Ρόλος των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων και της μικροχλωρίδας στις νευρολογικές διαταραχές Μέρος 1

Περίληψη

Τα τελευταία χρόνια, η μικροχλωρίδα του εντέρου εμπλέκεται όλο και περισσότερο στην ανάπτυξη πολλών εξωεντερικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων των νευροαναπτυξιακών και νευροεκφυλιστικών διαταραχών.

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το μικροβίωμα του εντέρου παίζει σημαντικό ρόλο στη γνωστική λειτουργία. Μπορεί να επηρεάσει τη μνήμη και τη μαθησιακή ικανότητα. Για τους περισσότερους ανθρώπους, αυτό μπορεί να είναι μια εκπληκτική ιδέα.

Το μικροβίωμα του εντέρου είναι ένα οικοσύστημα που αποτελείται από διάφορους μικροοργανισμούς, συμπεριλαμβανομένων βακτηρίων, μυκήτων, ιών κ.λπ. Αυτοί οι μικροοργανισμοί μπορούν να επηρεάσουν τη σωματική και ψυχική μας υγεία εκκρίνοντας μεταβολίτες στο αίμα και τον εγκέφαλο.

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το μικροβίωμα του εντέρου μπορεί να επηρεάσει την ανθρώπινη συμπεριφορά και τη γνωστική λειτουργία. Για παράδειγμα, μια υγιής χλωρίδα του εντέρου μπορεί να βελτιώσει το άγχος, την κατάθλιψη και την αστάθεια της διάθεσης. Επιπλέον, μπορεί να βοηθήσει στην ενίσχυση της μνήμης και της ικανότητας μάθησης, κάτι που είναι χρήσιμο τόσο για τη μάθηση όσο και για την εργασία.

Η χλωρίδα του εντέρου μας μπορεί να επηρεάσει τον εγκέφαλό μας με διάφορους τρόπους, όπως η αύξηση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, έτσι ώστε ορισμένοι μεταβολίτες να μπορούν να περάσουν από τον εγκέφαλο. Αυτή η ουσία μπορεί να προάγει την ανάπτυξη των νευρώνων και το σχηματισμό των συναπτικών, καθώς και την πλαστικότητα του νευρικού συστήματος.

Ορισμένες μελέτες έχουν επίσης βρει ότι οι βελτιώσεις στο μικροβίωμα του εντέρου μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο γνωστικής έκπτωσης στους ηλικιωμένους. Επιπλέον, οι μέθοδοι για την αύξηση της αφθονίας της χλωρίδας του εντέρου είναι πολύ πρακτικές και εφικτές. Μπορούμε να προωθήσουμε την εντερική επαναρρόφηση θρεπτικών συστατικών αλλάζοντας τη διατροφή και τον τρόπο ζωής μας και αυξάνοντας την πρόσληψη προβιοτικών, τα οποία θα έχουν θετικό αντίκτυπο στη ρύθμιση του μικροβιώματος του εντέρου.

Συμπερασματικά, ένα χαρούμενο και υγιές μικροβίωμα του εντέρου είναι βασικός παράγοντας για την προαγωγή της υγείας του εγκεφάλου και τη βελτίωση της μάθησης και της μνήμης. Θα πρέπει να μάθουμε πώς να διατηρούμε το έντερο μας υγιές για να επιτύχουμε καλύτερες επιδόσεις στη μάθηση και στην εργασία. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση των οξειδωτικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του το νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Παρά αυτήν την αυξανόμενη σύνδεση, η κατανόησή μας για τους ακριβείς μηχανισμούς πίσω από αυτά τα αποτελέσματα λείπει επί του παρόντος. Οι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) είναι σημαντικές έμφυτες ανοσοποιητικές πρωτεΐνες που εκφράζονται στην επιφάνεια και μέσα στο κυτταρόπλασμα ενός πλήθους κυττάρων, τόσο ανοσοποιημένων όσο και κατά τα άλλα, συμπεριλαμβανομένων των επιθηλιακών, ενδοθηλιακών και νευρώνων.

Οι PRRs περιλαμβάνουν τέσσερις κύριες υποοικογένειες: τους υποδοχείς τύπου Toll (TLRs), τους υποδοχείς που περιέχουν λευκίνη πλούσια σε επαναλήψεις (NLRs), τους υποδοχείς που μοιάζουν με το ρετινοϊκό οξύ (1-) και τους τύπου C υποδοχείς λεκτίνης.

Η αναγνώριση των κοινών βακτηρίων από τα PRRs είναι κρίσιμη για τη διατήρηση των αλληλεπιδράσεων ξενιστή-μικροβίου και της ομοιόστασης, συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφοράς.

Η έκφραση των PRR σε τύπους πολλαπλών κυττάρων τα καθιστά έναν εξαιρετικά ενδιαφέροντα και καινοτόμο στόχο για τη ρύθμιση της μικροβιακής σηματοδότησης ξενιστή, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε σηματοδότηση εντέρου-εγκεφάλου. Αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι δύο από τις τέσσερις γνωστές οικογένειες PRRs (οι NLRs και οι TLRs) εμπλέκονται στην παθογένεση νευροαναπτυξιακών και νευροεκφυλιστικών διαταραχών μέσω του άξονα εντέρου-εγκεφάλου.

Συνολικά, ολοένα και περισσότερα στοιχεία υποστηρίζουν το ρόλο αυτών των PRR στην ανάπτυξη νευρολογικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer, της νόσου του Πάρκινσον και της σκλήρυνσης κατά πλάκας, μέσω του άξονα μικροβίωμα-έντερο-εγκέφαλος.

Γραφική Περίληψη

Ο άξονας μικροχλωρίδας-έντερου-εγκεφάλου (MGB) εμπλέκεται στην παθογένεση ασθενειών τόσο στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένων των νευροαναπτυξιακών και νευροεκφυλιστικών διαταραχών, όσο και σε ασθένειες του εντέρου, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών ασθενειών του εντέρου.

Οι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) όπως τα TLRs και NLRs εμπλέκονται στην ανάπτυξη αυτών των πολύπλοκων διαταραχών του εντέρου-εγκεφάλου, εν μέρει μέσω της δυσβίωσης της μικροχλωρίδας του εντέρου και των αλλαγών στην ανοσολογική απόκριση.

Λέξεις-κλειδιά

γαστρεντερική οδός? μικροχλωρίδα? νευροεκφυλιστικο? υποδοχέας αναγνώρισης προτύπων.

Εισαγωγή

Η κατανόηση της σημασίας της μικροχλωρίδας του εντέρου και του ρόλου της στη ρύθμιση της φυσιολογίας του εγκεφάλου έχει αυξηθεί εκθετικά τα τελευταία χρόνια. Οι άνθρωποι είναι το σπίτι εκατομμυρίων μικροοργανισμών που κατοικούν τόσο στο σώμα (στην επιφάνεια του δέρματος) όσο και μέσα στο σώμα (γαστρεντερική οδός, μύτη και πνεύμονες).

Στην πραγματικότητα, δεδομένου αυτού του περίπλοκου ρόλου, η μικροχλωρίδα του εντέρου θεωρείται πλέον ως ένα εικονικό όργανο από μόνο του (Baquero & Nombela, 2012). Ο αποικισμός της μικροχλωρίδας ξεκινά από τη γέννηση (Davis, 2016), με το πρώιμο νεογνικό μικροβίωμα να είναι δυναμικό και να τροποποιείται συνεχώς καθώς αναπτύσσεται το παιδί (Zhuang et al. 2019b).

Για παράδειγμα, τα βρέφη που θηλάζουν φιλοξενούν είδη που εμπλέκονται στον μεταβολισμό του πρωτογάλακτος που υπάρχει στο μητρικό γάλα, κυρίως τα Bifidobacteria infantis (Jianget al. 2018).

Με την εισαγωγή της στερεάς τροφής, το μικροβίωμα του βρέφους μετατοπίζεται προς μια πιο αγαπημένη σύνθεση που μοιάζει με ενήλικα, αυξάνοντας την ποικιλομορφία και την πολυπλοκότητά του (Ku et al. 2020).

Επιπλέον, μελέτες έχουν βρει ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου είναι απαραίτητη για τη σωστή ανάπτυξη τόσο του εγκεφάλου (Braniste et al. 2014; Lu et al. 2018) όσο και του ανοσοποιητικού συστήματος (Schwarzer et al. 2019) ξεκινώντας από την πρώιμη ζωή. Επομένως, η αναγνώριση των commensalbacteria από το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα είναι κρίσιμη για τη διατήρηση των αλληλεπιδράσεων ξενιστή-μικροβίου και της ομοιόστασης, συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφοράς.

Υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων

Οι υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) αποτελούν μέρος της πρώτης γραμμής της έμφυτης ανοσολογικής άμυνας μετά από μια παθολογική προσβολή. Εκφράζονται σε πολλαπλά ανοσοποιητικά κύτταρα (λευκοκύτταρα, μακροφάγα κ.λπ.) και μη ανοσοκύτταρα (επιθηλιακά κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα και νευρώνες) και ανταποκρίνονται σε μια ποικιλία βακτηριακών και ιικών προσδεμάτων, συμπεριλαμβανομένης της πεπτιδογλυκάνης (PGN), του λιποπολυσακχαρίτη (LPS) , δίκλωνο RNA και CpG DNA, για παράδειγμα.

Οι PRR περιλαμβάνουν τέσσερις κύριες υποοικογένειες: τους υποδοχείς τύπου Toll (TLRs), τους υποδοχείς που περιέχουν λευκίνη πλούσιους σε επαναλήψεις (NLRs), τους υποδοχείς που μοιάζουν με το ρετινοϊκό οξύ (RLRs) και τους υποδοχείς που μοιάζουν με το ρετινοϊκό οξύ (RLRs) -υποδοχείς λεκτίνης τύπου (Walsh et al. 2013).

Σε απόκριση σε μια παθολογική προσβολή, η έμφυτη ανοσολογική απόκριση ξεκινά με PRR μέσω της δέσμευσης μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με παθογόνο (PAMPs), με τη σειρά του πυροδοτώντας πολλαπλές ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης, όπως ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ (NF-κB), οι ρυθμιστικοί παράγοντες ιντερφερόνης και ενεργοποιημένη από μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση, με αποτέλεσμα την παραγωγή κυτοκινών και χημειοκινών (Fawkner-Corbett et al. 2017).

Για αυτήν την ανασκόπηση, θα επικεντρωθούμε στις οικογένειες TLR και NLR. Παρά τη συνεχή έκθεση σε PAMP στον αυλό της γαστρεντερικής οδού, τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα (IECs) τυπικά δεν ανταποκρίνονται στα κοινά βακτήρια (Round & Mazmanian, 2009).

Αυτό οφείλεται εν μέρει στην έκφραση PRR που περιορίζεται στα ενδοκυτταρικά διαμερίσματα ή στη βασοπλευρική έκφραση στα IEC, περιορίζοντας την έκθεσή τους σε PAMP του αυλού. Τα βακτήρια Commensal είναι ωφέλιμα για τον ξενιστή (LeBlanc et al. 2017; Hiippala et al. 2018; Balakrishnan et al. 2019) βοηθώντας στη διατήρηση της ανοσολογικής επιτήρησης.

Τα PRR είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση αυτών των ομοιοστατικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ του εντέρου και της κοινής μικροχλωρίδας, ικανές να διακρίνουν μεταξύ παθογόνων και κοινών οργανισμών.

Για παράδειγμα, διακριτές μοριακές υπογραφές του συστατικού βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος PGN μπορούν να προκαλέσουν μια ποικιλία μοτίβων γονιδίων ξενιστή (Bersch et al. 2020). Τα κοινά βακτήρια μπορούν να οδηγήσουν τη μυελοειδή διαφοροποίηση πρωταρχικής απόκρισης πρωτεΐνης 88 (MyD88) που σηματοδοτεί μέσω διέγερσης TLR, προκαλώντας παραγωγή αντιμικροβιακών πεπτιδίων από κύτταρα Paneth που περιορίζουν τον βακτηριακό αποικισμό στην επιφάνεια του εντέρου, περιορίζοντας έτσι τις προφλεγμονώδεις ανοσοαποκρίσεις (Vaishnava et al. 201). .

Ενώ άλλοι έμφυτοι ανοσοϋποδοχείς βοηθούν επίσης στη διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ του ξενιστή και της μικροχλωρίδας, αυτές οι μελέτες υπογραμμίζουν τον κρίσιμο ρόλο των PRR σε αυτή τη λειτουργία.

Η δυσβίωση, ή η διαταραχή της σύνθεσης της μικροχλωρίδας του εντέρου, έχει ενοχοποιηθεί για πολυάριθμες ασθένειες, όχι μόνο εκείνες που επηρεάζουν τον γαστρεντερικό σωλήνα (π.χ. ασθένειες του εγκεφάλου (π.χ. άσθμα; Liu et al. 2019; Zhuang et al. 2019a; Sampson et al. 2016; Hughes et al.2018; Sun & Shen, 2018), του πνεύμονα (π.χ. άσθμα; Liu et al. 2019; Zhuang et al. 2019a) και του ανοσοποιητικού συστήματος (π.χ. ρευματοειδής αρθρίτιδα (Liu et al. 2013) και σκλήρυνση κατά πλάκας (MS; Cantarel et al. 2015)).

Αν και παραμένει ασαφές εάν η δυσβίωση είναι αιτιολογική ή συσχετιστική σε πολλές περιπτώσεις, ο αντίκτυπός της στη λειτουργία του φραγμού του βλεννογόνου του γαστρεντερικού σωλήνα και στις αλληλεπιδράσεις ξενιστή-μικροβίου μπορεί να διαταράξει την ανοσολογική ομοιόσταση στο υπόλοιπο σώμα.

Κατά συνέπεια, οι τροποποιημένες μικροαλληλεπιδράσεις ξενιστή και η επακόλουθη παθοφυσιολογία του γαστρεντερικού συστήματος θα μπορούσαν να επιτρέψουν στην κοινή μικροχλωρίδα να αποκτήσει πρόσβαση στον περιβάλλοντα ιστό, οδηγώντας δυνητικά σε φλεγμονή και βλάβη (Garrett et al. 2010).

Εδώ συζητάμε τον ρόλο δύο οικογενειών PRR, των NLRs και των TLRs, που εμπλέκονται στην ανάπτυξη νευρολογικών διαταραχών και στη διασταύρωση της μικροχλωρίδας και του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος (Εικ. 1).

Υποδοχείς που μοιάζουν με νεύμα

Η οικογένεια των υποδοχέων NLR μπορεί να χωριστεί σε τρεις διαφορετικές υποομάδες: (1) NLR που σχηματίζουν φλεγμονές (π.χ. NLRP1, NLRP3), (2) θετικοί ρυθμιστικοί NLR (π.χ. Nod1, Nod2) και (3) αρνητικοί ρυθμιστικοί NLRs (π.χ. NLRx1 , NLRC3), το καθένα με ξεχωριστό και διακριτό μονοπάτι σηματοδότησης και κατάντη επίδραση (Coutermarsh-Ott et al. 2016) (Εικ. 2).

Η ομάδα NLR που σχηματίζει φλεγμονές αποτελείται από NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 και NLRC5, τα οποία σχηματίζουν πολυπρωτεϊνικά σύμπλοκα. Αυτές οι πρωτεΐνες NLR πολυπλέκονται με, για παράδειγμα, πρωτεΐνη τύπου κηλίδας που σχετίζεται με απόπτωση και προκασπάση-1, για να ξεκινήσει η προφλεγμονώδης έκφραση κυτοκίνης.

Συμπλέγματα φλεγμονώδους, συμπεριλαμβανομένων των NLRP1 και NLRP3, έχουν εμπλακεί στην ανάπτυξη πολλών νευρολογικών διαταραχών, για παράδειγμα, αρκετοί απλοί νουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί του NLRP1 έχουν συσχετιστεί με τη νόσο του Alzheimer (AD).

Επιπλέον, το NLRP1 mRNA ρυθμίζεται προς τα πάνω σε νευρώνες ασθενών με AD (Pontillo et al. 2012). Επιπλέον, οι πλάκες αμυλοειδούς έχει αποδειχθεί ότι διεγείρουν τους πουρινεργικούς υποδοχείς που ξεκινούν την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους, συμβάλλοντας με τη σειρά τους στο τελευταίο στάδιο AD (Tan et al. ).

