Η πυρόπτωση στην πρώτη γραμμή της αντικαρκινικής ανοσίας

Αφηρημένη

Η αντίσταση του όγκου στην απόπτωση και το ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον του όγκου είναι δύο κύριοι παράγοντες που συμβάλλουν στις φτωχές θεραπευτικές αποκρίσεις κατά τη διάρκεια της παρέμβασης στον καρκίνο. Η πυρόπτωση, μια λυτική και φλεγμονώδης οδός προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου που διαφέρει από την απόπτωση, έχει προκαλέσει στη συνέχεια αξιοσημείωτο ενδιαφέρον μεταξύ των ερευνητών του καρκίνου για τη δυνατότητά της να αξιοποιηθεί κλινικά και να αντιμετωπίσει αυτά τα προβλήματα. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η πρόκληση πυρόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα οδηγεί σε ισχυρή φλεγμονώδη απόκριση και αξιοσημείωτη υποχώρηση του όγκου. Βάσει της αντικαρκινικής της δράσης, η πυρόπτωση προκαλείται από πρωτεΐνες γαστρίνης που σχηματίζουν πόρους που διευκολύνουν την ενεργοποίηση και διήθηση των ανοσοκυττάρων μέσω της απελευθέρωσής τους προφλεγμονωδών κυτοκινών και ανοσογονικού υλικού μετά τη ρήξη των κυττάρων. Λαμβάνοντας υπόψη τη φλεγμονώδη φύση της, ωστόσο, η ανώμαλη πυρόπτωση μπορεί επίσης να εμπλέκεται στο σχηματισμό ενός μικροπεριβάλλοντος που υποστηρίζει τον όγκο, όπως αποδεικνύεται από την ανοδική ρύθμιση των πρωτεϊνών γαστρίνης σε ορισμένους καρκίνους. Σε αυτή την ανασκόπηση, παρουσιάζονται οι μοριακές οδοί που οδηγούν στην πυρόπτωση, ακολουθούμενη από μια επισκόπηση των φαινομενικά μπερδεμένων δεσμών μεταξύ πυρόπτωσης και καρκίνου. Περιγράφουμε ό,τι είναι γνωστό σχετικά με τον αντίκτυπο της πυρόπτωσης στην αντικαρκινική ανοσία και δίνουμε μια εικόνα για τη δυνατότητα αξιοποίησης της πυρόπτωσης ως εργαλείου και εφαρμογής της σε νέες ή υπάρχουσες αντικαρκινικές στρατηγικές.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Λέξεις κλειδιά: Πυρόπτωση, Ανοσία κατά του όγκου, Gasdermin, καρκίνος, Το ανοσοποιητικό τοπίο

Ιστορικό

Ενώ παρακάμπτεται από καιρό η ανακάλυψη, η ύπαρξη και η φυσιολογική σημασία των μονοπατιών προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (PCD) διαφορετικών από την απόπτωση έχουν συγκεντρώσει αυξανόμενο ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια, εν μέρει λόγω του υψηλού επιπολασμού της αντίστασης στην απόπτωση στους όγκους [1]. Από αυτές τις διαφορετικές μορφές, η πυρόπτωση, μια νεκρωτική και λυτική PCD, έχει ξεχωρίσει από τις άλλες λόγω της ικανότητάς της να προκαλεί μια ισχυρή φλεγμονώδη απόκριση [2]. Παρόμοια με τη νέκρωση, μια προγραμματισμένη μορφή νέκρωσης, η πυρόπτωση πιστεύεται ότι υπάρχει κυρίως ως άμυνα ενάντια στα παθογόνα, πυροδοτώντας μια αντιμικροβιακή απόκριση μέσω της απελευθέρωσης ανοσογονικού κυτταρικού περιεχομένου, συμπεριλαμβανομένων των μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με τη βλάβη (DAMPs) και των φλεγμονωδών κυτοκινών [3]. Σε αντίθεση με τη νεκρόπτωση, η οποία μεσολαβείται από ψευδοκινάση παρόμοιας με την περιοχή κινάσης μικτής γενεαλογίας (MLKL) και ανεξάρτητη από κασπάση [4], η πυρόπτωση προκαλείται από πρωτεΐνες της οικογένειας γαστρίνης (GSDM) και, όπως η απόπτωση, σε μεγάλο βαθμό εξαρτώμενη από τις κασπάσης [5]. Άλλες μορφές ρυθμιζόμενης νέκρωσης, όπως η φερρόπτωση, έχουν επίσης εμφανιστεί πρόσφατα [6-10] και συγκρίνονται παράλληλα με τη νέκρωση και την απόπτωση στον Πίνακα 1.

Η προσπάθεια να ξεπεράσουμε τον καρκίνο και τις σοβαρές παγκόσμιες συνέπειές του μας έχει οδηγήσει επανειλημμένα να αντιμετωπίσουμε την απάτη του θανάτου και την ανίχνευση από τα καρκινικά κύτταρα. Ενώ εξακολουθεί να είναι μια σχετικά συγκαλυμμένη διαδικασία, η πυρόπτωση αντιπροσωπεύει ένα δυνητικά αξιοποιήσιμο και ισχυρό μέσο όχι μόνο για την παράκαμψη της αντίστασης στην απόπτωση αλλά για την ενεργοποίηση της ειδικής ανοσίας για τον όγκο και/ή για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των υπαρχουσών θεραπειών. Εδώ, συζητάμε την τρέχουσα γνώση της πυρόπτωσης στο πλαίσιο της αντικαρκινικής ανοσίας για να δώσουμε μια εικόνα για τις δυνατότητές της να καταπολεμήσει τον καρκίνο.

Πίνακας 1 Σύγκριση επιλεγμένων μορφών κυτταρικού θανάτου

Η πυρόπτωση με μια ματιά

Η πυρόπτωση περιγράφηκε για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1990 σε μακροφάγους που είχαν μολυνθεί με S. enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) [11] και S. flexneri [12]. Αν και αρχικά θεωρήθηκε ότι ήταν μια διαδικασία απόπτωσης, περαιτέρω μελέτη αποκάλυψε ότι αυτός ο προκαλούμενος από βακτήρια κυτταρικός θάνατος εξαρτιόταν σε μεγάλο βαθμό από την κασπάση-1 [13], μια κασπάση που δεν εμπλέκεται στην εκτέλεση της απόπτωσης (δηλ., κασπάση{{6 }}). Λίγο αργότερα, το 2001, αυτό το PCD επινοήθηκε πυρόπτωση, ή «πύρινη πτώση», για να περιγράψει την απελευθέρωση προφλεγμονωδών σημάτων από τα κύτταρα που πεθαίνουν. Τα πυροπτωτικά κύτταρα μοιράζονται πολλά χαρακτηριστικά με τα αποπτωτικά κύτταρα, όπως η συμπύκνωση χρωματίνης και ο κατακερματισμός του DNA, αλλά διακρίνονται από τον άθικτο πυρήνα, το σχηματισμό πόρων, τη διόγκωση των κυττάρων και την οσμωτική λύση (Πίνακας 1) [14]. Γενικά, η πυροπτωτική ρήξη των κυττάρων επιτυγχάνεται μέσω της μεσολαβούμενης από κασπάση ενεργοποίησης πρωτεϊνών GSDM που σχηματίζουν πόρους μετά τη δέσμευση των DAMPs ή των μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με το παθογόνο (PAMPs) [15]. Αυτές οι ίδιες κασπάσες μπορεί επίσης να συμβάλλουν άμεσα ή έμμεσα στην ωρίμανση προφλεγμονωδών κυτοκινών που, μαζί με τα DAMPs, ξεκινούν ή διαιωνίζουν μια φλεγμονώδη απόκριση όταν απελευθερώνονται. Αν και διαδραματίζει σημαντικό προστατευτικό ρόλο στην ανάλυση των παθογόνων, η πυρόπτωση έχει ενοχοποιηθεί ως παράγοντας επιπλοκής σε πολλές ανθρώπινες ασθένειες, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις [16], νευροεκφυλιστικές ασθένειες [17] και HIV/AIDS [18]. Μεταβολικές διαταραχές όπως ο διαβήτης μπορεί επίσης να προωθηθούν από την πυρόπτωση μέσω χρόνιας φλεγμονής και της παραγωγής κυτοκινών που παρεμβαίνουν στην ινσουλίνη [19]. Στον καρκίνο, ο ρόλος της πυρόπτωσης φαίνεται να είναι διπλός. Από τη μία πλευρά, η πυρόπτωση μπορεί να οδηγήσει γρήγορα σε υποχώρηση του όγκου και, από την άλλη, μπορεί να διευκολύνει την ανάπτυξη του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Ως εκ τούτου, τα καρκινικά κύτταρα μπορεί είτε να καταστέλλουν είτε να υποκινούν την πυρόπτωση για να υποστηρίξουν την εξέλιξή τους ανάλογα με το πλαίσιο.

Οφέλη από το σωληνίσκο cistanche- ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος

Μοριακοί μηχανισμοί πυρόπτωσης

πιθανό να αυξηθεί στο μέλλον, υπάρχουν επί του παρόντος δύο κύριες και αρκετές εναλλακτικές οδοί που έχουν αποσαφηνιστεί μέχρι σήμερα (Εικ. 1). Στις κύριες οδούς, η πυρόπτωση προκαλείται από το GSDMD και περιλαμβάνει φλεγμονώδη κασπάση-1 (κανονική οδό) ή κασπάση-4/5 (ή κασπάση ποντικού-11) (μη κανονική οδός). Από τις εναλλακτικές οδούς, η πιο ευρέως γνωστή είναι η πυρόπτωση που προκαλείται από το GSDME μέσω της κασπάσης-3 [5], αν και έχουν επίσης αναφερθεί διαφορετικές οδοί που περιλαμβάνουν άλλα μέλη της οικογένειας GSDM και κασπάσες ή γρανζύμα. Δομικά, τα GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D και GSDME αποτελούνται όλα από μια Ν-τερματική περιοχή σχηματισμού πόρων και μια C-τερματική ρυθμιστική περιοχή που συνδέονται με μια περιοχή συνδέτη [20]. Υπό κανονικές συνθήκες, η περιοχή συνδέτη επιτρέπει στην Ο-τερματική περιοχή να αναδιπλωθεί πάνω από την κορυφή της Ν-τερματικής περιοχής και να αναστέλλει λειτουργικά τη θανατηφόρα δράση της. Η διάσπαση στη θέση συνδέτη από κασπάσες ή γρανζύμα, ωστόσο, παραιτείται από αυτήν την αυτο-ανασταλτική δομή και οδηγεί στη μετατόπιση του θραύσματος της Ν-τερματικής περιοχής στο πλάσμα και τις μιτοχονδριακές μεμβράνες. Μόλις δεσμευτεί, η Ν-τερματική περιοχή ολιγομερίζεται και σχηματίζει διαμεμβρανικούς πόρους του κυλίνδρου που διευκολύνουν την έκκριση προφλεγμονώδους περιεχομένου, όπως η ιντερλευκίνη (IL)- 1 και η IL-18, και προκαλούν κυτταρική λύση μέσω οσμωτικού φραγμού διαταραχή [21]. Στις επόμενες ενότητες, παρέχεται μια περίληψη των βημάτων που εμπλέκονται σε καθεμία από τις οδούς που οδηγούν στην πυρόπτωση.

Κανονική φλεγμονώδης οδός

Στην κανονική φλεγμονώδη οδό προς την πυρόπτωση, η αναγνώριση των DAMPs (π.χ. ινωδογόνο, πρωτεΐνες θερμικού σοκ, DNA) και/ή PAMP (π.χ. μαστιγούλες, γλυκάνες, λιποπολυσακχαρίτες (LPSs)) από υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) οδηγεί στην ενεργοποίηση του αντίστοιχα σύμπλοκα κυτοσολικής σηματοδότησης που ονομάζονται φλεγμονοσώματα, τα οποία τυπικά αποτελούνται από μια πρωτεΐνη αισθητήρα, έναν προσαρμογέα και μια κασπάση τελεστή [22]. Παρόλο που μια ποικιλία PRRs, όπως οι NOD-όπως υποδοχείς (NLRs) και οι υποδοχείς τύπου toll (TLRs), εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία, μόνο ένα υποσύνολο από αυτά είναι γνωστό ότι μπορεί να συναρμολογήσει άμεσα τα φλεγμονώδη και να ενεργοποιήσει την κασπάση πρωτεάσης κυστεΐνης {3}} [23]. Συγκεκριμένα, οι αισθητήρες PRR/φλεγμονωδών σωμάτων σε αυτό το υποσύνολο περιλαμβάνουν την οικογένεια NLR που περιέχει τον τομέα πυρίνης (NLRP)1, NLRP3, NLRP4, που απουσιάζει στο μελάνωμα 2 (AIM2) και Pyrin. Μετά την ενεργοποίησή τους, η πλειονότητα αυτών των αισθητήρων αλληλεπιδρά με την πρωτεΐνη προσαρμογής που σχετίζεται με την απόπτωση κηλίδας που περιέχει CARD (ASC), η οποία ενεργοποιεί την κασπάση-1 μέσω της στρατολόγησης και της διάσπασης της προκασπάσης-1. Εκτός από την απελευθέρωση και την ενεργοποίηση του θανατηφόρου Ν-τερματικού τομέα του GSDMD (GSDMD-N), η κασπάση-1 ωριμάζει επίσης το pro-IL-1 και το pro-IL-18 σε IL{{22 }} και IL-18, τα οποία απελευθερώνονται μέσω των νεκρωτικών πόρων της μεμβράνης που σχηματίζονται από το GSDM DN [24].

Οφέλη από σωληνοειδές σωληνίσκο-αντικαρκινικό

Μη κανονική φλεγμονώδης οδός

Σε αντίθεση με το κανονικό φλεγμονώδες μονοπάτι, το μη κανονικό φλεγμονώδες μονοπάτι είναι ανεξάρτητο από την κασπάση-1 και αντίθετα εξαρτάται από την κασπάση-4 και -5 στους ανθρώπους και την κασπάση-11 στα ποντίκια [25]. Η ενεργοποίηση αυτών των κασπασών λαμβάνει χώρα μέσω της απευθείας σύνδεσης του LPS σε αντίστοιχες προ-κασπάσες και παρακάμπτει την ανάγκη για φλεγμονώδεις αισθητήρες. Προερχόμενη από gram-αρνητικά βακτήρια, η κυτταροπλασματική παροχή LPS μπορεί να συμβεί μέσω μόλυνσης ή κυστιδίων μεμβράνης. Αν και αυτές οι κασπάσες δεν ενεργοποιούν την IL-1 και την IL-18 άμεσα, η πυρόπτωση τους μέσω της διάσπασης GSDMD οδηγεί σε εκροή ιόντων καλίου που ενεργοποιεί το φλεγμονώδες NLRP3 και ρυθμίζει προς τα πάνω τη δράση της κασπάσης{{11} } [26].

Εικ. 1 Σχηματική απεικόνιση οδών σηματοδότησης πυρόπτωσης. Η κανονική οδός φλεγμονώδους προς την πυρόπτωση επάγεται από διάφορα ερεθίσματα και έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της κασπάσης-1, ενώ η μη κανονική οδός επάγεται από το LPS και έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της κασπάσης-4/5. Τόσο η ενεργοποιημένη κασπάση-1 όσο και η κασπάση-4/5 διασπούν το αυτοανασταλμένο GSDMD στη συνδετική περιοχή του για να απελευθερώσουν τον Ν-τερματικό τομέα του GSDMD (GSDMD-N) από τον Ο-τερματικό τομέα καταστολέα του (GSDMD-C) . Το GSDMD-N στη συνέχεια μετατοπίζεται στην πλασματική μεμβράνη και υφίσταται ολιγομερισμό και σχηματισμό πόρων, ο οποίος προκαλεί αύξηση της οσμωτικής πίεσης και τελικά λύση των κυττάρων. Ο σχηματισμός πόρων διευκολύνει επίσης την απελευθέρωση ενδοκυτταρικού περιεχομένου και των φλεγμονωδών κυτοκινών IL-18 και IL-1 μετά την ενεργοποίησή τους από την κασπάση-1. Μέσω εναλλακτικών οδών, το GSDMD μπορεί επίσης να διασπαστεί από την κασπάση-8, παρόμοια με την GSDME, η οποία μπορεί επιπλέον να διασπαστεί από την κασπάση-3 και το granzyme B. Εκτός από αυτό, το GSDMD-N και το GSDMB-N μπορούν επίσης να ενεργοποιηθούν αντίστοιχα NLRP3 ή κασπάση-4. Στις άλλες εναλλακτικές οδούς, το GSDMB διασπάται από την κασπάση-1 ή το granzyme A, ενώ το GSDMC διασπάται από την κασπάση{-8 και μεταγραφικά ρυθμίζεται προς τα πάνω υπό την υποξία μέσω της αλληλεπίδρασης pSTAT3 με τον προγραμματισμένο συνδέτη θανάτου 1. Οι μηχανισμοί του GSDMA - η μεσολαβούμενη πυρόπτωση δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. AIM2, απουσιάζει στο μελάνωμα 2; DAMPs, μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με τον κίνδυνο. FADD, πρωτεΐνη του τομέα θανάτου που σχετίζεται με Fas. GSDMA/B/C/D/E, γαστρίνη A/B/C/D/E; IL, ιντερλευκίνη; LPS, λιποπολυσακχαρίτες; NLRP1/3/4, τομέας πυρίνης οικογένειας NLR που περιέχει 1/3/4; PAMPs, μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με παθογόνα. RIPK1, κινάση σερίνης/θρεονίνης-πρωτεΐνης 1 που αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα; pSTAT3, μετατροπέας φωσφο-σήματος και ενεργοποιητής της μεταγραφής 3; TAK1 (επίσης γνωστό MAP 3 K7), μετασχηματίζοντας αυξητικό παράγοντα βήτα-ενεργοποιημένη κινάση 1

Εναλλακτικές πορείες

Αποκαλύφθηκε ότι σε ορισμένα πλαίσια, όπως η χημειοθεραπεία ή η στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου, μια οδός από την απόπτωση στην πυρόπτωση μπορεί να προκληθεί μέσω της κασπάσης- 3 [5]. Αν και σχετίζονται κυρίως με την εκτέλεση της απόπτωσης και τις μορφολογικές αλλαγές, οι κασπάσες-3 μπορούν να μεσολαβήσουν στην πυρόπτωση μέσω της διάσπασης του GSDME, η οποία ομοίως οδηγεί σε σχηματισμό πόρων GSDME-N και διαπερατότητα μεμβράνης. Όταν τα επίπεδα GSDME είναι υψηλά, η πυρόπτωση προκαλείται γρήγορα μετά την ενεργοποίηση της κασπάσης-3, αλλά όταν τα επίπεδα GSDME είναι χαμηλά, αντ' αυτού ζητείται απόπτωση [5]. Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι περισσότερες από τις πρωτεάσες που εμπλέκονται στην πυρόπτωση μπορούν επίσης να μεσολαβήσουν στην απόπτωση όταν η αντίστοιχη πρωτεΐνη GSDM τους απουσιάζει [27, 28], είναι ενδεικτικό ότι η ισορροπία μεταξύ πυρόπτωσης και απόπτωσης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα επίπεδα πρωτεΐνης GSDM. Αυτή η έννοια απαιτεί περαιτέρω στοιχεία, ωστόσο, καθώς έρχεται σε αντίθεση με μελέτες που αμφισβητούν τον ρόλο του GSDME στην πυρόπτωση [29, 30]. Αρκετές άλλες εναλλακτικές οδούς πυρόπτωσης έχουν επίσης αναφερθεί και, εν συντομία, περιλαμβάνουν διάσπαση GSDMD από κασπάση-8 [31], διάσπαση GSDME από κασπάση-8 [32] ή γρανζύμη Β (GzmB) [33], Διάσπαση GSDMB από κασπάση-1 [34] ή granzyme A (GzmA) [35], διάσπαση GSDMC από κασπάση- 8 και μεταγραφική ανοδική ρύθμιση από ενεργοποιημένο από την υποξία προγραμματισμένο συνδέτη θανάτου 1 (PD-L1) και pSTAT3 [36], και σχηματισμός πόρων GSDMA μέσω ενός άγνωστου μηχανισμού [37].

Οφέλη από σωληνοειδές σωληνίσκο-αντικαρκινικό

Η πυρόπτωση και τα συστατικά της στον καρκίνο

Ο ασαφής ρόλος της πυρόπτωσης στον καρκίνο φαίνεται να είναι συμφραζόμενος και να εξαρτάται από τον τύπο του κυττάρου, τη γενετική και τη διάρκεια της πρόκλησης πυρόπτωσης. Μετά από ανώμαλη έκφραση και παρατεταμένη δραστηριότητα, τα GSDM, τα φλεγμονώματα και/ή οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορούν να συμβάλουν στην παθολογία του όγκου επάγοντας ανοσοκατασταλτικά κύτταρα, προάγοντας τη μετάβαση από επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό ή/και ρυθμίζοντας προς τα πάνω μεταλλοπρωτεϊνάσες θεμέλιας ουσίας για αναδιαμόρφωση εξωκυτταρικής [38] μήτρας. Πρόσφατα, βρέθηκε ότι η πυρόπτωση μπορεί να τροφοδοτήσει την εξέλιξη του όγκου στον καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) αυξάνοντας την έκφραση του πολλαπλασιαζόμενου πυρηνικού αντιγόνου κυττάρων μέσω της απελευθέρωσης πρωτεΐνης κουτιού 1 της ομάδας υψηλής κινητικότητας (HMGB1) [39]. Στις υποξικές περιοχές των ξενομοσχευμάτων MDA-MB-231 σε γυμνά ποντίκια, ένας διακόπτης απόπτωσης στην πυρόπτωση με τη μεσολάβηση PD-L{10}}έχει επίσης αναφερθεί ότι διευκολύνει τη χρόνια νέκρωση του όγκου [36], η οποία μπορεί να προάγει την ανάπτυξη του όγκου και εμποδίζουν την αντικαρκινική ανοσία [40]. Αντιπαραθέτοντας αυτά τα αποτελέσματα, ωστόσο, η πυρόπτωση μπορεί επίσης να ξεκινήσει την καταστολή και την εκτέλεση του όγκου [5, 33, 41-43]. Σε κύτταρα ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC), για παράδειγμα, η πρόκληση πυρόπτωσης μέσω της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους NLRP3 παρεμπόδισε σημαντικά το μεταστατικό δυναμικό in vitro και την ανάπτυξη όγκου in vivo σε μοντέλο ξενομοσχεύματος ποντικού [44]. Η ιδέα ότι η καταστολή της πυρόπτωσης προσδίδει ένα εκλεκτικό πλεονέκτημα στα κύτταρα HCC υποστηρίζεται περαιτέρω από την παρατήρηση ότι τα επίπεδα κασπάσης-1 mRNA και πρωτεΐνης μειώνονται ενεργά στους ανθρώπινους ιστούς HCC και κυτταρικές σειρές [45].

