Ρύθμιση των οδών σηματοδότησης που σχετίζονται με τη στυτική δυσλειτουργία που προκαλείται από σακχαρώδη διαβήτη από την παραδοσιακή κινεζική ιατρική: μια ανασκόπηση

Περίληψη: στυτική δυσλειτουργία (ed)είναι μια από τις πιο συνηθισμένες εκδηλώσεις της βλάβης του αρσενικού αναπαραγωγικού συστήματος και είναι επίσης μια κοινή επιπλοκή του σακχαρώδους διαβήτη (DM). Το ED είναι στενά συνδεδεμένο με την ποιότητα ζωής του ασθενούς, τη σχέση σεξουαλικού εταίρου και τη σταθερότητα της οικογένειας. Επιπλέον, είναι ένα σήμα έγκαιρης προειδοποίησης για πολλές σωματικές ασθένειες. Καθώς η επίπτωση του DM συνεχίζει να αυξάνεται, η συχνότητα εμφάνισης στυτικής δυσλειτουργίας που προκαλείται από σακχαρώδη διαβήτη (DMED) αυξάνεται ανάλογα. Επί του παρόντος, η θεραπεία με τα ναρκωτικά για το ED παρουσιάζει περιορισμένα αποτελέσματα και η θεραπεία του DMED είναι πιο δύσκολη. Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη αποτελεσματικών και ασφαλών φαρμάκων είναι ένα κλινικό πρόβλημα που πρέπει να επιλυθεί επειγόντως. Πρόσφατες μελέτες έχουν αποδείξει ότι η παραδοσιακή κινεζική ιατρική (TCM) μπορεί να ανακουφίσει το οξειδωτικό στρες, να μειώσει τη φλεγμονή και να ρυθμίσει την αυτοφαγία ρυθμίζοντας πολλαπλές οδούς σηματοδότησης, βελτιώνοντας έτσι το DMED, δείχνοντας οριστικά θεραπευτικά αποτελέσματα μέσω πολλαπλών οδών, στόχων και συνδέσεων. Πολλαπλές οδούς σηματοδότησης όπως φωσφατιδυλινοσιτόλη -3- κινάση/πρωτεϊνική κινάση Β (PI3K/AKT), νιτρικό οξείδιο (NO) -cyclic guanosine μονοφωσφορικό (CGMP) Η πρωτεϊνική κινάση ενεργοποιημένη με μιτογόνο (ΜΑΡΚ), η πρωτεϊνική κινάση ενεργοποιημένη με μονοφωσφορική αδενοσίνη (AMPK) και η πρωτεϊνική κινάση C (PKC) μεσολαβούν στην εμφάνιση και ανάπτυξη του DME Με την ανασκόπηση των σχετικών άρθρων που δημοσιεύθηκαν τα τελευταία χρόνια, το παρόν έγγραφο συνοψίζει το ρόλο των προαναφερθέντων οδών σηματοδότησης στην εμφάνιση και την ανάπτυξη του DME και την πρόοδο της έρευνας στη θεραπεία του TCM του DMED μέσω της ρύθμισης των σχετικών οδών σηματοδότησης. Αυτή η ανασκόπηση αναμένεται να παρέχει νέες ιδέες και αναφορές για περαιτέρω κλινική διάγνωση και θεραπεία, βασική έρευνα και ανάπτυξη φαρμάκων.

 

Λέξεις -κλειδιά: σακχαρώδης διαβήτης.στυτική δυσλειτουργία; παραδοσιακή κινεζική ιατρική · μονοπάτι σηματοδότησης · πρόοδος της έρευνας

 

 

 

Νέα συμπληρώματα βοτάνων γιαΣτυτική δυσλειτουργία

 

Διαβήτης Συτικός Δυσλειτουργία (DMED) και η οδός σηματοδότησης PI3K/AKT

Σακχαρώδης διαβήτης (DM)είναι μια κοινή χρόνια μεταβολική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Μπορεί να επηρεάσει ένα ή περισσότερα συστήματα οργάνων σε όλο το σώμα, που ενδεχομένως οδηγεί τόσο σε οξεία όσο και σε χρόνιες επιπλοκές.Στυτική δυσλειτουργία (ed)είναι μια κοινή επιπλοκή του διαβήτη, που εκδηλώνεται ως μειωμένη στυτική και εκσπερμάτιση, συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπωςανικανότητακαιαναδρομική εκσπερμάτιση[^1].

Μια αναθεώρηση ομπρέλα που διεξήχθη στο εξωτερικό διαπίστωσε ότι τοΗ παγκόσμια επικράτηση του ED μεταξύ των διαβητικών ασθενών είναι τόσο υψηλός όσο το 65,8%, υπογραμμίζοντας το σημαντικό βάρος της στυτικής δυσλειτουργίας σε άνδρες με διαβήτη [^2]. Μερικές μελέτες έχουν αναφέρει ότιED που σχετίζεται με τον διαβήτη (DMED)είναι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστεί από το General Ed [^3]. Αν και όχι απειλητική για τη ζωή, το DMED συνδέεται στενά μεποιότητα ζωής, σχέσεις συζύγου και οικογενειακή σταθερότητα, και επίσης χρησιμεύει ωςΠΡΩΤΟ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗγια άλλες σωματικές ασθένειες.

Επί του παρόντος, εκτιμάται529 εκατομμύρια άτομα με διαβήτη παγκοσμίως, και αυτός ο αριθμός αναμένεται να υπερβεί1,31 δισεκατομμύρια έως το 2050[^4]. Καθώς αυξάνεται ο αριθμός των διαβητικών ασθενών, η επίπτωση του DMED αναμένεται επίσης να αυξηθεί ανάλογα.

Παθογένεση του DMED

Η ανάπτυξη του DMED περιλαμβάνει πολλούς μηχανισμούς, που σχετίζονται κυρίως με:

Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στο αγγειακό σύστημα πέους

Νευροπόθεια

Ορμονικές ανισορροπίες

Αγγειακές αλλοιώσεις

Η ρύθμιση προς τα κάτω της έκφρασης συνθετάσης νιτρικού οξειδίου (NOS) στον ιστό του πέους

Αυξημένα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκίωσης (ηλικίες)

Οξειδωτικό στρες

Φλεγμονώδεις αποκρίσεις

Κυτταρική αυτοφαγία δυσλειτουργία[^5][^6]

Μεταξύ αυτών,χρόνια υπεργλυκαιμία, υπερινσουλιναιμία και αντίσταση στην ινσουλίνηθεωρούνται βασικοί συντελεστές στη συσσώρευση ηλικιών και το αυξημένο οξειδωτικό στρες, το οποίο παρεμβαίνει στοενεργοποίηση βασικών οδών σηματοδότησης, τελικά οδηγώντας στο Ed [^7]. Η παθοφυσιολογία του DMED περιλαμβάνει:

Μη φυσιολογική αιμοδυναμική

Αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

Νευροπόθεια

Ενδοκρινικές διαταραχές

Βλάβη ομαλής μυς του σπηλαίου, κλπ. [^8]

Προκλήσεις θεραπείας και δυνατότητες της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής (TCM)

Ακόμα και με αυστηράΓλυκιμικές παρεμβάσεις ελέγχου και τρόπου ζωής, οι τρέχουσες στρατηγικές είναιΣυχνά ανεπαρκές για την αντιστροφή της σεξουαλικής δυσλειτουργίας που προκαλείται από τον διαβήτη[^9]. ΟΦαρμακολογική θεραπεία πρώτης γραμμήςλείψαναΑναστολείς τύπου 5 φωσφοδιεστεράσης (PDE5IS). Ωστόσο, αυτά τα φάρμακα σχετίζονται μεΔιάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες,Το 24,3% των ασθενών δεν αναφέρουν κανένα όφελος[^10]. Επομένως, η αναζήτηση γιααποτελεσματικές και ασφαλέστερες θεραπείεςείναι επείγουσα κλινική ανάγκη.

Πρόσφατες μελέτες το κατέδειξανΠαραδοσιακή κινεζική ιατρική (TCM)μπορεί να ανακουφίσει το DMED απόΔιαμόρφωση διαδρομών σηματοδότησης κλειδιών, μειώνοντας το οξειδωτικό στρες, την καταστολή της φλεγμονής και τη ρύθμιση της αυτοφαγίας. Το TCM έχει τα πλεονεκτήματα τουΠολλαπλές στόχοι, πολλαπλές και ολιστικές θεραπευτικές επιδράσεις[^11].

Αρκετά μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στο DMed περιλαμβάνουν:

Pi3k/akt

ΟΧΙ/CGMP

Rhoa/rho κινάση

Nrf2

ΜΑΡΚ

Ampk

ΠΚΚ, κλπ. [^12]

Ωστόσο, υπάρχει ακόμα έναΈλλειψη ενοποιημένων κριτικώνσυνοψίζοντας αυτούς τους μηχανισμούς. Ως εκ τούτου, το παρόν έγγραφο στοχεύει να αναθεωρήσει την πρόσφατη εγχώρια και διεθνή βιβλιογραφία για να εξερευνήσει τοΟι ρόλοι αυτών των μονοπατιών σηματοδότησης στο DMEDκαι συνοψίστε τοΈρευνα πρόοδος των παρεμβάσεων TCM, παρέχοντας νέες ιδέες για την κλινική πρακτική, τη βασική έρευνα και την ανάπτυξη φαρμάκων.

1.

1.1 μονοπάτι PI3K/AKT και ο ρόλος του στο DMED

Φωσφοϊνοσιτίδη 3- κινάση (PI3K)είναι ο ανάντη ενεργοποιητής της οδού σηματοδότησης PI3K/AKT. Μετά από κυτταρικό στρες, το PI3K στη μεμβράνη πλάσματος φωσφορυλιώνεται, δημιουργώνταςφωσφατιδυλινοσιτόλη -3, 4, 5- trisphosphate (PIP3). Στη συνέχεια, η PIP3 προσλαμβάνειΑΚΤαπό το κυτταρόπλασμα έως τη μεμβράνη πλάσματος και διευκολύνει τη φωσφορυλίωση του στοSER1177τοποθεσία, οδηγώντας σε πλήρη ενεργοποίηση AKT.

Το ενεργοποιημένο AKT ξεκινά ένακαταρράκτη των συμβάντων σηματοδότησης κατάντη, στόχοι φωσφορυλίωσης όπως:

Β-κυττάρων λέμφωμα 2 (Bcl -2) Οικογενειακή αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη κακή

Στόχος θηλαστικών της ραπαμυκίνης (mTOR)

Κασπάση -3

Η κινάση συνθετάσης γλυκογόνου -3 (GSK -3)

Συνθετάση ενδοθηλιακού νιτρικού οξειδίου (eNOS)

Αυτοί οι διαμεσολαβητές ρυθμίζουνΔιαφοροποίηση κυττάρων, επιβίωση και αντι-αποπτωτικές αποκρίσεις[^13].

ΟΗ οδός PI3K/AKT εκφράζεται ευρέως σε αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρακαι διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμισηαγγειοδιαστολή και αγγειοσυστολή. Η χρόνια υπεργλυκαιμία εμποδίζει τοΚανονική ενεργοποίηση του άξονα PI3K/Akt/eNOS, οδηγώντας σεμειωμένη σύνθεση νιτρικού οξειδίου (ΝΟ)-Αναγκεφαλικό μόριο στην ανέγερση του πέους. Το NO είναι σήμερα ένα από τα πιο καλά μελετημένααγγειοδιασταλτικά, με προστατευτικούς ρόλους όπως:

Αγγειοδιαστολή

Αντιφλεγμονή

Αντιοξειδωτικά εφέ

Αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων

A Μείωση της παραγωγής ΝΟοδηγεί σεμειωμένη χαλάρωση του λείου μυός του σπηλαίου, τελικά με αποτέλεσμαστυτική δυσλειτουργία[^14].

1.2 Παρέμβαση DMED μέσω της οδού PI3K/AKT από την παραδοσιακή κινεζική ιατρική

Το αφέψημα Shaofu Zhuyuείναι μια κλασική κινεζική φυτική φόρμουλα που αποτελείται από πολλαπλά βότανα, με εφέ που περιλαμβάνουνΠροώθηση της κυκλοφορίας του αίματος, αφαίρεση της στάσης του αίματος, τόνου του νεφρού και ενίσχυση του Qi. Mao et al. [11] διαπίστωσε ότι αυτή η φόρμουλα θα μπορούσεαναστέλλουν τη φλεγμονή και την ίνωση των ιστών σε διαβητικούς αρουραίους, αποκαθιστώντας έτσι τη στυτική λειτουργία. Η φαρμακολογική ανάλυση έδειξε ότι ο μηχανισμός με τον οποίο η αφέψωση του Shaofu Zhuyu βελτιώνει το DMED μπορεί να περιλαμβάνειρύθμιση πολλαπλών στόχων, συμπεριλαμβανομένων:

Κυτόχρωμα Ρ4501B1 (CYP1B1)

Διππτιδυλική πεπτιδάση 4 (DPP4)

Συνθάση οξειδίου του αζώτου 2 (NOS2)

Lipocalin 2 (LCN2)

Μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/AKT

Η μελέτη ταυτοποιήθηκεIsorhamnetinως πρωτεύουσα δραστική ένωση στον τύπο και διεξήγαγε πειραματική επικύρωση. Σεπειράματα ζώων, Isorhamnetin αύξησε τα επίπεδα:

Δισμουτάση υπεροξειδίου (SOD)

Υπεροξειδάση γλουταθειόνης (GPX)

Καταλάση (γάτα)

Οξείδιο του αζώτου (όχι)

Μειώθηκε επίσηςMalondialdehyde (MDA)επίπεδα, βελτίωσε τοΕνδοκοιλιακή πίεση σε λόγο μέσης αρτηριακής πίεσης (ICP/MAP), και αυξήθηκεΠεριεχόμενο λείου μυός στο Corpus Cavernosumτων διαβητικών ποντικών [^15].

Σεκυτταρικά πειράματα, η Isorhamnetin αποδείχθηκε ότι ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση τουPI3K, AKT και πρωτεΐνες eNOS, υποδηλώνοντας ότι μπορείΕνεργοποιήστε την οδό σηματοδότησης PI3K/AKT/ENOSγια να ασκήσωαντιφλεγμονώδη, αντιοξειδωτικά και αντι-αποπτωτικά εφέ, προστατεύοντας έτσιΑγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα στο Corpus Cavernosum[^15].

Jia Xiaoyue et al. [16] μεταχειρισμένοςΤο αφέψημα Shaofu Zhuyu σε συνδυασμό με το sildenafilγια τη θεραπεία των ασθενών με DMED. Μεταξύ 41 ασθενών στην ομάδα θεραπείας, τοΤο συνολικό πραγματικό ποσοστό έφτασε το 90,2%, το οποίο ήταν σημαντικά καλύτερο από το sildenafil μόνο.

---

Σκόνη xiaoyaoείναι μια άλλη σύνθεση TCM που περιέχειQuercetin, Kaempferol, -Sitostostool, Angelica Sinensis, Poria, Paeonia alba, Atractylodes macrocephala, bupleurum, τζίντζερ, γλυκόριζα και μέντα και μέντα. Είναι γνωστό στοεναρμονίστε το ήπαρ και τον σπλήνα, ανακουφίστε τη στασιμότητα του ήπατος και ενισχύστε τη σπλήνα και θρέψτε το αίμα. Σε μοντέλα DMED RAT, αποδείχθηκε σκόνη XiaoyaoΡυθμίστε προς τα κάτω την έκφραση του υποδοχέα για τα τελικά προϊόντα της προχωρημένης γλυκίωσης (RAGE) σε επίπεδα mRNA και πρωτεΐνης, ενώπρος τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης PI3K και AKT πρωτεΐνης, υποδεικνύοντας ότι το θεραπευτικό του αποτέλεσμα μπορεί να διαμεσολαβείται μέσω τουRage/PI3K/AKT PATHWAY[^17].

ΟPI3K/AKT/mTOR μονοπάτιείναι ένας κλασικός καταρράκτης σηματοδότησης γιαρύθμιση αυτοφαγίας. Το PI3K/AKT ρυθμίζει την αυτοφαγία κυρίως ελέγχοντας τη δραστηριότητα τουmTOR:

Η ενεργοποιημένη mTOR αναστέλλει την αυτοφαγία

Η αναστολή του mTOR προάγει την αυτοφαγία

Τόσο η υπερβολική ενεργοποίηση ή αναστολή του mTOR μπορεί να διαταράξει την ομοιόσταση της αυτοφαγίας, με αποτέλεσμαδομικές και λειτουργικές βλάβες.

Feng Junlong et al. [18] βρήκα αυτόΚοκκίαμπορεί να αυξηθείεπίπεδα τεστοστερόνης (t), συχνότητα στύσης, αναλογία ICP/χάρτη,Φωσφορυλίωση και έκφραση mRNA των PI3K, AKT και mTORσε αρουραίους DMED. Η αποτελεσματικότητα ήτανανώτερος από την ταδαλαφίλη, ένα φάρμακο ED πρώτης γραμμής. Ο προτεινόμενος μηχανισμός είναιενεργοποίηση της οδού PI3K/AKT/mTOR,αποτρέπει την απόπτωση των κυττάρων λείου μυός του πέουςκαι βελτιώνει τη στυτική λειτουργία.

 

ICARIIN II, μια φλαβονοειδή ένωση που απομονώνεται απόΕπιθετικό, μελετήθηκε από τους Zhang et αϊ. [19] μέσωin vivo και in vitro πειράματα. Το βρήκαν αυτόIcariin II σε συνδυασμό με μετφορμίνηδύναμηΕνεργοποιήστε την οδό σηματοδότησης PI3K/AKT/MTORναΜειώστε τον υπερβολικό πολλαπλασιασμό των κυττάρων λείου μυός Corpus Cavernosum (CCSMCs).