Σε μοντέλο ποντικού νευροπαθητικού πόνου που προκαλείται από χρόνιο τραυματισμό συστολής, το φλεγμονώδες NLRP1 ενεργοποιήθηκε σημαντικά στον ιππόκαμπο. Η αναστολή του κατάντη προϊόντος του NLRP1 μείωσε την παρατηρούμενη συμπεριφορά που μοιάζει με κατάθλιψη σε αυτά τα ποντίκια (Li et al.2019).

Έχει παρατηρηθεί δυσβίωση σε ασθενείς με AD, υποδηλώνοντας μια πιθανή οδό περαιτέρω έρευνας για την πλήρη αποσαφήνιση των μηχανισμών και της διασύνδεσης του NLRP1 στον εγκέφαλο με τη μικροχλωρίδα του ξενιστή. Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, η σηματοδότηση NLRP3 έχει επίσης εμπλακεί στην ανάπτυξη μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής μέσω του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (Inserra et al. 2018).

Σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον (PD), τα επίπεδα NLRP3 βρέθηκαν να ρυθμίζονται προς τα πάνω στον ορό, συσχετίζοντας τα επίπεδα -συνουκλεΐνης, χαρακτηριστικό της σοβαρότητας της νόσου (Chatterjee et al. 2020).

Επιπρόσθετα, σε ποντίκια, βρέθηκε ότι το -συνουκλεϊνενεργοποιεί το NLRP3 μέσω μικρογλοιακής ενδοκυττάρωσης (Zhou et al. 2016). Η ανεπάρκεια στην κασπάση-1, μέλος του συμπλέγματος φλεγμονώδους NLRP3, μείωσε σημαντικά την ενεργοποίηση των μικρογλοίων, υποδεικνύοντας πιθανό ρόλο για το φλεγμονώδες NLRP3 στην παθογένεση της PD (Zhou et al.2016; Gordon et al. 2018).

Συνολικά, αυτό υποδηλώνει ότι η εντερική δυσβίωση μπορεί να προκαλέσει αλλοίωση της σηματοδότησης NLRP τόσο στο έντερο όσο και στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε νευροεκφυλισμό στον εγκέφαλο.

Οι πρωτεΐνες περιοχής ολιγομερισμού που δεσμεύουν νουκλεοτίδια (NOD) είναι μια οικογένεια θετικών ρυθμιστικών NLR που ανιχνεύουν θραύσματα εντός των κυτταρικών τοιχωμάτων πολλών βακτηρίων, ενεργοποιώντας μονοπάτια σηματοδότησης που οδηγούν σε προφλεγμονώδεις και αντιμικροβιακές αποκρίσεις. Τα δύο καλύτερα χαρακτηρισμένα μέλη της οικογένειας NLR είναι το Nod1 και το Nod2.

Είναι μοναδικά στη λειτουργία τους στο ότι ανιχνεύουν βακτηριακό PGN στο κυτταρόπλασμα του ξενιστή σε αντίθεση με τα μικροβιακά προσδέματα στην κυτταρική επιφάνεια ή μέσα στα ενδοσώματα. Τα Nod1 και Nod2 ρυθμίζουν την ενεργοποίηση της μεταγραφής NF-κB μέσω ενός εξαρτώμενου μηχανισμού σερίνης/θρεονίνης-πρωτεϊνικής κινάσης 2-που αλληλεπιδρά με υποδοχέα σε απόκριση σε μοναδικά θραύσματα PGN που οδηγούν στην έκφραση προφλεγμονωδών κυτοκινών (Caruso et al. 2014).

Το Nod1 εκφράζεται πανταχού παρόν σε πολλούς κυτταρικούς τύπους, κυρίως σε κύτταρα του ανοσοποιητικού (Uhlen et al. 2015), νευρώνες, ενδοθηλιακά κύτταρα και επιθηλιακά κύτταρα πολλών οργάνων (Caruso et al. 2014).

Ενώ η έκφραση Nod2 είναι ελαφρώς πιο περιορισμένη, έχει εντοπιστεί σε λεμφοκύτταρα, κύτταρα Paneth και IECs (Franchi et al. 2009). Είναι σημαντικό, μελέτες έχουν δείξει ότι και οι δύο υποδοχείς Nod1 και Nod2 εκφράζονται επίσης στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου στον πολλαπλοί τύποι κυττάρων όπως νευρώνες, αστροκύτταρα και μικρογλοία (Ogura et al. 2003; Arentsen et al. 2017) υποδηλώνοντας ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Το Nod1 και το Nod2 διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην απόκριση σε συγκεκριμένα βακτηριακά παθογόνα. Για παράδειγμα, το εντερικό παθογόνο ποντικού Citrobacter rodentium προκαλεί μια απόκριση IL-17 μέσω ενός εξαρτώμενου μονοπατιού aNod{1- και Nod2- (Rubino et al. 2013).

Τα ποντίκια με έλλειψη σε Nod1 και Nod2 είναι πολύ ευαίσθητα στη μόλυνση με Listeria όταν εκτίθενται για πρώτη φορά σε LPS ή E.coli. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδηλώνουν ότι τα κύτταρα που εκτίθενται σταθερά σε μικροβιακά ερεθίσματα, όπως στο γαστρεντερικό σωλήνα, χαρακτηρίζονται από χαμηλή έκφραση TLR και μπορούν να επανευαισθητοποιηθούν στα κοινά βακτήρια απουσία των Nod1 και Nod2 (Kim et al. 2008).

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η αναγνώριση παθογόνων βακτηρίων σε εντερικά κύτταρα που στερούνται TLR βασίζεται στο Nod1 (Girardin et al. 2001· Zilbauer et al. 2007).

Καθώς το Nod1 και το Nod2 ενεργοποιούνται από το PGN, είναι επίσης σημαντικά για τη διατήρηση της γουθομεόστασης με την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος απουσία μόλυνσης, χρησιμοποιώντας το μικροβιοτικό του εντέρου ως ερέθισμά του (Clarke et al. 2010; Claes et al. 2015).

Τα ποντίκια με έλλειψη τόσο στο Nod1 όσο και στο Nod2 (NodDKO) εμφανίζουν συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος, γνωστική εξασθένηση και κατάθλιψη που προκαλείται από το στρες (Pusceddu et al. 2019). Στον ιππόκαμπο, τα ποντίκια NodDKO παρουσίασαν μειωμένη 5-HT κατά την έναρξη και μετά από οξύ στρες.

Συγκεκριμένα, η έκφραση Nod1 στα IEC αναγνωρίστηκε ως ένας ειδικός παράγοντας για τη ρύθμιση της απόκρισης στρες και της σεροτονινεργικής σηματοδότησης, αλλά οι ακριβείς μηχανισμοί σηματοδότησης πίσω από αυτό το φαινόμενο δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως (Pusceddu et al. 2019).

Πολυάριθμες μελέτες έχουν ενοχοποιήσει την οικογένεια NLR ως σημαντικούς PRR στην ανάπτυξη νευρολογικών παθήσεων που προκαλούνται από το μικροβίωμα του εντέρου. Ωστόσο, πολλά είναι ακόμα ασαφή σχετικά με τον μηχανισμό δράσης αυτών των επιδράσεων. Δεδομένων αυτών των ευρημάτων, η οικογένεια NLR, ιδιαίτερα το Nod1 και το Nod2, παραμένουν ελκυστικοί στόχοι για την ανάπτυξη θεραπευτικών για τη θεραπεία πολλών από τις προαναφερθείσες νευρολογικές διαταραχές.

Το PGN που προέρχεται από τα κοινά βακτήρια του εντέρου μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), με τα επίπεδα του PGN στον εγκέφαλο να αυξάνονται με την ηλικία (Arentsen etal. 2017).

Αρκετά μόρια που ανιχνεύουν PGN, όπως η πρωτεΐνη αναγνώρισης πεπτιδογλυκάνης (PGRP) PRRs και NLRs, εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στον εγκέφαλο του νεογνού κατά την πρώιμη ανάπτυξη και είναι πολύ ευαίσθητα σε αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου (Arentsen et al.2017).

Knockout του μορίου 2 αναγνώρισης PGN (Pglyrp2) προκαλεί αλλαγές συμπεριφοράς και αλλοιώσεις στο γονίδιο κινδύνου διαταραχής του φάσματος του αυτισμού c-Met με συγκεκριμένο φύλο τρόπο (Arentsen et al. 2017). Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν έναν νέο ρόλο για τα PRR στη διατήρηση της συμπεριφοράς και της λειτουργίας του ΚΝΣ.

For more information:1950477648nn@gmail.com