Εμπαγλιφλοζίνη σε ενήλικες με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ): Τρέχουσες ενδείξεις και θέση στη θεραπεία

Αφηρημένη:Χρόνια νεφρική νόσοςκατευθυντήριες γραμμές και θεραπεία τροποποίησης της νόσου έχουν δει μια δραματική αλλαγή τα τελευταία 5 χρόνια. Η κατηγορία φαρμάκων αναστολέων SGLT2 έχει εκτοξευθεί από φάρμακα για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας σεκαρδιαγγειακή και νεφρική νόσοθεραπείες βελτίωσης. Πολλαπλές δοκιμές που εξετάζουν αποκλειστικάκαρδιαγγειακά και νεφρικά τελικά σημείαοδήγησαν σε θετικά αποτελέσματα. Αυτή η ανασκόπηση θα στοχεύσει την εμπαγλιφλοζίνη και το συναρπαστικό ταξίδι που έχει κάνει σε αυτό το μονοπάτι. Η εμπαγλιφλοζίνη έχει μελετηθεί γιαυπεργλυκαιμία, καρδιαγγειακά, καικαταληκτικά σημεία σκληρής έκβασης των νεφρών. Και τα δυοασθενείς με διαβήτηκαι χωρίς έχουν μελετηθεί αυστηρά και έχουν δείξει εκπληκτικά αποτελέσματα. Θα παρουσιαστούν οι κύριες επιπτώσεις για τους ασθενείς που λαμβάνουν εμπαγλιφλοζίνη. Μελλοντικές μελέτες και οδηγίες αναμένεται να προσθέσουν στην αυξανόμενη γνώση της κατηγορίας αναστολέων SGLT2, καθώς και να ανακαλύψουν πιθανότητες για νέες ασθένειες να επωφεληθούν από την εμπαγλιφλοζίνη.

Λέξεις-κλειδιά: εμπαγλιφλοζίνη, SGLT2,χρόνια νεφρική νόσος, καρδιαγγειακή νόσο, Διαβήτης, νεφρική νόσο τελικού σταδίου

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΜΙΑ ΝΕΑ ΦΥΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ CISTANCHE ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΝΝ

Εισαγωγή

Υπερδιήθησηείναι η κινητήρια δύναμη που οδηγεί τους νεφρώνες σε σπειραματοσκλήρωση και τελικά καταλήγει σεχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) και τελικό στάδιοΝεφρική Νόσος(ΕΣΚΔ). Ως εκ τούτου, ήταν διαισθητικό ότι η μείωση της υπερδιήθησης είναι το κύριο παράδειγμα για την επιβράδυνση της εξέλιξης της ΧΝΝ.

Πριν από λίγο περισσότερο από 2 δεκαετίες, γίναμε για πρώτη φορά μάρτυρες των δοκιμών-ορόσημων που αφορούσαν μια κατηγορία φαρμάκων, τους αναστολείς ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAASi) που αντιμετώπισαν αυτό το παράδειγμα και άνοιξαν το δρόμο για τον τρόπο διαχείρισης ασθενών με διαβητική νεφρική νόσο (DKD) , ως μέσο για την επιβράδυνση της εξέλιξης της ΧΝΝ. Από τότε, αυτός ο χώρος ήταν νεκρός σιωπηλός μέχρι την πρόσφατη εισαγωγή μιας νέας κατηγορίας θεραπευτικών, των αναστολέων συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2i). Οι ΗΠΑΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΤΡΟΦΙΜΩΝ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΩΝ(FDA) ενέκρινε το πρώτο SGLT2ii στις αρχές του 2013, ακολουθούμενο από την έκθεση υποχρεωτικών δοκιμών ασφάλειας καρδιαγγειακής έκβασης. Συνολικά, οι δοκιμές που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα δείχνουν ότι το SGLT2i δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό (CV) κίνδυνο. Αρκετά από αυτά τα SGLT-2i έχουν συσχετιστεί με κλινικά σημαντικές μειώσεις στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE) και τον καρδιαγγειακό θάνατο. Η μείωση της θνησιμότητας για όλες τις αιτίες καταδείχθηκε με την εμπαγλιφλοζίνη και άλλες δοκιμές ασφάλειας SGLT2i ανέφεραν μειώσεις στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF). Σε αυτές τις δοκιμές, υπήρξε μια εντυπωσιακή μείωση του κινδύνου για καταληκτικά σημεία σκληρού νεφρού (ESKD, ανάγκη για αιμοκάθαρση ή διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού [DSC] ή θάνατος), με σχετικές μειώσεις κινδύνου μεταξύ 40% και 24%.1,2 Αυτά Οι μειώσεις, μαζί με τις επιδράσεις του SGLT2i στα καρδιακά αποτελέσματα, είναι πολύ μεγαλύτερες από αυτές που επιτυγχάνονται με το RAASi. Στις προηγούμενες δοκιμές ασφάλειας του βιογραφικού, τα τελικά σημεία των νεφρών ήταν είτε δευτερεύοντα είτε μόνο διερευνητικά. Έκτοτε έχουν δημοσιευθεί αρκετές δοκιμές, που εξετάζουν συγκεκριμένα καταληκτικά σημεία των νεφρών.1,2 Αυτή η ανασκόπηση θα τονίσει τη φαρμακολογία, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα και τα βασικά ευρήματα των πρόσφατων δοκιμών SGLT2i, ιδιαίτερα της Empagliflozin, και τις τελευταίες εξελίξεις.

