Πρόβλεψη της δυναμικής συμπεριφοράς των μιτοχονδρίων σε γενετικά καθορισμένες νευροεκφυλιστικές ασθένειες Μέρος 1

Περίληψη:

Η μιτοχονδριακή δυναμική περιλαμβάνει τη μιτοχονδριακή σύντηξη, σχάση και κίνηση. Η μιτοχονδριακή σχάση και σύντηξη είναι φαινομενικά πανταχού παρούσα, ενώ η κίνηση των μιτοχονδρίων είναι ιδιαίτερα σημαντική για τη μεταφορά οργανιδίων μέσω των νευρωνικών αξόνων.

Τα μιτοχόνδρια είναι ένα πολύ σημαντικό μέρος του κυττάρου. Τα μιτοχόνδρια είναι σαν τα «ενεργειακά εργοστάσια» του κυττάρου, παίρνοντας ενέργεια από τα τρόφιμα και τη μετατρέπουν σε τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) για να τα χρησιμοποιήσει το κύτταρο. Τα μιτοχόνδρια είναι ζωτικής σημασίας για πολλές πτυχές του σώματος, συμπεριλαμβανομένης της υγείας της καρδιάς και των μυών και την επισκευή των κατεστραμμένων κυττάρων.

Ωστόσο, ένας από τους πιο καινοτόμους και συναρπαστικούς τομείς που σχετίζονται με τη λειτουργία των μιτοχονδρίων είναι η σχέση του με τη μνήμη. Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι η λειτουργία των μιτοχονδρίων δεν περιορίζεται στην παροχή της ενέργειας που χρειάζεται το κύτταρο. Μπορούν επίσης να επηρεάσουν τις γνωστικές μας λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης μας.

Μια μελέτη διαπίστωσε ότι η μιτοχονδριακή βλάβη μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της σηματοδότησης που σχετίζεται με τη μνήμη. Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι αυξάνοντας τον αριθμό των μιτοχονδρίων και επιδιορθώνοντας τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια, μπορούν να βελτιώσουν τη λειτουργία της μνήμης στα ποντίκια. Αυτά τα ευρήματα μας δίνουν μια καλή ένδειξη ότι υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της μνήμης.

Η υγεία των μιτοχονδρίων είναι επίσης ζωτικής σημασίας για τη λειτουργία της μακροπρόθεσμης μνήμης στους ανθρώπους. Μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι καθώς οι άνθρωποι γερνούν, η λειτουργία των μιτοχονδρίων μειώνεται, και ως εκ τούτου, επηρεάζονται και ορισμένες γνωστικές καταστάσεις. Αυτό περιλαμβάνει ασθένειες όπως η άνοια και η νόσος του Αλτσχάιμερ.

Φυσικά, χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να προσδιοριστεί ο ακριβής ρόλος των μιτοχονδρίων στην ανθρώπινη μνήμη. Ωστόσο, οι μελέτες που αναφέραμε παραπάνω εξακολουθούν να παρέχουν στους ανθρώπους μερικές πολύ σημαντικές πληροφορίες. Προστατεύοντας τα μιτοχόνδριά μας, μπορεί να είμαστε σε θέση να προστατεύσουμε καλύτερα τη μνήμη μας, κάτι που θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τον τρόπο πρόληψης και θεραπείας ασθενειών που σχετίζονται με τη γνωστική λειτουργία.

Εν ολίγοις, τα μιτοχόνδρια είναι αναπόσπαστο μέρος του σώματός μας και παίζουν ζωτικό ρόλο στην παροχή ενέργειας. Επιπλέον, η τελευταία έρευνα δείχνει ότι η λειτουργία των μιτοχονδρίων μπορεί επίσης να επηρεάσει την ανθρώπινη μνήμη. Θα πρέπει να ενισχύσουμε την κατανόησή μας για τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και να την προστατεύσουμε κατάλληλα, ώστε να μπορέσουμε να μειώσουμε τον κίνδυνο ασθενειών που σχετίζονται με τη μνήμη και να ζήσουμε μια πιο υγιεινή ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση των οξειδωτικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Εδώ, εξετάζουμε τους ρόλους των διαφορετικών μιτοχονδριακών δυναμικών διεργασιών στον έλεγχο ποσότητας και ποιότητας των μιτοχονδρίων, δίνοντας έμφαση στον αντίκτυπό τους στο νευρολογικό σύστημα στη νόσο Charcot-Marie-Tooth τύπου 2A, την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, την αταξία του Friedrich, την κυρίαρχη οπτική ατροφία και το Alzheimton's. ασθένειες.

Εκτός από τους μηχανισμούς και τις έννοιες, διερευνούμε λεπτομερώς διαφορετικές τεχνικές προσεγγίσεις για τη μέτρηση της δυναμικής δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων in vitro, περιγράφουμε πώς τα αποτελέσματα από μελέτες ιστοκαλλιέργειας μπορούν να εφαρμοστούν στην καλύτερη κατανόηση του μιτοχονδριακού δυσδυναμισμού σε ανθρώπινες νευροεκφυλιστικές ασθένειες και προτείνουμε πώς μπορεί να γίνει αυτή η πειραματική πλατφόρμα χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση υποψηφίων θεραπευτικών σε διαφορετικές ασθένειες ή μεμονωμένους ασθενείς που μοιράζονται την ίδια κλινική διάγνωση.

Λέξεις-κλειδιά: μιτοχονδριακή δυναμική; νευροεκφυλιστικές ασθένειες? μιτοφουσίνη.

1. Εισαγωγή

Η αερόβια ζωή εξαρτάται από τη μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση για τη δημιουργία ATP που τροφοδοτεί τις περισσότερες βιολογικές διεργασίες.

Η συμβιωτική σχέση μεταξύ των κυττάρων-ξενιστών και των μιτοχονδρίων, των οποίων οι βακτηριακοί πρόγονοι εισέβαλαν σε πρωτόγονους μονοκύτταρους οργανισμούς περίπου πριν από 1,5 δισεκατομμύρια χρόνια [1,2], ήταν κεντρικής σημασίας για την εξέλιξη της πολυκυτταρικής ζωής στη Γη.

Αυτή η σχέση είναι άρρηκτη, καθώς οι οργανισμοί-ξενιστές δεν μπορούν να επιβιώσουν χωρίς τα μιτοχόνδρια που βρίσκονται στο εσωτερικό τους, και τα μιτοχόνδρια έχουν εξάγει το ~ 99% του DNA τους σε πυρηνικά γονιδιώματα ξενιστή.

Η ενορχήστρωση κατάλληλης συμπεριφοράς που είναι απαραίτητη για τη μεταβολική ομοιόσταση, τη μιτοχονδριακή βιογένεση και την προγραμματισμένη αντικατάσταση γηρασμένων μιτοχονδρίων (μιτοφαγία) ή κυττάρων (απόπτωση) απαιτεί τα μιτοχόνδρια και τα κύτταρα ξενιστές να επικοινωνούν διατηρώντας παράλληλα την αυτονομία των μεμονωμένων οργανιδίων που είναι κληρονομιά των βακτηριακών προγόνων τους.

Ο μιτοχονδριακός δυναμισμός είναι ένα βασικό συστατικό αυτού του συντονισμού κυττάρου-οργανιδίου [3]. Η μιτοχονδριακή δυναμική περιλαμβάνει τη μιτοχονδριακή σχάση, τη σύντηξη και την κινητικότητα [4,5].

Σε επίπεδο παρατήρησης, αυτές είναι διακριτές διεργασίες των οποίων η δραστηριότητα καθορίζεται από τον τύπο του κυττάρου και το παθοφυσιολογικό πλαίσιο. Έτσι, τα μιτοχόνδρια σε ήρεμους ινοβλάστες αποτελούν μέρος υψηλά διασυνδεδεμένων δικτύων όπου η μιτοχονδριακή σύντηξη και η σχάση προκαλούν τη συνεχή δομική αναδιαμόρφωση του συλλογικού συστήματος. Η κατευθυνόμενη υποκυτταρική μεταφορά μεμονωμένων μιτοχονδρίων είναι σπάνια (~2%-4%).

Ωστόσο, πριν από τη μίτωση και την κυτταροκίνηση των ινοβλαστών, το μιτοχονδριακό δίκτυο υφίσταται κατακερματισμό με τη μεσολάβηση της σχάσης, επιτρέποντας περίπου τα μισά από τα προκύπτοντα μεμονωμένα οργανίδια να κατευθυνθούν σε κάθε πρόδρομο θυγατρικών κυττάρων [6].

Αντίθετα, τα μιτοχόνδρια των καρδιακών και των σκελετικών μυοκυττάρων είναι φαινομενικά στατικές ομάδες μεμονωμένων οργανιδίων που βρίσκονται μεταξύ των μυοϊνωμάτων. Η σύντηξη και η σχάση είναι σπάνιες [7,8].

Στους νευρώνες, ο μιτοχονδριακός δυναμισμός προχωρά σύμφωνα με την υποκυτταρική θέση: τα μιτοχόνδρια στο νευρωνικό σώμα υπάρχουν ως σταθερά περιπυρηνικά σμήνη, τα μιτοχόνδρια εντός των νευρωνικών διεργασιών είτε αγκυροβολούνται σε μικρές ομάδες (~70%) είτε υπόκεινται ενεργά σε προγενέστερη ή ανάδρομη μεταφορά (~30%) και τα μιτοχόνδρια εντός των συναπτικών νευρομυϊκών συνδέσεων τείνουν να είναι ακίνητα μεμονωμένα οργανίδια [9,10].

Η ποικιλομορφία της μιτοχονδριακής δομής και η διαφορική εφαρμογή της μιτοχονδριακής δυναμικής σύμφωνα με τον τύπο του κυττάρου και την υποκυτταρική θέση μπορεί να εξηγήσει γιατί η μιτοχονδριακή δυναμική δυσλειτουργία επηρεάζει πιο σοβαρά το νευρολογικό σύστημα [1l].

Εδώ, παρέχουμε μια επισκόπηση του μιτοχονδριακού δυναμισμού και της δυναμικής δυσλειτουργίας καθώς σχετίζονται με γενετικές νευροεκφυλιστικές ασθένειες και περιγράφουμε μια προσέγγιση για την αξιολόγησή τους σε προκλινικά in vitro και in vivo πειραματικά συστήματα.

2. Μιτοχονδριακή σύντηξη, σχάση και κινητικότητα

Η μιτοχονδριακή σχάση, η σύντηξη και η κινητικότητα παρατηρούνται εύκολα ως μεμονωμένες απτές διεργασίες. Οι μοριακοί μηχανισμοί και οι κρίσιμοι παράγοντες που μεσολαβούν στον μιτοχονδριαλδυναμισμό είναι κατανοητοί με μεγάλη λεπτομέρεια και αποτέλεσαν αντικείμενο πολλών λεπτομερών ανασκοπήσεων [4,5,12,13].

Είναι σημαντικό ότι η μιτοχονδριακή σχάση, η σύντηξη και η μεταφορά συνδέονται μεταξύ τους φυσιολογικά και μηχανιστικά και υπόκεινται σε συντονισμένο έλεγχο. Η σχάση υγιών μιτοχονδρίων είναι ένα μέσο για την αντιγραφή των οργανιδίων, ανακεφαλαιώνοντας την αναπαραγωγή των προγονικών βακτηρίων [14].

Για να αυξηθούν αριθμητικά τα μιτοχόνδρια των κυττάρων, τα υγιή γονικά οργανίδια αντιγράφουν τα μιτοχονδριακά γονιδιώματά τους και υφίστανται συμμετρική αντιγραφική σχάση σε δύο θυγατρικά μιτοχόνδρια, καθένα από τα οποία μπορεί να γίνει μέλος της μιτοχονδριακής ομάδας του κυττάρου ξενιστή με: 1.

«Αναπτύσσεται» ως μεμονωμένο οργανίδιο μέσω της μεταγραφής και της μετάφρασης των 13 γονιδίων του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA) που κωδικοποιούν πρωτεΐνες και της ενσωμάτωσης εκατοντάδων μιτοχονδριακών πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από πυρήνα (συλλογικά ονομάζονται μιτοχονδριακή βιογένεση). ή 2.

Σύνδεση, με σύντηξη με ένα υπάρχον διασυνδεδεμένο μιτοχονδριακό δίκτυο. Έτσι, η αντιγραφική συμμετρική μιτοχονδριακή σχάση οδηγεί τόσο τη τομιτοχονδριακή βιογένεση όσο και τη μιτοχονδριακή σύντηξη (Εικόνα 1).

Αντίθετα, η ασύμμετρη σχάση ενός τραυματισμένου/γερασμένου μητρικού μιτοχονδρίου είναι η διαδικασία επιλεκτικής αφαίρεσης κατεστραμμένων συστατικών μέσω του διαχωρισμού και του διαχωρισμού τους σε ένα από τα θυγατρικά οργανίδια. αυτή η κόρη τελικά αφαιρείται και τα συστατικά της στοιχεία ανακυκλώνονται [15].

Μετά την ασύμμετρη σχάση, το μεγαλύτερο υγιές θυγατρικό μιτοχόνδριο μπορεί να υποβληθεί είτε σε βιογενή ωρίμανση είτε σε ολοκληρωμένη σύντηξη, όπως ακριβώς οι κόρες της αναπαραγόμενης σχάσης.

Ωστόσο, το μικρότερο θυγατρικό μιτοχόνδριο που περιέχει κατεστραμμένα στοιχεία και τυπικά εμφανίζει διάχυση του ΔΨm (η εσωτερική μεμβράνη ηλεκτροχημική βαθμίδα πρωτονίων που οδηγεί τη λειτουργία του αναπνευστικού συμπλέγματος) αποτρέπεται από τη σύντηξη και αντ' αυτού στοχεύει στην απομάκρυνση μέσω μιτοφαγίας (ειδική για μιτοχόνδρια αυτοφαγία).

Έτσι, η ασύμμετρη μιτοχονδριακή σχάση επιτρέπει και καταστέλλει τη μιτοχονδριακή σύντηξη, τη βιογένεση και τη μιτοφαγία, ανάλογα με την κατάσταση της υγείας των θυγατρικών μιτοχονδρίων (Εικόνα 1).

Συνεπώς, η μιτοχονδριακή σχάση είναι ουσιαστικός έλεγχος ποσότητας τομιτοχονδρίων (μέσω αντιγραφικής σχάσης και βιογένεσης) και ελέγχου ποιότητας μιτοχονδρίων (μέσω ασύμμετρης σχάσης και μιτοφαγίας).

Για το λόγο αυτό, θα μπορούσε να προβλεφθεί ότι η διακοπή ή η απορρύθμιση της μιτοχονδριακής σχάσης θα είχε σοβαρές επιπτώσεις στη μιτοχονδριακή ομοιόσταση.

Σύμφωνα με αυτή την αντίληψη, μια εξαιρετικά σπάνια, θανατηφόρα και πολυσυστημική μεταβολική διαταραχή συνδέθηκε με επιβλαβείς μεταλλάξεις της κρίσιμης μιτοχονδριακής πρωτεΐνης σχάσης, DRP1 [16-19], αν και οι κυρίαρχες μεταλλάξεις στο γονίδιο DNM1L μπορούν επίσης να προκαλέσουν κυρίαρχη οπτική ατροφία (DOA) με μια σχετικά ήπια φαινότυπος [20].

Η μιτοχονδριακή σύντηξη είναι κεντρική για τη μεταδιπλασιαστική μιτοχονδριακή ωρίμανση και την ενσωμάτωση θυγατρικών οργανιδίων στα μιτοχονδριακά δίκτυα. Η μιτοχονδριακή σύντηξη είναι επίσης παρασκευαστικός μηχανισμός που διατηρεί την καταλληλότητα των μεμονωμένων μιτοχονδρίων.

Αυτή η διαδικασία βασίζεται στην έννοια της επισκευής με διασταυρούμενη συμπλήρωση [21] (Εικόνα 1). Για παράδειγμα, τα μιτοχόνδρια περιέχουν πολλαπλά ανεξάρτητα αντίγραφα των γονιδιωμάτων τους mtDNA, τα οποία συσσωρεύονται με την πάροδο του χρόνου.

Εάν το φορτίο μετάλλαξης του mtDNA είναι πολύ υψηλό, η ασύμμετρη σχάση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δέσμευση και την εξάλειψη των προσβλητικών γονιδιωμάτων (βλέπε παραπάνω). Ωστόσο, όταν οι μεταλλάξεις του mtDNA δεν είναι επαρκώς επιβλαβείς για να πυροδοτήσουν ασύμμετρη σχάση, τα εξασθενημένα μιτοχόνδρια μπορούν να συντήξουν και να ανταλλάξουν γονιδιώματα, παρέχοντας έτσι μη κατεστραμμένα πρότυπα mtDNA για αμοιβαία επιδιόρθωση [22].

Η ίδια έννοια της επιδιόρθωσης με συμπλήρωση (ή αραίωση) ισχύει για τις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες και τις μεμβράνες [23].

Ο κεντρικός ρόλος που διαδραματίζει η μιτοχονδριακή σύντηξη στη συντήρηση των οργανιδίων αποτυπώνεται σε κύτταρα με διπλή ανεπάρκεια στις πρωτεΐνες σύντηξης της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης mitofusin (MFN) 1 και 2, οι οποίες εμφανίζουν όχι μόνο μιτοχονδριακό κατακερματισμό από μη αντιτιθέμενη σχάση αλλά και μιτοχονδριακή αποπόλωση (αποπόλωση) μεσολάβηση επισκευής [24,25].

Η μιτοχονδριακή κινητικότητα, και ιδιαίτερα η κατευθυνόμενη μεταφορά μέσω νευρωνικών διεργασιών, δεν είναι πλήρως κατανοητή από τη σχάση και τη σύντηξη των μιτοχονδρίων. Οι Miro πρωτεΐνες στις εξωμιτοχονδριακές μεμβράνες αλληλεπιδρούν με τρόπο εξαρτώμενο από το ασβέστιο με τις πρωτεΐνες Trak1/Miltonadaptor για τη σύζευξη μιτοχονδρίων με dynein (παλίνδρομη διακίνηση) ή κινεσίνη-1(προηγούμενη διακίνηση) οικογενειακών πρωτεϊνών κινητήρα που μεταφέρουν μιτοχόνδρια κατά μήκος των κυτταρικών/αξονικών [26 ,27] (Εικόνα 2 μιτοχονδριακή μεταφορά).

Εικόνα 2. Η μιτοχονδριακή λειτουργία και κινητικότητα ορίζονται από την υποκυτταρική θέση στους νευρώνες.

Σχηματικά απεικονίζει το νευρωνικό σώμα προς τα αριστερά, τον άξονα στο κέντρο και τους δενδρίτες με συνάψεις στα δεξιά. Το ένθετο δείχνει ότι ο Miro συνδέει ένα μιτοχόνδριο, μέσω της πρωτεΐνης προσαρμογέα Trak1, σε πρωτεΐνες κινητήρα δυνεΐνης ή κινεσίνης για μεταφορά κατά μήκος αξονικών μικροσωληνίσκων.

Εδώ, οι τοπικές παραλλαγές στο κυτταροπλασματικό ελεύθερο ασβέστιο, όπως παρατηρείται στη φυσική αξονική βλάβη, ρυθμίζουν τη μεταφορά και τον προορισμό των μιτοχονδρίων [27,28].

Ορίζονται και άλλοι παθοφυσιολογικοί προσδιοριστικοί παράγοντες που είτε επιλέγουν τα μιτοχόνδρια για μεταφορά είτε τα κατευθύνουν σε συγκεκριμένους προορισμούς, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεΐνης Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) που ρυθμίζει την προκαλούμενη από κινεσίνη μιτοχονδριακή διακίνηση αλληλεπιδρώντας με το δεσμευμένο σε GTP Miro1 [29] και τους μη ταυτοποιημένους παράγοντες. και δραστηριότητα [30].

Αυτό που έγινε σαφές είναι ότι μια παθολογική αλλαγή στην ισορροπία μεταξύ της μιτοχονδριακής σχάσης και της σύντηξης, που συχνά συνοδεύεται από διαταραχή στη διακίνηση μιτοχονδρίων, είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα πολλών κλινικών και πειραματικών νευροεκφυλιστικών συνδρόμων [4,10,31-34].

For more information:1950477648nn@gmail.com