμματα στους Καυκάσιους. Για την καλύτερη κατηγοριοποίηση και περιγραφή αυτής της ποικιλόμορφης δομικής παραλλαγής, τρεις αλληλικές ομάδες για το ομοπολυμερές έχουν δημιουργηθεί προηγουμένως, σύμφωνα με τον αριθμό των συστατικών υπολειμμάτων Τ: «Short» (S, T μικρότερο ή ίσο με 19), «Long» (L , 20 Μικρότερο ή ίσο με T Μικρότερο ή ίσο με 29) και «Πολύ Μακρύ» (T μεγαλύτερο ή ίσο με 30). Αν και τα λειτουργικά αποτελέσματα της παραλλαγής '523' είναι ως επί το πλείστον άγνωστα, η αύξηση του μήκους της επανάληψης poly-T πιστεύεται ότι αυξάνει την έκφραση TOMM40. Ως εκ τούτου, η επίδραση της παραλλαγής TOMM40 '523' και τα αλλαγμένα επίπεδα πρωτεΐνης TOM40 μπορεί να συμβάλλουν στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στην PD. Ενώ ένας τεράστιος αριθμός δημοσιευμένων μελετών αναφέρει αντικρουόμενους ρόλους των διαφόρων μηκών παραλλαγής TOMM40 '523' σε AD και γήρανση πληθυσμών, υπήρξαν μόνο δύο προηγούμενες μελέτες σε κοόρτες PD με διαφορετικά ευρήματα. Η πρώτη ήταν μια μελέτη μιας σχετικά μεγάλης πολωνικής κοόρτης PD που δεν βρήκε σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του TOMM40 '523' και του κινδύνου PD ή της ηλικίας έναρξης. Στη συνέχεια, αναφέρθηκε σημαντική υπερεκπροσώπηση του γονότυπου L/VL '523' σε μια σουηδική κοόρτη PD σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, αν και θα πρέπει να σημειωθεί ότι αυτά τα ευρήματα δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί πλήρως. Έτσι, με αντικρουόμενα ευρήματα σε αυτές τις δύο ευρωπαϊκές κοόρτες, απαιτείται περαιτέρω έρευνα σε άλλους πληθυσμούς.

Λόγω του ουσιαστικού ρόλου του TOMM40 στη μιτοχονδριακή εισαγωγή και τη μιτοφαγία, και οι δύο πιθανές πηγές PD που προκαλούν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η παραλλαγή '523' στο TOMM40 είναι, επομένως, ένας πιθανός παράγοντας κινδύνου και τροποποιητής της νόσου στην PD. Αυτή η μελέτη διερεύνησε την κατανομή των αλληλόμορφων «523» και τη συσχέτισή τους με τον κίνδυνο νόσου και την ηλικία εμφάνισης των συμπτωμάτων σε δύο ανεξάρτητες κοόρτες PD, μία Αυστραλιανή και μία διεθνή (The Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI), χρησιμοποιώντας αλληλουχία πλήρους γονιδιώματος βάσει PCR. προσεγγίσεις.

Συζήτηση

Η παρούσα μελέτη είχε ως στόχο να διερευνήσει τη δομική παραλλαγή TOMM40 '523' ως δυνητικό παράγοντα κινδύνου PD και τροποποιητή της ηλικίας κατά την έναρξη των συμπτωμάτων. Η κατανομή των αλληλόμορφων πολυ-Τ «523» δεν διέφερε μεταξύ PwP και υγιών μαρτύρων ή στις δύο ανεξάρτητες κοόρτες που εξετάστηκαν. Αξίζει να σημειωθεί η ομοιότητα στην κατανομή αλληλόμορφων «523» μεταξύ των κοορτών PPMI και της Αυστραλίας, καθώς αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε δύο διαφορετικές προσεγγίσεις στην κλήση της παραλλαγής TOMM40 «523», καθιερώνοντας μια ανάλυση που βασίζεται σε PCR και μια ανάλυση που βασίζεται σε WGS για χρήση στην κοόρτες Αυστραλίας και PPMI, αντίστοιχα. Η ανάπτυξη της ανάλυσης για την παραλλαγή TOMM40 '523' θεωρείται γενικά δύσκολη, καθώς οι παραλλαγές πολυ-Τ είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η αλληλουχία. Παρά τη βελτιστοποίηση σε αυτήν τη μελέτη, ο τραυλισμός PCR παρατηρήθηκε στη δοκιμασία που βασίζεται σε PCR παρόμοια με προηγούμενες αναφορές, η οποία αποτελεί τυπική επιπλοκή κατά την ενίσχυση επαναλαμβανόμενων γονιδιωματικών αλληλουχιών και υπογραμμίζει την ανάγκη για περαιτέρω βελτιστοποίηση της ανάλυσης. Συγκριτικά, η κλήση από αρχεία WGS αποκάλυψε παρόμοια κατανομή όπως αναφέρθηκε προηγουμένως. Ενώ έχει παρουσιαστεί ότι έχει λιγότερες προκλήσεις στη βελτιστοποίηση και την αλληλουχία, η κλήση παραλλαγών «523» ήταν μια επίπονη διαδικασία και η προαναφερθείσα μελέτη έχει δηλώσει ότι η συσχέτιση μεταξύ της κλήσης «523» με WGS και μεθόδους που βασίζονται σε PCR μειώνεται με την αύξηση του μεγέθους του το αλληλόμορφο «523».

Cistanche tubulosa

Στη συνέχεια, η παρούσα μελέτη εξέτασε εάν η παραλλαγή TOMM40 '523' εμπλέκεται στον κίνδυνο PD και δεν βρήκε καμία συσχέτιση μεταξύ της μεταφοράς αλληλικών παραλλαγών και του κινδύνου ανάπτυξης PD. Όταν δεσμεύθηκαν, οι γονοτυπικές και οι αλληλικές συχνότητες φάνηκαν να είναι παρόμοιες μεταξύ των μαρτύρων και της PwP και στις δύο ανεξάρτητες κοόρτες και όταν οι κοόρτες συνδυάστηκαν. Αυτό συμφωνεί με προηγούμενες εργασίες σε μια πολωνική κοόρτη PD που δεν έδειξε συσχέτιση αλληλόμορφων «523», γονότυπων ή απλοτύπων με τον κίνδυνο PD ή την ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων. Αντίθετα, σε έναν σουηδικό πληθυσμό, παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα του γονότυπου L/VL σε ασθενείς με PD σε σύγκριση με τους μάρτυρες, αν και αυτά τα ευρήματα δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί πλήρως. Δεδομένου ότι αυτές οι μελέτες διεξήχθησαν σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες και ότι οι συχνότητες αλληλόμορφων «523» είναι εθνοτικές, τα αντιφατικά ευρήματα στις μέχρι σήμερα μελέτες μπορεί να υποδεικνύουν ότι το «523» είναι παράγοντας κινδύνου σε ορισμένους πληθυσμούς, αλλά όχι σε άλλους. Καθώς αυτή είναι μόνο η τρίτη μελέτη που διερευνά τον ρόλο του TOMM40 '523' στον κίνδυνο PD, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν περαιτέρω μελέτες σε άλλους εθνικά διαφορετικούς πληθυσμούς.

Καθώς η μιτοχονδριακή εμπλοκή στην PD θεωρείται ότι συμβάλλει καθοριστικά στη νευρωνική δυσλειτουργία και εκφυλισμό, είναι εύλογο ότι μια γενετική παραλλαγή που ρυθμίζει τη μιτοχονδριακή λειτουργία θα μπορούσε να τροποποιήσει την ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων. Επιπλέον, η AD και η PD μοιράζονται διάφορα κλινικά, παθολογικά και μοριακά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της συσσώρευσης τοξικών πρωτεϊνών και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας με τη μορφή ελαττωμάτων της αναπνευστικής αλυσίδας, οξειδωτικού στρες, βλάβης του μιτοχονδριακού DNA και μορφολογικών ανωμαλιών. Προηγούμενες μελέτες έχουν ενοχοποιήσει το μήκος TOMM40 '523' στην ηλικία έναρξης της AD, ιδιαίτερα σε φορείς του αλληλόμορφου APOE ε3, αλλά υπάρχουν μικτά ευρήματα. Για παράδειγμα, αν και οι Roses et al. ανέφερε ότι τα μεγαλύτερα μήκη αλληλόμορφων «523» συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο AD και την πρώιμη ηλικία έναρξης, τα αρχικά ευρήματα δεν αναπαράχθηκαν σε άλλους πληθυσμούς. Τέτοια ποικίλα ευρήματα μπορεί να είναι αποτέλεσμα ποικίλων μεθοδολογιών και ποικίλων εκτιμήσεων για την επίδραση του τόπου APOE ε, ο οποίος είναι καλά εδραιωμένος ως ο ισχυρότερος γενετικός προγνωστικός παράγοντας της AD. Οι περισσότερες μέχρι σήμερα μελέτες δεν αναφέρουν συσχέτιση της παραλλαγής APOE ε με την ευαισθησία στην PD, όπως συνέβη και στην παρούσα μελέτη. Αν και τα παρόντα ευρήματα δεν έδειξαν καμία θετική ένδειξη διαδραστικών επιδράσεων μεταξύ των γονότυπους TOMM40 '523' και APOE ε σχετικά με τον κίνδυνο PD, υποδηλώνουν ότι οι δύο τόποι μπορεί να έχουν μικρές ανεξάρτητες και αντίθετες επιδράσεις στον προσδιορισμό της ηλικίας έναρξης των συμπτωμάτων. Ενώ οι αρχικές αναλύσεις παλινδρόμησης στην κοόρτη PPMI έδειξαν ότι η ηλικία έναρξης καθυστέρησε σημαντικά από τη μεταφορά του γονότυπου S/S '523', αυτό δεν επαναλήφθηκε μετά τη διόρθωση για συμμεταβλητές ή στην αυστραλιανή κοόρτη. Ωστόσο, αυτή η διαφορά μπορεί να οφείλεται σε μια συγκεκριμένη επίδραση στη χώρα ή στη γεωγραφική περιοχή, όπως φαίνεται σε άλλες γενετικές μελέτες. Αξίζει να σημειωθεί ότι μόνο μία προηγούμενη μελέτη εξέτασε αυτή τη συσχέτιση, αν και δεν είναι σαφές εάν αυτή η μελέτη ολοκλήρωσε μια αυστηρή ανάλυση των διαδραστικών επιδράσεων του TOMM40 και του APOE, όπως διεξήχθη στην τρέχουσα μελέτη. Ως εκ τούτου, απαιτείται περαιτέρω εις βάθος ανάλυση σε μεγαλύτερες ομάδες PD για να προσδιοριστεί η σημασία των παρόντων ευρημάτων.

Επί του παρόντος, οι λειτουργικές επιδράσεις της διακύμανσης στο μήκος του αλληλόμορφου «523» είναι ελάχιστα κατανοητές λόγω της σπανιότητας της έρευνας σε αυτόν τον τομέα. Ενώ αρκετές μελέτες έχουν προτείνει ότι το αλληλόμορφο VL αυξάνει την έκφραση TOMM40 mRNA και το αλληλόμορφο S καταστέλλει την έκφραση, άλλες δεν έχουν βρει σημαντικές διαφορές στα επίπεδα mRNA μεταξύ των παραλλαγών S και VL. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η υπερέκφραση του TOMM40 in vitro συσχετίστηκε με μεγαλύτερα δυναμικά μιτοχονδριακής μεμβράνης, αναπνευστικούς ρυθμούς, πλεονάζουσα αναπνευστική ικανότητα, επίπεδα ATP, αντίσταση σε αμυλοειδές-βήτα και πρόσληψη πρωτεΐνης. Από την άλλη πλευρά, μια άλλη μελέτη παρατήρησε μια συσχέτιση μεταξύ των ελλειμμάτων πρωτεΐνης TOM40 και του ενισχυμένου οξειδωτικού στρες, της μειωμένης παραγωγής ATP και των μη φυσιολογικών συγκεντρώσεων πρωτεΐνης του συμπλέγματος Ι στους εγκεφάλους ασθενών με PD και μοντέλων ποντικών που υπερέκφραζαν άλφα-συνουκλεΐνη. Όπως έχει επί του παρόντος η βιβλιογραφία, απαιτείται περαιτέρω διασαφήνιση των βιολογικών συνεπειών της προς τα πάνω ή προς τα κάτω ρυθμιζόμενης έκφρασης TOMM40 για να δοθούν πληροφορίες σχετικά με τον πιθανό ρόλο του στον κίνδυνο PD και στην τροποποίηση της νόσου.

Τα αποτελέσματα του Cistanche

συμπέρασμα

Συνολικά, αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να διερευνήσει τον κίνδυνο και τον τροποποιητικό ρόλο της νόσου της παραλλαγής TOMM40 '523' σε δύο ανεξάρτητες κοόρτες PD. Το TOMM40 παίζει ουσιαστικό ρόλο στη μιτοχονδριακή εισαγωγή και τη μιτοφαγία και ο πολυμορφισμός «523» έχει συσχετιστεί με την ηλικία έναρξης της ΝΑ και με τη γνωστική έκπτωση που σχετίζεται με την ηλικία. Ενώ αυτή η μελέτη διευκρινίζει ότι το TOMM40 '523' δεν αποτελεί από μόνο του προγνωστικό κίνδυνο PD, εγείρει την πιθανότητα ότι, όπως και στην AD, μπορεί να είναι ένας γενετικός δείκτης για την ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων στην PD. Αν και δεν είναι οριστικά, τα ευρήματά μας στη μεγάλη διεθνή κοόρτη PPMI υποδηλώνουν ότι η μεταφορά του γονότυπου S/S '523' μπορεί να είναι προστατευτική όσον αφορά την καθυστέρηση της ηλικίας έναρξης των συμπτωμάτων και μπορεί να δικαιολογεί περαιτέρω έρευνα σε άλλους πληθυσμούς. Είναι σημαντικό ότι η επίδραση της συν-μεταφοράς του αλληλόμορφου APOE ε4, η οποία φαίνεται να έχει αντίθετη επίδραση στην ηλικία έναρξης, πρέπει να ληφθεί υπόψη σε μελλοντικές μελέτες. Αν και δεν είναι σημαντικό για τη ρύθμιση του κινδύνου PD, μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εξετάσουν τον πιθανό ρόλο του TOMM40 '523' ως καθοριστικού παράγοντα της ηλικίας έναρξης των συμπτωμάτων και της τροχιάς των συμπτωμάτων. Δεδομένου ότι διεξήχθη πρόσφατα μια κλινική δοκιμή φάσης 3 μιας θεραπευτικής για την πρόληψη και την καθυστέρηση έναρξης της AD, στην οποία συμμετείχαν συμμετέχοντες που διαστρωματώθηκαν με TOMM40 '523'46, τα ευρήματα που αναφέρονται εδώ είναι αξιοσημείωτα και ενδέχεται να επιτρέψουν το σχεδιασμό μελετών με επίκεντρο τα συμπτώματα σε PD για απαραίτητες βελτιώσεις στα αποτελέσματα και τη φροντίδα των ασθενών.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Moon, HE & Paek, SH Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία στη Νόσο του Πάρκινσον. Exp. Neurobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και χρόνια νόσος: Θεραπεία με φυσικά συμπληρώματα. Ενσωμάτωση. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον. J. Alzheimer's Dis. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA et αϊ. Η υπόθεση του νευροεκφυλισμού Alu: Ένας ειδικός για πρωτεύοντα μηχανισμός για τον θόρυβο μεταγραφής των νευρώνων, τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και την εκδήλωση νευροεκφυλιστικής νόσου. Alzheimer and Dementia 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον. J. Neurochem. 139 (Suppl 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD et al. Ανατομή της μιτοχονδριακής οδού εισαγωγής και συναρμολόγησης για ανθρώπινο Tom40. J. Biol. Chem. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolin, G. et al. Το μηχάνημα TOMM είναι ένας μοριακός διακόπτης σε μιτοχονδριακή κάθαρση PINK1 και PARK2/PARKIN. Autophagy 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Υποεκτιμημένοι ρόλοι της μετατόπισης των συμπλεγμάτων πρωτεΐνης εξωτερικής και εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης στην ανθρώπινη ασθένεια. DNA Cell Biol. 38, 23–40 (2019).

9. Roses, AD et al. Ένας πολυμορφισμός μεταβλητού μήκους TOMM40 προβλέπει την ηλικία της όψιμης έναρξης της νόσου του Αλτσχάιμερ. Pharmacogenomics J 10, 375-384 (2010).

10. Roses, Α. Ένας κληρονομικός μεταβλητός πολυ-Τ επαναλαμβανόμενος γονότυπος στο TOMM40 στη νόσο του Alzheimer. Αψίδα. Neurol 67, 536-541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Association With Alzheimer Disease: Tales of APOE and Linkage Disequilibrium. Αψίδα. Neurol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te επιδράσεις των αλληλόμορφων πολυ-Τ TOMM40 στους φαινοτύπους της νόσου Alzheimer HHS Public Access. Dement Alzheimer 14, 692–698 (2018).

13. Roses, Α. et αϊ. TOMM40 και APOE: Απαιτήσεις για μελέτες αντιγραφής συσχέτισης με την ηλικία έναρξης της νόσου και εμπλουτισμού μιας κλινικής δοκιμής. Άνοια Αλτσχάιμερ. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. et αϊ. Μήκος TOMM40 ιντρονίου 6 poly-T, ηλικία έναρξης και νευροπαθολογία της AD σε άτομα με ΑΠΟΕ ε3/ε3. Αλτσχάιμερ. Παράνοια. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Θεραπευτικές θεωρήσεις για το APOE και το TOMM40 στη νόσο του Alzheimer: αφιέρωμα στον Allen Roses MD. Γνώμη εμπειρογνωμόνων. Ερευνήστε. Drugs 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, Κ. et αϊ. Η βιολογική θεμελίωση της γενετικής συσχέτισης του TOMM40 με τη νόσο Alzheimer όψιμης έναρξης. Biochim. Biophys. Acta ΜοΙ. Βάση Δισ. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Γενετική παραλλαγή σε έναν ενιαίο τόπο και ηλικία έναρξης για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Αλτσχάιμερ. Παράνοια. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. et al. Χαρακτηρισμός της παραλλαγής πολυ-Τ στο γονίδιο TOMM40 σε διαφορετικούς πληθυσμούς. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. et αϊ. Η ρυθμιστική επίδραση της cis ενός τόπου πολυ-Τ που σχετίζεται με τη νόσο του Alzheimer στην έκφραση των γονιδίων TOMM40 και απολιποπρωτεΐνης Ε. Αλτσχάιμερ. Παράνοια. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, Α. et al. Μια παραλλαγή πολυ-Τ TOMM40 ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων και σχετίζεται με ικανότητα λεξιλογίου και μείωση της μη παθολογικής γήρανσης. Neurobiol. Aging 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, Α. et al. Το TOM40 μεσολαβεί στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που προκαλείται από τη συσσώρευση -συνουκλεΐνης στη νόσο του Πάρκινσον. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. et al. Αναλύσεις συσχέτισης και έκφρασης με πολυμορφισμούς μονονουκλεοτιδίου στο TOMM40 στη νόσο του Alzheimer. Αψίδα. Neurol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM et al. Ένας πολυμορφισμός ομοπολυμερούς στο γονίδιο TOMM40 συμβάλλει στη γνωστική απόδοση στη γήρανση. Alz helmers. Παράνοια. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. et al. ΑΠΟΕ ε4-TOMM40 '523 απλότυποι και ο κίνδυνος της νόσου του Αλτσχάιμερ σε ηλικιωμένους Καυκάσιους και Αφροαμερικανούς. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC et αϊ. Η επίδραση του μήκους πολυ-Τ TOMM40 στον όγκο της φαιάς ουσίας και στη γνωστική λειτουργία σε μεσήλικες με γονότυπο APOE ε3/ε3. Άνοια Αλτσχάιμερ. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC et al. Η αραίωση του ιππόκαμπου συνδέεται με μεγαλύτερα μήκη παραλλαγής TOMM40 poly-T απουσία της παραλλαγής APOE ε4. Άνοια Αλτσχάιμερ. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, Β. et αϊ. Οι κοινές γενετικές παραλλαγές TOMM40 και APOE δεν αποτελούν παράγοντες κινδύνου για τη νόσο του Πάρκινσον. Neurobiol. Aging 34(2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Το νουκλεοτίδιο επαναλαμβάνεται ως γενετικοί παράγοντες κινδύνου σε μια σουηδική κοόρτη της νόσου του Πάρκινσον. Δευτ. Διαταραχή. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AM et al. Οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου που σχετίζονται με την ομοιόσταση του εντέρου επηρεάζουν τον κίνδυνο και την ηλικία έναρξης της νόσου του Parkin son. Εμπρός. Γεραστικοί Νευροσκίοι. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ Ακρίβεια κλινικής διάγνωσης της ιδιοπαθούς νόσου του Πάρκινσον: μια κλινική παθολογική μελέτη 100 περιπτώσεων. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181-184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Γρήγορη και ακριβής ευθυγράμμιση σύντομης ανάγνωσης με μετασχηματισμό Burrows-Wheeler. Bioinformatics 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT et al. Ενσωματωμένο πρόγραμμα προβολής γονιδιωματικών. Nat. Biotechnol. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL et al. Χρήση τοπικής γενετικής καταγωγής για την αξιολόγηση του TOMM40-523′ και του κινδύνου για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Neurol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, Α. et al. Ειδικότητα, ευαισθησία και προγνωστική αξία του γονότυπου απολιποπρωτεΐνης-Ε για σποραδική νόσο Alzheimer. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Te απολιποπρωτεΐνης Ε γονότυπος με χρήση του PCR-RFLP ήταν χρήσιμος για τη σύνδεση της ανάλυσης των οικογενειών της νόσου του Alzheimer. Exp. ΜοΙ. Med. 29, 161-164 (1997).

36. Inzelberg, R. et al. Συσχέτιση μεταξύ αμανταδίνης και εμφάνισης άνοιας στη νόσο του Πάρκινσον. Δευτ. Διαταραχή. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. Κινητικά και μη κινητικά χαρακτηριστικά φορέων της μετάλλαξης άλφα-συνουκλεΐνης p.A53T: μια διαχρονική μελέτη. Δευτ. Διαταραχή. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Πρωτεϊνοπάθεια, οξειδωτικό στρες και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία: διασταυρούμενη συζήτηση στη νόσο του Αλτσχάιμερ και στη νόσο του Πάρκινσον. Drug Des. Ανάπτυξη. Ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, Β. et αϊ. Μη φυσιολογική μιτοχονδριακή δυναμική και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Biochim. Biophys. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Jun, G. et αϊ. Μια ολοκληρωμένη αναζήτηση για τους τόπους ευαισθησίας στη νόσο Alzheimer στην περιοχή APOE. Αψίδα. Neurol. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB Μια μεγάλη μελέτη αποκαλύπτει καμία συσχέτιση μεταξύ της ΑΠΟΕ και της νόσου του Par kinson. Neurobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, Η., Haugarvoll, Κ., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Ο ρόλος των αλληλόμορφων APOE στην εκδήλωση της νόσου του Πάρκινσον. Η Νορβηγική μελέτη ParkWest. Acta Neurol. Scand. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC et al. Ανάλυση του γονιδίου KIFAP3 στην αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση: μια πολυκεντρική μελέτη επιβίωσης. Neurobiol. Aging 35(2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. Η λειτουργική ανάλυση της γενετικής παραλλαγής του τόπου APOE εμπλέκει περιφερειακούς ενισχυτές στη ρύθμιση τόσο του TOMM40 όσο και του APOE. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. et al. Βιοχημικές μελέτες παραλλαγών Poly-T στο γονίδιο TOMM40 που σχετίζεται με τη νόσο του Alzheimer. J. Alzheimer's Dis. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK et al. Η μελέτη TOMORROW: Σχεδιασμός μιας κλινικής δοκιμής καθυστέρησης έναρξης της νόσου του Αλτσχάιμερ. Dement Alzheimer 5, 661–670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1 , Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1 , Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. Perron Institute for Neurological and Translational Science, Nedlands, WA, Αυστραλία.

2. Center for Neuromuscular and Neurological Disorders, University of Western Australia, Nedlands, WA, Αυστραλία.

3. School of Biological Sciences, University of Western Australia, Crawley, WA, Αυστραλία.

4. The Center for Molecular Medicine and Innovative Therapeutics, Murdoch University, Murdoch, WA, Αυστραλία.

5. Institute for Health Research and School of Health Sciences, University of Notre Dame Australia, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Australia.