Νεφρική Προστατευτική Επίδραση Sacubitril/Valsartan σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια

Hui‑Ling Hsieh et al

Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη είναι ένας συνδυασμένος αναστολέας νεπριλυσίνης/αναστολέας υποδοχέα αγγειοτασίνης ΙΙ που έχει σχεδιαστεί για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΑ). Παρόλα αυτά, είναινεφρώνπροστατευτικό αποτέλεσμα παρέμεινε θέμα συζήτησης. Αυτή η αναδρομική μελέτη κοόρτης διερεύνησε τονεφρώνπροστατευτική δράση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που λάμβαναν sacubitril/valsartan ή valsartan για > 30 ημέρες αντιστοιχίστηκαν ως προς το φύλο, την ηλικία, τον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) και το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) που έπρεπε να εγγραφούν στην ανάλυση. Η περίοδος παρακολούθησης ήταν 18 μήνες. Τα αποτελέσματα περιελάμβαναν το τελικό eGFR,νεφρώνΗ μείωση της λειτουργίας ορίζεται ως 20 τοις εκατό μείωση του eGFR, της θνησιμότητας και της νοσηλείας που σχετίζεται με την καρδιακή ανεπάρκεια. Κάθε ομάδα είχε 137 ασθενείς μετά την αντιστοίχιση. Η μέση ηλικία ήταν 72,7 έτη και το 65,7 τοις εκατό ήταν άνδρες. Ο μέσος eGFR ήταν 70,9 mL/min/1,73 m2 και ο LVEF ήταν 54,0 τοις εκατό κατά την έναρξη. Συνολικά, ο eGFR των ομάδων sacubitril/valsartan ήταν σημαντικά υψηλότερος από την ομάδα βαλσαρτάνης στο τέλος (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) επηρεάζει έως και 26 εκατομμύρια ασθενείς παγκοσμίως και έχει γίνει ένα σημαντικό παγκόσμιο ζήτημα υγείας1,2. Στις ΗΠΑ, ο επιπολασμός της καρδιακής ανεπάρκειας προβλέπεται να αυξηθεί από 2,42 τοις εκατό το 2012 σε 2,97 τοις εκατό το 2030, με αποτέλεσμα ετήσιο κόστος 69,8 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ3. Σε μια αναφορά που κυκλοφόρησε από την Εθνική Ασφάλιση Υγείας της Ταϊβάν, πάνω από 22,000 άτομα από τον συνολικό πληθυσμό των 2,3 εκατομμυρίων στην Ταϊβάν είχαν νοσηλευτεί λόγω καρδιακής ανεπάρκειας το 20144. Αυτές οι αναφορές υποδηλώνουν τεράστια ιατρική επιβάρυνση που σχετίζεται με την καρδιακή ανεπάρκεια. Μια άλλη μελέτη που διεξήχθη στις ΗΠΑ έδειξε ότι μετά τη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας, το 83,1 τοις εκατό των ασθενών είχαν νοσηλευτεί τουλάχιστον μία φορά. Συγκεκριμένα, σε αυτήν την αναφορά, μόνο το 16,5 τοις εκατό των νοσηλειών οφειλόταν σε καρδιακή ανεπάρκεια και το 61,9 τοις εκατό ήταν μη καρδιαγγειακή νοσηλεία, δείχνοντας σημαντικό ρόλο των μη καρδιακών συννοσηροτήτων σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια5.

Κάντε κλικ στο Cistanche tubulosa σκόνη για νεφρό

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η παρουσία τουχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) είχε αποδειχθεί ότι προβλέπει τη νοσηλεία για όλες τις αιτίες, υποδηλώνοντας μια αλληλεπίδραση μεταξύ της δυσλειτουργίας αυτών των δύο ζωτικών οργάνων5–8. Η σύλληψη του καρδιονεφρικού συνδρόμου (CRS) είχε προταθεί το 2008, η οποία περιλαμβάνει 5 τύπους ταξινομημένους από διαφορετική παθοφυσιολογία. Μεταξύ όλων των τύπων, το CRS τύπου 2 περιλαμβάνει τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια που προκαλεί εξέλιξη της ΧΝΝ, η οποία ανταποκρίνεται στο σενάριο μεγάλου μέρους των ασθενών με συνδυασμένη ΚΑ και ΧΝΝ9. Την τελευταία δεκαετία, η ταξινόμηση, η παθοφυσιολογία, η διάγνωση και οι στρατηγικές θεραπείας του CRS έχουν αναγνωριστεί καλύτερα. Επί του παρόντος, η βασική θεραπεία για το CRS ήταν ο αποκλεισμός του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, ο οποίος βασίστηκενεφρώναποτελέσματα μεγάλου όγκου ερευνών10. Ωστόσο, η θεραπεία που στοχεύει ειδικά τη ΧΝΝ που σχετίζεται με την καρδιακή ανεπάρκεια παραμένει απούσα μέχρι σήμερα.

Η σακουμπιτρίλ/βαλσαρτάνη είναι ένας συνδυασμένος αναστολέας νεπριλυσίνης/αναστολέας υποδοχέα αγγειοτενσίνης II (ARB), ο οποίος παρατείνει τις ευεργετικές επιδράσεις των νατριουρητικών πεπτιδίων και αναστέλλει την αρνητική επίδραση από τη συσσώρευση της αγγειοτενσίνης II11–14. Πρόσφατα, κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι το sacubitril/valsartan ήταν ανώτερο από τον αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEI) στη βελτίωση των αποτελεσμάτων ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF) (δοκιμή PARADIGM-HF)15 και στη μείωση του Ν-τερματικού προ-Β-τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο σε ασθενείς που νοσηλεύονται λόγω οξείας μη αντιρροπούμενης HF16. Με προσοχή, στη δοκιμή PARADIGM-HF, η ομάδα σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης εμφάνισε σημαντικά λιγότερα συμβάντανεφρώνμείωση της λειτουργίας, υπονοώντας ότι η αναστολή της νεπριλυσίνης μπορεί να έχει ανεφρώνπροστατευτική δράση15. Ωστόσο, στη δοκιμή PARADIGM-HF, η ομάδα ελέγχου υποβλήθηκε σε θεραπεία με ΜΕΑ καινεφρώνΤα αποτελέσματα μεταξύ των δύο ομάδων μπορεί να είναι προκατειλημμένα από τη διαφορική επίδραση του ARB και του ACEI. Επιπλέον, μια παρόμοια σχεδιασμένη δοκιμή που στρατολογούσε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με μέσο εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 58 mL/min/1,73 m2 έδειξε ασήμαντες διαφορές σενεφρώναποτελέσματα, που υποστηρίζει ότι προϋπάρχουννεφρώνη απομείωση μπορεί να μπερδέψει τηννεφρώνεπίδραση της σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης17. Ως εκ τούτου, για την αποκάλυψη τωννεφρώνεπιδράσεις της αναστολής της νεπριλυσίνης, θα πρέπει να σχεδιαστεί μια μελέτη για τη σύγκριση της διαφοράς μεταξύ σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και βαλσαρτάνης με τη στρωματοποίηση λόγω της παρουσίας προϋπάρχουσας νεφρικής δυσλειτουργίας.

Σε αυτή τη μελέτη, υποθέσαμε ότι η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έχει ένα επιπλέοννεφρώνπροστατευτική δράση σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη σε ασθενείς με υποομάδες συγκεκριμένων εύρουςνεφρώνλειτουργία. Για το σκοπό αυτό, πραγματοποιήσαμε μια αναδρομική, διαχρονική μελέτη κοόρτης για την εγγραφή ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια είτε σε σακουμπιτρίλ/βαλσαρτάνη είτε σε βαλσαρτάνη. Τα νεφρικά αποτελέσματα θα αναλυθούν σε υποομάδες στρωματοποιημένες με βάση το eGFR για τον εντοπισμό ασθενών που είναι ευαίσθητοι στην νεφρική προστατευτική δράση της αναστολής της νεπριλυσίνης.

Επικοινωνία: ali.ma@wecistanche.com

Υλικά και μέθοδοι

Σχεδιασμός σπουδών και θέματα.

Αυτή η μελέτη διεξήχθη στο Νοσοκομείο Wanfang του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Ταϊπέι μεταξύ 1ης Ιανουαρίου 2016 και 31ης Οκτωβρίου 2018. Ασθενείς από το τμήμα εξωτερικών ασθενών που πληρούσαν τα ακόλουθα 3 κριτήρια συμπεριλήφθηκαν στη διαδικασία αντιστοίχισης: (1) Διάγνωση καρδιακής ανεπάρκειας που έγινε από τον παρακολούθηση καρδιολόγου όπως τεκμηριώνεται στα ιατρικά αρχεία· (2) Ηλικία μεγαλύτερη ή ίση με 20 ετών. (3) Χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης ή βαλσαρτάνης για περισσότερες από 30 ημέρες κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης. Η διάγνωση της ΚΑ βασίστηκε στην Εστιασμένη Ενημέρωση του 2019 των Κατευθυντήριων Γραμμών της Καρδιολογικής Εταιρείας της Ταϊβάν για τη διάγνωση και τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας. Υπάρχει υποψία καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με ένα από τα ακόλουθα ευρήματα: (1) τυπικά συμπτώματα ή σημεία καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. κόπωση, δύσπνοια, περιφερικό οίδημα) (2) πνευμονικό οίδημα ή καρδιομεγαλία που φαίνεται από αρχείο ακτινογραφίας θώρακα (3) Αναστροφή Τ ή ST-κατάθλιψη που φαίνεται με ηλεκτροκαρδιογράφημα. Ο ύποπτος ασθενής με καρδιακή ανεπάρκεια στη συνέχεια υποβλήθηκε σε δοκιμή NT-proBNP στο πλάσμα. NT-proBNP πλάσματος μικρότερο ή ίσο με 300 pg/mL αποκλείει τη διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας. Οι ασθενείς που διαγνώστηκαν με καρδιακή ανεπάρκεια στη συνέχεια έλαβαν ηχοκαρδιογραφία για μέτρηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF)18. Οι αποφάσεις χρήσης σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης ήταν σύμφωνα με τη διακριτική ευχέρεια των θεράπων ιατρών με βάση τις ατομικές απαιτήσεις για θεραπεία ΚΑ, ανεξάρτητα από τα κριτήρια αποζημίωσης της ασφάλισης. Οι επιλέξιμοι ασθενείς υποβλήθηκαν σε συλλογή δεδομένων που απαιτούνται για τη διαδικασία αντιστοίχισης, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, του αρχικού eGFR και του LVEF που μετρήθηκαν με ηχοκαρδιογραφία. Αυτή η διαδικασία αντιστοίχισης είχε στόχο να βρει δύο ομάδες χρηστών σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και βαλσαρτάνης με παρόμοια σοβαρότητα καρδιακής ανεπάρκειας και νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη. Ασθενείς με ελλείπουσες τιμές, τελικό στάδιονεφρώννόσος (ESRD) κατά την έναρξη και η αποτυχία αντιστοίχισης αποκλείστηκαν. Στη συνέχεια, η τελική συλλογή δεδομένων διεξήχθη σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μια επιτυχημένη διαδικασία αντιστοίχισης για μια περίοδο 18-μήνας από την έναρξη της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης ή της βαλσαρτάνης για την αξιολόγηση των προγνωστικών παραγόντων και των αποτελεσμάτων. Δεν ελέγχονταν άλλα φάρμακα εκτός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και της βαλσαρτάνης. Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας και την επιτροπή θεσμικής αναθεώρησης του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Ταϊπέι (N202005099) και η ενημερωμένη συγκατάθεση δεν δόθηκε. Η παρούσα μελέτη διεξήχθη επίσης σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι του 1975, όπως αναθεωρήθηκε το 2000.

Ορισμοί των συμμεταβλητών και των αποτελεσμάτων.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/mL και ηχοκαρδιογραφική LVEF < 40="" τοις="" εκατό="" ορίστηκαν="" ως="" hfref.="" ασθενείς="" με="" τυπικά="" συμπτώματα="" ή="" σημεία="" καρδιακής="" ανεπάρκειας,="" υπερηχοκαρδιογραφική="" lvef="" μεγαλύτερη="" από="" ή="" ίση="" με="" 40="" τοις="" εκατό="" και="" βασικές="" υπερηχοκαρδιογραφικές="" αλλοιώσεις="" της="" καρδιακής="" ανεπάρκειας="" ορίστηκαν="" ως="" καρδιακή="" ανεπάρκεια="" με="" διατηρημένο="" κλάσμα="" εξώθησης="" (hfpef)19.="" και="" οι="" δύο="" τύποι="" θεωρήθηκαν="" επιλέξιμοι="" για="" κα="" στην="" παρούσα="">

Άλλες συννοσηρότητες, συμπεριλαμβανομένου του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), της υπέρτασης και της κολπικής μαρμαρυγής (AFib) ορίστηκαν σύμφωνα με τη διάγνωση που τεκμηριώνεται στα ιατρικά αρχεία. Σημειωτέον, τόσο το παροξυσμικό όσο και το επίμονο AFib θεωρήθηκαν εξίσου ως AFib στην παρούσα μελέτη. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη διαδικασία αντιστοίχισης παρακολουθήθηκαν για επίπεδα κρεατινίνης ορού, eGFR και LVEF στους 3, 6, 12 και 18 μήνες. Στην παρούσα μελέτη, η ηχοκαρδιογραφική LVEF μετρήθηκε από τους παρευρισκόμενους καρδιολόγους και ο eGFR υπολογίστηκε με την εξίσωση που προτείνεται από το ChronicΝεφρόΣυνεργασία Επιδημιολογίας Νοσημάτων το 200920.

Το τελικό σημείο της παρακολούθησης περιελάμβανε τη διακοπή της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης ή της βαλσαρτάνης και θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Οι ασθενείς που έφτασαν σε καταληκτικά σημεία πριν από 18 μήνες παρακολούθησης λογοκρίθηκαν σε στατιστικά στοιχεία που αφορούσαν αναλύσεις επιβίωσης. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα της παρούσας μελέτης ήταννεφρώνπτώση λειτουργίας, που ορίζεται ως μείωση του eGFR μεγαλύτερη από ή ίση με 20 τοις εκατό οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Συγκεκριμένα, οποιαδήποτενεφρώνΗ μείωση της λειτουργίας που υποχώρησε σε 3 μήνες ορίστηκε ως οξείανεφρότραυματισμού και δεν μετρήθηκε ως γεγονότα έκβασης. Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα περιελάμβαναν διαφορές στα επίπεδα eGFR, LVEF, αιμοσφαιρίνης και καλίου ορού μεταξύ των δύο ομάδων, θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια, θάνατο από οποιαδήποτε αιτία και νοσηλεία σχετιζόμενη με HF. Η αιτία θανάτου και νοσηλείας βασίστηκε στη διάγνωση των ιατρικών αρχείων της ευρετηριασμένης περίληψης εξιτηρίου.

Στατιστική ανάλυση.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 έδειξε κανονική κατανομή. Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάστηκαν ως συχνότητα και ποσοστό. Πραγματοποιήθηκαν στατιστικές αναλύσεις κατηγορικών μεταβλητών με τη χρήση του τεστ chi-square.

Οι μεταβλητές που περιλαμβάνουν επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων eGFR, LVEF, αιμοσφαιρίνης και καλίου ορού που μετρήθηκαν στους 3, 6, 12 και 18 μήνες, αναλύθηκαν με τη χρήση της εξίσωσης γενικευμένης εκτίμησης (GEE)21,22. Σε μια ανάλυση που αφορούσε το GEE, η διαχείριση των ελλειπόντων δεδομένων έγινε από την προεπιλεγμένη ρύθμιση του στατιστικού λογισμικού. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα δεδομένα που έλειπαν ήταν εντελώς τυχαία και επομένως δεν προκατέλαβαν το μοντέλο23.

Ανάλυση γιανεφρώνΤα συμβάντα πτώσης διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το μοντέλο αναλογικής παλινδρόμησης Cox, στο οποίο η συσχέτιση μεταξύ των προγνωστικών παραγόντων και των αποτελεσμάτων εκφράστηκε ως λόγος κινδύνου (HR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95 τοις εκατό (CI). Οι αναλύσεις για την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, τη θνησιμότητα από κάθε αιτία και τη νοσηλεία που σχετίζεται με καρδιακή ανεπάρκεια διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας τις καμπύλες Kaplan-Meier με τη δοκιμασία λογαριασμών. Τιμές P<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

Προκειμένου να αξιολογηθεί η πιθανότητα να παραμείνουν συγχυτικοί παράγοντες και να βελτιωθεί η εσωτερική εγκυρότητα της μη τυχαιοποιημένης μελέτης, πραγματοποιήθηκε ανάλυση παραποίησης24,25. Στη μελέτη μας, αξιολογήσαμε τα συμβάντα καρκίνου, πνευμονίας και καταγμάτων ως αποτελέσματα παραποίησης, τα οποία δεν είχαν βιολογικά εύλογη επίδραση στη μείωση του eGFR, του θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία και της νοσηλείας που σχετίζεται με HF.

Συμμετοχή ασθενών και κοινού.Αυτή η έρευνα έγινε χωρίς τη συμμετοχή ασθενών.

