Ανασκόπηση του γενετικού ελέγχου σε ασθενείς με νεφρική νόσο: Διαγνωστική απόδοση παραλλαγών μεμονωμένων νουκλεοτιδίων και παραλλαγών αριθμού αντιγράφων που αξιολογήθηκαν μεταξύ και εντός ομάδων φαινοτύπου νεφρού

ΑφηρημένηΓενετική νεφρική νόσοπεριλαμβάνει μια διαφορετική ομάδα διαταραχών. Αυτά μπορούν χονδρικά να χωριστούν στις φαινοτυπικές ομάδες συγγενείς ανωμαλίες τουνεφρού και ουροποιητικού συστήματος, βλεφαρίδες, σπειραματοπάθειες, διαταραχές λίθων, σωληναρισιακή διάμεση νεφρική νόσο και σωληνοπάθειες. Πολλές αιτιολογίες μπορεί να οδηγήσουν σε χρόνια νεφρική νόσο που μπορεί να εξελιχθεί σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Παρά το γεγονός ότι κάθε μεμονωμένη ασθένεια είναι σπάνια, μαζί αυτές οι γενετικές διαταραχές ευθύνονται για ένα μεγάλο ποσοστό των περιπτώσεων νεφρικής νόσου. Με την εισαγωγή της μαζικά παράλληλης αλληλουχίας, ο γενετικός έλεγχος έχει γίνει πιο προσιτός, αλλά λείπει μια ολοκληρωμένη ανάλυση της διαγνωστικής απόδοσης. Αυτή η ανασκόπηση παρέχει μια επισκόπηση της διαγνωστικής απόδοσης των γενετικών δοκιμών σε όλο το φάσμα των φαινοτύπων της νεφρικής νόσου και εντός του πλήρους εύρους των φαινοτύπων της νεφρικής νόσου μέσω μιας συστηματικής βιβλιογραφίας που οδήγησε σε 115 περιλαμβανόμενα άρθρα. Τονίζονται τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, του τεστ και της κοόρτης που μπορούν να επηρεάσουν τη διαγνωστική απόδοση. Η ανίχνευση των παραλλαγών του αριθμού αντιγράφων και η συμβολή τους στη διαγνωστική απόδοση περιγράφεται για όλες τις ομάδες φαινοτύπων. Επίσης, ο αντίκτυπος μιας γενετικής διάγνωσης σε ασθενή και μέλη της οικογένειας, που μπορεί να είναι διαγνωστικός,θεραπευτικός, και προγνωστικό, φαίνεται μέσω τουπεριλαμβάνονται άρθρα. Αυτή η ανασκόπηση θα επιτρέψει στους κλινικούς γιατρούς να εκτιμήσουν εκ των προτέρων την πιθανότητα να βρουν μια γενετική αιτία για νεφρική νόσο στους ασθενείς τους.

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ:ΧΝΝ, CNV,διαγνωστική απόδοση, γενετικός έλεγχος, MPS, νεφρογένεση, ανασκόπηση

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΤΟ CISTANCHE ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΝΝ

1|ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Γενετικές παθήσεις των νεφρώνσχηματίζουν μια ετερογενή ομάδα διαταραχών, οι οποίες, αν και μεμονωμένα ως επί το πλείστον σπάνιες, μαζί είναι συχνές και σημαντικό να διαπιστωθούν (Groopman et al., 2019). Ο εντοπισμός μιας γενετικής αιτίας σε ασθενείς με νεφρική νόσο είναι απαραίτητος για τους ασθενείς και τα μέλη της οικογένειάς τους. Για τον ασθενή, μια γενετική διάγνωση μπορεί να οδηγήσει σε γνώση σχετικά με την αιτιολογία, την εξατομικευμένη θεραπεία και τη δυνατότητα να λάβει συμβουλές σχετικά με την πρόγνωση και τις επιλογές οικογενειακού προγραμματισμού. Τα μέλη της οικογένειας μπορούν να λάβουν συμβουλές σχετικά με τις προσυμπτωματικές εξετάσεις και τις επιλογές προσυμπτωματικού ελέγχου. Μια γενετική διάγνωση μπορεί επίσης να είναι σημαντική για τη δωρεά νεφρού που σχετίζεται με τη ζωή. Μπορούν να διακριθούν διαφορετικές κατηγορίες γενετικής νεφρικής νόσου (Hildebrandt, 2010). Μια σημαντική κλινική παρουσίαση είναι η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD), η οποία έχει υψηλή επιβάρυνση της νόσου (Coresh, 2017). Πολλές αιτιολογίες μπορούν να οδηγήσουν σε αυτό το τελικό κοινό τελικό σημείο (Groopman et al., 2019). Συνολικά, στη γενετική νεφρική νόσο, οι παθογόνες παραλλαγές σε πολλαπλά γονίδια μπορούν να προκαλέσουν έναν μόνο φαινότυπο (γενετική ετερογένεια) και οι παθογόνες παραλλαγές σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο μπορεί να έχουν πολλαπλές κλινικές εκδηλώσεις (πλειοτροπία) (Stokman et al., 2016).

Η εισαγωγή του μαζικά παράλληλου προσδιορισμού αλληλουχίας (MPS), που προηγουμένως αναφερόταν ως αλληλούχιση επόμενης γενιάς, έχει κάνει πιο προσιτές τις δοκιμές για μονογονιδιακές ασθένειες των νεφρών (MKD) και επομένως τη διάγνωση της MKD ευκολότερη. Αυτό οδήγησε σε πολλές νέες ιδέες, αλλά λείπει μια ολοκληρωμένη ανάλυση της διαγνωστικής απόδοσης μεταξύ και εντός των φαινοτύπων. Η εκτίμηση της πιθανής διαγνωστικής απόδοσης των γενετικών εξετάσεων, σε έναν συγκεκριμένο ασθενή, είναι απαραίτητη για τον προσδιορισμό της πιθανότητας διάγνωσης μονογονιδιακής νόσου κατά τη διενέργεια γενετικού ελέγχου. Αυτή η εκτιμώμενη απόδοση, μαζί με παράγοντες όπως το κόστος, η διαθεσιμότητα, αλλά και οι συγκεκριμένες ανάγκες του ασθενούς ή/και των γονέων σε σχέση, για παράδειγμα, με τον οικογενειακό προγραμματισμό ή τη δωρεά νεφρού που σχετίζεται με τη διαβίωση, ενημερώνει την κοινή λήψη αποφάσεων σχετικά με τις γενετικές εξετάσεις. Πολλαπλές μελέτες αναφέρουν ποικίλες διαγνωστικές αποδόσεις γενετικών δοκιμών για πιθανούς γενετικούς φαινοτύπους νεφρικής νόσου. Οι ποικίλες αναφερόμενες διαγνωστικές αποδόσεις μπορεί να είναι συνέπεια διαφορών στα (α) χαρακτηριστικά του ασθενούς, (β) στα χαρακτηριστικά γενετικών τεστ και/ή (γ) στα χαρακτηριστικά της κοόρτης. Παράγοντες του ασθενούς που μπορούν να επηρεάσουν τη διαγνωστική απόδοση είναι το θετικό οικογενειακό ιστορικό, τα εξωνεφρικά χαρακτηριστικά, η σύνδρομη εμφάνιση και η σοβαρή νόσος, συμπεριλαμβανομένης της πρώιμης έναρξης της νόσου και της παρουσίας ESKD (Knoers et al., 2022). Τα χαρακτηριστικά της δοκιμής που μπορούν να επηρεάσουν την αναφερόμενη απόδοση είναι ο αριθμός των αναλυόμενων γονιδίων (που εκτείνεται σε όλα τα γονίδια [exome] ή σε όλο το γονιδίωμα ως μέγιστο), εάν αξιολογούνται παραλλαγές αριθμού αντιγράφων (CNVs), εάν πραγματοποιούνται πρόσθετες δοκιμές για δύσκολες γονιδιωματικές περιοχές ( π.χ., MUC1 και εξόνιο 1 του PKD1), αλλά και εάν πραγματοποιούνται τριοαναλύσεις (εξεταστεί το παιδί και οι δύο γονείς) και ο διαχωρισμός για πρόσθετη ταξινόμηση παραλλαγών. Επίσης, οι ιδιαιτερότητες της κοόρτης μπορεί να είναι σημαντικές. Σε μια κλινική κοόρτη (διαδοχικών περιπτώσεων), οι φαινότυποι είναι συχνά λιγότερο ομοιογενείς και ο πληθυσμός μπορεί να είναι πιο αντιπροσωπευτικός των ασθενών που εμφανίζονται στη δική του κλινική. Σε μια ερευνητική κοόρτη εφαρμόζονται διαφορετικά κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού, οι ασθενείς είναι συχνά επιλεγμένες περιπτώσεις, οι περισσότεροι ύποπτοι για γενετική διάγνωση, από πολλά κέντρα, και τα αποτελέσματα της διαγνωστικής απόδοσης δεν είναι πάντα γενικεύσιμα σε ένα διαγνωστικό πλαίσιο. Μια άλλη σχετική μεταβλητή μπορεί να είναι το μέγεθος της κοόρτης.