Φαρμακολογία Συμμεταφορέα Νατρίου-Γλυκόζης (SGLT)

Τα νεφρικά σπειράματα φιλτράρουν κανονικά περίπου 120–180 γραμμάρια γλυκόζης από το πλάσμα κάθε μέρα, αλλά λιγότερο από 0,5 γραμμάρια απεκκρίνονται στα ούρα. Η γλυκόζη είναι γνωστό ότι φιλτράρεται ελεύθερα στο σπείραμα και στη συνέχεια επαναρροφάται στο εγγύς σπειροειδές σωληνάριο (PCT). Η μέγιστη ικανότητα επαναρρόφησης γλυκόζης στα νεφρά (TmG) υπολογίζεται στα 375 mg/min και η γλυκόζη φιλτράρεται στα 125 mg/min ή 180 mg/ημέρα, στον μέσο άνθρωπο (υποθέτοντας έναν κανονικό εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR)). Επιπλέον, η γλυκοζουρία εμφανίζεται όταν η γλυκαιμία υπερβαίνει τα 180 mg/dL σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή τύπου 2 και αυτό το φαινόμενο αναπτύσσεται επειδή το φιλτραρισμένο φορτίο γλυκόζης υπερβαίνει το TmG που οδηγεί σε γλυκοζουρία.

Στη φυσιολογία των νεφρών, η γλυκόζη δεν μπορεί να επαναρροφηθεί μέσω των τοιχωμάτων του PCT, επομένως απαιτεί τη βοήθεια της μεταφοράς γλυκόζης από συμμεταφορείς που υπάρχουν στο PCT. Οι συν-μεταφορείς γλυκόζης νατρίου, SGLT1 και SGLT2 είναι μέλη της οικογένειας γονιδίων SLC5, μια υποδιαίρεση συμμεταφορέων νατρίου. Το SGLT1 εκφράζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και σε μικρότερο βαθμό στους νεφρούς, ιδιαίτερα στον φλοιό, ενώ το SGLT2 είναι παρόν στο φλοιό των νεφρών.3 Το SGLT2 είναι παρόν στο πρώτο και το δεύτερο τμήμα (S1 και S2) του PCT και ευθύνεται για το 90% της επαναρρόφησης της γλυκόζης. Το SGLT1 υπάρχει κυρίως στην αυλική μεμβράνη του τμήματος S3.4 Αυτός ο συμμεταφορέας στο S1 έχει υψηλή χωρητικότητα/χαμηλή συγγένεια ενώ στο S2 και S3, έχει έναν συν-μεταφορέα γλυκόζης/γαλακτόζης υψηλής συγγένειας και χαμηλής χωρητικότητας. Οι πρωτεΐνες SGLT εμπλέκουν την αντλία Na/K ATPase που εντοπίζεται στη βασεοπλευρική μεμβράνη οδηγώντας σε μείωση της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης νατρίου επιτυγχάνοντας μια βαθμίδα νατρίου που δημιουργεί μια βαθμίδα κατωφέρειας για τη μεταφορά ενός μορίου γλυκόζης ενάντια στην ανηφορική βαθμίδα γλυκόζης στην κορυφαία μεμβράνη του PCT . Οι αναλογίες συνμεταφοράς νατρίου προς γλυκόζη στο εσωτερικό του κυττάρου είναι 1:1 και 2:1 για τα SGLT2 και SGLT1, αντίστοιχα. το PCT.

Τα SGLT2i είναι μια κατηγορία φαρμάκων που προάγουν την νεφρική απέκκριση της γλυκόζης προκαλώντας γλυκοζουρία, μειώνοντας τόσο την TmG όσο και τον ουδό για την επαναρρόφηση της γλυκόζης και παρόλο που δεν είναι πρώτης τάξεως παράγοντες για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, έχουν γίνει σημαντικό συστατικό στη διαχείριση ασθενών με διαβήτη, καθώς και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και ΧΝΝ, όπως περιγράφεται παρακάτω

Το SGLT2 παρεμβαίνει στην επαναρρόφηση του 90% της φιλτραρισμένης γλυκόζης, ωστόσο, το SGLT2i αυξάνει τη γλυκοζουρία μόνο κατά περίπου 50% του φιλτραρισμένου φορτίου γλυκόζης. Αυτό το φαινόμενο συμβαίνει επειδή το SGLT1 που βρίσκεται κυρίως στα S2 και S3, λειτουργεί κάτω από τη μέγιστη μεταφορική του ικανότητα, δεδομένου του γεγονότος ότι το SGLT2 έχει ήδη επαναρροφήσει το 90% της φιλτραρισμένης γλυκόζης. μεγάλο φορτίο γλυκόζης στον μεταφορέα SGLT1 ο οποίος σε εκείνο το σημείο βρίσκεται στην πλήρη επαναρροφητική του ικανότητα, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει γιατί βλέπουμε λιγότερο από το 50% της φιλτραρισμένης γλυκόζης στα ούρα. Επί του παρόντος, οι κατηγορίες φαρμάκων SGTL2i δεν έχουν εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 1. Υπάρχει φόβος μεταβολικής οξέωσης και πιθανής κετοξέωσης με έκθεση στο SGLT2i. Αυτοί οι ασθενείς δεν έχουν συμπεριληφθεί στις μεγάλες δοκιμές και τα δεδομένα δεν μπορούν να επεκταθούν σε αυτήν την ομάδα.

Empagliflozin Φαρμακολογικά Χαρακτηριστικά

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 φορές). Η βιοδιαθεσιμότητά του είναι περίπου 75% και απορροφάται γρήγορα μετά την από του στόματος χορήγηση. Η εμπαγλιφλοζίνη έχει Tmax 1,5 ώρα και συνδέεται με τις πρωτεΐνες κατά 86% και ο χρόνος ημιζωής της (T1/2) είναι 13 ώρες και αποβάλλεται κυρίως με τα κόπρανα (40%) και τα νεφρά (55%) .5.

Μετά την έναρξη ενός SGLT2i, υπάρχει τυπικά μείωση του eGFR, μια επίδραση που είναι αναστρέψιμη με την πάροδο του χρόνου ή μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Αρκετά μοντέλα υπερδιήθησης που σχετίζεται με τον διαβήτη έχουν δείξει ότι η αυξημένη περιφερική νατριούρηση στην ωχρά κηλίδα ενεργοποιεί τη σωληναριακή ανάδραση, πιθανότατα μέσω ενός μηχανισμού που σχετίζεται με την αδενοσίνη, ωστόσο, αυτό έχει συζητηθεί από άλλα ευρήματα που υποδηλώνουν ότι το κύριο αποτέλεσμα είναι η μετα-σπειραματική αγγειοδιαστολή. Αυτό μπορεί να εξηγήσει τις συνοδευόμενες μειωμένες επιδράσεις της μικρολευκωματινουρίας που παρατηρούνται με αυτές τις κατηγορίες φαρμάκων. Άλλες μακροπρόθεσμες θετικές επιδράσεις μπορούν να εξηγηθούν από τη μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης.7

Σε υγιή άτομα, η εμπαγλιφλοζίνη έχει αποδειχθεί ότι απορροφάται γρήγορα μετά τη χορήγηση από το στόμα. Οι αυξήσεις στην έκθεση στην αλβουμίνη των ούρων φαίνεται να είναι ανάλογες με τη δόση στο εύρος των δόσεων της εμπαγλιφλοζίνης (0.5–800 mg). Παρόμοια ευρήματα έχουν αναφερθεί με δόσεις μεταξύ 1 και 100 mg σε υγιείς Ιάπωνες ασθενείς.8 Αυτά τα ευρήματα μπορούν να εξηγηθούν καθώς τα Ιάπωνα άτομα έχουν γενικά μικρότερο βάρος. Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι όταν η εμπαγλιφλοζίνη χορηγείται με τροφή, υπάρχει μια ελαφρά καθυστερημένη απορρόφηση, αν και η Cmax ήταν χαμηλότερη υπό συνθήκες σίτισης από ό,τι όταν το φάρμακο χορηγείται σε συνθήκες νηστείας, αυτά τα ευρήματα φάνηκαν να είναι μη κλινικά σημαντικά και το φάρμακο μπορεί να χορηγηθεί με τροφή.

Οι συγκεντρώσεις της εμπαγλιφλοζίνης στο πλάσμα σε υψηλότερες δόσεις όπως 100 mg, έχουν αναφερθεί ότι είναι ανιχνεύσιμες για έως και 72 ώρες. Επιπλέον, ο FDA και σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση (ICH),9 συνιστούν οι κλινικές δοκιμές να εφαρμόζουν στρατηγικές και να συλλέγουν δεδομένα σε μια περιοχή για να προσδιορίσουν εάν υπάρχουν διαφορές στους εθνοτικούς παράγοντες σε άλλες περιοχές. Για παράδειγμα, δεν υπάρχουν διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μεταξύ των Αιγυπτίων και των λευκών Γερμανών και δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους πληθυσμούς10 όταν χορηγούνται 25 mg εμπαγλιφλοζίνης.

Μελέτες υπεργλυκαιμίας για την εμπαγλιφλοζίνη

Στα μέσα 2010, το SGLT2i συμπεριλαμβανομένης της εμπαγλιφλοζίνης υποβλήθηκε σε κλινικές δοκιμές ως υπεργλυκαιμική θεραπεία. Εκείνη την εποχή, οι ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ αποκλείστηκαν από τις δοκιμές Φάσης 1 που αφορούσαν την ασφάλεια και την ανεκτικότητα.11 Επιλέξαμε δοκιμές ορόσημο που βοήθησαν στον καθορισμό της εγκυρότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της εμπαγλιφλοζίνης. Η κλινική δοκιμή 2013 EMPA-REG MONO Φάσης 3 τυχαιοποίησε ενήλικες με γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) 7–10% χωρίς προηγούμενη θεραπεία με εικονικό φάρμακο, σιταγλιπτίνη ή δόσεις 10 ή 25 mg εμπαγλιφλοζίνης. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε την A1c κατά 0,74 και 0,85% ανάλογα με τη δόση, η οποία ήταν μια στατιστικά σημαντική διαφορά συγκρίσιμη με τη διαφορά 0,73% που παρατηρήθηκε με τη σιταγλιπτίνη. Ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η συστολική αρτηριακή πίεση μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 3,7 mmHg και το σωματικό βάρος μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 2,5 kg (στην ομάδα δόσης των 25 mg) που ήταν σημαντικό σε σύγκριση με τη σιταγλιπτίνη και το εικονικό φάρμακο.12 Το εύρημα μειωμένη Το βάρος ήταν συνεπές στη δοκιμή EMPA-REG MET του 2014, στην οποία η εμπαγλιφλοζίνη προστέθηκε στη μετφορμίνη, με παρόμοια μείωση βάρους 2,5 κιλών στην ομάδα των 25 mg.13 Σε αυτή τη δοκιμή, η συστολική αρτηριακή πίεση ως διερευνητικό αποτέλεσμα μειώθηκε με κατά μέσο όρο 4,8 mmHg στην ομάδα δόσης 25 mg.

Μετά από το EMPA-REG MONO και το EMPA-REG MET, πρόσθετες δοκιμές κατέδειξαν την αποτελεσματικότητα της εμπαγλιφλοζίνης ως συμπληρωματικής θεραπείας στη μετφορμίνη και τη σουλφονυλουρία (EMPA-REG METSU14) και την πιογλιταζόνη (EMPA-REG PIO15), καθιστώντας το SGLT2i καλά αναγνωρισμένο επιλογή για φάρμακα δεύτερης και τρίτης γραμμής για ασθενείς με διαβήτη. Σημειωτέον, η προσθήκη εμπαγλιφλοζίνης στη σουλφονυλουρία αύξησε τη συχνότητα των αναφερόμενων συμβάντων υπογλυκαιμίας, αλλά η επίπτωση της υπογλυκαιμίας δεν αυξήθηκε όταν συνδυάστηκε με πιογλιταζόνη. Και οι δύο δοκιμές κατέδειξαν μειωμένη συστολική αρτηριακή πίεση και σωματικό βάρος σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με σουλφονυλουρία ή πιογλιταζόνη μόνο.

Η τελική ιστορία επιτυχίας για την εμπαγλιφλοζίνη ως θεραπεία υπεργλυκαιμίας ήταν η δημοσίευση 2015 της δοκιμής EMPA-REG BASAL.16 Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με υποβέλτιστα ελεγχόμενο διαβήτη (HbA1c > 7%) παρά τη βασική ινσουλίνη και, σε ορισμένες ασθενείς, την ταυτόχρονη χρήση μετφορμίνης ή σουλφονυλουρίας. Σε ασθενείς που εγγράφηκαν στις 18 εβδομάδες, η HbA1c μειώθηκε κατά 0,7% με την προσθήκη εμπαγλιφλοζίνης 25 mg σε σύγκριση με 0,1% στο εικονικό φάρμακο. Αυτή η επίδραση μειώθηκε ελαφρώς την εβδομάδα 78, καθώς επετράπη στους ερευνητές να αυξήσουν τη βασική ινσουλίνη εάν χρειαζόταν μετά την εβδομάδα 18, αλλά ακόμη σημειώθηκε σημαντική βελτίωση στην A1c. Όπως και σε προηγούμενες μελέτες, η προσθήκη εμπαγλιφλοζίνης έδειξε σημαντική μείωση στο σωματικό βάρος σε δόσεις είτε των 10 είτε των 25 mg, ωστόσο μια στατιστικά σημαντική μείωση στη συστολική αρτηριακή πίεση παρατηρήθηκε μόνο με δόση 10 mg.

Συνολικά, η εμπαγλιφλοζίνη εμφανίστηκε ως μια λογική επιλογή θεραπείας για ασθενείς με διαβήτη, είτε ως μονοθεραπεία, είτε ως πρόσθετη θεραπεία χωρίς ινσουλίνη, είτε ως προσθήκη στην ινσουλινοθεραπεία. Οι συστάσεις της Αμερικανικής Ένωσης Διαβήτη διευρύνθηκαν το 2020 για να διευκρινιστεί ότι οι ασθενείς με Διαβήτη Τύπου 2 με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο ή νεφρική νόσο θα πρέπει να έχουν αγωνιστή SGLT2i ή GLP-1 ως μέρος της στρατηγικής τους για τη μείωση της γλυκόζης. Θα πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι αυτή η σύσταση προστέθηκε ως απάντηση σε δοκιμές (που συζητήθηκαν αργότερα) που δείχνουν βελτιωμένο καρδιαγγειακό και νεφρικό κίνδυνο σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Οι περισσότερες δοκιμές κατέδειξαν αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων του ουροποιητικού ή των γεννητικών οργάνων με τη χρήση της εμπαγλιφλοζίνης, η οποία υπήρξε μια σημαντική κριτική για το SGLT2i. Είναι εξαιρετικά σημαντικό να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Μελέτες νεφρών για SGLT2i και Empagliflozin

Τα οφέλη του SGLT2i στους νεφρούς έχουν ανακαλυφθεί νωρίτερα σε όλες τις καρδιαγγειακές μελέτες, ως δευτερεύοντα αποτελέσματα (EPMA REG, CANVAS18) και θα συζητηθούν αργότερα στην καρδιαγγειακή ενότητα αυτής της ανασκόπησης. Η πρώτη δοκιμή που αντιμετώπιζε τα νεφρικά αποτελέσματα ως πρωταρχικό αποτέλεσμα ήταν η δοκιμή CREDENCE σε 2{{2{0}}19.1 CREDENCE τυχαιοποιημένοι 4401 ασθενείς με ΣΔ2, ΧΝΝ (eGFR 30- Λιγότερο από ή ίσο με 90 mL/min/1,73 m2 ) και λευκωματουρία (300–5000 mg/g), οι οποίοι ήταν σταθεροί στη ρενίνη– αποκλεισμός του συστήματος αγγειοτενσίνης για 4 εβδομάδες ή περισσότερο για τη λήψη Canagliflozin 100 mg ή εικονικό φάρμακο. Η μελέτη διακόπηκε νωρίς μετά από μια ενδιάμεση ανάλυση με διάμεση παρακολούθηση 2,62 ετών. Η καναγλιφλοζίνη προκάλεσε 30% σχετική μείωση του κινδύνου της πρωτογενούς σύνθετης έκβασης (ESKD, διπλασιασμός του επιπέδου κρεατινίνης ορού ή θάνατο από νεφρικά ή καρδιαγγειακά αίτια). Η ομάδα καναγλιφλοζίνης είχε επίσης 31% χαμηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου (HR 0,80; 95% CI, 0,67 έως 0,95; P=0,01) και νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (HR 0,61; 95 % CI, 0,47 έως 0,80, Ρ < 0,001).

Με αυτά τα ξεκάθαρα οφέλη της καναγλιφλοζίνης στους νεφρούς σε ασθενείς με λευκωματουρική ΧΝΝ με ΣΔ2, η δεύτερη δοκιμή νεφρικών αποτελεσμάτων με χρήση δαπαγλιφλοζίνης δημοσιεύθηκε στο 2020. Η DAPA-CKD τυχαιοποίησε 4304 ασθενείς με ΧΝΝ (eGFR 25–75 mL/min/1,73m2), με ή χωρίς διαβήτη, λευκωματουρία (200 έως 5{{ 49}}00 mg/g), οι οποίοι παρέμειναν σταθεροί στον αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης για 4 εβδομάδες ή περισσότερο για να λάβουν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg ή εικονικό φάρμακο.2 Για άλλη μια φορά, η μελέτη σταμάτησε νωρίτερα λόγω αποτελεσματικότητας. Η ομάδα δαπαγλιφλοζίνης είχε 44% σχετική μείωση του κινδύνου μιας πρωτογενούς σύνθεσης μιας παρατεταμένης μείωσης του εκτιμώμενου GFR τουλάχιστον 50%, ESKD ή θάνατο από νεφρικά ή καρδιαγγειακά αίτια (HR 0,56, 95% CI, 0,45 έως 0,68, P < 0,001). Τα καρδιαγγειακά οφέλη της δαπαγλιφλοζίνης, ή της κατηγορίας SGLT2i, ήταν σαφώς εμφανή με 29% μείωση του σχετικού κινδύνου ενός συνδυασμού θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Η επίδραση της δαπαγλιφλοζίνης ήταν εκπληκτικά παρόμοια σε ασθενείς με ΧΝΝ με ή χωρίς διαβήτη. Μείζονες δοκιμές με τα διαφορετικά SGLT2i φαίνονται στο Σχήμα 1. Μια άλλη πραγματική δοκιμή που εξέτασε τα αποτελέσματα των νεφρών με χρήση SGLT2i ήταν η CVD-REAL 3.19 Αυτή η δοκιμή παρατήρησης έδειξε ότι η χρήση SGLT2i συσχετίστηκε με μειωμένη πτώση του eGFR (διαφορά στην κλίση για vsSGL2 άλλα φάρμακα για τη μείωση της γλυκόζης 1,53 mL/min/1,73 m2 ετησίως, 95% CI 1,34–1,72, p < 0,0001) και χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης μειζόνων νεφρικών επεισοδίων (αναλογία κινδύνου 0,49, 95% CI 0,35–0,60) <0,60; . Επίσης, αυτά τα ευρήματα ήταν συνεπή σε υποομάδες και διαφορετικές περιοχές σε όλο τον κόσμο.

Δημοσιεύθηκε πρόσφατα μελέτη νεφρικής έκβασης ειδικής για την εμπαγλιφλοζίνη (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1,73 m2 ) με αλβουμίνη ούρων: αναλογία κρεατινίνης μεγαλύτερη από ή ίση με 200 mg/g (ή αναλογία πρωτεΐνης: κρεατινίνης μεγαλύτερη ή ίση με 3 {{30}}0 mg/g). Η μέση ηλικία ήταν 63,8 έτη, το 54% δεν είχε ιστορικό ΣΔ και ο μέσος eGFR ήταν 37,5 mL/min/1,73 m2. Με διάμεσο 2,0 έτη παρακολούθησης, πρόοδος νεφρικής νόσου ή θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια σημειώθηκε σε 432 από τους 3304 ασθενείς (13,1%) στο σκέλος της εμπαγλιφλοζίνης και σε 558 από τους 3305 ασθενείς (16,9%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (κίνδυνος αναλογία, 0,72, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0,64 έως 0,82, P < 0,001). Τα αποτελέσματα ήταν επίσης συνεπή μεταξύ ασθενών με και χωρίς διαβήτη. Αυτά τα δεδομένα ήταν συγκρίσιμα με προηγούμενα οφέλη σκληρής έκβασης των δοκιμών καναγλιφλοζίνης και δαπαγλιφλοζίνης. Αυτά τα δεδομένα παρουσιάστηκαν στη συνάντηση της Εβδομάδας Νεφρού της Αμερικανικής Εταιρείας Νεφρολογίας 2022 με μεγάλη φανφάρα και ενθουσιασμό.

Σχήμα 1 Επιλεγμένες κλινικές δοκιμές αναστολέων SGLT2 σε CVD και CKD. *Σημαντικό για CV θάνατο ή HHF αλλά όχι για MACE. Με την άδεια του Jefferson Triozzi. Διαθέσιμο από: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Συντομογραφίες: ASCVD, αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος; ΣΔ2, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. ΧΝΝ, χρόνια νεφρική νόσο; eGFR, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. Βιογραφικό, καρδιαγγειακό; MI, έμφραγμα του μυοκαρδίου; SCr, κρεατινίνη ορού; ESKD, νεφρική νόσο τελικής κατάστασης. HF, καρδιακή ανεπάρκεια; GDMT, ιατρική θεραπεία κατευθυνόμενη από τις κατευθυντήριες γραμμές. MACE, μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα. HHF, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια.

Οι αναστολείς SGLT2 γίνονται και θα πρέπει να αποτελούν θεραπεία πρώτης γραμμής, μαζί με τους αναστολείς RAAS, για τη διαχείριση ασθενών με ΧΝΝ δεδομένων των καρδιονεφρικών οφελών τους. Η ασφάλειά τους συνεχίζει να επιβεβαιώνεται με περισσότερες μεγάλες τυχαιοποιημένες δοκιμές. Συγκεκριμένα, το θέμα του ακρωτηριασμού και του κατάγματος που προέκυψαν νωρίτερα στη δοκιμή CANVAS, είναι πλέον σύμφωνο με το εικονικό φάρμακο στη δοκιμή DAPA-CKD και EMPA-KIDNEY. Οι μυκητιακές λοιμώξεις και οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος παραμένουν ένα πρόβλημα, αλλά ο καλύτερος έλεγχος και η παρακολούθηση με την εμπειρία χρήσης από τον πραγματικό κόσμο θα πρέπει να κάνουν αυτά τα προβλήματα λιγότερο συχνά.

Υποστήριξη:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop