Πολυφαινόλες που στοχεύουν το MAPK οξειδωτικό στρες και φλεγμονή στη ρευματοειδή αρθρίτιδα

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μια χρόνια, συστηματική, αυτοάνοση διαταραχή, κυρίως συμμετρική, που προκαλεί φλεγμονή των αρθρώσεων, εκφύλιση του χόνδρου και διάβρωση των οστών, με αποτέλεσμα την παραμόρφωση και την απώλεια της φυσικής λειτουργίας. Αν και η διαχείριση της ΡΑ έχει βελτιωθεί σταθερά, ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως και οι θεραπευτικές επιλογές εξακολουθούν να είναι περιορισμένες. Λόγω ελλείψεων στην αποτελεσματικότητα ή στα προφίλ ασφάλειας των συμβατικών θεραπειών ΡΑ, έχουν εξεταστεί θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις. Ως εκ τούτου, τα φυσικά εκχυλίσματα που περιέχουν πολυφαινολικές ενώσεις μπορούν να γίνουν πολλά υποσχόμενοι επικουρικοί παράγοντες για την παγκόσμια διαχείριση της ΡΑ, λόγω των αντιοξειδωτικών, αντιφλεγμονωδών και αποπτωτικών ιδιοτήτων τους. Οι πολυφαινόλες μπορούν να ρυθμίσουν τις ενδοκυτταρικές οδούς σηματοδότησης στη ΡΑ και μπορούν να δημιουργήσουν διαφορετικές ανοσολογικές αποκρίσεις μέσω ορισμένων βασικών παραγόντων (π.χ. MAPK, ιντερλευκίνες (ILs 1 και 6), παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF), πυρηνικός παράγοντας ελαφριάς αλυσίδας προαγωγέα ενεργοποιημένου υποδοχέα (NF- KB), και c-Jun Ν-τελικές κινάσες (JNK)). Η κρίσιμη λειτουργία της οδού σηματοδότησης της εξαρτώμενης από μιτογόνο-ενεργοποιητικής πρωτεΐνης κινάσης (MAPK) υποδοχέα Tol (TLR) στη μεσολάβηση των παθογόνων χαρακτηριστικών της RA έχει συζητηθεί εν συντομία. Το οξειδωτικό στρες μπορεί να προκαλέσει μια αλλαγή στους μεταγραφικούς παράγοντες, η οποία οδηγεί στη διαφορική έκφραση ορισμένων γονιδίων που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη διαδικασία. Αυτή η ανασκόπηση στοχεύει να παρέχει μια ολοκληρωμένη προοπτική σχετικά με την αποτελεσματικότητα των πολυφαινολών στον μετριασμό της ΡΑ μέσω της αναστολής των μονοπατιών σηματοδότησης, προτείνοντας μελλοντικές ερευνητικές προοπτικές προκειμένου να επικυρωθεί η χρήση τους.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Λέξεις-κλειδιά:ρευματοειδής αρθρίτιδα; TLR/MAPK; φλαβονοειδή;στιλβένια; ιντερλευκίνη; TNF; οξειδωτικό

1. Εισαγωγή

Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι μια μακροχρόνια, αυτοάνοση και φλεγμονώδης νόσος που προσβάλλει κυρίως τις αρθρικές αρθρώσεις, η οποία προκαλεί βλάβη στα οστά και τους χόνδρους καθώς εξελίσσεται η ΡΑ]1]. Αντισώματα (όπως αντισώματα κατά της κιτρουλινωμένης πρωτεΐνης (ACPA) και ρευματοειδής παράγοντας (RF)) έχουν ανιχνευθεί σε πολλούς ασθενείς με ΡΑ. Μειώνει τη λειτουργική ικανότητα των ασθενών ενώ αυξάνει τα ποσοστά θνησιμότητας και νοσηρότητας [2]. Οι γυναίκες επηρεάζονται περισσότερο από τους άνδρες. Το ποσοστό κυριαρχίας είναι 1 τοις εκατό του παγκόσμιου πληθυσμού. Από το 2015, εκτιμάται ότι η ΡΑ επηρεάζει περίπου 24,5 εκατομμύρια ανθρώπους. Αυτός ο αριθμός περιλαμβάνει το 0,5 έως 1 τοις εκατό των ενηλίκων στον ανεπτυγμένο κόσμο, με 5 έως 50 ανά 100,000 ασθενείς που προστίθενται πρόσφατα κάθε χρόνο [3,4]. Η αιτιολογία και η παθογένεια της νόσου είναι ακόμη άγνωστες. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ πολλών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των κληρονομικών και φυσικών πτυχών, προκαλούν λανθασμένη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης και φλεγμονώδη διαδικασία που καταστρέφει τον αρθρικό υμένα. Αρκετές εξηγήσεις έχουν προταθεί ελλείψει πλήρους κατανόησης των παθοφυσιολογικών μηχανισμών που υποκρύπτουν τη ΡΑ. Οι ανοσολογικές διαταραχές έχουν αποδειχθεί ότι συμβαίνουν αρκετά χρόνια πριν από την εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων, μια χρονική περίοδο γνωστή ως φάση προ-ΡΑ [5].

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των κύριων γενετικών παραγόντων (πρωτεΐνη φωσφατάση τυροσίνης μη υποδοχέα τύπου 22, υποδοχέας ιντερλευκίνης-6, παράγοντας που σχετίζεται με τον υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου-1, μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής μεταγραφής 4, πεπτιδυλική απιμινάση αργινίνης 4, Ο συνδέτης χημειοκίνης CC 21, αλλαγές μεθυλίωσης DNA, υποδοχέας γάμμα Fc, περιοχές μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας που κωδικοποιεί πρωτεΐνες ανθρώπινου αντιγόνου λευκοκυττάρου (HLA) και περιβαλλοντικοί παράγοντες (ατμοσφαιρική ρύπανση, επαγγελματική σκόνη, κάπνισμα, μικροχλωρίδα του εντέρου, μη ισορροπημένη διατροφή, κ.λπ.) μπορεί να οδηγήσουν σε τροποποιημένα αυτο-αντιγόνα με μια διαδικασία που ονομάζεται κιτρουλίωση [6]. Επιπλέον, το ανοσοποιητικό σύστημα δεν μπορεί πλέον να αναγνωρίσει τις κιτρουλινωμένες πρωτεΐνες ως αυτο-δομές. Τα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο διεγείρονται για να δημιουργήσουν μια ανοσολογική απόκριση και να μεταφέρουν τα τροποποιημένα αυτο-αντιγόνα στον λεμφαδένα. Σε αυτό το επίπεδο, συμβαίνει η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, η οποία θα οδηγήσει στην ενεργοποίηση των Β κυττάρων με συνδιέγερση. Μετά από κάποιες διαδικασίες υπερμετάλλαξης και ανασυνδυασμού αλλαγής τάξης, τα Β κύτταρα αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται και να διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα που δημιουργούν αυτοαντισώματα (RF, ACPA, κ.λπ.), ανάλογα με τους κυτταρικούς πρόδρομους [5]. Το RF και το ACPA είναι πρωτεΐνες που παράγονται από ένα ανοσοποιητικό σύστημα που έχει χάσει την ικανότητα να διακρίνει τις δομές του εαυτού και του μη, έτσι ώστε σε αυτή την περίπτωση οι ιστοί και τα όργανα να μπορούν να γίνουν στόχοι κατά λάθος [7].

Η ενεργοποίηση των συμπτωμάτων της ΡΑ δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, αλλά οι ανοσολογικές διεργασίες μπορούν να συμβούν τόσο στον αρθρικό υμένα όσο και στο αρθρικό υγρό. Ένας από τους καλύτερα περιγραφόμενους μηχανισμούς στον αρθρικό υμένα είναι η απελευθέρωση κυτοκίνης (I-1, IL-6, TNF- ) από μακροφάγους και πλασματοκύτταρα που μπορεί να οδηγήσει στη διέγερση της δραστηριότητας των οστεοκλαστών και στην παραγωγή μήτρας μεταλλοπρωτεϊνάση (MMP), διεργασίες που μπορούν να προκαλέσουν διάβρωση των οστών και βλάβη του χόνδρου. Επιπλέον, τα ουδετερόφιλα και τα ανοσοσυμπλέγματα που υπάρχουν στο αρθρικό υγρό είναι επίσης υπεύθυνα για την καταστροφή του χόνδρου και των οστών από τη δράση της MMP, του συστήματος συμπληρώματος και των αντιδρώντων ειδών οξυγόνου (ROS)[5,8]. Η ROS θεωρήθηκε ο κύριος συμμετέχων σε αυτή τη διαδικασία [9].

Ο πιο κοινός τύπος ρίζας που παράγεται από ζωντανά συστήματα είναι το ROS. Η ρίζα υπεροξειδίου (O2), η ρίζα υπεροξυλίου (ROO), η ρίζα ανά υδροξυλίου (HO,) και η ρίζα υδροξυλίου (OH) είναι ρίζες που προέρχονται από οξυγόνο, καθώς και είδη μη ελεύθερων ριζών όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) και η απλή οξυγόνο (O2). Τα τρία πιο σημαντικά είδη δραστικού αζώτου (RNS) είναι το μονοξείδιο του αζώτου (NO), το διοξείδιο του αζώτου (NO2) και το υπεροξυ-νιτρικό (OONO)[10]. Τα άτομα και τα στοιχεία με ένα ή περισσότερα ασύζευκτα ηλεκτρόνια στο πιο απομακρυσμένο τροχιακό κέλυφος είναι γνωστά ως ελεύθερες ρίζες [11].

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει την ανοσία

Είναι ασταθείς, ανταποκρίνονται βαθιά και διαρκούν για περιορισμένο χρονικό διάστημα. Οι ελεύθερες ρίζες μπορούν να αρπάξουν ηλεκτρόνια από διαφορετικά μείγματα για να αποκτήσουν αξιοπιστία. ως αντίδραση, τα καθορισμένα άτομα χάνουν τα ηλεκτρόνια τους και γίνονται ελεύθερες ρίζες, προκαλώντας μια αλυσιδωτή απόκριση. Τα ROS είναι θεμελιώδη για να συμβαδίζουν με τις συνθήκες οξειδοαναγωγής των κυττάρων και να εμπλέκονται με τη σήμανση των κυττάρων, τον διαχωρισμό, την επέκταση, την ανάπτυξη, τον θάνατο, τον κυτταροσκελετικό έλεγχο και τη φαγοκυττάρωση. Ωστόσο, εάν οι μονιμοποιήσεις ROS υπερβαίνουν τα στερεά επίπεδα, μπορούν να βλάψουν κυτταρικά τμήματα όπως λιπαρά οξέα και φωσφολιπίδια στην κυτταρική μεμβράνη (αλυσίδες αμινοξέων και νουκλεϊκών οξέων). προτιμώντας τα οξειδωτικά, η οξειδοαναγωγική σήμανση διαταράσσεται, προκαλώντας αλλαγές καθώς και υποατομική βλάβη. Αυτή η κυτταρική κατάσταση γνωστή ως οξειδωτικό στρες μπορεί να προκληθεί από υπερβολική αφθονία οξειδωτικών, έλλειψη αντιοξειδωτικών ή συνδυασμό των δύο [12].

Τα αντιοξειδωτικά αποτρέπουν τις βλαβερές συνέπειες των ελεύθερων ριζών. Τα αντιοξειδωτικά είναι οποιαδήποτε μόρια ικανά να δεσμεύουν τις ελεύθερες ρίζες ή να εμποδίζουν την αλληλεπίδραση οξείδωσης εντός των κυττάρων [13]. Οι ενώσεις που σχετίζονται με την υπεροξειδική δισμουτάση (SOD), την καταλάση (CAT) και τη γλουταθειόνη (GSH) εμπλέκονται στον ενζυματικό έλεγχο της νόσου των αντιδράσεων καταστολής του καρκίνου, της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GPx), της αναγωγάσης της γλουταθειόνης (GR) και της αναγωγάσης θειορεδοξίνης ( TR). Η πιο θεμελιώδης προστασία για τις αντιοξειδωτικές αποκρίσεις των μη ενζυματικών κυττάρων είναι η καροτίνη, η οποία απαιτείται επίσης για τη θεραπεία της νόσου, ή τα προληπτικά μέταλλα (χαλκός, φερριτίνη, ψευδάργυρος, μαγγάνιο και σελήνιο), καθώς και L-γλουταμυλο-κυστεϊνυλογλυκίνη |14 ].

Μία από τις διαταραχές που προκαλούν οξειδωτικό στρες στη ΡΑ. Μια πενταπλάσια επέκταση στο δυναμικό των ROS κυττάρων που προκαλείται στο πλήρες αίμα και στα μονοκύτταρα των ασθενών, σε αντίθεση με τους υγιείς μάρτυρες, δείχνει ότι η οξειδωτική πίεση είναι ένα παθογόνο στοιχείο της ασθένειας. Καθώς οι ελεύθερες ρίζες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο ως δευτερεύοντες αγγελιοφόροι στη διέγερση και την ανοσολογική απόκριση των κυττάρων, εμπλέκονται έμμεσα στην καταστροφή των αρθρώσεων [15]. Τα Τ κύτταρα που εκτίθενται σε εξαιρετικά αυξημένο επίπεδο οξειδωτικού στρες γίνονται ανθεκτικά σε διάφορα σήματα, συμπεριλαμβανομένων αυτών που ελέγχουν την ανάπτυξη και τη θνησιμότητα, τα οποία μπορεί να βοηθήσουν στη διατήρηση της μη ισορροπημένης ανοσολογικής απόκρισης. Ταυτόχρονα, οι ελεύθερες ρίζες επηρεάζουν άμεσα τον χόνδρο της άρθρωσης στοχεύοντας την πρωτεογλυκάνη του και μειώνοντας και καταστέλλοντας τη σύνθεσή του [16].

Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, έχουν αναφερθεί οξειδωτική βλάβη στα αποτελέσματα διάβρωσης και λιποϋπεροξείδωσης του υαλουρονικού, η οξείδωση λιποπρωτεΐνης χαμηλού πάχους και η διαστολή του καρβονυλίου που προκαλούνται από οξειδωτικά πρωτεϊνών, καθώς και βλάβη του DNA. Γονιδιοτοξικά συμβάντα που ενεργοποιούνται από το ROS έχουν επιπρόσθετα συσχετιστεί με τον μετασχηματισμό της ρ53 σε αρθρικά κύτταρα που μοιάζουν με ινοβλάστες που συνάγονται από RA[17I. Επιπλέον, τα συστήματα κυτταρικής ενίσχυσης, εάν είναι ενζυματικά, έχουν προταθεί ότι διακυβεύονται στη ΡΑ. Μειωμένη κίνηση GR και SOD, καθώς και χαμηλά επίπεδα GSH τοκοφερολών, βήτα-καροτίνης και ρετινόλης, ήταν όλα συνδεδεμένα [18].

Ο ενισχυμένος παράγοντας ενδοαρθρικής πίεσης στις αρθρώσεις RA πιστεύεται ότι είναι η αιτία της επίμονης οξειδωτικής πίεσης στην αρθρική μεμβράνη της ΡΑ, καθώς αυξάνει τη δημιουργία ROS στην οξειδωτική φωσφορυλίωση των κυττάρων και δημιουργεί συνεχείς κύκλους υποξίας/επαναοξυγόνωσης. Η υποξία είναι ένα φαινόμενο που εντοπίζεται στις αρθρώσεις της ΡΑ και έχει αποδοθεί στον γρήγορο πολλαπλασιασμό των κυττάρων της αντίδρασης φλεγμονής. Σε κάθε περίπτωση, λαμβάνοντας υπόψη τα δεδομένα της βιβλιογραφίας, η υποξία συμβαίνει πριν από τον ερεθισμό, ουσιαστικά σε ένα ζωικό μοντέλο αρθρίτιδας [19]. Αυτή η σειρά συμπτωμάτων εμφανίζεται σε ανθρώπινη ασθένεια, σύμφωνα με το «Μοντέλο Κινδύνου», στο οποίο το αρθρικό κύτταρο είναι ένα κατεστραμμένο κύτταρο [20]. Κατά τη διάρκεια μιας οξειδωτικής έκρηξης, που προκαλείται από τα φαγοκυτταρικά κύτταρα, το οξειδωτικό στρες μπορεί επίσης να αυξηθεί. Το κάπνισμα, τα ναρκωτικά και το υπεριώδες φως μπορεί όλα να επηρεάσουν την ασθένεια. Διάφοροι δείκτες οξειδωτικών ή παραγόντων πρόληψης του καρκίνου έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διερεύνηση της συσχέτισης μεταξύ οξειδωτικού στρες και ΡΑ. Λιπαρά οξέα, φωσφολιπίδια, αλυσίδες αμινοξέων, γονιδιωματικές αλλοιώσεις και δείκτες οξείδωσης, καθώς και στάδια ενζυμικής δράσης, παράγοντες πρόληψης του καρκίνου και άμεσες προβλέψεις ελεύθερων ριζών, είναι παραδείγματα βιοδεικτών [21].

Οι πολυφαινόλες είναι φυσικά εκχυλίσματα, που βρίσκονται κυρίως σε συγκεκριμένα μέρη των φυτών (φρούτα, ρίζες, φύλλα), με γνωστά παραδείγματα τα μήλα, τα μούρα, τα εσπεριδοειδή, το μπρόκολο, το κακάο, το τσάι και τον καφέ. Αυτές οι φυτικές ενώσεις έχουν διάφορες βιολογικές δραστηριότητες [22], με τη χημική δομή αυτών των ενώσεων προφανώς να υποδηλώνει τις δραστηριότητες/δράσεις τους, τόσο in vitro όσο και in vivo [23]. Επιπλέον, με την αξιολόγηση της βιολογικής δραστηριότητας αυτών των φυσικών πολυφαινολικών ενώσεων, έχουν αποδειχθεί ευεργετικά αποτελέσματα στην πρόληψη και θεραπεία διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία, δερματικών βλαβών, λοιμώξεων, κακοηθειών και καρδιαγγειακών παθήσεων, αλλά η πιθανή χρήση τους στη διαχείριση της ΡΑ είναι δίνονται από την αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση τους. Η αντιοξειδωτική δράση των πολυφαινολών έχει μελετηθεί εκτενώς, συμπεριλαμβανομένης της δέσμευσης ελεύθερων ριζών, της μείωσης της παραγωγής υδροϋπεροξειδίου και της καταστολής της οξείδωσης των λιπιδίων [24].

Μια τυχαιοποιημένη διασταυρούμενη μελέτη αξιολόγησε την αντιοξειδωτική ικανότητα του πράσινου τσαγιού σε διαφορετικές συγκεντρώσεις πολυφαινόλης και έδειξε γραμμικές συσχετίσεις μεταξύ των αντιοξειδωτικών περιεχομένων του πράσινου τσαγιού και της αντιοξειδωτικής ικανότητας του πλάσματος [25].

Οι τεχνολογικές και ιατρικές εξελίξεις έχουν προσφέρει καλύτερη κατανόηση των αλληλεπιδράσεων των διαφόρων πολυφαινολών με τις οδούς της φλεγμονώδους απόκρισης. Οι πολυφαινόλες έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες λόγω πολλών μηχανισμών, ως εξής: ● Ρύθμιση της δραστηριότητας της κυκλοοξυγενάσης-2.

Αναστολή των ενζύμων που δημιουργούν εικοσανοειδή (φωσφολιπάση Α2 και κυκλοοξυγενάση).

● Αναστολή απελευθέρωσης ΝΟ.

● Ρύθμιση των κυτοκινών.

● Αναστολή του NF-kB.

● Ρύθμιση της διαδρομής MAPK [24].

Οι πολυφαινόλες έχουν βασικά υποδιαιρεθεί σε τέσσερις γνωστές κατηγορίες, ως εξής: φαινολικά οξέα, φλαβονοειδή, στιλβένια και λιγνάνες.

Η παρούσα μελέτη είχε ως στόχο να αξιολογήσει τα φυσικά εκχυλίσματα φλαβονοειδών, φαινολικών οξέων, στιλβενίων και άλλων φαινολικών ενώσεων που έχουν μελετηθεί για τις αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές τους ιδιότητες έναντι της ΡΑ. Το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή στους ιστούς της αρθρικής άρθρωσης σχετίζονται με την εξέλιξη και τη σοβαρότητα αυτής της νόσου, όπως αποδεικνύεται και από ζωικά μοντέλα με οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ). Η παρούσα βιβλιογραφία δείχνει ότι οι πολυφαινόλες (όπως η κερσετίνη, η ρουτίνη, το morin, κ.λπ.) εμφανίζουν ρυθμιστικά αποτελέσματα στα κύτταρα που εμπλέκονται στη φλεγμονή, αποκαλύπτοντας την πιθανή χρήση τους στη βελτιστοποίηση της διαχείρισης της θεραπείας της ΡΑ.

2. Παθογένεση της Ρευματοειδούς Αρθρίτιδας

Πολυάριθμες έρευνες έχουν δείξει το ρόλο των ROS στην εξέλιξη της φλεγμονής της νόσου σε μακροχρόνιες αρθροπάθειες όπως η RA9. Ως αποτέλεσμα, η απόκτηση καλύτερης γνώσης των περίπλοκων διασυνδέσεων μεταξύ αυτών των οδών θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάπτυξη νέας θεραπείας RA και φαρμακευτικών οδών.

Η ΡΑ παράγει ROS μέσω δύο κύριων μηχανισμών: ενεργών πολυμορφοπυρηνικών κυττάρων (PMNs) και κυτταρικής νέκρωσης σε μια φλεγμονώδη άρθρωση. Η υπεροξείδωση των λιπιδίων συμβαίνει εάν αυτά τα δραστικά είδη δεν καθαριστούν. Τα πολυακόρεστα και ακόρεστα λίπη οξειδώθηκαν κατά τη διάρκεια της υπεροξείδωσης των λιπιδίων για να διαμορφώσουν επαναστάτες υπεροξυλίου λιπιδίων, που στη συνέχεια, σε εκείνο το σημείο, οδήγησε στην επιπλέον οξείδωση πολυακόρεστων και ακόρεστων λιπών, προκαλώντας πιθανώς βλάβη στην κυτταρική μεμβράνη. Τα προϊόντα λιποϋπεροξείδωσης έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν οξειδωτική βλάβη στα αρθρικά υγρά και στους ιστούς της ΡΑ. Στο πλάσμα των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα ανακαλύφθηκαν εντυπωσιακά πιο εμφανείς ποσότητες επαναστατικών ανιόντων υπεροξειδίου και η εκτεταμένη δραστηριότητα SOD του HO είναι πιθανό να προσδιορίσει τους επαναστάτες ανιόντων υπεροξειδίου στο πλάσμα για την παραγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου. Επιπλέον, η αποτοξίνωση CAT ή γλουταθειόνη του H2O2 δεν βρέθηκε [26]. Αυξημένη υπεροξείδωση των λιπιδίων του αίματος στους ανθρώπους μπορεί να έχει επιτευχθεί με τη μετατροπή του υπεροξειδίου του υδρογόνου σε υδροξύλιο από τον σίδηρο λόγω μειωμένων επιπέδων τρανσφερίνης. Υπό κανονικές συνθήκες, το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει τις δραστηριότητες των Τ κυττάρων, ενώ η υπερβολική παραγωγή ΝΟ μπορεί να περιλαμβάνει δυσλειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων [27,28]. Τα επίπεδα ΝΟ στο πλάσμα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ήταν ουσιαστικά διαφορετικά σε σύγκριση με τους ελέγχους στη μελέτη. Όπως και με το ΝΟ, υπάρχει μια σταθερή αρνητική σύνδεση με την GSH, η οποία θα μπορούσε να αναμένεται να αντισταθμίσει τις επιπτώσεις των ενδοκυτταρικών μη ενζυματικών αντιοξειδωτικών κύκλων λόγω της απόκρισής τους στην αυξανόμενη παραγωγή NO2 [29].

Μερικές εξετάσεις σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχουν ανακαλύψει σημεία αυξημένης ενδογενούς σύνθεσης, προτείνοντας ότι η υπερπαραγωγή ΝΟ μπορεί να αναλάβει ρόλο στην παθογένεση της νόσου. Η κύρια θέση του ΝΟ στη ΡΑ είναι η φλεγμονώδης άρθρωση [21]. Αρκετοί ερευνητές βρήκαν συσχέτιση μεταξύ της περιεκτικότητας σε νιτρώδη άλατα του ορού και της δραστηριότητας της ασθένειας RA ή της ακτινογραφικής βλάβης, ενώ άλλοι όχι. Σε άτομα με ΡΑ, τονίστηκε η σύνδεση μεταξύ της δράσης της νόσου και της παρουσίας οξειδωτικού στρες [30]. Διαφορετικοί αναλυτές δεν έχουν βρει σημαντική σχέση μεταξύ της δράσης της νόσου και της παρουσίας οξειδωτικής πίεσης σε ασθενείς με ΡΑ. Για την προστασία του οργανικού συστήματος από την οξειδωτική βλάβη, έχουν προκύψει πολλοί αμυντικοί μηχανισμοί. Η σύνδεση μεταξύ SOD ερυθροκυττάρων και ΡΑ δεν είναι πλήρως γνωστή [21].

3. Πολυφαινόλες και Ρευματοειδής Αρθρίτιδα

Οι πολυφαινόλες δρουν σε τρεις οδούς για να επιβραδύνουν την κίνηση της ΡΑ: τη φλεγμονή, την οξειδωτική και την αποπτωτική οδό. Οι πολυφαινόλες επηρεάζουν θεμελιωδώς το σύστημα φλεγμονής μέσω της διαδρομής MAPK και των κατευθυντήριων γραμμών για την ποιότητα NFATC1 στους οστεοβλάστες. MAPK, ILs 1 και 6, TNF-, NF-kB, JNK, εξωκυτταρική κινάση κατευθυνόμενη από σήμα (ERK1/2), πρωτεΐνη ενεργοποιητή-1(AP-1) και COX-2 αντιπροσωπεύουν ένα μέρος των σημαντικών σωματιδίων που σχετίζονται με αυτές τις διεργασίες [31].

3.1. Φαινολικά Οξέα

Τα χαρακτηριστικά φαινολικά οξέα είναι το υδροξυβενζοϊκό και το υδροξυκινναμικό οξύ. Τα φαινολικά οξέα αντιπροσωπεύουν σχεδόν το 33 τοις εκατό των πολυφαινολικών ουσιών στη διατροφή μας και μπορούν να βρεθούν σε εξ ολοκλήρου φυσικές φυτικές ουσίες. Ωστόσο, είναι άφθονα σε δηλητηριώδη φυσικά προϊόντα. Τα κανονικά φαινολικά οξέα ενσωματώνουν καφεϊκό διαβρωτικό, γαλλικό διαβρωτικό και διαβρωτικό. Τα φαινολικά οξέα έχουν επιθετική δράση στη ΡΑ. Όταν τα μονοκύτταρα τρωκτικών και τα κύτταρα μακροφάγων εκτίθενται εκ των προτέρων για είκοσι τέσσερις ώρες σε φερουλικό διαβρωτικό, το οποίο ανακαλύφθηκε σε δημητριακά και λαχανικά, φυσικά προϊόντα και ξηρούς καρπούς, επηρεάζουν τα ατομικά χαρακτηριστικά των ενεργοποιημένων Τ κυττάρων C1 (NFATc1), c-Fos , NF-kB, διαβρωτική φωσφατάση ασφαλής για τρυγικό άλας, μεταλλοπρωτεϊνάσες πλέγματος δικτύου (MMP)-9 και καθεψίνες [32]. Στο ήπαρ και τα κύτταρα σπλήνας αρθριτικών αρουραίων ήταν η Ν-φερουλοϋλ σεροτονίνη (Nf-5HT), μια φυσική πολυφαινόλη που προέρχεται από Leuzea carthamoides, ανασταλμένες C-αντιδρώσες πρωτεΐνες (CRP), 12/{16}}λιποξυγενάσες (LOX ), TNF-, εμπειρική συνθάση ΝΟ (iNOS) και IL-1. Η μελέτη χρησιμοποίησε 3 mg/kg Nf-5HT και διήρκεσε 28 ημέρες [33]. Το χλωρογενικό οξύ από το Gardenia jiasminoides ανέστειλε την ρ38, την κινάση που κατευθύνεται από εξωκυτταρικά σήματα (ERK) και τη φωσφορυλίωση και ξεκίνησε την απόδοση των Τ κυττάρων των χαρακτηριστικών mRNA (NFATcl). Ομοίως, για 4 ημέρες, όταν δόθηκαν δέκα, είκοσι πέντε ή πενήντα g/mM CGA σε μακροφάγα μυελού των οστών (BMMs), η επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτες (LPS) αποσάθρωση των οστών υποστηρίχθηκε in vivo [34].