Σε αυτήν την ανασκόπηση, στοχεύουμε να προσδιορίσουμε τη διαγνωστική απόδοση των γενετικών δοκιμών εντός και σε όλο το φάσμα των πιθανών φαινοτύπων γενετικής νεφρικής νόσου. Υπογραμμίζονται τα χαρακτηριστικά ασθενούς, δοκιμής και κοόρτης που επηρεάζουν τις διάφορες αποδόσεις. Παρέχουμε μια λεπτομερή και λεπτομερή επισκόπηση που μπορεί να βοηθήσει στη στάθμιση της σημασίας των διαφορετικών δημοσιεύσεων, με δυνητικά χρήσιμες πληροφορίες για την κλινική πρακτική. Τονίζουμε επίσης τον κλινικό αντίκτυπο των γενετικών διαγνώσεων με βάση τις συγκεντρωμένες μελέτες και δείχνουμε πώς έχουν εξελιχθεί οι προσεγγίσεις γενετικών δοκιμών με τα χρόνια.

ΠΙΝΑΚΑΣ 1 Τα σύνολα όρων που χρησιμοποιήθηκαν για τη διεξαγωγή της αναζήτησης PubMed j Τα σύνολα (1) και (2) συνδυάστηκαν σε μία αναζήτηση χρησιμοποιώντας τον τελεστή Boole "AND", το ίδιο έγινε και για τα σύνολα (1) και (3) Όροι συνόλου στο τίτλος/περίληψη

(1) Νεφρός Ή Νεφρός Ή Alport Ή ADPKD Ή ARPKD Ή CAKUT Ή βλεφροπάθεια Ή νεφρονοφθίση Ή νεφρόλη* Ή νεφρών* Ή νεφρογόνο Ή σπειράματα* Ή ουρολοιμία* Ή ουροποιητική οδός Ή σωληνοπάθεια* Ή νεφροπάθεια

(2) Διαγνωστική απόδοση Ή απόδοση Ή γενετική δοκιμή Ή WES OR WGS Ή αλληλουχία ολόκληρου εξώματος Ή αλληλουχία ολόκληρου εξώματος Ή ολόκληρου εξώματος Ή ολόκληρου γονιδιώματος Ή ολόκληρου εξώματος Ή ολόκληρου γονιδιώματος Ή γονιδιακού πίνακα Ή γονιδιακών πάνελ Ή πάνελ πολλαπλών γονιδίων Ή πολυγονιδιακών πάνελ Ή αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος Ή MPS Ή μαζική παράλληλη αλληλουχία Ή μαζική παράλληλη αλληλουχία Ή NGS Ή αλληλουχία επόμενης γενιάς Ή αλληλουχία επόμενης γενιάς Ή αλληλουχία εξωτικής αλληλουχίας Ή αλληλουχία γονιδιώματος Ή αλληλουχία στοχευμένου γονιδίου* Ή στοχευμένη αλληλουχία* Ή στοχευμένη αλληλουχία*

(3) CNV Ή παραλλαγή αριθμού αντιγράφου Ή παραλλαγή αριθμού αντιγράφου Ή διακύμανση αριθμού αντιγράφου Ή πίνακας SNP Ή πίνακας SNP Ή πίνακας-CGH Ή πίνακας CGH

2|ΜΕΘΟΔΟΙ

2.1|Επιλογή μελέτης

Πραγματοποιήθηκε μια συστηματική αναζήτηση βιβλιογραφίας για να απαντηθεί η ερώτηση ανασκόπησης: "Ποια είναι η διαγνωστική απόδοση του γενετικού ελέγχου σε κάθε είδους νεφρική νόσο και ποια χαρακτηριστικά ασθενών, κοόρτης και δοκιμής επηρεάζουν τη διαγνωστική απόδοση;" Αυτή η αξιολόγηση δεν καταχωρήθηκε σε βάση δεδομένων κριτικών. Έγινε αναζήτηση στη βάση δεδομένων PubMed στις 2 Απριλίου 2021, χρησιμοποιώντας τους όρους που εμφανίζονται στον Πίνακα 1. Δύο αναθεωρητές επέλεξαν ανεξάρτητα άρθρα με βάση προκαθορισμένα κριτήρια συμπερίληψης χρησιμοποιώντας το Rayyan (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz, & Elmagarmid, 2016). Οι διαφωνίες επιλύθηκαν με συναίνεση ή με τη βοήθεια τρίτου κριτή.

Όλα αυτά τα κριτήρια συμπερίληψης ήταν υποχρεωτικά: (α) πρωτότυπο άρθρο που δημοσιεύτηκε τα τελευταία 10 χρόνια, (β) άνθρωποι συμμετέχοντες, (γ) διαγνωστική απόδοση γενετικού τεστ που αναφέρθηκε ή μπορεί να εξαχθεί, (δ) οι ασθενείς είχαν κάποιο είδος νεφρικής νόσου και (π. ) κοόρτη τουλάχιστον 30 άσχετων ασθενών. Τα άρθρα που εστιάζουν στον καρκίνο του νεφρού αποκλείστηκαν. Πρόσθετα άρθρα εντοπίστηκαν και συμπεριλήφθηκαν με χιονοστιβάδα.

2.2|Εξαγωγή δεδομένων

Η εξαγωγή δεδομένων πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας προκαθορισμένα πεδία δεδομένων. Οι μελέτες ομαδοποιήθηκαν στις ακόλουθες ομάδες φαινοτύπου νεφρικής νόσου: αυτοσωματική επικρατούσα σωληναρισιακή διάμεση νεφρική νόσος (ADTKD), συγγενείς ανωμαλίες των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος (CAKUT), βλεφαρίδες (διαιρούμενες σε αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νεφρική νόσο [ADPKD] και άλλες/μεικτές βλεφαρίδες). , σπειραματοπάθειες (νεφρωσικό σύνδρομο [NS] και άλλοι/μικτοί), νεφρολιθίαση/ουρολιθίαση, ταυοπάθειες, ESKD και μικτές φαινοτύποι νεφρικής νόσου. Για όλες τις μελέτες, λεπτομέρειες.

εξήχθησαν με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, τα χαρακτηριστικά της κοόρτης και τη γενετική εξέταση που πραγματοποιήθηκε. Οι λεπτομέρειες της κοόρτης που εξήχθη ήταν ο αριθμός των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν, ο φαινότυπος και ο τύπος της κοόρτης (κλινική κοόρτη ή ερευνητική κοόρτη). Μια κοόρτη θεωρήθηκε κλινική κοόρτη εάν η κοόρτη προήλθε από ένα σαφώς καθορισμένο κλινικό περιβάλλον (π.χ. όλοι οι διαδοχικοί ασθενείς που έλαβαν μεταμόσχευση νεφρού) ή/και αναφορά για αποτελέσματα γενετικών εξετάσεων από ένα διαγνωστικό περιβάλλον (π.χ. όλοι οι ασθενείς που παραπέμπονται για γονίδιο δοκιμή πάνελ). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών που εξήχθησαν περιελάμβαναν: το ποσοστό των οικογενειών, το ποσοστό της συγγένειας, το ποσοστό των περιπτώσεων που εμφανίζονταν με εξωνεφρικά χαρακτηριστικά, την ηλικία έναρξης της νόσου και το ποσοστό των ατόμων που είχαν ESKD. Για τη γενετική δοκιμή, οι λεπτομέρειες που εξήχθησαν περιελάμβαναν: τον αριθμό των γονιδίων που εξετάστηκαν και εάν πραγματοποιήθηκε ανάλυση μεμονωμένης παραλλαγής νουκλεοτιδίου (SNV) ή/και CNV. Η ανάλυση CNV θεωρήθηκε ότι πραγματοποιήθηκε, επίσης εάν αξιολογήθηκε μόνο ένα γονίδιο. Τα CNV ορίστηκαν εδώ ως διαγραφές ή αντιγραφές που είναι πολύ μεγάλες για να ληφθούν με την παραδοσιακή αλληλουχία. Εξήχθη ο τύπος γενετικής δοκιμής (π.χ. πολυγονιδιακό πάνελ που βασίζεται σε MPS, συστοιχία πολυμορφισμού μονού νουκλεοτιδίου [SNP], αλληλουχία ολικού εξώματος [WES], αλληλουχία ολόκληρου γονιδιώματος [WGS], κ.λπ.), συμπεριλαμβανομένου του τύπου ανάλυσης CNV. Η διαγνωστική απόδοση είτε υιοθετήθηκε από το χαρτί είτε υπολογίστηκε από τα δεδομένα. Πιθανές παθογόνες παραλλαγές και παθογόνες παραλλαγές συμπεριλήφθηκαν στη διαγνωστική απόδοση, εκτός εάν οι λεπτομέρειες σχετικά με την ταξινόμηση των παραλλαγών δεν προσδιορίστηκαν από τους συγγραφείς. Σε αυτή την περίπτωση, εξήχθη η απόδοση που αναφέρθηκε από τους συγγραφείς. Εάν οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν έναν παρεκκλίνοντα όρο για να περιγράψουν παραλλαγές (δηλαδή, άλλον όρο εκτός από [πιθανώς] παθογόνος, π.χ., "πιθανώς προκαλεί ασθένεια" ή "δυνητικά παθογόνος"), αυτός ο όρος και η σχετική απόδοση εξήχθησαν. Σημειώθηκαν επίσης τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση παραλλαγών σε κάθε άρθρο. Τα υποψήφια γονίδια δεν συμπεριλήφθηκαν στη διαγνωστική απόδοση, αλλά επισημάνθηκαν κάτω από το "αξιοσημείωτο". Η διαγνωστική απόδοση υπολογίστηκε και σημειώθηκε ανά φαινότυπο σε κοόρτες με μεικτούς φαινότυπους. Όταν ήταν διαθέσιμες λεπτομέρειες σχετικά με την κοόρτη από την οποία προήλθε ο υπό δοκιμή πληθυσμός, υπολογίστηκε επίσης μια διαγνωστική απόδοση που προέκταση στη μεγαλύτερη κοόρτη (π.χ., όταν μια συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών με μεταμόσχευση υποβλήθηκε σε γενετικό έλεγχο, η διαγνωστική απόδοση προεκτέθηκε στο σύνολο ομάδα μεταμοσχευμένων ασθενών). Εάν αναφερόταν, εξήχθη το ποσοστό των περιπτώσεων με παραλλαγή άγνωστης σημασίας. Υπολογίσαμε επίσης την απόδοση με βάση αποκλειστικά τα CNV και προσδιορίσαμε ποιο ποσοστό της αναφερόμενης διαγνωστικής απόδοσης μπορεί να εξηγηθεί από τα CNV. Όταν η μελέτη ανέφερε ένα χαρακτηριστικό του ασθενούς που επηρέασε θετικά τη διαγνωστική απόδοση, αυτό σημειώθηκε. Εξήχθησαν επίσης τυχόν πρόσθετες σχετικές λεπτομέρειες. Τέλος, καθορίσαμε τον αριθμό των γονιδίων που ήταν υπεύθυνα για το κορυφαίο 50% της διαγνωστικής απόδοσης. Τα υπεύθυνα γονίδια σημειώθηκαν εκτός εάν τα γονίδια ήταν υπεύθυνα μόνο για ένα θετικό περιστατικό και/ή πολλαπλά γονίδια που αποτελούνται για τα τελικά ποσοστά.

2.3|Οπτικοποίηση δεδομένων

Τα δεδομένα συνοψίστηκαν συνδυάζοντας τα χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα της κοόρτης, του ασθενούς και της δοκιμής σχετικά με τη διαγνωστική απόδοση ανά ομάδα φαινοτύπου σε έναν συνοπτικό πίνακα. Πιο λεπτομερείς επισκοπήσεις όλων των μελετών συνοψίστηκαν σε χωριστούς πίνακες ανά ομάδα ασθένειας. Αρχικά εξετάσαμε τα χαρακτηριστικά των ασθενών που επηρεάζουν θετικά τη διαγνωστική απόδοση σε μία μόνο μελέτη και το περιγράψαμε στον συνοπτικό πίνακα. Στη συνέχεια, αξιολογήσαμε τον αντίκτυπο των χαρακτηριστικών ασθενών, κοόρτης και δοκιμής μεταξύ των διαφορετικών μελετών. Για να οπτικοποιηθεί η επίδραση αυτών των χαρακτηριστικών, δημιουργήθηκαν διαγράμματα διασποράς, γραφήματα πλαισίου και γραφήματα πίτας χρησιμοποιώντας SPSS (έκδοση 26, IBM, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη) για να εξεταστεί η σχέση μεταξύ δύο ποσοτικών μεταβλητών σε μια ενιαία μελέτη, σε όλες τις μελέτες. Για να αποφευχθεί η υπερερμηνεία των δεδομένων που προέρχονται από τις μελέτες υψηλής μεταβλητής, αποφασίσαμε να απεικονίσουμε μόνο μια οπτική αναπαράσταση των δεδομένων και να μην πραγματοποιήσουμε στατιστικές δοκιμές.

3|ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Η αναζήτηση του PubMed έδωσε 5.361 εργασίες. Μετά την προβολή του τίτλου, της περίληψης και του πλήρους κειμένου, έμειναν 98 εργασίες που πληρούσαν τα κριτήρια συμπερίληψης. Δεκαεπτά άρθρα προσδιορίστηκαν επιπλέον και συμπεριλήφθηκαν μέσω της χιονόμπαλας.

Ο Πίνακας 2 παρέχει μια επισκόπηση των αναφερόμενων αποδόσεων ανά ομάδα ασθένειας. Ανά ομάδα ασθένειας, συμπεριλήφθηκαν 4 έως 25 άρθρα με διαφορετικά χαρακτηριστικά ασθενών, δοκιμασιών και κοόρτης ανά μελέτη. Οι διαγνωστικές αποδόσεις διέφεραν ευρέως σε κάθε ομάδα ασθένειας και μεταξύ των διαφορετικών ομάδων ασθενειών (Πίνακας 2, Εικόνα 1α). Βρίσκουμε τη χαμηλότερη διαγνωστική απόδοση στην ομάδα της νόσου CAKUT και την υψηλότερη διαγνωστική απόδοση στην ομάδα των βλεφαρίδων και σε αυτήν την ομάδα μια ακόμη υψηλότερη απόδοση για την ομάδα ADPKD. Ωστόσο, στην ομάδα της νόσου CAKUT, βρήκαμε την υψηλότερη διαγνωστική απόδοση που βασίζεται αποκλειστικά σε CNVs (Εικόνα 1β). Όταν εξετάζουμε την απόδοση που προέκταση στη μεγαλύτερη κοόρτη, βρίσκουμε συχνά χαμηλότερη απόδοση από αυτή που αναφέρθηκε αρχικά, όπως θα περιμέναμε (Πίνακας 2). Αυτές οι τιμές αντιπροσωπεύουν μια ελάχιστη διαγνωστική απόδοση για τον αρχικό πληθυσμό.

Στον Συμπληρωματικό Πίνακα 1, οι ομάδες ασθενειών παρουσιάζονται λεπτομερέστερα. Τα χαρακτηριστικά ασθενούς, κοόρτης και δοκιμής, συμπεριλαμβανομένων αξιοσημείωτων λεπτομερειών, περιγράφονται ανά μεμονωμένη μελέτη. Όταν είναι διαθέσιμη η διαγνωστική απόδοση ανά φαινότυπο (ειδικά στον Συμπληρωματικό Πίνακα 1h που καλύπτει φαινότυπους μικτής νεφρικής νόσου) και η διαγνωστική απόδοση που προεκτείνεται σε μεγαλύτερο πληθυσμό προέλευσης περιλαμβάνονται.

Πέντε μελέτες ανέφεραν σε πληθυσμό ESKD που ήταν στη λίστα αναμονής για χειρουργική επέμβαση μεταμόσχευσης ή είχε λάβει μεταμόσχευση νεφρού (Συμπληρωματικός Πίνακας 1g). Η διαγνωστική απόδοση σε αυτές τις μελέτες κυμαινόταν από 0,5% (εκτιμήθηκαν μόνο πλήρεις διαγραφές γονιδίων σε 20 γονίδια) έως 50,9% στους γενετικά ελεγμένους ασθενείς τη στιγμή της μελέτης. Κατά την παρέκταση αυτού στις μεμονωμένες προεκτεινόμενες κοόρτες ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού (σε λίστα αναμονής), η απόδοση κυμαινόταν από 12,5 έως 24,6%.

Δέκα μελέτες από διάφορες ομάδες ασθενειών αναφέρθηκαν για νεφρική νόσο άγνωστης προέλευσης (ασθενείς στους οποίους ο κλινικός φαινότυπος δεν οδηγεί σε συγκεκριμένη διάγνωση). Οι ομάδες φαινοτύπων περιλαμβάνουν φαινότυπους ADTKD (1), ESKD (3) και μικτές νεφρικές παθήσεις (6). Η διαγνωστική απόδοση σε έναν πληθυσμό ασθενών με οικογενή νεφροπάθεια άγνωστης αιτίας, που διερευνήθηκε για ADTKD, ήταν 29,5%. Σε μελέτες που διερεύνησαν ESKD άλυτης αιτιολογίας, η διαγνωστική απόδοση κυμαινόταν από 11,6 έως 44,4%. Στις έξι μελέτες με φαινότυπους μικτής νεφρικής νόσου, η απόδοση σε ασθενείς με νεφροπάθεια άγνωστης προέλευσης κυμάνθηκε από 17,1 έως 56,3% σε πέντε μελέτες και μία μελέτη ανέφερε απόδοση 0% (μόνο πέντε ασθενείς είχαν νεφροπάθεια άγνωστης προέλευσης σε μια ομάδα 204 ασθενών). Ο Πίνακας 3 παρέχει μια επισκόπηση του κλινικού αντίκτυπου των γενετικών διαγνώσεων που τονίζονται από τις διάφορες μελέτες, χωρισμένες σε διαγνωστικές επιπτώσεις, θεραπευτικές και προγνωστικές επιπτώσεις.

ΣΧΗΜΑ 1 Διαγνωστική απόδοση μεταξύ των κατηγοριών ασθενειών. (α) Διαγνωστική απόδοση ανά κατηγορία ασθένειας. Η υποδιαίρεση των συγκεκριμένων φαινοτύπων στην ομάδα "φαινότυποι μικτής νεφρικής νόσου" δεν προστίθεται στις αντίστοιχες ξεχωριστές ομάδες ασθενειών, καθώς τα χαρακτηριστικά ασθενών/δοκιμών/κοόρτης δεν είναι διαθέσιμα ανά φαινότυπο στις μελέτες αυτής της ομάδας. Μεταξύ παρενθέσεων ο αριθμός των μελετών που περιλαμβάνονται. (β) Η διαγνωστική απόδοση που βασίζεται μόνο στην ανίχνευση παραλλαγής αριθμού αντιγράφων (CNV). Μεταξύ παρενθέσεων ο αριθμός των μελετών που πραγματοποίησαν ανάλυση CNV. (γ) Ποσοστό της συνολικής διαγνωστικής απόδοσης (α) που εξηγείται από τα CNV (β). Μεταξύ παρενθέσεων ο συνολικός αριθμός μελετών. Αυτή είναι μια αναλογία μεταξύ των υποπλαισίων (β) και (α), που δείχνει πόσο η δοκιμή CNV συνέβαλε στη διαγνωστική απόδοση ανά μελέτη

3.1|Χαρακτηριστικά που επηρεάζουν τη διαγνωστική απόδοση

3.1.1|Χαρακτηριστικά του ασθενούς

Εξετάζοντας τα χαρακτηριστικά των ασθενών που επηρεάζουν τη διαγνωστική απόδοση σε μια συγκεκριμένη μελέτη, διαπιστώνουμε ότι πολλές μελέτες ανέφεραν θετικό αντίκτυπο στη διαγνωστική απόδοση με βάση το θετικό οικογενειακό ιστορικό (n=18 μελέτες), τη συγγένεια (n=12), την εξωνεφρική χαρακτηριστικά (n=16), πρώιμη έναρξη της νόσου (n=14) και ESKD (n=8) όπως περιγράφεται στον Πίνακα 2 και τον Συμπληρωματικό Πίνακα 1. Αναφέρονται επίσης ορισμένα πρόσθετα χαρακτηριστικά , όπως συγκεκριμένοι φαινότυποι, χαμηλότερη υποτροπή μετά τη μεταμόσχευση και έλλειψη ανταπόκρισης σε ανοσοκατασταλτικά για τον ανθεκτικό στα στεροειδή NS (SRNS) φαινότυπο (Πίνακας 2).

Όταν αξιολογούμε αυτές τις ίδιες μεταβλητές (οικογενειακό ιστορικό, εξωνεφρικά χαρακτηριστικά, πρώιμη έναρξη της νόσου και ESKD) μεταξύ των μελετών, βλέπουμε ξεκάθαρα ότι σε κοόρτες με υψηλό ποσοστό οικογενειακών περιπτώσεων και σε ομάδες με υψηλό ποσοστό εξωνεφρικών περιπτώσεων, η διαγνωστική η απόδοση είναι υψηλότερη (Εικόνα 2α,β). Ωστόσο, δεν βλέπουμε αυτό το ίδιο ξεκάθαρο μοτίβο σε κοόρτες με υψηλό ποσοστό συγγένειας ή υψηλό ποσοστό ESKD (Εικόνα 2γ,δ). Όταν εξετάζουμε κοόρτες με υψηλό ποσοστό περιπτώσεων έναρξης ενηλίκων, βρίσκουμε τόσο χαμηλά όσο και υψηλά ποσοστά διαγνωστικής απόδοσης (Εικόνα 2ε). Στις κοόρτες που δεν έχουν (0%) περιπτώσεις έναρξης ενηλίκων, βλέπουμε το ίδιο, με ένα μεγάλο ποσοστό των μελετών χαμηλής απόδοσης να εξηγείται από την ομάδα CAKUT. Η σημασία της ανάλυσης CNV υπογραμμίζεται στο Σχήμα 2στ όπου παρατηρείται υψηλή διαγνωστική απόδοση στην παιδική νόσο σε σύγκριση με τη νόσο με έναρξη των ενηλίκων.

3.1.2|Χαρακτηριστικά κοόρτης

Στο Σχήμα 3α, δείχνουμε τον αριθμό των ασθενών που δοκιμάστηκαν σε μια κοόρτη σε σχέση με τη διαγνωστική απόδοση. Διαπιστώνουμε ότι η διαγνωστική απόδοση μειώνεται σε μεγαλύτερες κοόρτες. Όταν συγκρίνουμε τα τετραγωνίδια που αντιπροσωπεύουν τη διαγνωστική απόδοση σε κλινικές κοόρτες έναντι ερευνητικών κοορτών, δεν φαίνεται να υπάρχει σαφής διαφορά (Εικόνα 3β). Χρησιμοποιήσαμε τη διαγνωστική απόδοση στη δοκιμασμένη κλινική κοόρτη και όχι την προεκτεινόμενη κοόρτη, καθώς τα δεδομένα δεν ήταν πάντα διαθέσιμα για την παρεκτεινόμενη κοόρτη.

3.1.3|Χαρακτηριστικά δοκιμής Το σχήμα 4 αντιπροσωπεύει τα χαρακτηριστικά δοκιμής μεταξύ των μελετών. Φαίνεται ότι όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των αναλυόμενων γονιδίων τόσο χαμηλότερη είναι η διαγνωστική απόδοση (Εικόνα 4α). Όταν συσχετίσαμε τις προσεγγίσεις αλληλουχίας για τη διαγνωστική απόδοση, διαπιστώσαμε ότι η εξέταση μεμονωμένου γονιδίου είχε χαμηλότερη διαγνωστική απόδοση από ό,τι όταν ελέγχθηκαν πολλά γονίδια (2–10) και βρήκαμε το ίδιο με μικρά γονιδιακά πάνελ (<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|Ανάλυση CNV

Τα CNV αξιολογήθηκαν συχνότερα στις ομάδες ασθενειών CAKUT, βλεφαρίδες, ταυοπάθειες, ESKD και μικτές φαινότυπους νεφρικής νόσου. Στη νεφρολιθίαση/ουρολιθίαση, τα CNV δεν αξιολογήθηκαν ποτέ. Η διαγνωστική απόδοση που βασίζεται αποκλειστικά σε δοκιμές CNV ήταν υψηλότερη στους ασθενείς με CAKUT, ακολουθούμενη από την ομάδα της νόσου με μεικτούς φαινοτύπους και βλεφαρίδες. Η συνεισφορά των CNV στη διαγνωστική απόδοση ήταν επίσης υψηλότερη στις ομάδες CAKUT και βλεφαροπλαστικής. Όταν οι μελέτες αξιολόγησαν τόσο τα CNV όσο και τα SNVs, βρήκαμε το υψηλότερο ποσοστό CNV στο CAKUT και τις ταυοπάθειες (Εικόνα 1γ). Οι διαγραφές HNF1B που προκαλούν σωληνοπάθεια τύπου Gitelman εξηγούν το υψηλό ποσοστό CNV στο τελευταίο. Χρησιμοποιήθηκαν διάφορες προσεγγίσεις δοκιμών CNV, με την υψηλότερη απόδοση να επιτυγχάνεται με τη δοκιμή ενός γονιδίου και τη δοκιμή CNV βάσει συστοιχίας (Συμπληρωματικό Σχήμα 3).

3.2|Βασικά γονίδια

Σε όλες τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν, ένας περιορισμένος αριθμός γονιδίων ήταν υπεύθυνος για ένα μεγάλο ποσοστό επεξηγημένων περιπτώσεων όπως φαίνεται στο Σχήμα 5. Βρήκαμε ότι το πολύ 10 γονίδια ήταν υπεύθυνα για τουλάχιστον το 50% των λυμένων περιπτώσεων με συχνά μόνο μία έως τέσσερις υπεύθυνα γονίδια. Στις ομάδες φαινοτύπου ADTKD και APDKD, μόνο ένα γονίδιο (UMOD ή MUC1 και PKD1, αντίστοιχα) ήταν υπεύθυνο για το 50% της αναφερόμενης απόδοσης σε μία μόνο μελέτη. Αλλά και στις ομάδες φαινοτύπων με διαφορετικούς φαινοτύπους νεφρικής νόσου, βρήκαμε ότι οι παραλλαγές σε μέγιστο αριθμό 10 γονιδίων αποδίδονται στο 50% της διαγνωστικής απόδοσης. Τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την κορυφαία απόδοση του 50% εμφανίζονται στον πίνακα (β). Λεπτομέρειες ανά μελέτη μπορείτε να βρείτε στον Συμπληρωματικό Πίνακα 3.

ΣΧΗΜΑ 2 Σχήματα διασποράς που δείχνουν τη σχέση μεταξύ της διαγνωστικής απόδοσης και των χαρακτηριστικών του ασθενούς. Το Legend περιγράφει έναν αριθμό μελετών για τις οποίες ήταν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με αυτό το συγκεκριμένο χαρακτηριστικό του ασθενούς. Τα χρώματα υποδεικνύουν την ομάδα ασθενειών από την οποία προήλθε η μελέτη. Κάθε κουκκίδα αντιπροσωπεύει για μία μελέτη ποιο ήταν το ποσοστό ενός συγκεκριμένου χαρακτηριστικού σε αυτήν την κοόρτη και ποια διαγνωστική απόδοση ελήφθη από την ίδια μελέτη. (α) Ποσοστό περιστατικών με θετικό οικογενειακό ιστορικό σε σχέση με τη διαγνωστική απόδοση. (β) Ποσοστό περιστατικών με εξωνεφρικά χαρακτηριστικά σε σχέση με τη διαγνωστική απόδοση. (γ) Ποσοστό περιστατικών από συγγενική οικογένεια σε σχέση με τη διαγνωστική απόδοση. (δ) Ποσοστό περιστατικών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD) σε σχέση με τη διαγνωστική απόδοση. (ε) Ποσοστό περιπτώσεων με έναρξη της νόσου από ενήλικες σε σχέση με τη διαγνωστική απόδοση. (στ) Ποσοστό περιπτώσεων με έναρξη της νόσου από ενήλικες σε σχέση με τη διαγνωστική απόδοση μόνο με βάση τις παραλλαγές αριθμού αντιγράφων (CNVs).

Υποστήριξη:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop