Το προφλεγμονώδες προφίλ των αδιποκινών στην παχυσαρκία συμβάλλει στην παθογένεση, τις διατροφικές διαταραχές και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στο χρόνιο νεφρό Ⅱ

4. Σεξουαλικός διμορφισμός στο μεταβολικό προφίλ που προκαλείται από την παχυσαρκία

Η κεντρική κατανομή της τυπικής ΑΤ των ανδρών συσχετίζεται με μεγαλύτερη επίπτωσημεταβολικές διαταραχέςαπό τη γλουτιαία-μηριαία κατανομή της ΑΤ. Επιπλέον, μια σιλουέτα τύπου αχλαδιού συνδέεται με αμειωμένο κίνδυνο μεταβολικής νόσουκαι μπορεί να έχει απροστατευτική δράση έναντι των συνεπειών της παχυσαρκίαςκαι στα δύο φύλα [26]. Τα οιστρογόνα, που κυριαρχούν στις γυναίκες, αυξάνουν τηνεπίπεδο λεπτίνης και άλλων ανορεξικών ενώσεωνόπως η χολοκυστοκινίνη, ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) και η απολιποπρωτεΐνη A-IV, και ταυτόχρονα μειώνουν τις ορεξιγονικές ουσίες, συμπεριλαμβανομένης της γκρελίνης και της ορμόνης συγκέντρωσης μελανίνης. Η προστατευτική δράση των οιστρογόνων κατά της παχυσαρκίας δεν περιορίζεται μόνο στη μειωμένη κατανάλωση τροφής αλλά και στην αύξηση της ενεργειακής δαπάνης [27]. Το φύλο δεν επηρεάζει μόνο την κατανομή και τον τύπο της ΑΤ αλλά επηρεάζει και τον τύπο της μεταβολικής δραστηριότητας της ΑΤ. Τα οιστρογόνα μειώνουν τη φλεγμονή στην ΑΤ και την καθιστούν πιο ευαίσθητη στην ινσουλίνη. Τα οιστρογόνα μειώνουν τη δραστηριότητα του HIF-, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την ίνωση και τη φλεγμονή, προάγοντας τη μεταγραφή του ενζύμου προλυλ υδροξυλάση του ενζύμου 3 (PHD3) [27].

Με τη σειρά της, η τεστοστερόνη αναστέλλει τη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, η οποία μειώνει την πρόσληψη λιπαρών οξέων στον λιπώδη ιστό της κοιλιάς. Η χρόνια υπερβολική έκθεση σε ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFAs) στην κυκλοφορία αυξάνει την παραγωγή γλυκόζης στο ήπαρ και αυξάνει την παραγωγή ινσουλίνης. Οδηγεί σε μείωση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη. Αυτό το φαινόμενο είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους οι άνδρες είναι πιο επιρρεπείς στην αντίσταση στην ινσουλίνη και στο μεταβολικό σύνδρομο [26]. Η μεγαλύτερη εναπόθεση ΦΠΑ στους άνδρες, και επομένως ο μεγαλύτερος κίνδυνος υψηλής αρτηριακής πίεσης και καρδιαγγειακής νόσου, μπορεί να οφείλεται σε υψηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης στους άνδρες από ό,τι στις γυναίκες. Επιπλέον, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα μειωμένα επίπεδα οιστρογόνων οδηγούν επίσης σε αυξημένο ΦΠΑ και υψηλότερη αρτηριακή πίεση [28]. Το AT που συγκεντρώνεται γύρω από τα νεφρά ονομάζεται περινεφρικός λιπώδης ιστός (PRAT) και αποτελεί μέρος του σπλαχνικού λευκού λιπώδους ιστού. Η μορφολογία του PRAT εξαρτάται από το φύλο. Στα αρσενικά, το PRAT έχει μεγαλύτερο όγκο και πάχος από ότι στα θηλυκά με την ίδια περίμετρο μέσης. Επιπλέον, στις γυναίκες, η έκφραση της UCP1 στο PRAT είναι υψηλότερη από ότι στους άνδρες [29].

ΝΕΑ ΦΥΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΓΙΑ ΜΕΙΩΜΕΝΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΑΣΘΕΝΕΙΑΣ

Στο μοντέλο ποντικού, παρατηρήθηκε ότι η παρουσία του χρωμοσώματος Υ αναστέλλει την έκφραση της UCP1 σε ΒΑΤ. Ωστόσο, οι Chen et al. προτείνουν ότι δεν είναι η παρουσία του χρωμοσώματος Υ που οδηγεί στις διαφορές φύλου στο ΑΤ, αλλά ο αυξημένος αριθμός των χρωμοσωμάτων Χ. Οι συγγραφείς έδειξαν ότι η ύπαρξη ενός συνόλου δύο χρωμοσωμάτων Χ οδήγησε σε υψηλότερο λόγο βάρους σώματος προς μάζα λίπους σε σύγκριση με ένα χρωμόσωμα Χ ανεξάρτητα από τον αριθμό των χρωμοσωμάτων Υ [30]. Σε άτομα με παχυσαρκία, υπάρχει σεξουαλικός διμορφισμός στα επίπεδα των λιποκινών και συσχέτιση τους με μεταβολικές διαταραχές. Οι Walicka et al. παρατήρησε ότι οι γυναίκες είχαν υψηλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνης, λεπτίνης και βισφατίνης. Στις γυναίκες, υπήρχε αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της αδιπονεκτίνης και της ινσουλίνης και του δείκτη ομοιόστασης του μοντέλου αξιολόγησης της αντίστασης στην ινσουλίνη (HOMA-IR). Με τη σειρά τους, στους άνδρες, υπήρχε θετική συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου της λεπτίνης και του δείκτη HOMA-IR [31]. Έχει προταθεί ότι η αναλογία λεπτίνης προς αδιποκίνη (Lep/Adpn) είναι δείκτης μεταβολικών διαταραχών. Στη μελέτη των Selthofer-Relati´c et al., στις γυναίκες, αυτή η αναλογία συσχετίστηκε θετικά μόνο με τις ανθρωπομετρικές μετρήσεις. Στους άνδρες, ωστόσο, όσο υψηλότερη είναι η αναλογία Lep/Adpn, τόσο χειρότερα είναι τα αποτελέσματα της ολικής χοληστερόλης, του κλάσματος λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) και της TG. Αυτό υποδηλώνει ότι οι διαφορές στην έκκριση αδιποκινών σε διαφορετικά φύλα επηρεάζουν τη νευροορμονική δραστηριότητα της ΑΤ. Αυτό οδηγεί σε διαφορές στο μεταβολικό προφίλ [32].

Τα θηλυκά, τουλάχιστον πριν από την εμμηνόπαυση, προστατεύονται περισσότερο από την παχυσαρκία και τις φλεγμονώδεις αλλαγές στην ΑΤ. Είναι επίσης πιο πιθανό να διατηρήσουν την καλή λειτουργία των νεφρών. Σε όλες τις κατηγορίες ΧΝΝ, οι άνδρες εμφανίζουν μεγαλύτερη νεφρική βλάβη και ταχύτερη εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) σε σύγκριση με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Μετά την εμμηνόπαυση, αυτό το αποτέλεσμα εξαφανίζεται [33].

5. Παχυσαρκία και Χρόνια Νεφρική Νόσος

Η ΧΝΝ ορίζεται ως η διαταραχή της λειτουργίας ή της δομής των νεφρών που διαρκεί περισσότερο από τρεις μήνες. Η ΧΝΝ χωρίζεται σε πέντε στάδια με βάση την τιμή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) [34]. Υπολογίζεται ότι η μέση παγκόσμια επίπτωση της ΧΝΝ είναι 13,4%, αλλά πολλοί ασθενείς μένουν αδιάγνωστοι και μαθαίνουν για τη νόσο στα τελευταία στάδια ανάπτυξης [6].

Το υπερβολικό βάρος και η παχυσαρκία συμβάλλουν στην ανάπτυξη ΧΝΝ στο 15-30% των ασθενών, αλλά ο μηχανισμός της νεφρικής βλάβης δεν είναι πλήρως κατανοητός [35]. Η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΧΝΝ άμεσα και έμμεσα, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2. Η άμεση επίδραση σχετίζεται με σπειραματική υπερδιήθηση (ασυνήθιστα υψηλό GFR), αυξημένη νεφρική ροή πλάσματος, μικροαγγειακή διάταση, ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS). , αλλοιωμένη έκκριση από ΑΤ και λιποτοξικότητα. Όλοι αυτοί οι παράγοντες προάγουν το σχηματισμό φλεγμονής, οξειδωτικού στρες και ίνωσης στα νεφρά [11,36]. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός που περιγράφεται παραπάνω οδηγεί στην ανάπτυξη σπειραματοπάθειας που σχετίζεται με την παχυσαρκία (ORG) και χαρακτηρίζεται από σπειραματομεγαλία. Εάν συνοδεύεται από σπειραματοσκλήρωση, ονομάζεται εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS) [37]. Το πρώτο σύμπτωμα του ORG είναι συνήθως η μικρολευκωματινουρία ή η κλινικά κυρίαρχη πρωτεϊνουρία [38]. Αυτές οι διαταραχές οδηγούν σε προοδευτική βλάβη στους νεφρώνες και στην ανάπτυξη ΧΝΝ. Η επίπτωσή του αυξάνεται σταθερά, ωστόσο, λόγω της σχετικά σπάνιας νεφρικής βιοψίας που διενεργείται, τα ακριβή στατιστικά στοιχεία δεν είναι γνωστά [39,40]. Η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη για την ανακάλυψη νέων βιοδεικτών νεφρικής βλάβης. Ένα από αυτά είναι το micro-RNA, το οποίο μπορεί να μετρηθεί στο αίμα [41]. Η έμμεση επίδραση της ανάπτυξης ΧΝΝ σχετίζεται με την υπέρταση, την αθηροσκλήρωση και τον διαβήτη τύπου 2 [35].

Η υπερδιήθηση συμβαίνει ως αποτέλεσμα της διαστολής του προσαγωγού αρτηριολίου στο σπείραμα, η οποία σχετίζεται με αύξηση της επαναρρόφησης γλυκόζης και νατρίου μέσω του συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-1 (SGLT1) και του συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2 (SGLT2 ), που οδηγεί σε νεφρική υπερτροφία. Το φαινόμενο εκδηλώνεται με αύξηση του όγκου της σπειραματικής τούφας/κάψουλας, του σωληναριακού επιθηλίου/αυλού και του τραυματισμού των ποδοκυττάρων. Αυτές οι αλλαγές οδηγούν κατά συνέπεια σε σπειραματοσκλήρωση [42,43]. Μια φυσιολογική σπειραματική υπερδιήθηση εμφανίζεται μετά από κατανάλωση μεγάλης ποσότητας πρωτεΐνης και νατρίου και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης [44,45]. Η σπειραματομεγαλία είναι μια άλλη νεφρική παθολογία που σχετίζεται με την παχυσαρκία που εμφανίζεται ανεξάρτητα από τη μικρολευκωματινουρία. Αυτές οι διεργασίες οδηγούν σε εξασθενημένη νεφρική λειτουργία και επιπλοκές που σχετίζονται με αυτήν [11,45].

Η λιποτοξικότητα ορίζεται ως η έκτοπη συσσώρευση λιπιδίων σε όργανα άλλα από την ΑΤ. Το PRAT και η συσσώρευση λιπαρών οξέων στο νεφρικό παρέγχυμα προκαλούν βλάβη σε τυρβώδη διάμεσο ιστό, εγγύς σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα [46]. Η συσσώρευση μη εστεροποιημένων λιπαρών οξέων (NEFA) οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη και απόπτωση των ποδοκυττάρων που δεν μπορούν να αναγεννηθούν [39,47,48]. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία οδηγούν σε ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, η οποία επιβεβαιώθηκε από την αύξηση της συγκέντρωσης των κατεχολαμινών και συμβάλλει στην εμφάνιση αγγειοσυστολής [49]. Η συσσώρευση NEFA στα νεφρικά κύτταρα ενεργοποιεί τα μακροφάγα, γεγονός που οδηγεί σε μετασχηματισμό σε αφρώδη κύτταρα [46]. Η νεφρική στεάτωση οδηγεί στην ανάπτυξη φλεγμονής και ίνωσης. Η λιποτοξικότητα συμβάλλει στη μειωμένη παραγωγή της 50 -τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) μέσω της αναστολής της οξείδωσης, καταστρέφοντας έτσι τη δομή των μιτοχονδρίων [50]. Το PRAT συμπιέζει τα νεφρά, γεγονός που προκαλεί αύξηση της υδροστατικής πίεσης, μειώνει τη νεφρική ροή αίματος και οδηγεί σε ΧΝΝ [51]. Η επίδραση των αδιποκινών στον κίνδυνο εμφάνισης ΧΝΝ περιγράφεται στην επόμενη ενότητα.

Εικόνα 2. Η άμεση και έμμεση επίδραση της παχυσαρκίας στην ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής νόσου. Συντομογραφίες: Σύστημα RAAS-renin-anggiotensin-aldosterone; PRAT-περινεφρικός λιπώδης ιστός

6. Αδιποκίνες και η επίδρασή τους στην παθογένεση, τις διατροφικές διαταραχές και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στη χρόνια νεφρική νόσο

6.1. Λεπτίνη

Η λεπτίνη είναι μια πρωτεΐνη του πλάσματος που κωδικοποιείται από το γονίδιο της παχυσαρκίας (ob) που περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1994. Είναι μια ανορεξιγονική ορμόνη που αυξάνει την ενεργειακή δαπάνη. Στην παχυσαρκία, εμφανίζεται αυξημένη συγκέντρωση λεπτίνης, ταυτόχρονα με αντίσταση στη λεπτίνη [52]. Η μειωμένη δραστηριότητα λεπτίνης στον υποθάλαμο βλάπτει την καταστολή της όρεξης [53].

Τα διευρυμένα λιποκύτταρα χαρακτηρίζονται από αυξημένη έκκριση λεπτίνης. Έτσι, η αδιποκίνη, δεσμεύοντας τους υποδοχείς λεπτίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, προκαλεί αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, η οποία, κατά συνέπεια, μπορεί να οδηγήσει σε υπέρταση που σχετίζεται με την παχυσαρκία [34]. Η υπέρταση είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με τη νεφρική ανεπάρκεια. Αν και η υπέρταση είναι ένας από τους μεγαλύτερους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ΧΝΝ, είναι επίσης αποτέλεσμα διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας. Αυτό εκδηλώνεται από το γεγονός ότι με την εξέλιξη της ΧΝΝ αυξάνεται η επίπτωση της υπέρτασης [54]. Η λεπτίνη αυξάνει την έκφραση του γονιδίου του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα- 1 (TGF- 1) και άλλων ινωτικών παραγόντων, όπως το κολλαγόνο IV και η φιμπρονεκτίνη, που διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων στους νεφρούς [55] . Η υπερβολική παραγωγή αυτών των κυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε σπειραματοσκλήρωση μέσω μεσαγγειακής υπερτροφίας στα σπειράματα, πάχυνσης της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και αυξημένης εξωκυττάριας ουσίας [11]. Με τη σειρά της, η σπειραματοσκλήρωση, αυξάνοντας τη διαπερατότητα του σπειραματικού φραγμού, συμβάλλει στην πρωτεϊνουρία και τη διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας [56]. Η επαγόμενη από τη λεπτίνη αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι ένας άλλος μηχανισμός που συνδέει την αλλοιωμένη έκκριση αδιποκίνης στην παχυσαρκία με τη μειωμένη νεφρική λειτουργία. Η λεπτίνη διεγείρει το σχηματισμό αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) που βλάπτουν την αγγειακή απόκριση στην ακετυλοχολίνη, ξεκινώντας έτσι τη μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου και το οξειδωτικό στρες [57]. Επιπλέον, η λεπτίνη ρυθμίζει την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ορμόνη αυξάνει τον αριθμό των Τ-βοηθών κυττάρων και μειώνει τον αριθμό των Treg. Αυξάνει επίσης τη φαγοκυτταρική δραστηριότητα των μακροφάγων και αυξάνει τους TNF-, IL-6 και ιντερλευκίνη 12 (IL-12). Στην περίπτωση της υπερλεπτιναιμίας, η ισορροπία των προ- και αντιφλεγμονωδών διεργασιών διαταράσσεται και εμφανίζεται φλεγμονή [58].

Στη ΧΝΝ διαταράσσεται η μεταβολική αποικοδόμηση στα νεφρικά σωληνάρια και η σπειραματική διήθηση, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης της λεπτίνης στο αίμα. Η συγκέντρωση της λεπτίνης αυξάνεται με την εξέλιξη της νόσου [11,59,60]. Korczy 'nska et al. Παρατήρησε αυξημένη έκφραση της λεπτίνης στον υποδόριο λιπώδη ιστό (SAT) μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ 5ου σταδίου προ-αιμοκάθαρσης και αιμοκάθαρσης [61]. Στα στάδια 3-5 της ΧΝΝ, χωρίς αιμοκάθαρση, το αλλοιωμένο προφίλ αδιποκινών και η αντίσταση στην ινσουλίνη συσχετίστηκαν με ΦΠΑ, SAT και ενδοηπατικό λίπος [62]. Τα επίπεδα λεπτίνης είναι υψηλότερα στις γυναίκες που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (HD) από ότι στους άνδρες HD [63]. Η λεπτίνη επηρεάζει τη διατροφική κατάσταση και το CVR στην αναφερόμενη ομάδα ασθενών. Οι ασθενείς με ΧΝΝ διατρέχουν κίνδυνο να αναπτύξουν PEW, το οποίο σχετίζεται με υψηλό κίνδυνο θνησιμότητας. Ο επιπολασμός του PEW μεταξύ των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση είναι έως και 80% [64]. Ένας από τους μηχανισμούς που επηρεάζουν την εμφάνισή τους είναι οι διαταραχές της συγκέντρωσης της λεπτίνης. Η λεπτίνη έχει καταβολικές ιδιότητες όπως η αύξηση του μεταβολικού ρυθμού και η πρόκληση ανορεξίας [65,66]. Η έκκριση νευροπεπτιδίων και νευροδιαβιβαστών που εμπλέκονται στη ρύθμιση της όρεξης συμβαίνει ως αποτέλεσμα της ενεργοποίησης Janus Kinase-2 (JAK2) που προκαλείται από τη σύνδεση της λεπτίνης με τους υποδοχείς της (ObRb). Η λεπτίνη αυξάνει την έκκριση της -μελανοκυτταροτρόπου ορμόνης (-MSH) και του ρυθμιζόμενου με την κοκαΐνη και αμφεταμίνης μεταγραφή (CART), διεγείροντας το αίσθημα κορεσμού, αναστέλλει τη σύνθεση της έκκρισης ενός από τα ισχυρότερα διεγερτικά της όρεξης, δηλαδή του νευροπεπτιδίου Υ ( NPY) [67-69]. Η συγκέντρωση του NPY στον ορό αυξάνεται, αλλά το NPY του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) μειώνεται με την εξέλιξη της ΧΝΝ. Μια χαμηλή συγκέντρωση ΕΝΥ NPY συσχετίστηκε με καχεξία, μειωμένη πρόσληψη ενέργειας και μυϊκή απώλεια στους ασθενείς με ΧΝΝ [70]. Έχει παρατηρηθεί ότι τα υψηλότερα επίπεδα NPY ορού προβλέπουν την καρδιαγγειακή θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση [71,72]. Η έρευνα έχει επίσης δείξει ότι τα υψηλά επίπεδα λεπτίνης στους ασθενείς με ΧΝΝ σχετίζονται με ανεπαρκή πρόσληψη ενέργειας και πρωτεΐνης, καθώς και με μειωμένα επίπεδα μυϊκής μάζας [9]. Markaki et al. παρατήρησε ότι τα υψηλότερα επίπεδα λεπτίνης σε ασθενείς με HD και περιτοναϊκή κάθαρση συσχετίστηκαν με μεγαλύτερο δείκτη μάζας λίπους (FMI) και το γυναικείο φύλο [73]. Από την άλλη πλευρά, άλλες έρευνες δείχνουν ότι οι ασθενείς με PEW έχουν χαμηλότερα επίπεδα λεπτίνης, τα οποία θα μπορούσαν να σχετίζονται με μειωμένη μάζα λίπους. Τα επίπεδα λεπτίνης συσχετίζονται θετικά με δείκτες φλεγμονής, γεγονός που επηρεάζει επίσης τον κίνδυνο ανάπτυξης υποσιτισμού [74,75]. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για την κατανόηση του μηχανισμού με τον οποίο η λεπτίνη επηρεάζει την εμφάνιση PEW.

Έχει παρατηρηθεί ότι τα υψηλότερα επίπεδα NPY ορού προβλέπουν την καρδιαγγειακή θνησιμότητα μεταξύ των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η λεπτίνη συμβάλλει στην καρδιαγγειακή νόσο προκαλώντας οξειδωτικό στρες, φλεγμονή και πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων [76]. Αυτή η αδιποκίνη αυξάνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και επηρεάζει τη συγκέντρωση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ο οποίος οδηγεί σε αγγειογένεση. Η αγγειακή ενδοθηλιακή δυσλειτουργία συμβάλλει στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης, η οποία είναι η βάση πολλών καρδιαγγειακών παθήσεων [60,77]. Επιπλέον, η λεπτίνη προάγει την καρδιακή υπερτροφία μέσω της σηματοδότησης της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK) [78].

Lu et al. observed that higher serum leptin levels among patients with CKD were a risk factor for aortic stiffness, measured as the carotid-femoral pulse wave velocity (cfPWV). The study was conducted among 205 patients with CKD stage 3–5 without dialysis and kidney transplantation (KT). Other risk factors for aortic stiffness were higher systolic blood pressure (SBP) and older age [79]. Similar research results were obtained in HD patients and those after KT. In addition, in Kuo et al.'s study, elevated serum leptin level among HD patients was correlated with body mass index (BMI) and fat mass [80,81]. One study found that leptin levels were associated with CVR among HD patients only with a larger waist circumference (>102 εκ.) [82].

Ωστόσο, η χαμηλή συγκέντρωση λεπτίνης είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών με ΧΝΝ. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με HD και σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού (KTRs). Η μελέτη κοόρτης που περιελάμβανε 1214 KTRs έδειξε ότι, παρά την αρνητική επίδραση των υψηλών επιπέδων λεπτίνης στη λειτουργία του μοσχεύματος και τη σοβαρότητα της φλεγμονής, ο κίνδυνος θνησιμότητας ήταν 10% χαμηλότερος για κάθε 10 ng/mL υψηλότερη συγκέντρωση λεπτίνης [83,84]

6.2. Αδιπονεκτίνη

Η αδιπονεκτίνη, μια πρωτεΐνη 244 αμινοξέων, παίζει σημαντικό ρόλο στην ευαισθησία στην ινσουλίνη αυξάνοντας την οξείδωση των λιπαρών οξέων και μειώνοντας τη γλυκονεογένεση. Η αδιπονεκτίνη έχει δύο τύπους υποδοχέων - adipoR1 και adipoR2 [85,86]. Το πρώτο βρίσκεται σε όλους τους ιστούς και το δεύτερο κυρίως στο ήπαρ. Οι υποδοχείς adipoR1 στο απεκκριτικό σύστημα υπάρχουν στα κύτταρα του εγγύς σωληναρίου και στα κύτταρα του σπειράματος, δηλαδή στα κύτταρα του ενδοθηλίου, των ποδοκυττάρων, του μεσαγίου και του επιθηλίου της κάψουλας του Bowman. Η αδιπονεκτίνη διασχίζει το φράγμα της σπειραματικής διήθησης, συνδέεται με τον υποδοχέα adipoR1 στις προαναφερθείσες δομές και δρα σε αυτές ενεργοποιώντας τις οδούς κινάσης πρωτεΐνης που ενεργοποιείται από μονοφωσφορική αδενοσίνη (AMPK) [86]. Η διέγερση της AMPK προκαλεί διαδικασίες σχηματισμού ATP, συμπεριλαμβανομένης της οξείδωσης λιπαρών οξέων, η οποία προστατεύει από την παχυσαρκία και τις μεταβολικές διαταραχές και έτσι προστατεύει έμμεσα την καλή λειτουργία των νεφρών. Ωστόσο, στην παχυσαρκία, η συγκέντρωση της αδιπονεκτίνης μειώνεται. Τα νεφρά εκτίθενται στις βλαβερές επιδράσεις των αυξημένων επιπέδων προφλεγμονωδών αδιποκινών και στερούνται των προστατευτικών επιδράσεων της αδιπονεκτίνης. Η αδιπονεκτίνη μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στην ανάπτυξη λευκωματουρίας που σχετίζεται με την παχυσαρκία [86-88].

Η μειωμένη συγκέντρωση της αδιπονεκτίνης προκαλεί μετατόπιση των πρωτεϊνών zonula occludens (ZO-1) από το επιθηλιακό στρώμα των ποδοκυττάρων στο κυτταρόπλασμα. Οι πρωτεΐνες ZO-1 είναι δομικές πρωτεΐνες σφιχτού συνδέσμου που είναι υπεύθυνες για τη στεγανότητα του επιθηλίου και τη σωστή λειτουργία των διαφραγμάτων σχισμής. Το διάφραγμα της σχισμής είναι η δομή που βρίσκεται μεταξύ των διεργασιών του ποδιού των ποδοκυττάρων και λειτουργεί ως κόσκινο για να αποτρέψει την είσοδο πρωτεϊνών υψηλού μοριακού βάρους στα ούρα. Οι δομικές πρωτεΐνες των σχισμένων διαφραγμάτων είναι η νεφρίνη και η ποδοκίνη, οι οποίες καθορίζουν τη σωστή λειτουργία αυτής της δομής. Επιπλέον, χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης έχουν συσχετιστεί με χαμηλά επίπεδα νεφρίνης στον νεφρικό φλοιό, γεγονός που αυξάνει τη διαπερατότητα του φραγμού διήθησης [89]. Η αδιπονεκτίνη έχει αντίθετες δράσεις από τη λεπτίνη. Σε αντίθεση με τη δράση της λεπτίνης, τα μειωμένα επίπεδα αδιπονεκτίνης οδηγούν σε αυξημένη σύνθεση του TGF- 1. Αυτό οδηγεί σε κυτταρική υπερτροφία και αυξημένη σύνθεση κολλαγόνου, η οποία προκαλεί νεφρική ίνωση [90].

Η αδιπονεκτίνη έχει προστατευτική δράση στο αγγειακό ενδοθήλιο. Αναστέλλει τη δράση του ενδοθηλιακού μεταγραφικού παράγοντα-πυρηνικού παράγοντα-κάπα (NF-κ), μέσω της ενεργοποίησης της AMPK. Η μείωση της δραστηριότητας του NF-κ στο ενδοθήλιο αναστέλλει την έκφραση των πρωτεϊνών προφλεγμονώδους προσκόλλησης όπως το μόριο προσκόλλησης αγγειακών κυττάρων-1 (VCAM-1), η Ε-σελεκτίνη και το μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης{{8 }} (ICAM-1). Προκαλεί την προσκόλληση των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων, που αποτελεί βασικό σημείο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Από τη μία πλευρά, αυτό επηρεάζει άμεσα τις νεφρικές δομές. Εάν η βλάβη στα αιμοφόρα αγγεία συμβεί εντός των νεφρών, οδηγεί σε μείωση της ροής του αίματος και τοπική ισχαιμία των κυττάρων. Προκαλεί κυτταρικό θάνατο ή βλάβη στη δομή τους και νεφρική βλάβη. Από την άλλη πλευρά, η συνεχιζόμενη φλεγμονώδης διαδικασία αυξάνει περαιτέρω τη νεφρική δυσλειτουργία [91].

Επιπλέον, η χαμηλή συγκέντρωση αδιπονεκτίνης οδηγεί σε αυξημένη ενεργοποίηση της NADPH οξειδάσης 4 (Nox4) και στο σχηματισμό οξειδωτικού στρες [92]. Οι υπερβολικές ποσότητες ROS που παράγονται από τα μιτοχόνδρια μπορεί να οδηγήσουν σε κυτταρική βλάβη και την εξέλιξη της νεφρικής δυσλειτουργίας [93]. Τα επίπεδα αδιπονεκτίνης μειώνονται στην παχυσαρκία, την αθηροσκλήρωση και το μεταβολικό σύνδρομο. Παρά τη συχνή εμφάνιση μεταβολικών διαταραχών, οι ασθενείς με ΧΝΝ που έλαβαν συντηρητική θεραπεία έχουν από δύο έως τρεις φορές υψηλότερες συγκεντρώσεις αδιπονεκτίνης ορού σε σύγκριση με υγιή άτομα. Σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση, οι συγκεντρώσεις είναι ακόμη υψηλότερες [94,95]. Μετά από επιτυχή ΚΤ, τα επίπεδα αδιπονεκτίνης μειώνονται [96].

Η αδιπονεκτίνη επηρεάζει τη διατροφική κατάσταση και το CVR των ασθενών με ΧΝΝ. Το αυξημένο επίπεδο αδιπονεκτίνης ορού σχετίζεται με χαμηλότερο ΔΜΣ, την περίμετρο μέσης, το επίπεδο λευκωματίνης, το γυναικείο φύλο και τη μεγαλύτερη ηλικία [97-99]. Παρατηρήθηκαν επίσης αντίστροφες συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων αδιπονεκτίνης και του SAT, του ΦΠΑ, του συνολικού σωματικού λίπους και της άλιπης μάζας σώματος [100]. Επιπλέον, μελέτες υποδηλώνουν αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της αδιπονεκτίνης και της λαβής των χεριών [101]. Η αδιπονεκτίνη μπορεί επίσης να επηρεάσει τον οστικό μεταβολισμό. Έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με HD ότι υψηλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνης συσχετίζονται με μείωση της οστικής πυκνότητας [102]. Μια υψηλή συγκέντρωση αδιπονεκτίνης μπορεί να αντανακλά τον υποσιτισμό, γεγονός που υποδηλώνει κακή πρόγνωση. Οι Hyun et al. αξιολόγησε τη διατροφική κατάσταση και τη συγκέντρωση της αδιπονεκτίνης σε 1303 ασθενείς προ-αιμοκάθαρσης. Με βάση την ανάλυση παλινδρόμησης, υψηλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνης συσχετίστηκαν με PEW ανεξάρτητα από πολλούς άλλους παράγοντες [103]. Σε μια άλλη μελέτη που διεξήχθη μεταξύ ασθενών με αιμοκάθαρση, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της αδιπονεκτίνης και του δείκτη φλεγμονής υποσιτισμού (MIS), που υποδηλώνει επιδείνωση της διατροφικής κατάστασης [104,105].

Τα αποτελέσματα της έρευνας σχετικά με την επίδραση της αδιπονεκτίνης στην CVR είναι ασαφή. Θεωρήθηκε ότι τα υψηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης θα πρέπει να ωφελούν την υγεία των ατόμων με ΧΝΝ, κάτι που έχει επιβεβαιωθεί σε πολλές μελέτες όπου τα χαμηλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνης συσχετίστηκαν με υψηλότερη συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων [106-108]. Από την άλλη πλευρά, διαφορετικές μελέτες έχουν παρατηρήσει ότι τα υψηλά επίπεδα αυτής της αδιποκίνης σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο θανάτου, συμπεριλαμβανομένου του CVR. Ως εκ τούτου, μερικές φορές ονομάζεται «παράδοξο της αδιπονεκτίνης» [109]. Οι Menon et al. έδειξε ότι μια αύξηση της αδιπονεκτίνης ορού μεταξύ των σταδίων 3-4 της ΧΝΝ κατά 1 μg/mL συσχετίστηκε με 6% υψηλότερο CVR [110]. Σε μια μελέτη MADRAD σε 501 ασθενείς με HD, τα υψηλότερα επίπεδα αδιπονεκτίνης συσχετίστηκαν επίσης με υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας. Επιπλέον, η συγκέντρωση της αδιπονεκτίνης συσχετίστηκε θετικά με την λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL) και συσχετίστηκε αρνητικά με την ολική χοληστερόλη και την LDL [100]. Τα υψηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης συνδέονται επίσης με τη μακρολευκωματουρία, η οποία είναι ένας αρνητικός παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου [111]. Παρατηρήθηκε μια συνεργική επίδραση της υψηλής συγκέντρωσης αδιπονεκτίνης και του χαμηλού ΔΜΣ στην CVR [112]. Ο μηχανισμός της επίδρασης της αδιπονεκτίνης στο CVR είναι άγνωστος. Η αδιποκίνη μπορεί να αυξήσει την εμφάνιση φλεγμονής, να παρεμβαίνει στην αιμοποίηση και να αυξήσει τη συγκέντρωση του κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου (ANP) και του νατριουρητικού πεπτιδίου του εγκεφάλου (BNP), τα οποία είναι δείκτες καρδιακής ανεπάρκειας [113,114].

Έχει διαπιστωθεί ότι η αναλογία Lep/Adpn μπορεί να είναι καλύτερος δείκτης του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου και θνησιμότητας σε ασθενείς με ΧΝΝ από τη συγκέντρωση της αδιπονεκτίνης ή της λεπτίνης μόνο. Η αναλογία Lep/Adpn αντανακλά μια διαταραγμένη λειτουργία του λιπώδους ιστού [115]. Οι Frühbeck et al. πρότεινε την αντίθετη αναλογία: αδιπονεκτίνη προς λεπτίνη (Adpn/Lep). Μια χαμηλή αναλογία Adpn/Lep συσχετίστηκε με αυξημένη φλεγμονή και την εμφάνιση οξειδωτικού στρες, που αυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου [116].