Έγκριση δεοντολογίας.Αυτό το χειρόγραφο είναι πρωτότυπο και δεν έχει θεωρηθεί για δημοσίευση ή δημοσιότητα σε οποιαδήποτε μορφή ή γλώσσα. Τα δεδομένα και το κείμενο σε αυτό το χειρόγραφο παρουσιάζονται πλήρως χωρίς διαχωρισμό. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται με σαφήνεια, με ειλικρίνεια και χωρίς κατασκευή, παραποίηση ή ακατάλληλη χειραγώγηση δεδομένων.

Αποτελέσματα

Βασικά χαρακτηριστικά.

Κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης, 227 ασθενείς στους οποίους συνταγογραφήθηκε σακουμπιτρίλ/βαλσαρτάνη και 23.945 ασθενείς που συνταγογραφήθηκαν με βαλσαρτάνη που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης εγγράφηκαν για αντιστοίχιση. Μετά τον αποκλεισμό ασθενών με ελλιπείς τιμές που απαιτούνται για την αντιστοίχιση, 221 ασθενείς στην ομάδα σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και 14.030 ασθενείς στην ομάδα βαλσαρτάνης παρέμειναν να υποβληθούν στη διαδικασία αντιστοίχισης (Συμπληρωματικός Πίνακας 1). Μετά την αντιστοίχιση για το φύλο, την ηλικία, το eGFR και το LVEF, επιλέχθηκαν 173 ασθενείς σε κάθε ομάδα. Μετά τον αποκλεισμό ασθενών με ελλιπή δεδομένα και ESRD κατά την έναρξη, 137 ασθενείς παρέμειναν σε κάθε ομάδα για παρακολούθηση των αποτελεσμάτων (Συμπληρωματικό Σχήμα 1).

Μεταξύ των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν, η μέση ηλικία ήταν 72,7 ± 14,9 ετών και το 65,7 τοις εκατό ήταν άνδρες. Ο μέσος eGFR ήταν 70,9 ± 24,7 mL/min/1,73 m2 και ο LVEF ήταν 54,0 ± 15,7 τοις εκατό κατά την έναρξη. Τα τμήματα του ΣΔ ή της υπέρτασης δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων. Η ομάδα σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης είχε σημαντικά περισσότερους ασθενείς με AFib και περισσότερες προηγούμενες νοσηλεύσεις σχετιζόμενες με καρδιακή ανεπάρκεια. Το αρχικό eGFR και η κρεατινίνη ορού δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (Πίνακας 1). Όσον αφορά τις ηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις, η ομάδα σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης είχε ελαφρώς υψηλότερη τελοσυστολική διάμετρο της αριστερής κοιλίας από την ομάδα βαλσαρτάνης. Διαφορετικά, το LVEF, το σχετικό πάχος τοιχώματος, ο δείκτης μάζας της αριστερής κοιλίας μαζί με άλλες ηχοκαρδιογραφικές μετρήσεις, μαζί με τη συχνότητα των βαλβιδικών ελαττωμάτων δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (Πίνακας 2). Η χρήση αναστολέων, νιτρογλυκερίνης, αμιωδαρόνης, ασπιρίνης, κλοπιδογρέλης, ριβαροξαμπάνης, φεβουξοστάτης, στατίνης και ιβαμπραδίνης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (Πίνακας 3). Αν και είχαμε αντιστοιχίσει το LVEF σε μια προσπάθεια να συμπεριλάβουμε ασθενείς με παρόμοια βαρύτητα καρδιακής ανεπάρκειας, όσον αφορά τη διαφορά στους ασθενείς με AFib, την προηγούμενη νοσηλεία που σχετίζεται με καρδιακή ανεπάρκεια και το προφίλ φαρμάκων, οι ασθενείς της ομάδας sacubitril/valsartan μπορεί να έχουν υψηλότερη σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας σε σύγκριση με ασθενείς με την ομάδα βαλσαρτάνης.

Επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στον eGFR σε σχέση με τη βαλσαρτάνη.

Καθώς οι συμπεριλαμβανόμενοι ασθενείς είχαν αντιστοιχιστεί, οι τιμές eGFR των δύο ομάδων ήταν ίσες κατά την έναρξη (70,9 ±24,7 mL/min/1,73 m2). Μετά από 18 μήνες παρακολούθησης, ο eGFR μειώθηκε σε 69,4 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα sacubitril/valsartan και 63,9 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα βαλσαρτάνης, αντίστοιχα. Η μείωση του eGFR και στις δύο ομάδες ήταν σημαντική σε σύγκριση με τις αντίστοιχες βασικές τιμές (P < 0.01,="" συμπληρωματικό="" σχήμα="" 2).="" η="" διαφορά="" στο="" egfr="" μεταξύ="" των="" δύο="" ομάδων="" αναλύθηκε="" χρησιμοποιώντας="" το="" gee,="" το="" οποίο="" έγινε="" σημαντικό="" στους="" 18="" μήνες,="" δείχνοντας="" ότι="" το="" egfr="" της="" ομάδας="" sacubitril/valsartan="" ήταν="" 7,2="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 2,9–11,5)="" ml/min/1,72="" m2="" υψηλότερο="" από="" αυτό="" της="" ομάδας="" βαλσαρτάνης="" (ρ="">< 0,01,="" εικ.="" 1α).="" η="" διαφορά="" στα="" επίπεδα="" lvef,="" αιμοσφαιρίνης="" και="" κ="" ορού="" μεταξύ="" των="" δύο="" ομάδων="" δεν="" ήταν="" σημαντική="" καθ'="" όλη="" την="" περίοδο="" της="" μελέτης="" (εικ.="">

Η διαφορά στο eGFR στη συνέχεια αναλύθηκε χωριστά σε υποομάδες με διατηρημένο και μειωμένο LVEF. Σε ασθενείς με LVEF μεγαλύτερο από ή ίσο με 40 τοις εκατό, η διαφορά στο eGFR επεκτάθηκε με την πάροδο του χρόνου και ο eGFR της ομάδας sacubitril/valsartan ήταν 8,2 (95 τοις εκατό CI: 3,8–12,6) mL/min/1,72 m2 υψηλότερο από αυτό της ομάδας βαλσαρτάνης (Ρ < 0,01,="" εικ.="" 2α).="" σε="" ασθενείς="" με="" lvef="">< 40="" τοις="" εκατό,="" η="" διαφορά="" του="" egfr="" δεν="" ήταν="" σημαντικά="" διαφορετική="" μεταξύ="" της="" ομάδας="" σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης="" και="" της="" ομάδας="" βαλσαρτάνης="" (εικ.="" 2β).="" αυτά="" τα="" ευρήματα="" υποδεικνύουν="" ότι="" η="" σακουμπιτρίλ/βαλσαρτάνη="" παρουσίασε="" νεφρική="" προστατευτική="" δράση="" σε="" ασθενείς="" με="">

Διαφορική επίδραση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στον eGFR σε σχέση με τη βαλσαρτάνη σε υποομάδες που στρωματοποιήθηκαν με βάση το eGFR.

Προκειμένου να διερευνηθούν οι διαφορικές επιδράσεις της σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης στο eGFR σε ασθενείς με διαφορετικούς βαθμούςνεφρώνέκπτωσης, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις υποομάδες σύμφωνα με την αρχική τιμή του eGFR: eGFR Μεγαλύτερο ή ίσο με 60 mL/min/1,73 m2, eGFR του<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">νεφρώνΗ προστατευτική δράση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μπορεί να είναι λιγότερο βέβαιη σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

Επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στον κίνδυνο μείωσης της νεφρικής λειτουργίας.

Ο ορισμός τουνεφρώνΗ μείωση της λειτουργίας ήταν μείωση του eGFR μεγαλύτερη από ή ίση με 20 τοις εκατό σε σύγκριση με τις βασικές τιμές. Σε αυτό το μέρος της ανάλυσης, όλα τα δημογραφικά στοιχεία, οι εργαστηριακές μεταβλητές και τα φάρμακα αξιολογήθηκαν με μονομεταβλητή αναλογική παλινδρόμηση Cox και εκείνα με μονομεταβλητή τιμή P<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">νεφρώνπτώση λειτουργίας. Μεταξύ όλων των διαθέσιμων δημογραφικών και εργαστηριακών μεταβλητών, η ηλικία και το επίπεδο αιμοσφαιρίνης επαρκούσαν για να συμπεριληφθούν στο πολυπαραγοντικό μοντέλο (Συμπληρωματικός Πίνακας 2). Μεταξύ των διαθέσιμων φαρμάκων, η χρήση αναστολέων, στατινών και σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης (αναφορικά με τη χρήση βαλσαρτάνης) δείχνει τη σημασία που πρέπει να συμπεριληφθεί (Συμπληρωματικός Πίνακας 3). Ωστόσο, καθώς η χρήση αναστολέων και στατινών συσχετίστηκε σε μεγάλο βαθμό με τη χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (όπως φαίνεται στον Πίνακα 3), αυτά τα δύο φάρμακα δεν συμπεριλήφθηκαν στο πολυπαραγοντικό μοντέλο για να αποφευχθεί η πολυσυγγραμμικότητα. Το τελικό πολυμεταβλητό μοντέλο αναλογικής παλινδρόμησης Cox περιελάμβανε την ηλικία, το επίπεδο αιμοσφαιρίνης και την ομάδα σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης ή βαλσαρτάνης. Έδειξε ότι η ομάδα σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης είχε σημαντικά μειωμένο κίνδυνο γιανεφρώνμείωση της λειτουργίας σε σύγκριση με την ομάδα της βαλσαρτάνης (Πίνακας 4).

Επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στη θνησιμότητα και τη νοσηλεία που σχετίζεται με την καρδιακή ανεπάρκεια.

Συνολικά, υπήρξαν 21 θάνατοι από όλες τις αιτίες και 17 θάνατοι από καρδιαγγειακά στο τέλος της μελέτης. Κατά την περίοδο της μελέτης, 42 ασθενείς είχαν νοσηλεία σχετιζόμενη με καρδιακή ανεπάρκεια (Πίνακας 5). Ο κίνδυνος για καρδιαγγειακή θνησιμότητα, θνησιμότητα από κάθε αιτία και νοσηλεία σχετιζόμενη με καρδιακή ανεπάρκεια δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ της ομάδας σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και της ομάδας βαλσαρτάνης (Εικ. 4A–C). Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, παρά το γεγονός ότι οι δύο ομάδες είχαν αντιστοιχιστεί για LVEF, όσον αφορά την υψηλότερη AFib, την προηγούμενη νοσηλεία σχετιζόμενη με HF και το διαφορετικό φαρμακευτικό προφίλ, οι ασθενείς της ομάδας sacubitril/valsartan μπορεί να έχουν υψηλότερη βαρύτητα καρδιακής ανεπάρκειας σε σύγκριση με ασθενείς της ομάδας βαλσαρτάνης . Ως αποτέλεσμα, αν και ο κίνδυνος για θνησιμότητα δεν ήταν σημαντικά διαφορετικός μεταξύ των δύο ομάδων, το αποτέλεσμα υποδηλώνει την ευεργετική επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, όσον αφορά τη μείωση της θνησιμότητας και του ποσοστού νοσηλείας.

Ανάλυση παραποίησης.

Η ανάλυση των αποτελεσμάτων της παραποίησης πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της καμπύλης Kaplan–Meier με τη δοκιμή λογαριασμών. Όλα τα αποτελέσματα παραποίησης δεν έδειξαν διαφορά μεταξύ της ομάδας σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και της ομάδας βαλσαρτάνης, υποδηλώνοντας χαμηλή πιθανότητα εμφάνισης μεροληψίας (Συμπληρωματικό Σχήμα 3).

Συζήτηση

Συνοπτικά, η παρούσα μελέτη περιελάμβανε δύο ομάδες ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια που λάμβαναν σακουμπιτρίλ/βαλσαρτάνη ή βαλσαρτάνη, οι οποίες ταιριάστηκαν με βάση το φύλο, την ηλικία, το αρχικό eGFR και το LVEF. Μετά από 18 μήνες της περιόδου παρακολούθησης, οι ομάδες σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης είχαν σημαντικά χαμηλότερη μείωση του eGFR, ειδικά σε υποομάδες με HFpEF ή αρχική τιμή eGFR Μεγαλύτερο ή ίσο με 60 mL/min/1,73 m2. Επιπλέον, η ομάδα sacubitril/valsartan είχε λιγότερανεφρώνσυμβάντα πτώσης λειτουργίας. Συνολικά, τα ευρήματά μας πρότειναν μια ανεξάρτητηνεφρώνπροστατευτική δράση της αναστολής της νεπριλυσίνης. Όσον αφορά τον κίνδυνο θνησιμότητας και τη σχετιζόμενη με την καρδιακή ανεπάρκεια νοσηλεία, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων, κάτι που μπορεί να εξηγηθεί από το ότι η πλειονότητα των ασθενών σε αυτή τη μελέτη είχε διατηρήσει το EF.

Σε μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή δοκιμή που διεξήχθη από τη Συνεργατική Ομάδα HARP-III του Ηνωμένου Βασιλείου, οι Haynes et al. συνέκρινε τη διαφορά του eGFR μεταξύ ασθενών που λάμβαναν sacubitril/valsartan και irbesartan. Σε αυτή τη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς με ΧΝΝ με λίγες περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας και το αρχικό eGFR ήταν 20 έως 60 mL/min/1,73 m2. Το eGFR που μετρήθηκε στους 12 μήνες δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων26. Οι παράγοντες δέντρων μπορεί να συμβάλλουν σε αρνητικά αποτελέσματα σε αυτή τη μελέτη. Πρώτον, περίπου το 40 τοις εκατό των ασθενών σε αυτή τη μελέτη είχαν eGFR < 30="" ml/min/1,73="" m2,="" οι="" οποίοι="" ήταν="" λιγότερο="" ευαίσθητοι="">νεφρώνπροστατευτική δράση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης όπως φαίνεται στη μελέτη μας. Αντίθετα, η πλειονότητα των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη είχαν eGFR μεγαλύτερο ή ίσο με 60 mL/min/1,73 m2, οι οποίοι ήταν πιο ευαίσθητοι στη νεφρική προστατευτική δράση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Δεύτερον, 12 μήνες παρακολούθησης μπορεί να είναι ανεπαρκείς για να παρατηρηθεί μια σημαντική διαφοράνεφρώνμείωση της λειτουργίας, καθώς η σημαντική διαφορά στο eGFR εμφανίστηκε στους 18 μήνες στην παρούσα μελέτη. Για τον ίδιο λόγο, παρόμοιες δοκιμές που διεξήχθησαν για μικρότερες περιόδους αποκάλυψαν αρνητικά αποτελέσματα στη νεφρική έκβαση16,17. Τρίτον, μόνο το 3-4 τοις εκατό των συμμετεχόντων σε αυτήν την προηγούμενη μελέτη είχαν ΚΑ. Αντίθετα, στην παρούσα μελέτη συμμετείχαν αποκλειστικά ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (HFpEF, 77,4 τοις εκατό, HFrEF, 22,6 τοις εκατό). Αυτή η διαφορά στην κατάσταση της καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί να συμβάλει στα διαφορετικά νεφρικά αποτελέσματα μεταξύ των δύο μελετών. Επίσης, τα διαφορετικά νεφρικά αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ηνεφρώνΗ προστατευτική δράση της αναστολής της νεπριλυσίνης μπορεί να περιοριστεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ειδικά σε αυτούς με HFpEF.

Αν η αναστολή της νεπριλυσίνης έχει ανεξάρτητανεφρώνπροστατευτικό αποτέλεσμα ήταν θέμα συζήτησης. Σε μια δευτερεύουσα ανάλυση της δοκιμής PARADIGM-HF στην οποία συμμετείχαν 8399 ασθενείς με 44 μήνες της περιόδου παρακολούθησης, η ομάδα του Zile κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η προσθήκη της αναστολής της νεπριλυσίνης μείωσε τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με ΣΔ27. Ωστόσο, η ομάδα ελέγχου των δοκιμών PARADIGM-HF υποβλήθηκε σε θεραπεία με εναλαπρίλη καινεφρώνΗ έκβαση αυτής της μελέτης μπορεί να είναι προκατειλημμένη από τη διαφορά μεταξύ βαλσαρτάνης και εναλαπρίλης παρά από την επίδραση της αναστολής της νεπριλυσίνης. Το αποτέλεσμα της παρούσας μελέτης, στην οποία η ομάδα ελέγχου λάμβανε βαλσαρτάνη, μπορεί να χρησιμεύσει ως υποστηρικτικές πληροφορίες για τηννεφρώνπροστατευτική δράση της αναστολής της νεπριλυσίνης.

Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δεν έδειξαν σημαντική διαφορά μεταξύ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και της βαλσαρτάνης όσον αφορά την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και τη νοσηλεία που σχετίζεται με καρδιακή ανεπάρκεια. Μια εξήγηση για το αποτέλεσμα μπορεί να είναι ότι η ομάδα σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης είχε υψηλότερη σοβαρότητα καρδιακής ανεπάρκειας κατά την έναρξη από την ομάδα βαλσαρτάνης σε αυτή τη μελέτη, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως. Μια δεύτερη εξήγηση μπορεί να είναι ότι η μελέτη μας περιελάμβανε πάρα πολλούς ασθενείς με διατηρημένο EF. Στη δοκιμή PARADIGM-HF που προσέλαβε ασθενείς με HFrEF, η σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου και νοσηλείας για HF15. Παρόλα αυτά, στη δοκιμή PARAGON-HF στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με HFpEF, η σακουβιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν βελτίωσε σημαντικά τη θνησιμότητα ή τη νοσηλεία για οποιαδήποτε αιτία28. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα αυτών των δύο δοκιμών, η ευεργετική επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στην καρδιακή ανεπάρκεια περιορίζεται σε ασθενείς με HFrEF. Αυτό μπορεί επίσης να εξηγήσει τη χρηματοδότηση για την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, τη θνησιμότητα από κάθε αιτία και τη νοσηλεία που σχετίζεται με καρδιακή ανεπάρκεια στην παρούσα μελέτη.

Η παρούσα μελέτη έδειξε ότι το sacubitril/valsartan είχενεφρώνπροστασία ειδικά σε ασθενείς με HFpEF. Στη δοκιμή PARAGON-HF, η οποία διερεύνησε την επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης έναντι της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με HFpEF, η μέση αρχική τιμή eGFR ήταν 62–63 mL/min/1,73 m2 και η σύνθετη έκβαση των νεφρών ήταν η εμφάνιση νεφρικής πτώσης μεγαλύτερη ή ίση έως 50 τοις εκατό , ανάπτυξη ESRD, θάνατος λόγωνεφρώναποτυχία. Σε αυτή τη δοκιμή, η εμφάνιση τουνεφρώντο σύνθετο αποτέλεσμα δεν ήταν σημαντικά διαφορετικό μεταξύ των δύο ομάδων. Ωστόσο, η ανεπιθύμητη ενέργεια των νεφρών (αυξημένη κρεατινίνη ορού μεγαλύτερη από ή ίση με 2,0 mg/dL) ήταν σημαντικά λιγότερη στην ομάδα σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης28. Τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής μαζί με τη χρηματοδότησή μας έδειξαν ότι η σακουμπιτρίλ/βαλσαρτάνη μπορεί να έχει προστατευτική δράση των νεφρών σε ασθενείς με HFpEF.

Ένας από τους περιορισμούς της παρούσας μελέτης ήταν ο αναδρομικός σχεδιασμός που μας περιόριζε στον έλεγχο όλων των παραγόντων που σχετίζονται με την καρδιακή ανεπάρκεια. Παρόλο που ταιριάξαμε τους ασθενείς για ηλικία, φύλο, LVEF και eGFR, η σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας που ταξινομήθηκε από την Κατηγορία Λειτουργίας της Καρδιολογικής Εταιρείας της Νέας Υόρκης απουσίαζε. Στην κοόρτη μας, η ομάδα σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης είχε περισσότερους ασθενείς με AFib και προηγούμενη νοσηλεία σχετιζόμενη με καρδιακή ανεπάρκεια, γεγονός που υποδηλώνει υψηλότερη σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας. Ωστόσο, παρά την υψηλότερη σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας στην ομάδα σακουβιτρίλης/βαλσαρτάνης, το αποτέλεσμά μας έδειξε ανώτερονεφρώναποτελέσματα σε αυτήν την ομάδα, υποδηλώνοντας τηννεφρώνπροστατευτική δράση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Ένας δεύτερος περιορισμός ήταν ότι η λευκωματουρία δεν συμπεριλήφθηκε στις μεταβλητές έκβασης λόγω μεγάλου μέρους των τιμών που λείπουν, κάτι που ήταν σημαντικό αποτέλεσμα στις περισσότερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές. Αυτός ο περιορισμός μας έκανε επίσης να μην μπορούμε να ορίσουμε τα στάδια 1 και 2 της ΧΝΝ σε αυτή τη μελέτη. Ένας τρίτος περιορισμός ήταν ο μικρός αριθμός υποθέσεων, ο οποίος περιόριζε τη στατιστική ισχύ. Ένας τέταρτος περιορισμός ήταν η μεμονωμένη εθνικότητα σε αυτή τη μελέτη, η οποία περιόρισε την εγκυρότητα της εφαρμογής των αποτελεσμάτων μας σε μη Ασιάτες ασθενείς. Εξάλλου, η ηχοκαρδιογραφική μέτρηση του E/E' απουσίαζε στα δεδομένα μας, γεγονός που περιόρισε την εκτίμησή μας για τη διαστολική δυσλειτουργία.

Συμπερασματικά, αυτή η αναδρομική μελέτη κοόρτης έδειξε μια νεφρική προστατευτική επίδραση της αναστολής της νεπριλυσίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ειδικά σε υποομάδες με HFpEF ή eGFR αρχικής γραμμής Μεγαλύτερο ή ίσο με 60 mL/min/1,73 m2. Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης υποδηλώνουν ότι η σακουμπιτρίλ/βαλσαρτάνη μπορεί να είναι η βέλτιστη θεραπεία για ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με eGFR Μεγαλύτερο ή ίσο με 60 mL/min/1,73 m2. Για να επιβεβαιωθούν τα ευρήματα της παρούσας μελέτης, μια κλινική δοκιμή που εγγράφει ασθενείς που είναι ευαίσθητοι σε αυτήννεφρώνπροστατευτικό αποτέλεσμα απαιτείται στο μέλλον.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Ambrosy, ΑΠet al.Η παγκόσμια υγεία και η οικονομική επιβάρυνση των νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια: διδάγματα από τα μητρώα νοσηλευτικής καρδιακής ανεπάρκειας.J. Am. Coll. Cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Παγκόσμια επιβάρυνση δημόσιας υγείας από καρδιακή ανεπάρκεια.Card. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Βιράνη, Σ.Σet al.Στατιστικά στοιχεία για τις καρδιακές παθήσεις και τα εγκεφαλικά — ενημέρωση 2020: έκθεση από την Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία.Circulatiεπί 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Μητρώα καρδιάς της Ταϊβάν: η επίδρασή του στη φροντίδα των καρδιαγγειακών ασθενών.J. Am. Coll. Cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Νοσηλεία μετά από διάγνωση καρδιακής ανεπάρκειας. Μια κοινοτική προοπτική.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.Πρώιμα και μακροπρόθεσμα αποτελέσματα καρδιακής ανεπάρκειας σε ηλικιωμένα άτομα, 2001-2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Η μη καρδιακή συννοσηρότητα αυξάνει τις νοσηλείες που μπορούν να προληφθούν και τη θνησιμότητα μεταξύ των δικαιούχων του Medicare με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια.J. Am. Coll. Cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Επανανοσηλεώσεις μεταξύ ασθενών στο πρόγραμμα αμοιβής για υπηρεσία Medicare.N. Engl. J. Mεκδ. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Καρδιονεφρικό σύνδρομο.J. Am. Coll. Cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Καρδιονεφρικό σύνδρομο: ταξινόμηση, παθοφυσιολογία, διάγνωση και στρατηγικές θεραπείας: μια επιστημονική δήλωση από την Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία.Circulatiεπί 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Te νατριουρητική-πεπτιδική οικογένεια.Lέναcet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Κολπικός νατριουρητικός παράγοντας: μια ορμόνη που παράγεται από την καρδιά.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.Ο αναστολέας αγγειοπεπτιδάσης αποκαθιστά την ισορροπία των αγγειοδραστικών ορμονών στην προοδευτική νεφροπάθεια. Kidney Int. 66(5), 1959–1965 (2004).

14. Κωστής, JB, Packer, M., Black, HRet al. Omapatrilat και enalapril σε ασθενείς με υπέρταση: η δοκιμή καρδιαγγειακής θεραπείας omapatrilat έναντι εναλαπρίλης (OCTAVE).Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Αναστολή αγγειοτενσίνης-νεπριλυσίνης έναντι εναλαπρίλης σε καρδιακή ανεπάρκεια.N. Engl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Αναστολή αγγειοτενσίνης-νεπριλυσίνης σε οξεία μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια.N. Engl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Αναστολή αγγειοτενσίνης-νεπριλυσίνης σε καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.Επικεντρωμένη ενημέρωση του 2019 των κατευθυντήριων γραμμών της Καρδιολογικής Εταιρείας της Ταϊβάν για τη διάγνωση και τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας.Acta Cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Καρδιακή ανεπάρκεια με βελτιωμένο κλάσμα εξώθησης: κλινικά χαρακτηριστικά, συσχετισμοί ανάκτησης και επιβίωση.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Μια νέα εξίσωση για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Γενικευμένες εξισώσεις εκτίμησης (GEE). ΣεEnκυκλlόπedia of Statistics in Beχαvioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Διαχρονική ανάλυση δεδομένων για διακριτά και συνεχή αποτελέσματα.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Ανάλυση μερικώς παρατηρούμενων ομαδοποιημένων δεδομένων με χρήση γενικευμένων εξισώσεων εκτίμησης και πολλαπλών καταλογισμών.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Falsifcation testing of instrumental variables testing of instrumental variables testing for συγκριτική έρευνα αποτελεσματικότητας.Hεαlth Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Έλεγχος των αποτελεσμάτων και των εκθέσεων για τη βελτίωση της εσωτερικής εγκυρότητας των μη τυχαιοποιημένων μελετών.Hεαlth Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Επιδράσεις του sacubitril/valsartan έναντι της irbesartan σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο: μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή δοκιμή.Circulatiεπί 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Packer, M.et al.Επίδραση της αναστολής της νεπριλυσίνης στη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν δόσεις-στόχους αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης: μια δευτερεύουσα ανάλυση της δοκιμής PARADIGM-HF.Lέναcet Diαβetes Endocriόχιl. 6(7), 547–554 (2018).

28. Σολομών, Σ.Δet al.Αναστολή αγγειοτενσίνης-νεπριλυσίνης σε καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης.N. Engl. J. Mεκδ. 17, 1609–1620 (2019).

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε τους ασθενείς, τις οικογένειές τους και τους γιατρούς τους για τη συμβολή τους σε αυτή τη μελέτη.

Συνεισφορές συγγραφέα

Όλοι οι συγγραφείς αντιλήφθηκαν και σχεδίασαν τη μελέτη. Οι HLH, SCH και CTL συνέταξαν το άρθρο. Οι SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH και CTL αναθεώρησαν τη μελέτη. HLH, CYC και CTL πραγματοποίησαν επιμέλεια δεδομένων. Οι HLH, SCH, YCC και CTL πραγματοποίησαν την επίσημη ανάλυση. Όλοι οι συγγραφείς ενέκριναν την τελική έκδοση του χειρογράφου και ήταν υπεύθυνοι για την ακεραιότητα και την ακρίβεια του έργου.

Χρηματοδότηση

Η οικονομική υποστήριξη για αυτήν την εργασία παρασχέθηκε από το Νοσοκομείο Wan Fang, Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Ταϊπέι (109-wf-swf-05). το Υπουργείο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Ταϊβάν (MOST 108-2633-B-009-001)· το Υπουργείο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Ταϊβάν (MOST 104-2314-B-075-047)· το Υπουργείο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Ταϊβάν (MOST 106-2314-B-350-001-MY3)· το πρόγραμμα Novel Bioengineering and Technological Approaches to Sove Two Major Health Problems in Taiwan, που χρηματοδοτείται από το Πρόγραμμα Ακαδημαϊκής Αριστείας του Υπουργείου Επιστήμης και Τεχνολογίας της Ταϊβάν (MOST 106-2633-B-009-001); το Υπουργείο Υγείας και Πρόνοιας (MOHW106-TDU-B-211-113001)· και Taipei Veterans General Hospital (V105C-0207, V106C-045). Αυτοί οι φορείς χρηματοδότησης δεν είχαν καμία επιρροή στον σχεδιασμό της μελέτης, στη συλλογή ή ανάλυση δεδομένων, στην απόφαση για δημοσίευση ή στην προετοιμασία του χειρογράφου.

Ανταγωνιστικά συμφέροντα

Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.