Δεδομένου του διπλού ρόλου της πυρόπτωσης, τα μοριακά συστατικά της εκφράζονται, όπως θα περίμενε κανείς, αφύσικα και διαφορετικά σε διαφορετικούς καρκίνους (Πίνακας 2). Τα GSDM, για παράδειγμα, απορυθμίζονται σε καρκίνους του μαστού, του στομάχου, του τραχήλου της μήτρας και του πνεύμονα, μεταξύ άλλων, και έχει αποδειχθεί ότι ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό, τη μετάσταση, τη θεραπευτική αντίσταση και την αντικαρκινική ανοσία ενώ δρουν είτε ως ογκογονίδια είτε ως ογκοκατασταλτικά [65, 66] . Στον καρκίνο του στομάχου (GC), η έκφραση του GSDMD μειώθηκε σημαντικά και οδήγησε σε ενισχυμένο πολλαπλασιασμό του όγκου τόσο in vitro όσο και in vivo, πιθανώς με την επιτάχυνση της μετάβασης των κυττάρων S/G2 [57]. Αντίθετα, τα επίπεδα πρωτεΐνης GSDMD ήταν αξιοσημείωτα αυξημένα στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) σε σύγκριση με γειτονικούς μάρτυρες και συσχετίστηκαν με μεγαλύτερο μέγεθος όγκου, πιο προχωρημένα στάδια μετάστασης στον αδένα όγκου και, στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα (LUAD), χειρότερη πρόγνωση [27. ]. Επιπλέον, η καταστροφή του GSDMD στα κύτταρα NSCLC μείωσε τον πολλαπλασιασμό τους μέσω της επαγωγής απόπτωσης και της αναστολής σηματοδότησης EGFR/Akt. Παρόμοια με το GSDMD, η έκφραση του GSDME ήταν επίσης μειωμένη στο GC, καθώς και στον καρκίνο του μαστού και στο CRC [47, 59, 67]. Ιδιαίτερα στο CRC, το knockdown του GSDME αύξησε την κυτταρική διεισδυτικότητα και τον αριθμό των αποικιών, ενώ η υπερέκφραση του GSDME μείωσε την κυτταρική ανάπτυξη και το σχηματισμό αποικιών [51]. Κατά την εξέταση των χειρουργικών δειγμάτων του πρωτογενούς GC, η έκφραση του GSDMC παρατηρήθηκε μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις, αν και αντίθετα ρυθμίστηκε σε CRC, όπου προήγαγε την καρκινογένεση και τον πολλαπλασιασμό in vitro και την ανάπτυξη όγκου in vivo [50]. Τα υψηλότερα επίπεδα GSDMB έχουν επίσης συσχετιστεί με υψηλότερα ποσοστά μετάστασης και χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού [46]. Μεταξύ άλλων συστατικών πυρόπτωσης, η έκφραση AIM2 ήταν σημαντικά μειωμένη ή απουσίαζε στην πλειονότητα των όγκων CRC που παρατηρήθηκαν και συνδέθηκε με κακή έκβαση των ασθενών [52]. Τα χαμηλά επίπεδα AIM2 συσχετίστηκαν επίσης με πιο προχωρημένη εξέλιξη του όγκου στο HCC, ενώ η υπερέκφραση του AIM2 μείωσε τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την εισβολή [61]. Τα επίπεδα NLRP1 μειώθηκαν ομοίως στους καρκινικούς ιστούς του CRC και συνδέθηκαν με αυξημένη μετάσταση και φτωχή επιβίωση [54]. Ωστόσο, το NLRP1 έχει επίσης εμπλακεί στην υποστήριξη του όγκου. Στο μελάνωμα, για παράδειγμα, το NLRP1 βρέθηκε να συμβάλλει στην επίκτητη αντίσταση στα φάρμακα [62] και στον καρκίνο του μαστού, υπερεκφραζόταν σε πρωτογενείς ιστούς και συσχετίστηκε με λεμφαδένες μετάσταση [49]. Σε ποντίκια, το NLRP1 προώθησε επίσης τον πολλαπλασιασμό του καρκίνου του μαστού, την εισβολή, τη μετάσταση και την ογκογένεση [49]. Προχωρώντας, τα επίπεδα του mRNA της κασπάσης-1 μειώθηκαν σημαντικά στους ιστούς του καρκίνου του μαστού των ασθενών [48] και η απώλεια της κασπάσης-1 συσχετίστηκε με την ογκογένεση του προστάτη [64] και του CRC [53]. Παρά τον προφανή κατασταλτικό της ρόλο σε αυτούς τους καρκίνους, η έκφραση της κασπάσης-1 αυξήθηκε σημαντικά στους ιστούς του ανθρώπινου γλοιώματος και προτάθηκε να διαδραματίσει βασικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων του γλοιώματος μέσω του ελέγχου της πυρόπτωσης και της επακόλουθης συμβολής της στον τοπικό όγκο μικροπεριβάλλον [60].

Περιττό να πούμε ότι η αποσαφήνιση της σχέσης μεταξύ πυρόπτωσης και καρκίνου θα συνεχίσει να απαιτεί εκτεταμένη έρευνα. Λαμβάνοντας υπόψη την έλλειψη συναίνεσης μεταξύ των μελετών, μια αξιοσημείωτη πρόκληση θα είναι να διακρίνουμε και να συνδυάσουμε τους ειδικούς για τον όγκο ρόλους και τη ρύθμιση κάθε πυροπτωτικού μοριακού συστατικού. Με πολλαπλές οδούς που οδηγούν σε πυρόπτωση και πολλαπλά συστατικά αλληλεπικαλυπτόμενα, είναι ενδεικτικό ότι ο χαρακτηρισμός της συνολικής ειδικής για τον όγκο επίδρασης κάθε μονοπατιού, αντί των επιμέρους επιδράσεων κάθε συστατικού, ίσως μια πιο αποτελεσματική στρατηγική για την κατανόηση ή/και την πρόβλεψη της τροποποίησης της πυρόπτωσης ενός όγκου. Ωστόσο, καθώς νέα μονοπάτια πυρόπτωσης εξακολουθούν να ανακαλύπτονται, τα κενά στη γνώση μας μπορεί να μας εμποδίσουν να κατανοήσουμε μεγαλύτερα διαμορφωτικά θέματα έως ότου αποσαφηνιστούν όλες οι αντίστοιχες οδοί σηματοδότησης και οργανωθούν ανάλογα μέσα στο τρέχον σχήμα ή σε ένα νέο.

Πίνακας 2 Έκφραση επιλεγμένων πυροπτωτικών συστατικών σε καρκίνους και οι σχετικές συνέπειές τους

Πίνακας 2 Έκφραση επιλεγμένων πυροπτωτικών συστατικών σε καρκίνους και οι σχετικές συνέπειές τους (Συνέχεια)

Δεσμοί μεταξύ πυρόπτωσης και αντικαρκινικής ανοσίας

Η ικανότητα του θανάτου ενός κυττάρου να προκαλεί μια προσαρμοστική ανοσοαπόκριση είναι γνωστή ως ανοσογονικός κυτταρικός θάνατος (ICD). Ιδιαίτερα, το ανοσογονικό δυναμικό ενός ετοιμοθάνατου καρκινικού κυττάρου ορίζεται από τα αντιγονικά και επικουρικά χαρακτηριστικά του, όπως η παρουσία αντιγόνων που σχετίζονται με τον όγκο και η απελευθέρωση ενδογενών DAMPs, αντίστοιχα [68, 69]. Σε αντίθεση με την απόπτωση, η οποία είναι βασικά μια ανοσοανεκτική διαδικασία, η πυρόπτωση διαθέτει τον μοριακό μηχανισμό για να προκαλέσει μια ισχυρή φλεγμονώδη απόκριση και προτείνεται να είναι μια μορφή ICD σε ορισμένες περιπτώσεις [33]. Ενώ η σχέση μεταξύ πυρόπτωσης και αντικαρκινικής ανοσίας δεν είναι ακόμη σαφής, ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών καταδεικνύει ότι η εκκαθάριση του όγκου με τη μεσολάβηση της πυρόπτωσης επιτυγχάνεται μέσω της ενίσχυσης της ανοσολογικής ενεργοποίησης και λειτουργίας. Επιπλέον, εκτός από το ότι προκαλείται αυθόρμητα μέσω διαφορετικών στρεσογόνων παραγόντων και διακοπτών απόπτωσης σε πυρόπτωση, η πυρόπτωση των καρκινικών κυττάρων μπορεί να προκληθεί άμεσα από ορισμένα ανοσοκύτταρα, υποδηλώνοντας ότι η πυρόπτωση μπορεί να συμμετέχει σε έναν βρόχο θετικής ανάδρασης στην αντικαρκινική ανοσία. Στις επόμενες ενότητες, επισημαίνονται οι πιο πρόσφατες έρευνες που εμπλέκουν την πυρόπτωση στην αντικαρκινική ανοσία σύμφωνα με την εμπλεκόμενη πρωτεΐνη GSDM.

Οφέλη από το cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ΓΓΔΜΑ

βορικό (Phe-BF3) σε συνδυασμό με παροχή νανοσωματιδίων χρυσού (NP), Wang et al. ανέφερε επιτυχώς την παροχή μιας ισομορφής ποντικού GSDMA, Gsdma3, επιλεκτικά σε καρκινικά κύτταρα ανθρώπινου HeLa (τραχήλου), EMT6 ποντικού (μαστικό) και ποντικού 4 T1 (μαστικό), οδηγώντας σε πυρόπτωση στο 20-40% των κυττάρων ανάλογα με το κύτταρο γραμμή [70]. Όταν αυτό το σύστημα χορήγησης εφαρμόστηκε σε ποντίκια BALB/c υποδορίως εμφυτευμένα με 4 κύτταρα T1 ή EMT6 μετά από δύο εβδομάδες ανάπτυξης, τρεις γύροι θεραπείας με NP-Gsdma3 και Phe-BF3, είτε με ενδοφλέβια είτε με ενδοογκική ένεση, οδήγησαν σε σημαντική συρρίκνωση του όγκου. ; και μετά από 25 ημέρες, η επιβάρυνση του όγκου ήταν αμελητέα. Συγκριτικά, δεν παρατηρήθηκε συρρίκνωση του όγκου όταν το NP-Gsdma3 ή το Phe-BF3 εγχύθηκαν μόνα τους ή όταν ένα μεταλλαγμένο μη σχηματίζοντας πόρους NP-Gsdma3 και Phe-BF3 εγχύθηκαν μαζί, υποδηλώνοντας ότι η λειτουργία Gsdma3 ήταν απαραίτητη για την παρατηρούμενη αντικαρκινική δράση . Είναι ενδιαφέρον ότι σε ποντίκια BALB/c που έλαβαν θεραπεία με NP-Gsdma3 και Phe-BF3, βρέθηκε ότι η πυρόπτωση σε λιγότερο από το 15% των 4 καρκινικών κυττάρων Τ1 ήταν αρκετή για την εξάλειψη ολόκληρου του μαστικού νεοπλασματικού μοσχεύματος. Αυτό το φαινόμενο παλινδρόμησης του όγκου απουσίαζε σε ποντικούς Nu/Nu που δεν είχαν ώριμα Τ κύτταρα, ωστόσο, υποδεικνύοντας έντονα ότι το αποτέλεσμα εξάλειψης του όγκου της πυρόπτωσης που διαμεσολαβείται από το Gsdma{31}}εξαρτάται τουλάχιστον εν μέρει από το ανοσοποιητικό σύστημα. Αντίστοιχα, μια αύξηση στη διήθηση των CD{32}} Τ κυττάρων, καθώς και μια μείωση στα ρυθμιστικά κύτταρα CD4+ FOXP3+ Τ σε ποντικούς BALB/c, παρατηρήθηκε μόνο στους 4 όγκους Τ1 αντιμετωπίζονται με NP– Gsdma3 και Phe-BF3. Επιπλέον, η εξάντληση των πληθυσμών CD{40}} και CD8+ κυττάρων σε αυτό το μοντέλο θεραπείας απέτρεψε την υποχώρηση του όγκου, υπονοώντας ότι τόσο τα CTL όσο και τα CD{42}} Τ βοηθητικά κύτταρα διαδραματίζουν απαραίτητο ρόλο κατά τη διάρκεια της πυρόπτωσης που προκαλείται κάθαρση όγκου. Σε σύγκριση με τους όγκους T1 4 ελέγχου PBS, περαιτέρω ανάλυση αποκάλυψε επίσης ότι ενώ οι πληθυσμοί των κυττάρων CD{4+, CD{8+, φυσικού φονέα (NK) και M1 μακροφάγων αυξήθηκαν σε NP- Gsdma3 και Phe-BF3 όγκοι, οι πληθυσμοί των μονοκυττάρων, των ουδετερόφιλων, των κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή και των μακροφάγων Μ2 μειώθηκαν. Εκτός από τα αυξημένα επίπεδα IL-1, IL-18 και HMGB1 στον ορό και τον όγκο, πολλά ανοσοδιεγερτικά και αντικαρκινικά γονίδια (π.χ. Cd69, Gzma, Gzmb) βρέθηκαν να ρυθμίζονται προς τα πάνω και διάφορα ανοσοκατασταλτικά και προγονικά γονίδια (π.χ. Csf1, Vegfa, Cd274) μειώθηκαν στους 4 όγκους Τ1 που έλαβαν θεραπεία με NP-Gsdma3 και Phe-BF3 σε ποντικούς BALB/c [70].

GSDMD

Εστιάζοντας την προσοχή τους στα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTLs), ο Xi και οι συνεργάτες του εξέτασαν την έκφραση των γονιδίων GSDM των CTLs σε σχέση με δείκτες CD{0}} Τ κυττάρων σε LUAD, καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου (LUSC) και μελανώματος, χρησιμοποιώντας δεδομένα από τον Άτλαντα του γονιδιώματος του καρκίνου (TCGA) [71]. Από τα πέντε μέλη του γονιδίου GSDM, μόνο η έκφραση GSDMD έδειξε θετική συσχέτιση με γονίδια δεικτών κυττάρων CD8+ (π.χ. CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB και IFNG) σε CTL και στις τρεις ομάδες όγκων. Θετική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης GSDMD και CD8A, GZMB και IFNG σε CTLs παρατηρήθηκε επίσης σε πολλούς άλλους τύπους όγκων και σε 30 δείγματα πρωτογενούς όγκου από ασθενείς με NSCLC, επιβεβαιώνοντας περαιτέρω τις συσχετίσεις που παρατηρήθηκαν από το TCGA. Περαιτέρω μελέτη αποκάλυψε ότι η έκφραση του GSDMD σε ενεργοποιημένα CTL από ποντίκια OT-1 ήταν σημαντικά αυξημένη σε σύγκριση με τα προηγούμενα Τ λεμφοκύτταρα. Ομοίως, τα ανθρώπινα CD8+ Τ κύτταρα ρύθμισαν προς τα πάνω το GSDMD μετά την ενεργοποίησή τους, και σε δείγματα ιστού LUAD και LUSC, υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης GSDMD παρατηρήθηκαν σε λεμφοκύτταρα διείσδυσης όγκου (TILs). Και στα OT-1 και στα ενεργοποιημένα από τον άνθρωπο CD8+ Τ κύτταρα, η ενεργοποίηση της κασπάσης-11 ή της κασπάσης-4 αντιστοίχως βελτιώθηκε και η στόχευσή τους με RNA με κοντή φουρκέτα εξασθενημένο GSDMD σχίσιμο. Όταν ενεργοποιημένα ΟΤ-1 Τ κύτταρα συγκαλλιεργήθηκαν με κύτταρα καρκινώματος πνεύμονα Lewis (3LL-OVA) που εκφράζουν ωοαλβουμίνη, παρατηρήθηκε ο συνεντοπισμός των GSDMD και GzmB στα CTL κοντά στις ανοσολογικές συνάψεις τους. Επιπλέον, η κυτταροτοξικότητα των CTL προς τα κύτταρα 3LL-OVA μειώθηκε μετά την καταστροφή του GSDMD. Παρόμοια αποτελέσματα καταγράφηκαν χρησιμοποιώντας ανθρώπινα CTL και κυτταρική σειρά H1299 NSCLC [71]. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ένας κρίσιμος τρόπος με τον οποίο τα CTL σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα είναι μέσω της απελευθέρωσης κυτταροτοξικών μορίων στην ανοσολογική σύναψη που σχηματίζουν, εικάστηκε ότι η παροχή GSDMD και GzmB σε καρκινικά κύτταρα τελεστές μπορεί να ήταν ο μηχανισμός που κρύβεται πίσω από την κυτταροτοξικότητα των CTL που παρατηρείται στο αυτή η μελέτη [71].

ΓΓΔΜΒ

Λίγο μετά την αναφορά του Xi και των συνεργατών του, ένας μηχανισμός πυρόπτωσης των κυττάρων όγκου που προκαλείται από NK και CTL μέσω απελευθέρωσης granzyme ενισχύθηκε από αρκετές μελέτες [33, 35, 72]. Σε αντίθεση με τους Xi et al., ωστόσο, οι Zhou et al., για παράδειγμα, ενέπλεξαν τη συμμετοχή των GzmA και GSDMB, αντί των GzmB και GSDMD, στις κυτταρικές σειρές που εξέτασαν, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η απόκριση ενός κυττάρου σε granzymes και GSDM είναι συμφραζόμενο και εξαρτάται από τον τύπο του κελιού [35, 71]. Συγκεκριμένα, βρέθηκε ότι η εξαναγκασμένη έκφραση του GSDMB αλλά κανένα άλλο μέλος GSDM σε ανθρώπινα εμβρυϊκά νεφρά (HEK)- 293 Τ κύτταρα που στερούνταν ενδογενούς έκφρασης των GSDM προκάλεσε πυροπτωτική θανάτωση 293 Τ κυττάρων από συγκαλλιέργεια ανθρώπινου ΝΚ{10 }}Κύτταρα MI [35]. Είναι ενδιαφέρον ότι η θανάτωση με τη μεσολάβηση GSDMB από κύτταρα ΝΚ φάνηκε να είναι ανεξάρτητη από κασπάση, καθώς η θεραπεία με έναν αναστολέα παν-κασπάσης δεν είχε κανένα αποτέλεσμα. Ωστόσο, η αναστολή των γρανζύμων ή της αποκοκκίωσης των ΝΚ κυττάρων και της περφορίνης, όχι μόνο εμπόδισε την πυρόπτωση που προκαλείται από κύτταρα ΝΚ αλλά και τη διάσπαση του GSDMB σε 293 Τ κύτταρα. Από τα πέντε ανθρώπινα granzymes στα κύτταρα HEK-293F, βρέθηκε ότι μόνο το GzmA διέσπασε γρήγορα το GSDMB με ένα μοτίβο παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε προσδιορισμούς θανάτωσης κυττάρων ΝΚ. Όταν το GzmA ηλεκτροδιατρήθηκε σε 293 Τ κύτταρα ανασυσταθέντα από GSDMB, προέκυψε εκτεταμένη διάσπαση του GSDMB και πυροπτωτική θανάτωση. αλλά όταν ένα μεταλλαγμένο GzmA S212A με ανεπάρκεια πρωτεάσης βαθμολογήθηκε με electropo ή ένας μη διασπάσιμος μεταλλάκτης GSDMB K244A ή διπλός μεταλλάκτης Κ229Α/Κ244Α εκφράστηκε, η πρόκληση πυρόπτωσης μειώθηκε σημαντικά. Ομοίως, η διάσπαση του GSDMB με τη μεσολάβηση GzmA απαιτήθηκε υπό φυσιολογικές συνθήκες για τη θανάτωση των 293 Τ κυττάρων με πυροπτοτική κυψέλη ΝΚ και τυχόν διαταραχές στη διάσπαση, όπως η έκφραση μεταλλάγματος GSDMB, οδήγησαν 293 Τ κύτταρα προς την αντίσταση στην πυρόπτωση. Σε ανθρώπινες καρκινικές κυτταρικές σειρές που εκφράζουν ενδογενώς GSDMB, συγκεκριμένα OE19 (καρκίνωμα οισοφάγου), SW837 (CRC) και SKCO1 (CRC), αποδείχθηκε περαιτέρω ότι η παροχή GzmA μέσω ηλεκτροδιάτρησης ή περφορίνης ήταν επαρκής για να προκαλέσει πυρόπτωση που προκαλείται από GSDMB [35].

Συγκεκριμένα, άλλες καρκινικές κυτταρικές σειρές με ανεκτίμητα επίπεδα GSDMB, όπως OE33 (κύτταρα καρκινώματος οισοφάγου) και HCC1954 (κύτταρα καρκίνου του μαστού), θα μπορούσαν να προκληθούν μεταγραφικά για να αυξήσουν την έκφραση GSDMB μέσω έκθεσης σε κυτοκίνες που συνήθως απελευθερώνονται από ενεργοποιημένα κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα, όπως η παρεμβολή (IFN-) και παράγοντας-άλφα νέκρωσης όγκου (TNF-) [35]. Με τη σειρά του, η εκκίνηση IFN ενίσχυσε σημαντικά τον πυροπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε ορισμένες από αυτές τις κυτταρικές σειρές, αν και αυτό το αποτέλεσμα τελικά εξαρτιόταν από το GzmA. Παρόμοια με την επώασή τους με κύτταρα ΝΚ-92MI, 293 Τ κύτταρα που εκφράζουν CD19 και GSDMB βρέθηκαν να υφίστανται διάσπαση και πυρόπτωση GSDMB σε απόκριση στην επώαση με ανθρώπινα κύτταρα -Τ χιμαιρικού αντιγόνου αντι-CD19 (CAR). Αυτή η διάσπαση και η πρόκληση πυρόπτωσης, ωστόσο, δεν συνέβη όταν μια μη διασπώμενη έκδοση του GSDMB εκφράστηκε σε 293 Τ κύτταρα ή όταν το GZMA καταρρίφθηκε στα κύτταρα CAR-T. Προχωρώντας προς τα εμπρός, η ομάδα έδειξε ότι, αν και το GSDMB δεν διαθέτει ορθόλογα σε ποντίκια, τα CTL που δημιουργούνται από διαγονιδιακά ποντίκια OT{17}} μπορούν να χρησιμοποιήσουν το GzmA ποντικού (mGzmA) για να διασπάσουν το ανθρώπινο GSDMB και να προκαλέσουν πυρόπτωση σε κύτταρα MC38 CRC ποντικού που εκφράζουν ανθρώπινο GSDMB. Εφαρμόζοντας αυτή τη γνώση σε ένα μοντέλο in vivo, η ομάδα δεν βρήκε αξιόλογες διαφορές στις αναπτύξεις μεταμοσχευμένων κυττάρων CT26 CRC ποντικού σε ποντικούς BALB/c είτε το ανθρώπινο GSDMB ανασυστάθηκε στα κύτταρα είτε όχι. Στη συνέχεια προβλήθηκε ότι η αναγνώριση των καρκινικών κυττάρων CT26 από τα CTL στο μοντέλο μπορεί να παρεμποδίστηκε από την αλληλεπίδραση προγραμματισμένης πρωτεΐνης κυτταρικού θανάτου 1 (PD{-1) – συνδέτη προγραμματισμένου θανάτου 1 (PD-L1), επομένως, πρόληψη της παροχής CTL του mGzmA σε κύτταρα-στόχους CT26 και επαγωγή πυρόπτωσης κυττάρων CT26. Αξιοσημείωτο είναι ότι μπλοκάροντας τη δέσμευση του PD-1-PD-L1 στο μοντέλο μέσω της ένεσης αντισώματος PD-1, η ομάδα μπόρεσε να μειώσει ελαφρώς την ανάπτυξη των όγκων CT26 ελέγχου και σχεδόν εξ ολοκλήρου να καταστείλει την ανάπτυξη του ανθρώπινου GSDMB- που εκφράζουν όγκους CT26. Μερική αναστολή της ανάπτυξης του όγκου παρατηρήθηκε επίσης σε όγκους CT26 που εκφράζουν την ανθεκτική στο GzmA διπλή μεταλλαγμένη μορφή του GSDMB υπό την κατάσταση αντισώματος PD-1, αλλά μόνο σε βαθμό κοντά σε αυτόν των όγκων ελέγχου. Η ομάδα ανέφερε επίσης παρόμοια ευρήματα χρησιμοποιώντας ένα πιο επιθετικό μοντέλο όγκου μελανώματος B16-F10 σε ποντίκια C57BL/6 [35]. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα όχι μόνο έδειξαν ότι η πυρόπτωση με τη μεσολάβηση GSDMB δρα κατάντη του GzmA αλλά ότι τα κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα μπορεί να παραδώσουν το GzmA σε καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το GSDMB για να διευκολύνουν την αντικαρκινική ανοσία.

ΓΓΔΜΕ

Οι Zhang et al. ανέφερε επίσης τον ίδιο μηχανισμό πρόκλησης πυρόπτωσης από κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα, αλλά επεσήμανε τη συμμετοχή των GSDME και GzmB [33]. Οδηγώντας σε αυτά τα ευρήματα, αποδείχθηκε ότι το εκτοπικά εκφραζόμενο GSDME ποντικού (mGSDME) σε κύτταρα καρκίνου μαστού 4T1E ποντικού που εμβολιάστηκαν σε ανοσοεπαρκείς ποντικούς BALB/c ανέστειλαν σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου 4T1E και οδήγησαν σε αύξηση της διείσδυσης των NK κυττάρων και των μακροφόρων που σχετίζονται με τον όγκο (ΤΑΜ) [33]. Επιπλέον, η έκφραση των NK κυττάρων και CD8+ TIL του GzmB και της περφορίνης σε αυτούς τους όγκους αυξήθηκε, καθώς και η παραγωγή CD{8}} TIL IFN- και TNF όταν διεγείρεται από 12- μυριστική φορβόλη { {11}}οξικό και ιονομυκίνη. Αντίθετα, η έκφραση μη λειτουργικών ή μη διασπώμενων εκδόσεων του mGSDME σε κύτταρα 4T1E μετριάσει σημαντικά αυτές τις επιδράσεις, ενώ το νοκ-άουτ του mGSDME σε όγκους EMT6 είχε τα αντίθετα αποτελέσματα. Όταν τα κύτταρα όγκου 4T1E που εκφράζουν ενισχυμένη πράσινη φθορίζουσα πρωτεΐνη (eGFP) εμφυτεύτηκαν σε αυτά τα ποντίκια, ο αριθμός των θετικών σε eGFP CD8+ TILs φάνηκε να είναι σημαντικά υψηλότερος όταν τα κύτταρα 4T1E υπερέκφρασαν επίσης mGSDME. Τα θετικά σε eGFP TIL σε όγκους που υπερεκφράζουν mGSDME είχαν επίσης υψηλότερη έκφραση περφορίνης και παραγωγή κυτοκίνης δευτερογενώς στη χρώση GFP. και ένας διπλασιασμός των θετικών σε eGFP TAM σε αυτούς τους όγκους σε σύγκριση με τους ελέγχους έδειξε έντονα μεγαλύτερη φαγοκυττάρωση των κυττάρων όγκου, η οποία μπορεί να έχει βοηθήσει στην προώθηση της προσαρμοστικής ανοσίας κατά του όγκου. Για να διερευνηθεί η σύνδεση μεταξύ καταστολής όγκου με τη μεσολάβηση GSDME και ανοσοαπόκρισης, ποντίκια NSG που δεν είχαν ώριμα λεμφοκύτταρα και ποντίκια με έλλειψη περφορίνης BALB/c χρησιμοποιήθηκαν ξεχωριστά από την ομάδα για να αποκαλύψουν ότι η αντικαρκινική δράση του GSDME ήταν τόσο λεμφοκυττάρων όσο και περφορίνης. εξαρτώνται και εμπλέκονται η συμμετοχή των Τ κυττάρων ΝΚ και CD8+. Μέσω περαιτέρω έρευνας, αποδείχθηκε ότι η ανθρώπινη NK κυτταρική σειρά YT μπορεί να ενεργοποιήσει την πυρόπτωση σε κύτταρα HeLa που εκφράζουν GSDME και εικάστηκε από πειράματα που χρησιμοποιούν την κυτταρική σειρά ανθρώπινου νευροβλαστώματος SH-SY5Y ότι αυτή η επαγωγή επιτεύχθηκε μέσω του GzmB, το οποίο όχι μόνο διασπά το GSDME στο ο ίδιος ιστότοπος με την κασπάση-3 αλλά ενεργοποιεί έμμεσα την κασπάση-3. Τα πειράματα εμβολίου/πρόκλησης έδειξαν επίσης έντονα ότι η πυρόπτωση ήταν μια μορφή ICD, η οποία είναι σύμφωνη με την αυξημένη διήθηση και την ενισχυμένη λειτουργία των ανοσοκυττάρων που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια προηγούμενων πειραμάτων με κύτταρα που υπερεκφράζουν mGSDME [33].

Αυτά τα ευρήματα είναι σύμφωνα με εκείνα των Liu et al., τα οποία πρότειναν ότι τα κύτταρα CAR-T μπορούν να προκαλέσουν πυρόπτωση των καρκινικών κυττάρων με τη μεσολάβηση GSDME σε Β λευχαιμικά και συμπαγή καρκινικά κύτταρα μέσω της απελευθέρωσης περφορίνης και GzmB [72]. Ομοίως, το GzmB αποδείχθηκε ότι διασπά γρήγορα το GSDMB και ενεργοποιεί την κασπάση-3 στα κύτταρα Luc-Raji και NALM{- 6, αν και η απελευθέρωση και η δυνατότητα πρόκλησης πυρόπτωσης των κυττάρων μελανώματος B16 ποντικού προτάθηκε ότι εξαρτώνται από το CAR-T τομέων συγγένειας αντιγόνου κυτταρικού όγκου και συν-σηματοδότησης ή της ποσότητας του όταν απελευθερώνεται, αντίστοιχα. Η θεραπεία μακροφάγων που προέρχονται από τον άνθρωπο με τα υπερκείμενα από συγκαλλιεργημένα κύτταρα CD19-CAR-T και καρκινικά κύτταρα (NALM-6, Raji ή πρωτογενή λευχαιμικά κύτταρα Β) προκάλεσε την ενεργοποίηση της κασπάσης από τα μακροφάγα{{14} }, διάσπαση του GSDMD και απελευθέρωση IL-6 και IL-1 . Αυτές οι παρατηρήσεις, ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν εάν τα συγκαλλιεργημένα καρκινικά κύτταρα ήταν ανεπαρκή σε GSDME ή τα μακροφάγα σε κασπάση-1, GSDMD ή NLRP3. Αποκαλύφθηκε επίσης ότι το ATP και το HMGB1 στα συν-καλλιεργημένα πυροπτωτικά υπερκείμενα ήταν αντίστοιχα επαρκή για την προώθηση της έκκρισης IL-1 των μακροφάγων και της ανοδικής ρύθμισης της IL{-6. Σε γενικές γραμμές, αυτά τα ευρήματα προεικόνιζαν εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ένα μοντέλο ποντικού με σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης (CRS) που προκαλείται από λευχαιμία (χρησιμοποιώντας κύτταρα Raji ή NALM-6 σε σοβαρά συνδυασμένα ανοσοανεπαρκή μπεζ ποντίκια), τα οποία έδειξαν ότι η CAR-T Η κυτταρική θεραπεία προκάλεσε CRS μέσω πυρόπτωσης διευκολυνόμενης από το GSDME. Αυτή η ιδέα υποστηρίχθηκε περαιτέρω όταν αναλύθηκαν τα πρωτογενή Β λευχαιμικά κύτταρα από ασθενείς πριν από τη θεραπεία με CD{28}}CAR T κύτταρα και έδειξαν ότι αυξημένα επίπεδα GSDME σχετίζονται με πιο σοβαρή CRS [72].

Εκτός αυτού, αξίζει να αναφερθεί ότι σε μια ξεχωριστή μελέτη, η πυρόπτωση που προκαλείται από τη θεραπεία σε κύτταρα μελανώματος μέσω GSDME και κασπάσης-3 προήγαγε αναλόγως την απελευθέρωση HMGB1 και συνδέθηκε άμεσα με τη διήθηση τόσο των σχετιζόμενων με τον όγκο Τ κυττάρων όσο και των ενεργοποιημένων δενδριτικών κυττάρων [73]. Ως εκ τούτου, προτάθηκε από την ομάδα ότι τα DAMPs, όπως το HMGB1, μπορούν να ενεργοποιήσουν δενδριτικά κύτταρα τα οποία, με τη σειρά τους, προκαλούν πολλαπλασιασμό και ωρίμανση των Τ κυττάρων και συμβάλλουν σε αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις [73].

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Προοπτικές πυρόπτωσης στην αντικαρκινική θεραπεία

Τα τελευταία χρόνια, ένας αυξανόμενος αριθμός μελετών έχει καταδείξει τη σκοπιμότητα και τη θεραπευτική δυνατότητα αξιοποίησης της πυρόπτωσης για την εμπλοκή της αντικαρκινικής ανοσίας μέσω ποικίλων μεθόδων στόχευσης και χορήγησης (Εικ. 2). Χρησιμοποιώντας μικροσωματίδια που προέρχονται από κύτταρα όγκου (TMP), για παράδειγμα, οι Gao et al. έχουν χορηγήσει μεθοτρεξάτη σε κύτταρα χολαγγειοκαρκίνωμα (CCA) για να προκαλέσουν πυρόπτωση που προκαλείται από το GSDME, που οδηγεί στην ενεργοποίηση μακροφάγων που προέρχονται από τον ασθενή και στη στρατολόγηση ουδετερόφιλων στην περιοχή του όγκου για καταστροφή όγκου κατευθυνόμενη από φάρμακα [74]. Επιπλέον, όταν αυτό το σύστημα χορήγησης μεθοτρεξάτης-ΤΜΡ εγχύθηκε στον αυλό του χοληδόχου πόρου των ασθενών με εξωηπατικό CCA, η ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων και η επίλυση της απόφραξης των χοληφόρων παρατηρήθηκαν στο 25% των ασθενών [74]. Η πυρόπτωση που προκαλείται από το GSDME έχει επίσης βρεθεί ότι προκαλείται στο μελάνωμα μέσω ενός συνδυασμού αναστολέων BRAF και MEK, προκαλώντας διήθηση/ενεργοποίηση ανοσοκυττάρων και υποχώρηση του μελανώματος [73]. Σε μια άλλη στρατηγική, η μετφορμίνη, το πιο κοινό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, χρησιμοποιήθηκε για την αναστολή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων ενεργοποιώντας έμμεσα την πυρόπτωση μέσω της κασπάσης-3 [75]. Συγκεκριμένα, η μετφορμίνη συνέβαλε στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και ενεργοποίησε την οδό AMPK/SIRT1/NF-κB, προάγοντας τη συσσώρευση Bax και την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c, η οποία, με τη σειρά της, οδήγησε σε ενεργοποίηση κασπάσης-3 και διάσπαση GSDME [75]. Ανακαλύφθηκε επίσης μια σειρά μικρομοριακών αναστολέων που στοχεύουν μεταλλαγμένους καρκίνους του πνεύμονα KRAS-, EGFR- ή ALK, ότι επάγουν πυροπτωτικό θάνατο μέσω διάσπασης του GSDME που προκαλείται από κασπάση-3- μετά από ενεργοποίηση της οδού ενδογενούς απόπτωσης των μιτοχονδρίων [43]. Το εύρημα της ομάδας πρότεινε ότι αυτές οι δύο οδοί PCD ρυθμίζουν η μία την άλλη και ότι η πυρόπτωση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αύξηση της αποτελεσματικότητας των αντικαρκινικών στοχευόμενων θεραπειών, αν και αυτό το αποτέλεσμα μειώνεται όταν η αποπτωτική λειτουργία είναι άθικτη [43]. Στα καρκινικά κύτταρα του μαστού, η θεραπεία με έναν αγωνιστή RIG- 1 πυροδότησε την εξωτερική οδό απόπτωσης και την πυρόπτωση, ενεργοποιώντας τα STAT1 και NF-κB και ρυθμίζοντας προς τα πάνω τις χημειοκίνες που στρατολογούν λεμφοκύτταρα [76]. Κατά συνέπεια, μια μείωση στη μετάσταση του καρκίνου του μαστού και την ανάπτυξη του όγκου συνοδεύτηκε από αύξηση των λεμφοκυττάρων του όγκου μετά την ενεργοποίηση του RIG-1 σε ποντίκια [76]. Αν και η μετάβαση από την απόπτωση στην πυρόπτωση δεν έχει ακόμη πλήρως διευκρινιστεί, ένας πρόσφατα συντιθέμενος αναστολέας NF-κB, 13d, βρέθηκε ότι σταματά τα καρκινικά κύτταρα στη φάση G2/M και προάγει αυτή τη μετάβαση [77]. Η θεραπεία με 13d παρήγαγε επίσης ισχυρό αντικαρκινικό αποτέλεσμα in vivo ενώ παρουσίαζε χαμηλή τοξικότητα [77], παρόμοια με την L61H10, μια άλλη ένωση που αναφέρεται ότι επάγει μια αλλαγή απόπτωσης σε πυρόπτωση, επίσης πιθανό μέσω της αναστολής του NF-κB [78].

Ένα αξιοσημείωτο εμπόδιο στην ανάπτυξη αντικαρκινικών στρατηγικών που βασίζονται στην πυρόπτωση είναι το γεγονός ότι πολλοί καρκίνοι μειώνουν σημαντικά την έκφραση των πρωτεϊνών GSDM ή εκφράζουν μεταλλαγμένες, μη λειτουργικές μορφές τους [33]. Ευτυχώς, αυτό το δίλημμα έχει τραβήξει το ενδιαφέρον πολλών ερευνητών που έχουν αρχίσει να αναπτύσσουν έξυπνες λύσεις, όπως οι Fan et al., οι οποίοι προσέγγισαν το πρόβλημα μέσω της επιγενετικής στόχευσης [79]. Χρησιμοποιώντας ντεσιταβίνη για την απομεθυλίωση του GSDME σε συνδυασμό με νανολίπο που φέρουν φάρμακα χημειοθεραπείας που ενεργοποιούν την κασπάση-3, η ομάδα ανέστρεψε αποτελεσματικά τη σίγαση του GSDME στα καρκινικά κύτταρα και προκάλεσε πυρόπτωση. Εκτός από την καταστολή της ανάπτυξης του όγκου, της μετάστασης και της υποτροπής, αυτό το σχήμα διεγείρει επίσης τις ανοσολογικές αποκρίσεις μέσω της απελευθέρωσης κυτοκίνης που προκαλείται από πυρόπτωση [79]. Λαμβάνοντας υπόψη ότι το 91% των μεταλλάξεων GSDME που σχετίζονται με ασθενείς με καρκίνο που αξιολογήθηκαν από τους Zhang et al. φάνηκε ότι προκαλεί απώλεια λειτουργικότητας [33], ωστόσο, υποδηλώνεται ότι η επιγενετική στόχευση μπορεί να μην είναι αποτελεσματική μέθοδος για την πρόκληση πυρόπτωσης σε ορισμένους ασθενείς. Η στοχευμένη παράδοση λειτουργικών πρωτεϊνών GSDM απευθείας στα καρκινικά κύτταρα μέσω της νανοτεχνολογίας [70], μπορεί να προσφέρει έναν αξιόπιστο και αποτελεσματικό τρόπο για να παρακάμψουμε αυτό το δίλημμα. Ένα άλλο σημαντικό εμπόδιο που αντιμετωπίζουν σχεδόν όλες οι αντικαρκινικές ανοσοθεραπευτικές στρατηγικές είναι η απορρύθμιση που προκύπτει από το ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον του όγκου, όπως μέσω ανασταλτικών υποδοχέων όπως η PD-1. Για να αντιμετωπιστεί αυτό, οι Lu et al. κατασκευασμένα κύτταρα NK92 που περιέχουν έναν χιμαιρικό συνδιεγερτικό μετατρεπτικό υποδοχέα (CAR) που μετατρέπει το ανασταλτικό σήμα PD{13}} σε ένα σήμα ενεργοποίησης, ενισχύοντας αποτελεσματικά την αντικαρκινική δραστηριότητα των κυττάρων έναντι των καρκινικών κυττάρων του πνεύμονα H1299 [80]. In vitro, τα κύτταρα CR NK92 σκότωσαν γρήγορα τα κύτταρα H1299 μέσω πυρόπτωσης με τη μεσολάβηση GSDME και, in vivo, ανέστειλαν σημαντικά την ανάπτυξη του όγκου [80]. Λαμβάνοντας υπόψη τις παρατηρήσεις του Liu και των συναδέλφων του για την πυρόπτωση που προκαλείται από τα κύτταρα CAR-T [72], φαίνεται ότι η μελλοντική εξερεύνηση σε θεραπείες που βασίζονται σε CAR, αν και προκλητική, θα είναι ιδιαίτερα χρήσιμη. Επιπλέον, ο συναρπαστικός και αυξανόμενος αριθμός αναφορών ότι η πρόκληση πυρόπτωσης συνεργάζεται με αναστολείς PD-1 για να μετατρέψει τους «ψυχρούς» όγκους «καυτούς» υποδηλώνει ότι μόλις αρχίσαμε να κατανοούμε τη συνδυαστική δυνατότητα της πυρόπτωσης (Εικ. 2) [35 , 70].

Εικ. 2 Η πυρόπτωση θερμαίνει την αντικαρκινική ανοσία. «Ψυχρός όγκος»: τα καρκινικά κύτταρα δημιουργούν ένα ανοσο-ανεκτικό μικροπεριβάλλον και αποφεύγουν την ανίχνευση και τη θανάτωση του ανοσοποιητικού συστήματος στρατολογώντας ανοσοκατασταλτικά κύτταρα, αυξάνοντας τις πρωτεΐνες του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, παρεμποδίζοντας την παρουσίαση αντιγόνου και απελευθερώνοντας ανοσοανασταλτικούς παράγοντες. «Θερμαντικός όγκος»: χρησιμοποιούνται διάφορες στρατηγικές για την πρόκληση πυρόπτωσης των καρκινικών κυττάρων και «θέρμανσης» όγκων από ανοσοσιωπηρές καταστάσεις. «Θερμός όγκος»: πυροπτωτικά κύτταρα όγκου απελευθερώνουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και ανοσογονικό υλικό που προτρέπουν την ενεργοποίηση και στρατολόγηση των ανοσοκυττάρων. «Καυτός όγκος»: τα διηθημένα ανοσοκύτταρα αναγνωρίζουν και σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα και αυτή η θανάτωση μπορεί να συμμετέχει σε έναν βρόχο θετικής ανάδρασης που ενισχύει την ειδική για τον όγκο ανοσία. Η εξάλειψη του όγκου μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω μέσω συνδυαστικών θεραπευτικών στρατηγικών. CAR-T, χιμαιρικό Τ κύτταρο υποδοχέα αντιγόνου. CR-NK, φυσικό φονικό κύτταρο χιμαιρικού συνδιεγερτικού υποδοχέα μετατροπής. DC, δενδριτικό κύτταρο; GSDM, πρωτεΐνες γαστρίνης; HMGB1, πρωτεΐνη κουτιού ομάδας υψηλής κινητικότητας 1; IFN-, ιντερφερόνη-γάμα; IL, ιντερλευκίνη; MDSC, κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή. MHC, κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας. NK, φυσικό φονικό κύτταρο. NP, νανοσωματίδιο; PD-L1, προγραμματισμένος συνδέτης θανάτου 1; PD-1, πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1; TNF-, παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα; Tregs, ρυθμιστικά Τ κύτταρα

Συμπεράσματα και Μελλοντικές Προοπτικές

Ως τρόπος φλεγμονώδους κυτταρικού θανάτου, η πυρόπτωση παίζει σημαντικό ρόλο στην καταστολή του όγκου γαλβανίζοντας σε δράση αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι ενδεικτικό ότι η πρόκληση πυρόπτωσης από μόνη της μπορεί να είναι αρκετή για να εμποδίσει την ανάπτυξη του όγκου, αν και η μεταβλητότητα στην αποτελεσματικότητά της και οι σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. CRS στη θεραπεία κυττάρων CAR-T) υποδηλώνουν ότι η κλινική του εφαρμογή θα είναι πιθανώς πιο αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλες αντικαρκινικές μεθόδους και προσαρμόζεται σε μεμονωμένους ασθενείς και καρκίνους. Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις που αντιμετωπίζει η θεραπευτική χρήση της πυρόπτωσης φαίνεται να είναι η ανωμαλία στην έκφραση και τη λειτουργία των συστατικών που σχετίζονται με την πυρόπτωση, όχι μόνο σε διαφορετικούς καρκίνους αλλά και εντός αυτών. Ωστόσο, οι πρόοδοι στα μοριακά, γενετικά και επιγενετικά συστήματα στόχευσης/παροχής, παράλληλα με την ακρίβεια και την εξατομικευμένη ιατρική, παρέχουν ελπίδα ότι σύντομα θα έχουμε τα εργαλεία και τις γνώσεις που απαιτούνται για να αξιοποιήσουμε αυτούς τους ισχυρούς μηχανισμούς ως όπλα κατά του καρκίνου.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Wong RS. Απόπτωση στον καρκίνο: από την παθογένεση στη θεραπεία. J Exp Clin Cancer Res. 2011; 30 (1): 1–14.

2. Fang Y, Tian S, Pan Y, Li W, Wang Q, Tang Y, et al. Πυρόπτωση: ένα νέο σύνορο στον καρκίνο. Biomed Pharmacother. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biopha.2019.109595.

3. de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. Πρόσφατες γνώσεις για τα φλεγμονώδη, τους πόρους της γαστρίνης και την πυρόπτωση. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020; 12(5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.

4. Gong Y, Fan Z, Luo G, Yang C, Huang Q, Fan Κ, et αϊ. Ο ρόλος της νεκρόπτωσης στη βιολογία και τη θεραπεία του καρκίνου. Μολ Καρκίνος. 2019; 18(1): 1–17.

5. Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H, et al. Τα φάρμακα χημειοθεραπείας προκαλούν πυρόπτωση μέσω της διάσπασης της κασπάσης-3 ενός εγκέφαλου. Φύση. 2017; 547(7661):99–103. https://doi.org/10.1038/nature22393.

6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis στη βιολογία των καρκινικών κυττάρων. Καρκίνοι. 2020; 12 (1): 164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.

7. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C, et al. Ferroptosis, μια νέα μορφή κυτταρικού θανάτου: ευκαιρίες και προκλήσεις στον καρκίνο. J Hematol Oncol. 2019; 12 (1): 1–16.

8. Inoue Η, Tani K. Πολυτροπικός ανοσογονικός θάνατος καρκινικών κυττάρων ως συνέπεια αντικαρκινικών κυτταροτοξικών θεραπειών. Διαφέρει ο κυτταρικός θάνατος. 2014; 21(1):39–49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.

9. Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR. Υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων και μοριακός μηχανισμός θανάτου κυττάρου ξενιστή. Front Immunol. 2018; 9: 2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.

10. Tang R, Xu J, Zhang B, Liu J, Liang C, Hua J, et αϊ. Ferroptosis, necroptosis και pyroptosis στην αντικαρκινική ανοσία. J Hematol Oncol. 2020; 13(1): 1–18.

11. Monack DM, Raupach B, Hromockyj AE, Falkow S. Salmonella typhimurium εισβολή επάγει απόπτωση σε μολυσμένα μακροφάγα. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.

12. Zychlinsky Α, Prevost MC, Sansonetti PJ. Το Shigella flexneri προκαλεί απόπτωση σε μολυσμένα μακροφάγα. Φύση. 1992;358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.

13. Hilbi Η, Moss JE, Hersh D, Chen Υ, Arondel J, Banerjee S, et αϊ. Η επαγόμενη από σιγκέλλα απόπτωση εξαρτάται από την κασπάση-1 που συνδέεται με το IpaB. J Biol Chem. 1998;273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. Fink SL, Cookson BT. Ο εξαρτώμενος{14}σχηματισμός πόρων από κασπάση κατά τη διάρκεια της πυρόπτωσης οδηγεί σε ωσμωτική λύση των μολυσμένων μακροφάγων ξενιστών. Cell Microbiol. 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006. 00751.χ.

15. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Υ, et αϊ. Η ενεργοποίηση των φλεγμονωδών σωμάτων πυροδοτεί την πήξη του αίματος και τον θάνατο του ξενιστή μέσω της πυρόπτωσης. Ασυλία, ανοσία. 2019; 50 (6): 1401–11. e1404.

16. Zhaolin Z, Guohua L, Shiyuan W, Zuo W. Ρόλος της πυρόπτωσης στην καρδιαγγειακή νόσο. Cell Prolif. 2019; 52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/ cpr.12563.

17. Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. Inflammasomes σε νευροφλεγμονώδεις και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. ΕΜΒΟ ΜοΙ Med. 2019; 11(6):e10248.

18. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Ζ, Monroe KM, Zepeda Ο, et αϊ. Ο κυτταρικός θάνατος από πυρόπτωση οδηγεί στην εξάντληση των Τ-κυττάρων CD4 στη λοίμωξη HIV-1. Φύση. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.

19. Qiu Z, Lei S, Zhao B, Wu Y, Su W, Liu Μ, et αϊ. Η πυρόπτωση με τη μεσολάβηση της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους NLRP3 επιδεινώνει την ισχαιμία του μυοκαρδίου/ τραυματισμό επαναιμάτωσης σε διαβητικούς αρουραίους. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017.

20. Kuang S, Zheng J, Yang Η, Li S, Duan S, Shen Υ, et αϊ. Η εικόνα της δομής του GSDMD αποκαλύπτει τη βάση της αυτοαναστολής του GSDMD στην πυρόπτωση των κυττάρων. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.17081 94114.

21. Η αυτοπρωτεόλυση Guey B, Bodnar M, Manié SN, Tardivel A, Petrilli V. Κασπάσης-1 απαιτείται διαφορικά για τη λειτουργία φλεγμονώδους NLRP1b και NLRP3. Proc Natl Acad Sci. 2014; 111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.141 5756111.

22. Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, et al. Οι φλεγμονώδεις κασπάσες είναι έμφυτοι ανοσοϋποδοχείς για το ενδοκυτταρικό LPS. Φύση. 2014;514(7521):187– 92. https://doi.org/10.1038/nature13683.

23. Nyström S, Antoine DJ, Lundbäck P, Lock JG, Nita AF, Högstrand K, et al. Η ενεργοποίηση του TLR ρυθμίζει τις ισομορφές μοριακών σχεδίων που σχετίζονται με βλάβη που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια της πυρόπτωσης. EMBO J. 2013; 32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/ emboj.2012.328.

24. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng Η, Shi X, et al. Δομικός μηχανισμός για στόχευση GSDMD από αυτοεπεξεργασμένες κασπάσες σε πυρόπτωση. Κύτταρο. 2020; 180 (5): 941–55. e920.

25. Kayagaki Ν, Warming S, Lamkanfi Μ, Walle LV, Louie S, Dong J, et αϊ. Η μη κανονική ενεργοποίηση φλεγμονωδών σωμάτων στοχεύει την κασπάση-11. Φύση. 2011; 479(7371):117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.

26. Kayagaki Ν, Stowe ΙΒ, Lee BL, O'Rourke Κ, Anderson Κ, Warming S, et αϊ. Η κασπάση-11 διασπά τη γαδερμίνη D για μη κανονική φλεγμονώδη σηματοδότηση. Φύση. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature1 5541.

27. Gao J, Qiu X, Xi G, Liu Η, Zhang F, Lv Τ, et αϊ. Η μείωση του GSDMD εξασθενεί τον πολλαπλασιασμό του όγκου μέσω της ενδογενούς μιτοχονδριακής αποπτωτικής οδού και της αναστολής της σηματοδότησης EGFR/Akt και προβλέπει καλή πρόγνωση σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Oncol Rep. 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.

28. Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, et al. Η κασπάση-1 εκκινεί την απόπτωση απουσία γαδερμίνης D. Nat Commun. 2019; 10 (1): 1–19.

29. Lee BL, Mirrashidi KM, Stowe IB, Kummerfeld SK, Watanabe C, Haley B, et al. Η εξαρτώμενη από το ASC και η κασπάση-8-αποπτωτική οδός αποκλίνει από το φλεγμονώδες NLRC4 στα μακροφάγα. Sci Rep. 2018;8(1):1–12.

30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher Α, Farady CJ, et al. Η εξωγενής και η εγγενής απόπτωση ενεργοποιούν την παννεξίνη-1 για να οδηγήσει το συγκρότημα φλεγμονωδών σωμάτων NLRP 3. EMBO J. 2019;38(10):e101638.

31. Demarco Β, Grayczyk JP, Bjanes Ε, Le Roy D, Tonnus W, Assenmacher CA, et al. Η εξαρτώμενη από την κασπάση-8-8 διάσπαση γαδερμίνης D προάγει την αντιμικροβιακή άμυνα, αλλά προσδίδει ευαισθησία στη θνησιμότητα που προκαλείται από τον TNF. Sci Adv. 2020; 6(47):eabc3465.

32. Aizawa Ε, Karasawa Τ, Watanabe S, Komada Τ, Kimura Η, Kamata R, et αϊ. Η εξαρτώμενη από το GSDME ατελής πυρόπτωση επιτρέπει την εκλεκτική απελευθέρωση IL-1 υπό αναστολή κασπάσης-1. iScience. 2020; 23(5):101070.

33. Zhang Ζ, Zhang Υ, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X, et αϊ. Το Gasdermin E καταστέλλει την ανάπτυξη του όγκου ενεργοποιώντας την αντικαρκινική ανοσία. Φύση. 2020; 579 (7799): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.

34. Li L, Li Y, Bai Y. Role of GSDMB in Pyroptosis and Cancer. Cancer Manag Res. 2020; 12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.

35. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y, et al. Το Granzyme A από κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα διασπά το GSDMB για να προκαλέσει πυρόπτωση στα κύτταρα-στόχους. Επιστήμη. 2020;368(6494).

36. Hou J, Zhao R, Xia W, Chang CW, You Y, Hsu JM, et al. Η διαμεσολαβούμενη από το PD-L1-gasdermin C έκφραση μετατρέπει την απόπτωση σε πυρόπτωση στα καρκινικά κύτταρα και διευκολύνει τη νέκρωση του όγκου. Nat Cell Biol. 2020; 22 (10): 1264–75. https:// doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.

37. Tang L, Lu C, Zheng G, Burgering BM. Αναδυόμενες γνώσεις σχετικά με τον ρόλο των εγκέφαλων σε λοιμώξεις και φλεγμονώδεις ασθένειες. Clin Transl Immunol. 2020;9(10):e1186.

38. Wang M, Jiang S, Zhang Y, Li P, Wang K. The multifaceted roles of pyroptotic cell death pathways in καρκίνο. Καρκίνοι. 2019; 11 (9): 1313. https:// doi.org/10.3390/cancers11091313.

39. Tan G, Huang C, Chen J, Zhi F. Η HMGB1 που απελευθερώνεται από πυροπτωτικά επιθηλιακά κύτταρα με τη μεσολάβηση GSDME συμμετέχει στην ογκογένεση του ορθοκολικού καρκίνου που σχετίζεται με την κολίτιδα μέσω της οδού ERK1/2. J Hematol Oncol. 2020; 13(1): 1–11.

40. Vakkila J, Lotze MT. Η φλεγμονή και η νέκρωση προάγουν την ανάπτυξη του όγκου. Nat Rev Immunol. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.

41. Wang F, Liu W, Ning J, Wang J, Lang Y, Jin X, et αϊ. Η σιμβαστατίνη καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα μέσω πυρόπτωσης. Int J Biol Sci. 2018; 14 (4): 406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.

42. Cc Z, Cg L, Wang Yf, Xu Lh, He Xh, Qz Z, et al. Η χημειοθεραπευτική πακλιταξέλη και η σισπλατίνη προκαλούν διαφορικά πυρόπτωση σε καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα A549 μέσω ενεργοποίησης κασπάσης-3/GSDME. Απόπτωση. 2019; 24 (3): 312–25.

43. Lu Η, Zhang S, Wu J, Chen Μ, Cai MC, Fu Y, et αϊ. Οι μοριακές στοχευμένες θεραπείες προκαλούν ταυτόχρονο αποπτωτικό και εξαρτώμενο από το GSDME θάνατο πυροπτωτικών καρκινικών κυττάρων. Clin Cancer Res. 2018; 24(23):6066–77. https://doi.org/10.11 58/1078-0432.CCR-18-1478.

44. Zhang Y, Yang Η, Sun Μ, He T, Liu Y, Yang X, et αϊ. Η αλπινουμισοφλαβόνη καταστέλλει την ανάπτυξη και τη μετάσταση των κυττάρων του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος μέσω της πυρόπτωσης που προκαλείται από το φλεγμονώδες σώμα NLRP3. Pharmacol Rep. 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s43440-020-00064-8.

45. Chu Q, Jiang Y, Zhang W, Xu C, Du W, Tuguzbaeva G, et αϊ. Η πυρόπτωση εμπλέκεται στην παθογένεση του ανθρώπινου ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Oncotarget. 2016; 7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.

46. ​​Hergueta-Redondo M, Sarrió D, Molina-Crespo Á, Megias D, Mota A, RojoSebastian A, et al. Το Gasdermin-B προάγει την εισβολή και τη μετάσταση στα καρκινικά κύτταρα του μαστού. PLoS One. 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. πόνε.0090099.

47. Kim MS, Lebron C, Nagpal JK, Chae ΥΚ, Chang Χ, Huang Υ, et αϊ. Η μεθυλίωση του DFNA5 αυξάνει τον κίνδυνο μετάστασης στους λεμφαδένες στον ανθρώπινο καρκίνο του μαστού. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 370 (1): 38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.

48. Sun Y, Guo Y. Έκφραση της Κασπάσης-1 σε ιστούς καρκίνου του μαστού και τα αποτελέσματά της στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την απόπτωση και την εισβολή. Όνκολ Λετ. 2018; 15 (5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.

49. Wei Y, Huang Η, Qiu Ζ, Li Η, Tan J, Ren G, et αϊ. Η υπερέκφραση του NLRP1 συσχετίζεται με την ογκογένεση και τον πολλαπλασιασμό των όγκων του ανθρώπινου μαστού. Biomed Res Int. 2017; 2017: 1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.

50. Miguchi Μ, Hinoi Τ, Shimomura Μ, Adachi Τ, Saito Υ, Niitsu Η, et αϊ. Το Gasdermin C ρυθμίζεται προς τα πάνω από την αδρανοποίηση του υποδοχέα του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα τύπου II παρουσία μεταλλαγμένου Apc, προάγοντας τον πολλαπλασιασμό του καρκίνου του παχέος εντέρου. PLoS One. 2016; 11(11):e0166422. https://doi.org/10.13 71/journal.pone.0166422.

51. Kim Μ, Chang X, Yamashita Κ, Nagpal J, Baek J, Wu G, et αϊ. Ανώμαλη μεθυλίωση προαγωγέα και ογκοκατασταλτική δραστηριότητα του γονιδίου DFNA5 στο ορθοκολικό καρκίνωμα. Ογκογόνο. 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.103 8/sj.onc.1211021. 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J, et al. Η έλλειψη έκφρασης στο μελάνωμα 2 (AIM2) στα καρκινικά κύτταρα συνδέεται στενά με την κακή επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Int J Cancer. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.

53. Hu B, Elinav Ε, Huber S, Booth CJ, Strowig Τ, Jin C, et αϊ. Η επαγόμενη από φλεγμονή ογκογένεση στο κόλον ρυθμίζεται από την κασπάση-1 και το NLRC4. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.101 6814108.

54. Chen C, Wang Β, Sun J, Na Η, Chen Ζ, Zhu Ζ, et αϊ. Το DAC μπορεί να αποκαταστήσει την έκφραση του NALP1 για να καταστείλει την ανάπτυξη όγκου στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Cell Death Dis. 2015; 6(1): e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.

55. Saeki N, Kim D, Usui T, Aoyagi K, Tatsuta T, Aoki K, et al. Το GASDERMIN που καταστέλλεται συχνά στον καρκίνο του στομάχου, είναι στόχος του LMO1 στην εξαρτώμενη από τον TGF- - αποπτωτική σηματοδότηση. Ογκογόνο. 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.

56. Saeki Ν, Usui Τ, Aoyagi Κ, Kim DH, Sato Μ, Mabuchi Τ, et αϊ. Διακριτική έκφραση και λειτουργία τεσσάρων γονιδίων της οικογένειας GSDM (GSDMA-D) σε φυσιολογικό και κακοήθη ανώτερο γαστρεντερικό επιθήλιο. Γονίδια Χρωμοσώματα Καρκίνος. 2009;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.

57. Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, et al. Η μείωση της γαστρίνης D προάγει τον πολλαπλασιασμό του γαστρικού καρκίνου ρυθμίζοντας τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο. J Dig Dis. 2018; 19(2): 74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.

58. Akino Κ, Toyota Μ, Suzuki Η, Imai Τ, Maruyama R, Kusano Μ, et αϊ. Προσδιορισμός του DFNA5 ως στόχος επιγενετικής αδρανοποίησης στον καρκίνο του στομάχου. Cancer Sci. 2007; 98 (1): 88–95. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2 006.00351.x.

59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, Buys K, Hermans C, Broeckx G, et al. Προσδιορισμός των πιθανών ογκοκατασταλτικών επιδράσεων του GSDME σε ένα χημικά επαγόμενο και γενετικά τροποποιημένο μοντέλο εντερικού καρκίνου ποντικού. Καρκίνοι. 2019; 11(8):1214.

60. Jiang Z, Yao L, Ma H, Xu P, Li Z, Guo M, et al. Το miRNA-214 αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση σε κύτταρα γλοιώματος που στοχεύουν την κασπάση 1 που εμπλέκεται στην πυρόπτωση. Oncol Res. 2017; 25 (6): 1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.

61. Ma X, Guo P, Qiu Y, Mu K, Zhu L, Zhao W, et αϊ. Η απώλεια της έκφρασης του AIM2 προάγει την εξέλιξη του ηπατοκαρκινώματος μέσω της ενεργοποίησης της οδού mTOR-S6K1. Oncotarget. 2016; 7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.

62. Zhai Ζ, Samson JM, Yamauchi Τ, Vaddi ΡΚ, Matsumoto Υ, Dinarello CA, et αϊ. Ο αισθητήρας φλεγμονώδους NLRP1 προσδίδει επίκτητη αντοχή στο φάρμακο στην τεμοζολομίδη στο ανθρώπινο μελάνωμα. Καρκίνοι. 2020; 12(9):2518. https://doi. org/10.3390/καρκίνοι12092518.

63. Zhai Ζ, Liu W, Kaur Μ, Luo Υ, Domenico J, Samson JM, et αϊ. Το NLRP1 προάγει την ανάπτυξη του όγκου ενισχύοντας την ενεργοποίηση των φλεγμονωδών σωμάτων και καταστέλλοντας την απόπτωση στο μεταστατικό μελάνωμα. Ογκογόνο. 2017; 36 (27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.

64. Winter RN, Kramer A, Borkowski A, Kyprianou N. Απώλεια έκφρασης πρωτεΐνης κασπάσης-1 και κασπάσης-3 στον ανθρώπινο καρκίνο του προστάτη. Cancer Res. 2001; 61(3):1227–32.

65. Wang M, Chen X, Zhang Y. Biological functions of Gasdermins in Cancer: from molecular engines to therapeutic δυναμικό. Front Cell Dev Biol. 2021; 9:189.

66. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptosis: μηχανισμοί και ασθένειες. Πίσσα μετάδοσης σήματος. 2021; 6(1): 1–21.

67. Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. Η ανάλυση μεθυλίωσης του Gasdermin E δείχνει πολλά υποσχόμενη ως βιοδείκτης για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Cancer Med. 2019; 8 (5): 2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.

68. Tan Υ, Chen Q, Li X, Zeng Ζ, Xiong W, Li G, et αϊ. Pyroptosis: ένα νέο παράδειγμα κυτταρικού θανάτου για την καταπολέμηση του καρκίνου. J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40 (1): 1–15.

69. Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki Τ, Liu Ρ, et al. Ανίχνευση ανοσογονικού κυτταρικού θανάτου και συνάφειά του για τη θεραπεία του καρκίνου. Cell Death Dis 2020; 11(11):1–13, 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.

70. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W, et al. Ένα βιοορθογωνικό σύστημα αποκαλύπτει την αντικαρκινική ανοσοποιητική λειτουργία της πυρόπτωσης. Φύση. 2020; 579(7799):421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.

71. Xi G, Gao J, Wan B, Zhan P, Xu W, Lv Τ, et αϊ. Το GSDMD απαιτείται για αποκρίσεις των τελεστών CD8+ Τ κυττάρων σε καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα. Int Immunopharmacol. 2019; 74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.

72. Liu Y, Fang Y, Chen X, Wang Ζ, Liang X, Zhang Τ, et αϊ. Η πυρόπτωση των κυττάρων-στόχων με τη μεσολάβηση Gasdermin E από τα κύτταρα CAR T πυροδοτεί το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης. Sci Immunol. 2020; 5 (43).

73. Erkes DA, Cai W, Sanchez IM, Purwin TJ, Rogers C, Field CO, et al. Οι μεταλλαγμένοι αναστολείς BRAF και MEK ρυθμίζουν το ανοσοποιητικό μικροπεριβάλλον του όγκου μέσω πυρόπτωσης. Cancer Discov. 2020; 10 (2): 254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.

74. Gao Y, Zhang Η, Zhou N, Xu P, Wang J, Gao Y, et αϊ. Τα μικροκυστίδια που προέρχονται από καρκινικά κύτταρα φορτωμένα με μεθοτρεξάτη μπορούν να ανακουφίσουν την απόφραξη των χοληφόρων σε ασθενείς με εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα. Nat Biomed Eng. 2020; 4(7): 743–53. https://doi.org/10.1038/s41551-020-0583-0.

75. Zheng Z, Bian Y, Zhang Y, Ren G, Li G. Η μετφορμίνη ενεργοποιεί το μονοπάτι AMPK/SIRT1/NF-κB και επάγει τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία για να οδηγήσει την πυρόπτωση των καρκινικών κυττάρων που προκαλείται από την κασπάση3/GSDME. Κυτταρικός Κύκλος. 2020; 19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.

76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI, et al. Ο θεραπευτικά δραστικός αγωνιστής RIG-I επάγει τη θανάτωση ανοσογονικών καρκινικών κυττάρων σε καρκίνους του μαστού. Cancer Res. 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.ΜΠΟΡΕΙ-18-0730.

77. Chen L, Li Q, Zheng Z, Xie J, Lin X, Jiang C, et αϊ. Σχεδιάστε και βελτιστοποιήστε το Nsubstituted EF 24 ως αποτελεσματικό και χαμηλής τοξικότητας αναστολέα NF-κB για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα μέσω του διακόπτη απόπτωσης σε πυρόπτωση. Chem Biol Drug Des. 2019; 94 (1): 1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.

78. Chen L, Weng Β, Li Η, Wang Η, Li Q, Wei X, et αϊ. Ένα παράγωγο θειοπυράνης με χαμηλή τοξικότητα σε ποντικό με θεραπευτικό δυναμικό στον καρκίνο του πνεύμονα που δρα μέσω ενός διακόπτη απόπτωσης-προς-πυρόπτωσης με τη μεσολάβηση NF-κB. Απόπτωση. 2019; 24(1):74–82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-y.

79. Fan JX, Deng RH, Wang Η, Liu XH, Wang XN, Qin R, et al. Η πυρόπτωση των καρκινικών κυττάρων με βάση την επιγενετική για την ενίσχυση της ανοσολογικής επίδρασης των χημειοθεραπευτικών νανοφορέων. Nano Lett. 2019; 19(11): 8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.

80. Lu C, Guo C, Chen Η, Zhang Η, Zhi L, Lv Τ, et αϊ. Ένας νέος χιμαιρικός υποδοχέας PD1- NKG2D-41ΒΒ ενισχύει την αντικαρκινική δραστηριότητα των κυττάρων NK92 έναντι των κυττάρων H1299 του ανθρώπινου καρκίνου του πνεύμονα, πυροδοτώντας την πυρόπτωση. ΜοΙ Immunol. 2020; 122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.