Πρωτοπαθές αιμαγγειοβλάστωμα του νεφρού με μοριακές αναλύσεις από την αλληλουχία επόμενης γενιάς: Αναφορά περίπτωσης και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας

Αφηρημένη

1. Ιστορικό

Το αιμαγγειοβλάστωμα είναι ένας άτονος μεσεγχυματικός όγκος που εμφανίζεται συχνότερα στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), αλλά μπορεί επίσης να εμφανιστεί εξωνευραξονικά, ως μέρος της νόσου Von Hippel-Lindau (VHL) ή σε σποραδικούς όγκους. Τα εξωνευραξονικά αιμαγγειοβλαστώματα εμφανίζονται έξω από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Περιλαμβάνει όγκους που προέρχονται από τις νευρικές παρα-νευραξονικές δομές και τα σπλαχνικά όργανα. Το σποραδικό αιμαγγειοβλάστωμα του νεφρού, ένα σπάνιο υποσύνολο εξωνευρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων, είναι ένα μη αναγνωρισμένο νεφρικό νεόπλασμα. Έχουν περιγραφεί μόνο 25 περιπτώσεις μέχρι σήμερα στην αγγλική βιβλιογραφία. Αναφέρουμε εδώ έναν επιπλέον σποραδικό όγκο σε ασθενή χωρίς νόσο VHL.

2. Παρουσίαση υπόθεσης

Ένας άνδρας 61- ετών που παρουσίαζε βαριά αιματουρία βρέθηκε ότι είχε νεφρική μάζα 3,5 cm στον πλάγιο μέσο προς τον κάτω πόλο του αριστερού νεφρού σε ουρογράφημα αξονικής τομογραφίας. Ο ασθενής υποβλήθηκε σε μερική νεφρεκτομή για τη μάζα. Η παθολογική εξέταση έδειξε έναν καλά περιγεγραμμένο μη έγκλειστο όγκο που αποτελείται από φύλλα μεγάλων πολυγωνικών κυττάρων που διασχίζονται από ένα πλούσιο αγγειακό δίκτυο. Τα καρκινικά κύτταρα έδειξαν καθαρό ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα και συνολικά ήπιους πυρήνες. Η διάγνωση του αιμαγγειοβλαστώματος επιβεβαιώθηκε με θετική ανοσοχρώση για την άλφα-ινχιμπίνη, το S100, την ειδική για τον νευρώνα ενολάση και το PAX8. Δεν ανιχνεύθηκαν σημαντικές γονιδιακές μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών του γονιδίου VHL και του αριθμού αντιγράφων, στον όγκο με χρήση αλληλουχίας επόμενης γενιάς που υποστηρίζει τη διάγνωση σποραδικού νεφρικού αιμαγγειοβλαστώματος.

3. Συμπέρασμα

Το σποραδικό νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα είναι μια σπάνια υποομάδα εξωνευρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων. Αναφέρουμε έναν τέτοιο όγκο σε ασθενή χωρίς κλινικές ή μοριακές ενδείξεις νόσου VHL. Η βιβλιογραφία ανασκοπήθηκε για την καλύτερη κατανόηση των κλινικών, ακτινολογικών, παθολογικών και μοριακών χαρακτηριστικών αυτού του νεοπλάσματος. Η πλειονότητα των νεφρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων έδειξε θετική ανοσοχρώση για το PAX8, η οποία υποστηρίζει την ιδέα ότι τα ανοσολογικά προφίλ των εξωνευρικών αιμαγγειοβλασωμάτων μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με τις θέσεις προέλευσης. Η διάγνωση του νεφρικού αιμαγγειοβλαστώματος είναι πρόκληση λόγω της σπανιότητας και των επικαλυπτόμενων μικροσκοπικών και ανοσοφαινοτυπικών χαρακτηριστικών με άλλους όγκους του νεφρού, συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων με διαυγή κύτταρα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να απαιτηθούν μοριακές ή γενετικές μελέτες για να επιτευχθεί ακριβής διάγνωση. Δεδομένου ότι το νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα είναι κλινικά καλοήθη, η αναγνώριση αυτής της παθολογικής οντότητας είναι σημαντική για να αποφευχθεί η περιττή υπερβολική θεραπεία.

Λέξεις-κλειδιά

Νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα, νόσος Von Hippel-Lindau, Αλληλουχία επόμενης γενιάς

Κάντε κλικ εδώ για να πάρετε τον γιατρό νεφρών【Cistanche】

Ιστορικό

Το αιμαγγειοβλάστωμα είναι ένας νωθρός όγκος μεσεγχυματικών κυττάρων που εμφανίζεται συχνότερα στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), κυρίως στην παρεγκεφαλίδα. Οι περισσότεροι όγκοι είναι σποραδικοί, ενώ 20-30 τοις εκατό εμφανίζονται σε ασθενείς με νόσο Von-Hippel-Lindau (VHL) [1]. Τα εξωνευραξονικά αιμαγγειοβλαστώματα, (αιμαγγειοβλαστώματα που εμφανίζονται έξω από το κεντρικό νευρικό σύστημα), περιλαμβάνουν όγκους που προκύπτουν από τις παρανευραξονικές δομές, τους μαλακούς ιστούς, τα οστά και τα σπλαχνικά όργανα. Τα εξωνευρικά αιμαγγειοβλαστώματα φαίνεται να είναι πανομοιότυπα με τα αιμαγγειοβλαστώματα του ΚΝΣ μορφολογικά και ανοσοφαινοτυπικά, αλλά υπάρχουν ορισμένες διαφορές. Το νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα είναι ένα σπάνιο υποσύνολο εξωνευρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων, το οποίο εμφανίζεται συνήθως στο πλαίσιο γνωστής νόσου VHL. Μπορεί όμως να εμφανιστεί και σποραδικά. Μέχρι σήμερα, μόνο 25 περιπτώσεις σποραδικών νεφρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων έχουν περιγραφεί στην αγγλική βιβλιογραφία [2-16]. Αναφέρουμε εδώ έναν τέτοιο όγκο σε ασθενή χωρίς κλινικές ή μοριακές ενδείξεις νόσου VHL και ανασκοπούμε τη βιβλιογραφία για να κατανοήσουμε καλύτερα τα κλινικά, ακτινολογικά, παθολογικά και μοριακά χαρακτηριστικά του. Δεδομένου ότι το νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα είναι κλινικά καλοήθη, η σωστή αναγνώριση αυτής της παθολογικής οντότητας είναι σημαντική για την αποφυγή περιττής κλινικής θεραπείας.

Cistanche tubulosa

Παρουσίαση υπόθεσης

Ένας {{0}}χρονος άνδρας παρουσίασε ένα επεισόδιο οξείας αιματουρίας χωρίς πυρετό, πόνο στην πλευρά, πόνο με ούρηση, απώλεια βάρους ή νευρολογικά συμπτώματα. Ο ασθενής είχε προηγούμενο ιατρικό ιστορικό στεφανιαίας νόσου και καλά ελεγχόμενης υπέρτασης. Μια αξονική τομογραφία (CT) ουρογράφημα έδειξε μια αρτηριακά ενισχυτική μάζα 3,5 x 2,1 x 1,3 cm, στον πλάγιο μέσο προς κάτω πόλο του αριστερού νεφρού, μαζί με μια διακλαδούμενη πέτρα στον αριστερό κάτω πόλο νεφρικοί κάλυκες. Αυτά τα ευρήματα ήταν ύποπτα για νεφρικό καρκίνωμα. Η εργαστηριακή εξέταση αποκάλυψε φυσιολογική κρεατινίνη. Δεν υπήρχε οικογενειακό ιστορικό νόσου VHL ή νεοπλασματικών παθήσεων. Πραγματοποιήθηκε κυστεοσκόπηση και δεν αποκάλυψε όγκο στην ουρήθρα, την ουροδόχο κύστη ή τον ουρητήρα. Ένα μήνα αργότερα, η ασθενής υποβλήθηκε σε λαπαροσκοπική αριστερή μερική νεφρεκτομή. Μια συνολική εξέταση του δείγματος αποκάλυψε μια καλά περιγεγραμμένη αλλά μη εγκλεισμένη στρογγυλή μάζα, διαστάσεων 3,0 x 2,1 x 1,3 cm. Οι κομμένες επιφάνειες αποκάλυψαν ότι ο όγκος ήταν καστανόλευκος, με μερική ίνωση και ήπια αιμορραγία. Ιστολογικά, υπό χαμηλή ισχύ, ο όγκος ήταν ελαφρώς λοβωμένος, διασχιζόμενος από ένα εμφανές αγγειακό δίκτυο με αιμοφόρα αγγεία με λεπτά τοιχώματα (Εικ. 1Β), σε φόντο υαλοποιημένου και σκληρωτικού στρώματος (Εικ. 1Α). Σε υψηλή ισχύ, τα καρκινικά κύτταρα είχαν ελαφρώς μεταβλητό μέγεθος, οβάλ έως πολυγωνικό σχήμα και με άφθονο διαυγές έως ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα (Εικ. 2Α και Β) με περιστασιακά λεπτά κενοτόπια (Εικ. 2C) και ηωσινόφιλα υαλικά σφαιρίδια (Εικ. 2D ). Οι περισσότεροι πυρήνες καρκινικών κυττάρων ήταν ήπιοι με δυσδιάκριτους πυρήνες, αν και υπήρχε εστιακός ήπιος πλειομορφισμός. Δεν υπήρχε νέκρωση όγκου ή μιτωτικές μορφές. Ανοσοϊστοχημικά, τα κύτταρα όγκου εξέφρασαν διάχυτα S100 (Εικ. 3Α), άλφα-αναστολίνη (Εικ. 3Β), ειδική για νευρώνες ενολάση (NSE), βιμεντίνη και PAX8 (Εικ. 3C). Το AE1/AE3 έδειξε μόνο ασθενή, εστιακή κυτταροπλασματική χρώση. Τα καρκινικά κύτταρα ήταν αρνητικά για αντιγόνο επιθηλιακής μεμβράνης (EMA), καρβονική ανυδράση 9 (CA9), CD10, KRT7, CD117, p504s, συναπτοφυσίνη, χρωμογρανίνη, μελανίνη Α, HMB45 και στεροειδογόνο παράγοντα 1 (SF{40}}). Η χρώση Ki-67 έδειξε πολύ χαμηλό πολλαπλασιαστικό δείκτη (<1%). Extracted genomic DNA from formalin-fixed paraffin-embedded material (50% tumor cellularity) was submitted for next-generation sequencing (NGS) using the Oncomine Comprehensive Plus panel (ThermoFisher) enabling the detection of variants in the full coding sequence of 227 genes and hot spots of 165 genes, and the detection of copy number variants of 333 genes, including the entire coding sequence of VHL. Two variants of uncertain significance were detected in NOTCH1 (c.6061G>T, p.V2021F, variant allele frequency = 52%) and APC (c.7459T>C, p.S2487P, συχνότητα παραλλαγής αλληλόμορφων=52 τοις εκατό ), αλλά δεν εντοπίστηκαν αλλαγές στον αριθμό αντιγράφων. Συνολικά, τα ιστολογικά, ανοσοϊστοχημικά και μοριακά ευρήματα υποστήριξαν τη διάγνωση του σποραδικού αιμαγγειοβλαστώματος του νεφρού. Η μετεγχειρητική πορεία του ασθενούς ήταν χωρίς επιπλοκές και δεν υπήρχαν ενδείξεις υποτροπής ή μετάστασης του όγκου κατά την παρακολούθηση 10 μήνες μετά την επέμβαση.

Συζήτηση

Το αιμαγγειοβλάστωμα είναι ένα ασυνήθιστο, καλοήθη νεόπλασμα που εμφανίζεται κυρίως στο ΚΝΣ, ιδιαίτερα στην παρεγκεφαλίδα. Τα εξωνευραξονικά αιμαγγειοβλαστώματα είναι σπάνιες υποομάδες αιμαγγειοβλαστωμάτων που εμφανίζονται εκτός του ΚΝΣ. Έχουν αναφερθεί περίπου 200 περιπτώσεις εξωνευρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων μέχρι σήμερα στη βιβλιογραφία, ως μέρος της νόσου VHL ή ως σποραδικοί όγκοι, και έως και 140 περιπτώσεις ήταν από νευρικές παρα νευραξονικές δομές [14]. Το σποραδικό πρωτοπαθές αιμαγγειοβλάστωμα του νεφρού είναι ένα ακόμη πιο σπάνιο νεόπλασμα, με μόνο 25 περιπτώσεις που βρέθηκαν στην αγγλική βιβλιογραφία [2-17]. Κλινικά, το σποραδικό νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα είναι ένα καλοήθη νεόπλασμα, παρόμοιο με άλλους υποτύπους εξωνευρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων και σποραδικού αιμαγγειοβλαστώματος του ΚΝΣ.

Όπως περιγράφεται λεπτομερώς στον Πίνακα 1, 25 ασθενείς με σποραδικά νεφρικά αιμαγγειοβλαστώματα ήταν ενήλικες και μόνο ένας ήταν παιδί (διαγνώστηκε σε ηλικία 16 ετών) [5], με διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση τα 48 έτη, που κυμαίνεται από 16 έως 71 έτη. Δεκατέσσερις ασθενείς ήταν άνδρες και 12 ασθενείς ήταν γυναίκες (M: F=1.17). Σε 15 από τους 26 ασθενείς, οι όγκοι εντοπίστηκαν στο δεξιό νεφρό και ο άνω πόλος ήταν η πιο κοινή θέση. Το μέσο μέγεθος όγκου ήταν 4,2 cm (εύρος 1,2 – 15 cm) [5, 11]. Συνολικά, το 60 τοις εκατό των ασθενών ήταν ασυμπτωματικοί, το 24 τοις εκατό είχε αιματουρία, το 12 τοις εκατό παρουσίασε πόνο στη μέση ή στην κοιλιά και μόνο ένας ασθενής παρουσίασε συστηματικά συμπτώματα, όπως πυρετό και απώλεια βάρους [11]. Κανένας από τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη δεν είχε νόσο VHL. Ένας ασθενής με πιθανή νόσο VHL [13] εξαιρέθηκε από την ανασκόπηση.

Δεδομένου ότι αυτός ο όγκος είναι τόσο σπάνιος, υπάρχουν ελάχιστες περιγραφές των χαρακτηριστικών ακτινολογικών χαρακτηριστικών του. Ο He et al. περιέγραψε περιφερική οζώδη ενίσχυση στη φλοιομυελική φάση, προοδευτική κεντρομόλο ενίσχυση στη νεφρογραφική και καθυστερημένη φάση και μερικές φορές πλήρη «πλήρωση» στην καθυστερημένη φάση σε 2 ασθενείς με νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα [16].

Όλοι οι αναφερθέντες όγκοι αφαιρέθηκαν χειρουργικά, με σχεδόν όλους (25/26) να παρουσιάζουν μονόπλευρες, μονοεστιακές κατανομές, με μία εξαίρεση [11] να είναι ένας ασθενής με 3 βλάβες στον αριστερό νεφρό (δεξιός νεφρός χωρίς εμπλοκή). Όλες οι βλάβες επιβεβαιώθηκαν ως νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα ιστολογικά. Μακροσκοπικά, το νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα εμφανίζει μια συμπαγή, περιστασιακά κυστική επιφάνεια κοπής [7]. Μικροσκοπικά, όπως και το αιμαγγειοβλάστωμα του ΚΝΣ, το νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα αποτελείται από καλά οριοθετημένα, μεγάλα φύλλα πολυγωνικών κυττάρων, με προεξέχον, δενδρώδες αγγειακό δίκτυο. Τα καρκινικά κύτταρα είναι ποικίλου μεγέθους με διαυγές έως ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα, το οποίο συνήθως περιέχει έντονα οριοθετημένα λεπτά λιπιδικά κενοτόπια. Χαρακτηριστικά ραβδοειδούς αναφέρθηκαν σε έναν όγκο [7]. Οι περισσότεροι όγκοι φαίνονται ήπιοι [2], αλλά ορισμένοι όγκοι έδειξαν ήπιο έως μέτριο πυρηνικό πλειομορφισμό [3]. Οι μιτωτικές μορφές ήταν σπάνιες στους αναφερθέντες όγκους.

Ανοσοϊστοχημικά σχεδόν όλα τα νεφρικά αιμαγγειοβλαστώματα έδειξαν διάχυτη θετικότητα για άλφα-ινχιμπίνη (24/26), NSE (23/23), πρωτεΐνη S100 (25/25) και βιμεντίνη (19/21) και αρνητικότητα για νευροενδοκρινικούς δείκτες (συναπτοφυσίνη , χρωμογρανίνη Α), μελανοκυτταρικούς δείκτες (HMB45, melan-A), ενδοθηλιακούς δείκτες (CD31, CD34) και δείκτες μεσοθηλίου (καλρετινίνη, WT-1). Σε 3 από τις 21 αναφερθείσες περιπτώσεις, τα καρκινικά κύτταρα εξέφρασαν εστιακή, αποσπασματική θετικότητα για ΑΕ1/ΑΕ3 [10, 16], συμπεριλαμβανομένου του παρόντος όγκου. Η πλειονότητα των νεφρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων δεν εμφάνισε ανοσοαντίδραση για τους μυς, όπως η δεσμίνη [2-4], αλλά δύο όγκοι σημειώθηκε ότι είχαν εστιακή έκφραση της ακτίνης των λείων μυών [2, 15]. Το CD10 αναφέρθηκε ότι ήταν θετικό σε 7/16 όγκους [7, 8, 10, 14, 15]. Το EMA ήταν θετικό σε 5/15 όγκους [4, 7, 8, 14, 15] και το CA9 ήταν θετικό σε 3/4 όγκους [4, 8, 12].

Στην παρούσα περίπτωση, η διάχυτη και ισχυρή πυρηνική θετικότητα για τον PAX8 παρατηρήθηκε σε 8/14 όγκους [10-12, 14-16] και ο PAX2 ήταν θετικός σε 2 αναφερθέντες όγκους [8, 12]. Οι PAX8 και PAX2 είναι μεταγραφικοί παράγοντες που σχετίζονται με την κυτταρική γενεαλογία που παίζουν κρίσιμο ρόλο στην οργανογένεση του νεφρού [17]. Και οι δύο παράγοντες εκφράζονται σε φυσιολογικούς νεφρούς καθώς και σε πολλά νεοπλάσματα του νεφρικού επιθηλίου όπως το νεφρικό κυτταρικό καρκίνωμα (RCC). Οι Zhao et al, έχουν διατυπώσει μια υπόθεση που υποδηλώνει ότι το ανοσοποιητικό προφίλ των εξωνευρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τις διαφορετικές θέσεις προέλευσης [10]. Με τα ευρήματα θετικότητας για PAX8 και/ή PAX2 στους προαναφερθέντες 9 όγκους, συμφωνούμε με την υπόθεση ότι τα νεφρικά αιμαγγειοβλαστώματα είναι ικανά να εκφράζουν ειδικά για τους νεφρούς αντιγόνα.

Herba CistancheκαιΕκχύλισμα Cistanche

Το νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα είναι πιθανό να είναι ένας υποαναγνωρισμένος όγκος του νεφρού λόγω της σπανιότητάς του. Αυτό το άτονο νεόπλασμα μπορεί να εκληφθεί λανθασμένα με διάφορες κακοήθειες, συμπεριλαμβανομένου του διαυγούς κυττάρου RCC ή του επιθηλιοειδούς αγγειομυολιπώματος. Το διαυγές κυτταρικό RCC μοιράζεται παρόμοια μορφολογικά χαρακτηριστικά με τα νεφρικά αιμαγγειοβλαστώματα, όπως ένα διαυγές κυτταρόπλασμα και ένα προεξέχον αγγειακό δίκτυο. Το πιο χρήσιμο χαρακτηριστικό για τη διαφοροποίηση του RCC διαυγών κυττάρων από το νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα είναι η απουσία λεπτών κυτταροπλασματικών λιπιδικών κενοτοπίων, τα οποία υπάρχουν κυρίως στο νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα. Ανοσοϊστοχημικά, το RCC διαυγών κυττάρων είναι συνήθως θετικό για AE1/AE3, EMA, CA9, CD10 και PAX8, αλλά αρνητικό για άλφα-ινχιμπίνη, S100 και NSE. Ωστόσο, για να επιδεινωθεί η σύγχυση, οι Montironi et al [18] ανέφεραν διαυγή κυτταρικά RCC σε 2 ασθενείς με 60-70 τοις εκατό των καρκινικών κυττάρων να παρουσιάζουν χαρακτηριστικά που μοιάζουν με αιμαγγειοβλάστωμα. Σε αυτές τις περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, τα καρκινικά κύτταρα εξέφρασαν άλφα αναστολίνη και S100 μόνο στο τμήμα που μοιάζει με αιμαγγειοβλάστωμα (όχι στο τμήμα RCC διαυγών κυττάρων), αλλά τα PAX8, CD10 και RCC ήταν θετικά και στα δύο συστατικά του όγκου. Μετά από προσεκτική ανασκόπηση της ιστολογικής μορφολογίας στην παρούσα περίπτωσή μας, βρήκαμε ~10 τοις εκατό των καρκινικών κυττάρων που εμφανίζουν διαυγές κυτταρόπλασμα, αλλά όλα τα καρκινικά κύτταρα χρωματίζονται σταθερά για S100, άλφα-ινχιμπίνη, NSE, Vimentin και αρνητικά για CD10 και CA9. Αυτά τα ευρήματα υποστήριξαν τη διάγνωση νεφρικού αιμαγγειοβλαστώματος. Ένας άλλος σημαντικός μιμητής του νεφρικού αιμαγγειοβλαστώματος είναι το επιθηλιοειδή αγγειομυολίπωμα, το οποίο διαθέτει επίσης φύλλα πολυγωνικών κυττάρων με άφθονο κυτταρόπλασμα και πλούσιο αγγειακό δίκτυο. Το βασικό χαρακτηριστικό για τη διαφοροποίηση του νεφρικού αιμαγγειοβλαστώματος από τα επιθηλιοειδή αγγειομυολιπώματα είναι ότι τα επιθηλιοειδή αγγειομυολιπώματα συνήθως εμφανίζουν δικτυωτό κυτταρόπλασμα αντί για κενοτοπιώδες κυτταρόπλασμα που περιέχει λιπίδια. Ανοσοϊστοχημικά, τα επιθηλιοειδή αγγειομυολιπώματα είναι συνήθως θετικά για HMB45 και θετικά για μελαν-Α, αλλά αρνητικά για άλφα-αναστολή. Άλλες διαφορικές διαγνώσεις περιλαμβάνουν νεφρικό ογκοκύτωμα και ενδονεφρικό έκτοπο επινεφριδιακό ιστό. Το ογκοκύτωμα μοιράζεται παρόμοια μορφολογικά χαρακτηριστικά με τα αιμαγγειοβλαστώματα, όπως το ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα και τα ηωσινόφιλα υαλικά σφαιρίδια, αλλά τα λεπτά κυτταροπλασματικά λιπιδικά κενοτόπια απουσιάζουν στο ογκοκύτωμα. Ανοσοϊστοχημικά, το ογκοκύτωμα είναι συνήθως θετικό για EMA, CD117 και PAX8 αλλά αρνητικό για CD10, άλφα-ινχιμπίνη και βιμεντίνη. Ενδονεφρικός έκτοπος επινεφριδιακός ιστός μπορεί να βρεθεί στο 6 τοις εκατό του γενικού πληθυσμού. Συνήθως αποτελείται από φύλλα ή αδένες κυττάρων με διακριτά κυτταρικά όρια και άφθονο αφρώδες κυτταρόπλασμα, που διασχίζεται από διάσπαρτα αιμοφόρα αγγεία σε ημιτονοειδές σχήμα, χαρακτηριστικά παρόμοια με το αιμαγγειοβλάστωμα. Αν και τα κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων είναι θετικά για την α-ινχιμπίνη, παρουσιάζουν επίσης ανοσοαντιδραστικότητα για άλλους δείκτες του φλοιού των επινεφριδίων όπως η μελαν-Α και η SF-1, αλλά είναι αρνητικά για τα PAX8, S100 και βιμεντίνη.

Σε ορισμένες περιπτώσεις που αναφέρθηκαν, πραγματοποιήθηκαν μοριακές γενετικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της ανάλυσης αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) για εξόνια του γονιδίου VHL (δοκιμάστηκε σε 6 μελέτες, 9 ασθενείς) [3, 6, 8, 12, 14, 15], απώλεια ετεροζυγωτίας Ανάλυση (LOH) για γονίδια χρωμοσώματος 3p (δοκιμάστηκε σε 2 μελέτες, 5 ασθενείς) [12, 14] και υβριδισμός φθορισμού in situ (FISH) για διαγραφή χρωμοσώματος 3p (δοκιμάστηκε σε 1 μελέτη, 1 ασθενή) [8]. Συνολικά, δεν ανιχνεύθηκε μετάλλαξη γονιδίου VHL, απώλεια ετεροζυγωτίας (LOH) του χρωμοσώματος 3p ή διαγραφή χρωμοσώματος 3ρ στους αναφερόμενους 9 όγκους. Συμφωνούμε με την υπόθεση που διατυπώθηκε από τους Muscarella et al. ότι 1) οι γενετικές αλλαγές μπορεί να εντοπιστούν στις ιντρονικές ή ρυθμιστικές περιοχές του γονιδίου VHL. 2) η γενετική ανωμαλία μπορεί να περιλαμβάνει άλλα γονίδια, τα οποία αλληλεπιδρούν με την έκφραση του γονιδίου VHL. 3) εναλλακτικοί γενετικοί μηχανισμοί όγκου [14]. Δεδομένου ότι το NGS μπορεί να προσφέρει μια ολοκληρωμένη προσέγγιση μοριακού προφίλ, υποβάλαμε τον όγκο για το NGS που διερεύνησε αλλαγές στο DNA σε περισσότερα από 400 γονίδια, χωρίς να ανιχνευθούν σημαντικές αλλοιώσεις. Την εποχή της μελέτης μας, αυτή είναι η πρώτη φορά που περιγράφεται η ανάλυση NGS στο σποραδικό νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα. Ωστόσο, δεν ανιχνεύθηκαν σημαντικές γονιδιακές μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένου του γονιδίου VHL στον όγκο μας. Δύο παραλλαγές αβέβαιης σημασίας εντοπίστηκαν στο NOTCH1 και στο APC, αλλά δεν εντοπίστηκαν αλλαγές στον αριθμό αντιγράφων. Μπορεί να χρειαστεί μια μεγάλη μελέτη κοόρτης για την αντιμετώπιση της σημασίας αυτών των δύο παραλλαγών στο νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα. Ως εκ τούτου, ο γενετικός μηχανισμός του όγκου του νεφρικού αιμαγγειοβλαστώματος, τουλάχιστον στον δικό μας όγκο, παρέμεινε ασαφής.

Τυποποιημένο Cistanche

συμπέρασμα

Το σποραδικό νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα είναι μια σπάνια υποομάδα εξωνευρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων. Αναφέρουμε εδώ έναν τέτοιο όγκο σε ασθενή χωρίς κλινικές ή μοριακές ενδείξεις νόσου VHL και ανασκοπήσαμε τη βιβλιογραφία για να κατανοήσουμε καλύτερα τα κλινικά, ακτινολογικά, παθολογικά και μοριακά χαρακτηριστικά αυτού του νεοπλάσματος. Από τις περιπτώσεις ανασκόπησής μας και την παρούσα περίπτωση, βρήκαμε ότι η πλειονότητα των νεφρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων εμφάνισε θετική ανοσοχρώση για το PAX8, γεγονός που υποστηρίζει την ιδέα ότι το ανοσοποιητικό προφίλ των εξωνευρικών αιμαγγειοβλαστωμάτων μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τις θέσεις προέλευσης. Η διάγνωση του νεφρικού αιμαγγειοβλαστώματος είναι πρόκληση λόγω της σπανιότητας και των αλληλεπικαλυπτόμενων μικροσκοπικών και ανοσοφαινοτυπικών χαρακτηριστικών με όγκους νεφρικών κυττάρων (PAX8 plus και CD10 plus), ιδιαίτερα το διαυγές νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Ωστόσο, η ακριβής διάγνωση είναι απαραίτητη, καθώς το νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα είναι μια κλινικά καλοήθης διάγνωση και η σωστή αναγνώριση αυτής της παθολογικής οντότητας είναι σημαντική για την αποφυγή περιττής θεραπείας.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Byun J, Yoo HJ, Kim JH, Kim YH, Cho YH, Hong SH, et al. Ρυθμός ανάπτυξης και η τύχη των μη θεραπευμένων αιμαγγειοβλαστωμάτων: κλινική αξιολόγηση της εμπειρίας ενός μεμονωμένου ιδρύματος. J Neurooncol. 2019; 144 (1): 147–54.

2. Nonaka D, Rodriguez J, Rosai J. Extraneural hemangioblastoma: αναφορά 5 περιπτώσεων. Am J Surg Pathol. 2007; 31 (10): 1545–51.

3. Ip YT, Yuan JQ, Cheung H, Chan JK. Σποραδικό αιμαγγειοβλάστωμα του νεφρού: ένας υποαναγνωρισμένος ψευδοκακοήθης όγκος; Am J Surg Pathol. 2010;34(11):1695–700.

4. Verine J, Sandid W, Miquel C, Vignaud JM, Mongiat-Artus P. Σποραδικό αιμαγγειοβλάστωμα νεφρού: ένας υποαναγνωρισμένος ψευδοκακοήθης όγκος; Am J Surg Pathol. 2011; 35 (4): 623–4.

5. Liu Y, Qiu XS, Wang EH. Σποραδικό αιμαγγειοβλάστωμα του νεφρού: ένας σπάνιος νεφρικός όγκος. Diagn Pathol. 2012; 7:49.

6. Wang CC, Wang SM, Liau JY. Σποραδικό αιμαγγειοβλάστωμα νεφρού σε άνδρα 29- ετών. Int J Surg Pathol. 2012; 20 (5): 519–22.

7. Yin WH, Li J, Chan JK. Σποραδικό αιμαγγειοβλάστωμα νεφρού με ραβδοειδή χαρακτηριστικά και εστιακή έκφραση CD10: αναφορά περιστατικού και βιβλιογραφική ανασκόπηση. Diagn Pathol. 2012; 7:39.

8. Jiang JG, Rao Q, Xia QY, Tu P, Lu ZF, Shen Q, et al. Σποραδικό αιμαγγειοβλάστωμα νεφρού με PAX2 και εστιακή έκφραση CD10: αναφορά περιστατικού. Int J Clin Exp Pathol. 2013; 6 (9): 1953–6.

9. Wang Y, Wei C, Mou L, Zhang Q, Cui Z, Li X, et al. Σποραδικό νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα: Αναφορά περίπτωσης και ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Όνκολ Λετ. 2013; 5 (1): 360–2.

10. Zhao Μ, Williamson SR, Yu J, Xia W, Li C, Zheng J, et αϊ. Η έκφραση PAX8 σε σποραδικό αιμαγγειοβλάστωμα του νεφρού υποστηρίζει μια πρωτογενή νεφρική κυτταρική σειρά: επιπτώσεις για τη διαφορική διάγνωση. Hum Pathol. 2013; 44 (10): 2247–55.

11. Doyle LA, Fletcher CD. Περιφερικό αιμαγγειοβλάστωμα: κλινικοπαθολογικός χαρακτηρισμός σε μια σειρά 22 περιπτώσεων. Am J Surg Pathol. 2014; 38 (1): 119–27.

12. Kuroda N, Agatsuma Y, Tamura M, Martinek P, Hes O, Michal M. Σποραδικό νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα με έκφραση CA9, PAX2 και PAX8: μια διαγνωστική παγίδα στη διαφορική διάγνωση από διαυγές νεφρικό καρκίνωμα. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8 (2): 2131–8.

13. Wu Y, Wang T, Zhang PP, Yang X, Wang J, Wang CF. Εξωνευρικό αιμαγγειοβλάστωμα νεφρού: η πρόκληση για κλινικοπαθολογική διάγνωση. J Clin Pathol. 2015; 68 (12): 1020–5.

14. Muscarella LA, Bisceglia M, Galliani CA, Zidar N, Ben-Dor DJ, Pasquinelli G, et al. Εξωνευραξονικό αιμαγγειοβλάστωμα: Κλινικοπαθολογική μελέτη 10 περιπτώσεων με μοριακή ανάλυση του γονιδίου VHL. Pathol Res Pract. 2018; 214(8): 1156–65.

15. Oberhammer L, Mitterberger MJ, Lusuardi L, Kunit Τ, Drerup Μ, Colleselli D, et αϊ. Σποραδικό νεφρικό αιμαγγειοβλάστωμα: Αναφορά περίπτωσης σπάνιου καλοήθους όγκου νεφρού. Clin Case Rep. 2019; 7(12):2321–6.

16. He J, Liu N, Liu W, Zhou W, Wang Q, Hu H. Χαρακτηριστικά ευρήματα CT και MRI σποραδικού νεφρικού αιμαγγειοβλαστώματος: Δύο αναφορές περιπτώσεων. Ιατρική (Βαλτιμόρη). 2021;100(6):e24629.

17. Chi N, Epstein JA. Κάντε το Pax σας ευθεία: Πρωτεΐνες Pax σε ανάπτυξη και ασθένεια. Τάσεις Genet. 2002; 18 (1): 41–7.

18. Montironi R, Lopez-Beltran A, Cheng L, Galosi AB, Montorsi F, Scarpelli M. Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) με χαρακτηριστικά που μοιάζουν με αιμαγγειοβλάστωμα: ένα προηγουμένως μη αναφερόμενο πρότυπο ccRCC με πιθανή κλινική σημασία. Ευρώ Urol. 2014; 66 (5): 806–10.

Xintong Wang, George K. Haines III, Meenakshi Mehrotra, Jane Houldsworth και Qiusheng Si.