Οι TNF-x, IL-1 και IL-6 είναι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που εμπλέκονται στον έλεγχο της ανοσολογικής απόκρισης στη ΡΑ και συνδέονται με φλεγμονώδεις διεργασίες και τη διέγερση της δραστηριότητας των οστεοκλαστών. Οι ενεργοποιημένες από μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες (MAPK) έχουν κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της παραγωγής αυτών των προφλεγμονωδών κυτοκινών, οδηγώντας σε φλεγμονή και καταστροφή των αρθρώσεων [35]. Λόγω της εμπλοκής τους σε διάφορους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, έχουν γίνει πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι για τη θεραπεία της ΡΑ. TNF-x(etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1(anakinra, canakinumab, gevokizumab) και αναστολείς IL-6 (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) είναι διαθέσιμα βιολογικά φάρμακα τη φαρμακευτική αγορά για τη θεραπεία της ΡΑ. Επιπλέον, το p38 MAPK είναι ένας πολλά υποσχόμενος στόχος για πολλούς θεραπευτικούς παράγοντες που βρίσκονται στη δεύτερη φάση της δοκιμής [36].

Ο ενεργοποιητής υποδοχέα των πυρηνικών παραγόντων κάπα-Β-συνδέτης (RANKL) και οι υποδοχείς πεπτιδίου που ενεργοποιούν τον υποδοχέα θρομβίνης (TRAP) υποστηρίζουν τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-1b, IL-6, IL-17, και το iNOS(COX-2) που διεγείρει τη σύνθεση των ενώσεων και των NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos και NF-KB-p65, και NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Οι χημικές δομές μερικών φαινολικών οξέων παρουσιάζονται στο Σχήμα 1.

3.2. Στιλμπένες

Τα στιλβένια, 1,2-διφαινυλαιθυλένιο, υποδιαιρούνται σε δύο τύπους: Τα trans ισομερή είναι (Ε)-στιλβένια, ενώ τα ισομερή cis είναι (Ζ)-στιλβένια [38]. Το στιλβένιο είναι μια πολυφαινόλη που έχει αντιφλεγμονώδεις, κυτταρικές ιδιότητες και αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Το πιο αξιοσημείωτο από τα παραπάνω 400 φυσικά στιλβένια είναι η ρεσβερατρόλη (RSV). Ο RSV έχει πρόσφατα αναγνωριστεί ως μια νέα πιθανή θεραπευτική επιλογή για την καταστολή της φλεγμονής σε ένα μοντέλο ποντικού αρθρίτιδας που προκαλείται από κολλαγόνο. Επιπλέον, ξεκινώντας από αυτά τα αποτελέσματα, έχουν αναπτυχθεί κλινικές δοκιμές προκειμένου να καταδειχθούν τα ευεργετικά αποτελέσματα του RSV σε ασθενείς με ΡΑ.

Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή που περιελάμβανε 100 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έδειξε ότι η προσθήκη του RSV ως ανοσοενισχυτικού στα συμβατικά αντιρευματικά φάρμακα (λεφλουνομίδη, υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη, μεθοτρεξάτη) βελτιώνει σημαντικά τις τιμές των κλινικών (28 αρθροδραστικών σημαδιών πρωτεΐνης) και C bioactives , TNF-, ρυθμός καθίζησης ερυθροκυττάρων, IL-6), καθώς και η βαθμολογία δραστηριότητας της νόσου [39]. Ο πιθανός μηχανισμός δράσης του RSV συνίσταται στην αναστολή των μονοπατιών σηματοδότησης MAPK με τη μείωση της συσσώρευσης ROS, μαζί με την ανακούφιση της αγγειογένεσης που προκαλείται από τον παράγοντα 1 (HIF{8}}) ​​που προκαλείται από την υποξία [40].

Τα αρθρικά κύτταρα που μοιάζουν με ινοβλάστες (FLSs) είναι εξειδικευμένα κύτταρα που βρίσκονται στον αρθρικό υμένα. Στο πλαίσιο της ΡΑ, τα FLS ενεργοποιούνται και μπορούν να παράγουν MMP, αλλά μπορούν επίσης να διεγείρουν την έκφραση RANKL, οδηγώντας σε διαβρώσεις των οστών και καταστροφές χόνδρου. Ο σημαντικός ρόλος των FLS στην παθογένεση της ΡΑ και οι αλληλεπιδράσεις τους με άλλα κύτταρα υποδηλώνουν ότι αυτοί οι κυτταρικοί τύποι θα μπορούσαν να αποτελέσουν νέο στόχο για τη θεραπεία της ΡΑ [41].

Οι γλυκολυτικοί αναστολείς όχι μόνο μειώνουν τον επιθετικό φαινότυπο FLS αλλά επίσης αποτρέπουν τη βλάβη των ιστών και των χόνδρων σε πολλά μοντέλα αρθρίτιδας. Η ουσία κατέστειλε το Beclin one, το LC3A/B και την υποταγμένη σε μαγγάνιο υπεροξειδική δισμουτάση (MnSOD) και ενθάρρυνε τα MtROSs σε FLS αντιδραστικών αμυλοειδών (AA) που χορηγήθηκαν σε δόσεις των πέντε, δεκαπέντε και σαράντα πέντε mg/kg RSV σε διάστημα δύο εβδομάδων [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, προσταγλανδίνη E2 (PGE2), οξειδάσες νικοτιναμίδης δινουκλεοτιδικής φωσφορικής αδενίνης (NADPH) (ROS) [43] και NF-kB όλα καταστέλλονται σε FLS σε ανθρώπους μετά από δόση 50 g για 24 ώρες. Σε μια δοκιμή που χρησιμοποιούσε ρεσβερατρόλη σε δόσεις 6,25, 12,5, 25 και 50 μΜ σε ανθρώπινη αρθρική μεμβράνη, η ρεσβερατρόλη είχε το ίδιο αποτέλεσμα μέσω της τροποποίησης των IL-1, MMP-3, p-Akt και PI3K -Ακτ [39]. Βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι ένα τρίμηνο τυχαιοποιημένο ελεγχόμενο κλινικό πείραμα πραγματοποιήθηκε στο οποίο χορηγήθηκαν σε πενήντα ασθενείς κάψουλες 1 g RSV. Η θεραπεία με RSV είχε σημαντικό θεραπευτικό όφελος στη ΡΑ, σύμφωνα με αυτή τη μελέτη [39]. Οίδημα 28-αριθμός αρθρώσεων (SJC{-28), τρυφερός 28- αριθμός αρθρώσεων (TJC-28), CRP, ρυθμός καθίζησης ερυθροκυττάρων (ESR), μη καρβοξυλιωμένη οστεοκαλσίνη (UCOC), MMP Τα επίπεδα -3, TNF, IL-6 και DAS28-ESR(Diseases Activities Score-28 για τη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα με ESR) μειώνονται επίσης [44].

Επιπλέον, σε δόση 20 mg/kg, ο RSV διευκόλυνε τις ενδείξεις ΡΑ με τη μείωση της ρύθμισης των ανοσοσφαιρινών G(lgG1, IgG2a). Οι εκροές του Ι-17 και της ιντερφερόνης (IFN)- μειώθηκαν μετά από θεραπεία κυττάρων λεμφαδένων (DLN) παροχέτευσης αρουραίου και κυττάρων Th με σαράντα Μ RSV για 3 ημέρες. Οι εγχύσεις 30 M ή 50 M για 3 ημέρες κατέπνιξαν την TH-17 και την IL-17 σε παρόμοια κυτταρική σειρά. Οι χημικές δομές του 1,2-διφαινυλομεθανίου και της ρεσβερατρόλης παρουσιάζονται στο Σχήμα 2.

3.3. Φλαβονοειδή

Τα φλαβονοειδή είναι ένα είδος πολυφαινόλης που αποτελείται από δύο δακτυλίους φαινυλίου οργανωμένους σε 15-δομές άνθρακα. Πιθανώς τα πιο αξιοσημείωτα φλαβονοειδή είναι η κερσετίνη και η επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλάτη (EGCG), ένα φλαβονοειδές που βρίσκεται στην τέα. Οι δομές της κερκετίνης και της επιγαλλοκατεχίνης-3-παρίστανται στο Σχήμα 3.

Αυτές οι φυσικές ενώσεις έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και είναι εχθρικές προς τη χολινεστεράση και ως εκ τούτου χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ποικίλων διαταραχών. Μια διατροφή πλούσια σε φλαβονοειδή, για παράδειγμα, έχει συνδεθεί με χαμηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου [45]. Τα φλαβονοειδή των εσπεριδοειδών μπορούν να επηρεάσουν τον μεταβολισμό των λιπιδίων και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία μεταβολικών διαταραχών. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες των φλαβονοειδών χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση των χαρακτηριστικών της ΡΑ [46]. Όταν 3 mg ανά 0,3 mL -γλυκοζυλ εσπεριδίνης χορηγήθηκαν τρεις φορές την εβδομάδα για 31 ημέρες σε μοντέλο αρθρίτιδας (CIA) που προκαλείται από κολλαγόνο, έδειξε αποτελέσματα κατά της ΡΑ μέσω της μείωσης του παράγοντα νέκρωσης όγκου ( TNF)[47,48]. Το EGCG, μια ισχυρή ένωση από την Camellia sinensis, είχε ιδιότητες κατά της ΡΑ για τους αρθρικούς ινοβλάστες που επιδεινώνουν τον πόνο στις ανθρώπινες ρευματοειδή αρθρώσεις (RASF), όταν χορηγήθηκε για 12 ώρες, μειώνοντας το επιθηλιακό πεπτίδιο έναρξης των ουδετερόφιλων (ENA)-78, με ρύθμιση Ενεργοποίηση, Φυσιολογικό Εκφρασμένο και Πιθανώς Εκκριμένο Κύτταρο Τ (RANTES) και ρυθμιζόμενο από την ανάπτυξη ογκογονίδιο (GRO)-IL-1-ωθούμενη MMP-2 [49]. Σε ανθρώπινους αρθρικούς ινοβλάστες με ΡΑ (RASF), δόσεις EGCG 125.250 και 500 nM για 24 ώρες ανέστειλαν τη σύνθεση των MAPK, MMP-1, MMP-3, p-εξωκυτταρικών ρυθμιζόμενων κινασών (ERK) 1/2, p-JNK, p-p38 και AP-1 (RASF) [50].

Όταν οι αρουραίοι CIA υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δόση 10 mg για κάθε κιλό σωματικού βάρους για τρεις εβδομάδες, το IL-6, το TNF και η ιντερφερόνη (IFN)- περιορίστηκαν, ενώ τα αντισώματα αντι-τύπου II κολλαγόνου (CII) ρητά IgG1 ενεργοποιήθηκαν [51]. Ο περιορισμός της μυελοϋπεροξειδάσης από EGCG στα δέκα mg/kg για πέντε ημέρες αποκάλυψε τα οφέλη του ανταγωνιστή της ΡΑ στην αρθρίτιδα που προκαλείται από pristane (PIA), τη μυελοϋπεροξειδάση (MPO)[52], την CTR, την καρβονική ανυδράση II, τις καθεψίνες Κ, άλφα και βήτα Οι ιντεγκρίνες και το NF-ATcl απάντησαν αρνητικά σε ανθρώπινους οστεοκλάστες και ποντίκια μετά από 15 ημέρες θεραπείας στους 20 και 50 Μ [53].

3.4.Άλλες ενώσεις

Διαφορετικές πολυφαινόλες εξετάστηκαν ομοίως λόγω των αντιφατικών ιδιοτήτων τους έναντι της ΡΑ. Η έξτρα παρθένο ελαιόλαδο (EVOO) πολυφαινόλη, η οποία εξήχθη από έξτρα παρθένο έλαιο, ανέστειλε τη ΡΑ σε ποντίκια με αρθρίτιδα που προκαλείται από κολλαγόνο (CIA). EVOO πολυφαινόλες

προκλήθηκαν για περίπου 2 εβδομάδες με μείωση της ρύθμισης των TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK και P65[54,55]. Μια άλλη στρατηγική για την επέκταση της βιοδιαθεσιμότητας CA είναι η παραγωγή CM-stacked Ns (CM-Ns). Χρησιμοποίησαν επίσης τρεις διαφορετικές διερευνητικές ομάδες και μία ομάδα αναφοράς για να προετοιμαστούν για τις δοκιμές τους. Ωστόσο, δεν υπάρχει εξέταση του υποατομικού συστατικού του ανταγωνιστή CM-N των επιδράσεων της ΡΑ [56]. Μια άλλη μελέτη εξέτασε πώς η εμοδίνη επηρεάζει την αποπτωτική οδό, επικεντρώνοντας την ανωμαλία του X(Bax) που σχετίζεται με την πρωτεΐνη λεμφώματος Β-κυττάρου 2 (Bcl{16}}) και την έναρξη της κασπάσης 3 και της κασπάσης 9 [57].

Οι πολυφαινόλες παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στη μείωση των συμπτωμάτων της ΡΑ. Ωστόσο, τα οξειδωτικά και αποπτωτικά συστήματα δεν συζητούνται συνήθως στην έρευνα. Οι αντι-ΡΑ ιδιότητες των πολυφαινολών έχουν μελετηθεί κυρίως όσον αφορά τις φλεγμονώδεις οδούς. Μερικές μελέτες επικεντρώθηκαν στην αντιοξειδωτική και αποπτωτική δράση των πολυφαινολών, που μειώνουν τα συμπτώματα της ΡΑ, αλλά ήταν λίγες. Περισσότερη εξερεύνηση αναμένεται να κατανοήσει τα ατομικά συστήματα των πολυφαινολών αντιοξειδωτικών και αποπτωτικών δράσεων σε παθογόνα μονοπάτια ΡΑ [58]. 4. Φυτικές πολυφαινόλες που στοχεύουν το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή

Οι πολυφαινόλες είναι μεταβολίτες που αναπτύσσονται από τα φυτά, συμπεριλαμβανομένων των οργανικών προϊόντων, των φύλλων και του φλοιού. Οι πολυφαινόλες είναι άφθονες σε πολλά κανονικά φυσικά προϊόντα (σταφύλια, κεράσια, μήλα, ρόδια και πορτοκάλια)[59], μπαχαρικά και γεύσεις. Οι ουσίες αυτές ασκούν αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτικά αποτελέσματα, καθώς και προληπτικούς παράγοντες. Οι αντιοξειδωτικές ιδιότητες των πολυφαινολών εξαρτώνται από την ικανότητα να καθαρίζουν μόρια ROS, να καταστέλλουν την έκφραση των προοξειδωτικών γονιδίων στην άρθρωση και να προάγουν τη δήλωση αντιοξειδωτικών γονιδίων όπως τα SODs και οι καταλάσες [60,61].

Εκδηλώνουν επίσης αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που εξαρτώνται από την ικανότητά τους να αναστέλλουν προφλεγμονώδεις διαδρομές σηματοδότησης συμπεριλαμβανομένων των (MAPK), AP-1 και NF-kB. Διάφορες δοκιμές έχουν δείξει ότι οι πολυφαινολικές χημικές ουσίες, κυρίως γνωστές για τα αντιοξειδωτικά και αντιφλεγμονώδη χαρακτηριστικά τους, μπορούν να βοηθήσουν στην πρόληψη της ΟΑ [61-63]. Πολλές πολυφαινόλες έχουν μελετηθεί in vitro και in vivo μοντέλα ΟΑ, συμπεριλαμβανομένων εκχυλισμάτων ροδιού, Butlin, πολυφαινόλης πράσινου τσαγιού, EGCG, ρεσβερατρόλης, βογκονίνης, κερκετίνης, αρπαγκοσίδης, κουρκουμίνης, morin, κ.λπ. Πρόσφατα αποδείχθηκε ότι η βουτεΐνη, μια χαλκόνη- Το πλούσιο συμπύκνωμα των ανθών του Butea monosperma, ακριβώς όπως και η ανόθευτη Βουτεΐνη, είχε σημαντικές ιδιότητες πρόληψης του καρκίνου και κατέστειλε τη δημιουργία IL-6 και μεταλλοπρωτεασών στα χονδροκύτταρα επεκτείνοντας την αυτοφαγία μέσω της οδού σηματοδότησης της ενεργοποιημένης πρωτεϊνικής κινάσης (AMPK)/mTOR [62]. Η βουτεΐνη ενεργοποιεί το AMPK διευρύνοντας τη φωσφορυλίωση του AMPKThr172 και εμποδίζει την κίνηση του mTOR μειώνοντας τη φωσφορυλίωση του MTORSer-2448 [63].

Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι η ενοποίηση ενός εκχυλίσματος Scutellaria baicalensis με καθαρές wogonins περιορίζει την εκροή των IL-6, COX{-2, iNOS και μεταλλοπρωτεασών που προκαλούνται από την IL-1, καθώς και η ανάπτυξη των PGE2 και NO. Στα βασικά ανθρώπινα χονδροκύτταρα, οι βογονίνες βοηθούν την κίνηση του Nrf2, του ειδικού ελεγκτή καταγραφής των πρωτεϊνών αντιοξειδωτικής άμυνας, καθώς η δημιουργία του HO1 προσφέρει προστασία από το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από την IL [64]. Η αρπαγοσίδη, μια ιριδοειδής, κατασταλμένη IL-1, προκάλεσε το σχηματισμό MMP-13 και μεγάλου αριθμού προφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών, συμπεριλαμβανομένης της IL-6, σε βασικά ανθρώπινα χονδροκύτταρα ΟΑ με περιορισμό η οδός σηματοδότησης cFos/AP-1, η οποία ήταν απαλλαγμένη από τις οδούς c-Jun και NF-kB [65]. Το Harpagoside, όταν συνδυάστηκε με υδροχλωρική γλυκοζαμίνη, θειική χονδροϊτίνη, μεθυλοσουλφονυλομεθάνιο και εκχυλίσματα βρωμελίνης, κατέστειλε την παραγωγή IL-1 και TNF-a σε ένα μοντέλο ΟΑ αρουραίου που επάγεται από φορμαλίνη ]66).

Η κουρκουμίνη, ένα φαινυλοπροπανοειδές και το κύριο στοιχείο του κουρκουμά, έχει ευχάριστη γεύση, με αντιφλεγμονώδη χαρακτηριστικά που έχουν απεικονιστεί. Η κουρκουμίνη και η ρεσβερατρόλη είναι μερικές από τις πιο διάσημες ενώσεις που είναι γνωστές για τις αντιφλεγμονώδεις και φαρμακευτικές τους ιδιότητες, παρουσιάζοντας επίσης διάφορους στόχους σηματοδοτικών μορίων που αποδίδουν σε κυτταρικό επίπεδο και υποστηρίζουν τις παθογένειες ΟΑ και ΡΑ. Ο TNF- είναι ο κύριος ρυθμιστής στην ΟΑ και τη ΡΑ και αυτή η επίδραση διατηρείται με την ενεργοποίηση του NF-kB. Αν και, ο TNF- είναι γνωστό ότι είναι ο κύριος ισχυρός ενεργοποιητής NF-kB [67-69]. Η χονδροπροστατευτική κίνηση της κουρκουμίνης έχει υποδειχθεί σε διάφορες in vitro και in vivo εξετάσεις που χρησιμοποιούν χονδροκύτταρα, εκφυτεύματα χόνδρου και μια ποικιλία ζωικών μοντέλων [70-72]. Η από του στόματος χορήγηση κουρκουμίνης και τετραϋδροκουρκουμίνης μείωσε την παραγωγή IL-1, IL-six και μεταλλοπρωτεάσης σε μοντέλα πειραματικής ΟΑ σε αρουραίους και ποντίκια, ενώ επίσης ανακούφισε τον πόνο και τον εκφυλισμό του χόνδρου [71]. Η ενζυματικά τροποποιημένη κουρκουμίνη μείωσε τη φλεγμονή και καθυστέρησε την πορεία της ΟΑ σε μια προκαλούμενη από τομή του πρόσθιου χιαστού συνδέσμου (ACLT) ΟΑ σε μοντέλο κουνελιών [73]. Το φερουλικό οξύ (FA)[74], ένα παράγωγο κουρκουμίνης που βρίσκεται στους κυτταρικούς διαχωριστές διαφορετικών φυτών, που περιλαμβάνει βρώμη, ρύζι και σπόρους πορτοκαλιού και μήλου, έχει αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτικά χαρακτηριστικά και έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τον TNF και την IL {16}} έκφραση όταν εκτίθεται σε H2O2[75]. Η ρεσβερατρόλη έχει αποδειχθεί ότι ανακουφίζει τις ιδιότητες της νόσου [76].

Η ρεσβερατρόλη (τρανς-3,4',5-τριυδροξυστιλβένιο) βρίσκεται κυρίως στη φλούδα του σταφυλιού και στο κρασί, στα φιστίκια, στα φιστίκια, στα βατόμουρα, στις μουριές, στο κακάο και στη σοκολάτα, στη σόγια κ.λπ. Η έκφραση του iNOS και του NO στα κουνελάκια Artesunate attenuates (ACLT) Η ΟΑ μειώθηκε με ενδοαρθρικές εγχύσεις ρεσβερατρόλης [77]. Σε τρωκτικά με πειραματική ΟΑ, η ρεσβερατρόλη μείωσε την έκφραση των IL-1, TNF- και IL6. Η ρεσβερατρόλη κατέστειλε τις οδούς σηματοδότησης NF-kB και AP1 [78], γεγονός που μείωσε τη δημιουργία iNOS, COX-2 και MMP-13 που προκαλείται από την AGE στα χονδροκύτταρα [79]. Η ρεσβερατρόλη που ενέκρινε το SIRT1 στα χονδροκύτταρα κατέστειλε την έναρξη του NF-kB και μείωσε τη δημιουργία IL{17}}ενεργοποιημένης iNOS στα ανθρώπινα χονδροκύτταρα [80]. Το ελαιόλαδο είναι πλούσιο σε πολυφαινόλες και καταναλώνεται τακτικά στη μεσογειακή διατροφή [81,82]. Το ελαιόλαδο έχει αποδειχθεί ότι δρα στην ευεξία και την ικανότητα των αρθρώσεων σε μερικές in vitro και in vivo εξετάσεις. Η υδροξυτυροσόλη πολυφαινόλης στο ελαιόλαδο ενεργοποιεί την αυτοφαγία και σταματά τη θνησιμότητα των χονδροκυττάρων [83]. Σε ένα μοντέλο τρωκτικών οστεοαρθρίτιδας που προκλήθηκε από ACLT, η από του στόματος χορήγηση ενός διατροφικού σχήματος πλούσιου σε παρθένο ελαιόλαδο είχε μετριαστικά αποτελέσματα, μείωσε την άρθρωση της IL{24}} , και διευρυμένη άρθρωση λιπαντικής [84,85]. Η παρούσα μελέτη και άλλες έρευνες υποστηρίζουν τη χρήση μιας διατροφής πλούσιας σε ελαιόλαδο ως βιώσιμης επιλογής για τη διατήρηση της υγιούς λειτουργίας των αρθρώσεων [83-85].

Εκτός από τις ενώσεις που εκχυλίζονται από φυτά που συζητήθηκαν παραπάνω, μερικές επιπλέον πολυφαινόλες έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν την οξειδωτική πίεση και την επιδείνωση στα χονδροκύτταρα, όπως ακριβώς και στην παθογένεση της ΟΑ. Η Imperatorin (ένας δευτερογενής μεταβολίτης που βρίσκεται στα φυτά της οικογένειας Apiaceae και Rutaceae) αποδείχθηκε ότι περιορίζει την άρθρωση του iNOS και την ηλικία του NO περιορίζοντας την οδό ERK1/2-AP1(cFos/cJun)[86l; προσκολλάται στο iNOS και αναστέλλει τη δράση του, σύμφωνα με τα ευρήματα της έρευνας [87].

Η γενιστεΐνη, μια ισοφλαβόνη, μείωσε την παραγωγή COX-2, iNOS και ΝΟ στα χονδροκύτταρα μετά από έκθεση σε LPS και IL-1 σε μια in vitro έρευνα. Στην επαγόμενη από ιωδοοξικό μονονάτριο (MIA) ΟΑ σε αρουραίους, ένα υδατικό εκχύλισμα τσαγιού Java (Orthsiphonstamineus) μείωσε τη φλεγμονή και μείωσε τη σοβαρότητα της ΟΑ σε εκφυτεύματα χόνδρου [88,89].

Τα εκχυλίσματα ελιάς και σπόρων σταφυλιού με υψηλή περιεκτικότητα σε υδροξυτυροσόλη και προκυανιδίνες (HT/PCy) ανέστειλαν την παραγωγή iNOS, COX-2 και μεταλλοπρωτεασών σε χονδροκύτταρα που ενεργοποιήθηκαν με IL-1 και εμφάνισαν χονδροπροστατευτικά αποτελέσματα σε μετατραυματικά μοντέλα ΟΑ σε ποντίκια και κουνέλια [90]. Έρευνα in vivo έδειξε ότι μια δίαιτα εμπλουτισμένη με ελευρωπεΐνη μείωσε αποτελεσματικά την αρθρική φλεγμονή και τα επίπεδα της PGE2 στο αίμα σε ένα μοντέλο ινδικού χοιριδίου με αυθόρμητη ΟΑ. Στα ανθρώπινα χονδροκύτταρα, η θεραπεία με χλωρογενικό οξύ μείωσε τη σύνθεση των PGE2 και NO και ανέστειλε την έκφραση των iNOS και COX-2 που παράγονται από την IL-1 [91].

Ως εκ τούτου, βρέθηκε ότι οι πολυφαινόλες σαρώνουν τα ROS, ενεργοποιούν το αντιοξειδωτικό αμυντικό σύστημα στα χονδροκύτταρα και μπλοκάρουν τις προφλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης, οι οποίες μειώνουν τη φλεγμονή. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στην παροχή θεραπευτικών επιπέδων πολυφαινολικών χημικών ουσιών στις κατεστραμμένες αρθρώσεις, κάτι που αποτελεί θεμελιώδη περιορισμό της θεραπείας της ΟΑ. Αυτό θα βελτίωνε την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και την υγεία και τη λειτουργία των αρθρώσεων. Συμπερασματικά, οι πολυφαινολικές ενώσεις έχουν τη δυνατότητα να αναπτυχθούν ως αποτελεσματικές θεραπείες για την ΟΑ, σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules