Παθολογικές συνδέσεις μεταξύ της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος και της χρόνιας νεφρικής νόσου

Λέξεις-κλειδιάΜη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος · Χρόνια νεφρική νόσος · Παθογόνοι μηχανισμοί· Αλληλεπίδραση · Κοινή διαδρομή

ΑφηρημένηΙστορικό: Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατοςκαιχρόνια νεφρική νόσοςαποτελούν σημαντικά ζητήματα δημόσιας υγείας παγκοσμίως. Η κλινική επιβάρυνση της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος δεν περιορίζεται μόνο στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα που σχετίζεται με το ήπαρ, αλλά περιλαμβάνει επίσης το βάρος των χρόνιων εξωηπατικών επιπλοκών. Είναι γνωστό ότι τοήπαρ και νεφρός είναι αυστηρά αλληλένδετα σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις. 

Περίληψη: Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδεικνύουν ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου και της χρόνιας νεφρικής νόσου, ανεξάρτητα από τους αναγνωρισμένους παράγοντες καρδιονεφρικού κινδύνου. Η παρουσία και η σοβαρότητα της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος σχετίζεται με το στάδιο ανάπτυξης και τον κίνδυνο χρόνιας νεφρικής νόσου. Η εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου συμβάλλει επίσης στη μη αλκοολική λιπαρότηταανάπτυξη ηπατικής νόσου. Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος και η χρόνια νεφρική νόσος συμβάλλουν αμοιβαία στην εξέλιξη της νόσου μέσω παθολογικών δεσμών. Κοινοί παθογόνοι μηχανισμοί υπάρχουν επίσης μεταξύ της μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου καιχρόνια νεφρική νόσος, συμπεριλαμβανομένουπυρόπτωσηκαιφερρόπτωση. Επιπλέον, η χρήση συνδυασμένης μεταμόσχευσης ήπατος-νεφρού έχει αυξηθεί εκθετικά τα τελευταία χρόνια.

Βασικά μηνύματα: Αυτή η ανασκόπηση εστιάζει στους αναδυόμενους παθολογικούς μηχανισμούς που συνδέουν τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος καιχρόνια νεφρική νόσοςκαι κοινών παθογόνων μηχανισμών για την εύρεση νέων στοχευμένων θεραπειών και την καθυστέρηση της εξέλιξης και των δύοδιαδικασίες της νόσου.

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ CISTANCHE ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΓΕΙΑ ΤΩΝ ΝΕΦΡΩΝ

Εισαγωγή

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) στα ηπατοκύτταρα απουσία υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ ή άλλων αιτιών ηπατικής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της αυτοάνοσης ηπατίτιδας, της επαγόμενης από φάρμακα ηπατίτιδας και της ιογενούς ηπατίτιδας [1]. Το NAFLD είναι ένα φάσμα ηπατικών διαταραχών που κυμαίνονται από την απλή στεάτωση, τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα και την ίνωση, έως το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [2]. Το NAFLD θεωρείται επί του παρόντος μια ηπατική εκδήλωση για μεταβολικό σύνδρομο και πολυσυστημικές καταστάσεις [3]. Στη NAFLD, οι βασικές φυσιολογικές λειτουργίες του ήπατος, συμπεριλαμβανομένου του μεταβολισμού της γλυκόζης και των λιπιδίων, διαταράσσονται. Έτσι, οι παθοφυσιολογικές επιδράσεις του NAFLD εκτείνονται πέρα ​​από το ήπαρ. Η NAFLD έχει εξελιχθεί από μια σχετικά άγνωστη διαταραχή στην πιο κοινή χρόνια ηπατική νόσο, αντικαθιστώντας την ιογενή ηπατίτιδα τα τελευταία 20 χρόνια, επηρεάζοντας έως και 25-30% του πληθυσμού παγκοσμίως [4]. Η ΧΝΝ ορίζεται ως ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης του<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 μήνες, ανεξάρτητα από την αιτία [5]. Η ΧΝΝ είναι ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας, το οποίο προκαλεί σημαντική παγκόσμια νοσηρότητα και αυξάνει τη θνησιμότητα από κάθε αιτία, επηρεάζοντας το 8-16% του πληθυσμού παγκοσμίως [6]. Ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών αναπτύσσει νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή καρδιαγγειακή νόσο, παρά το γεγονός ότι λαμβάνουν καθιερωμένη θεραπεία για ΧΝΝ, και η θνησιμότητα από κάθε αιτία παραμένει αμετάβλητη. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι τρέχουσες θεραπείες δεν επηρεάζουν τους κρίσιμους παθογόνους μηχανισμούς που συμβάλλουν στην εξέλιξη της ΧΝΝ [7].

Ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων αποκαλύπτει την ισχυρή σχέση μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ. Αρκετές συγχρονικές μελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς με NAFLD, η νοσηρότητα της ΧΝΝ είναι 20-55% σε σύγκριση με 5-30% μεταξύ των ασθενών χωρίς NAFLD [8, 9]. Επιπλέον, μια μελέτη κοόρτης σε μια παρακολούθηση 6,5 ετών, η μελέτη Valpolicella Heart Diabetes Study από τους Targher et al. [10] αποκάλυψε ότι η παρουσία NAFLD στο υπερηχογράφημα συσχετίστηκε με περίπου 50% αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΧΝΝ. Επιπλέον, μια μετα-ανάλυση 20 συγχρονικών μελετών (που περιελάμβαναν περίπου 30,000 άτομα) έδειξε ότι η NAFLD συσχετίστηκε με διπλάσια αύξηση του επιπολασμού της ΧΝΝ. Δεδομένα από 13 διαχρονικές μελέτες (που περιελάμβαναν περίπου 28.500 άτομα) έδειξαν ότι η NAFLD συσχετίστηκε με περίπου 80% αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΧΝΝ [8]. Η μεγαλύτερη και πιο ενημερωμένη μετα-ανάλυση μέχρι σήμερα από τους Mantovani et al. [11] διαπίστωσε ότι το NAFLD αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης ΚΝΠ κατά σχεδόν 40% σε μια μακροχρόνια παρακολούθηση. Αλλά δεν είναι σαφές εάν υπάρχει αιτιώδης σχέση μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ. Επιπλέον, η NAFLD και η ΧΝΝ μοιράζονται κοινές οδούς, συμπεριλαμβανομένης της πυρόπτωσης και της φερρόπτωσης. Σε αυτό το άρθρο ανασκόπησης, παρέχουμε μια ολοκληρωμένη κατανόηση των αναδυόμενων παθογόνων μηχανισμών μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ για να βοηθήσουμε στη διαχείριση αυτών των ασθενών.

Παθολογικές συνδέσεις μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ

Φρουκτόζη και βιταμίνη D Σωρευτικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι η αυξημένη πρόσληψη φρουκτόζης σχετίζεται με τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της NAFLD και της ΧΝΝ [12]. Η φρουκτόζη (70%) φωσφορυλιώνεται στο ήπαρ για να δημιουργήσει-1-φωσφορική φρουκτόζη, που τελικά οδηγεί στη συσσώρευση ουρικού οξέος. Μια συγχρονική μελέτη αποκάλυψε υψηλό επιπολασμό υπερουριχαιμίας σε ασθενείς με ΧΝΝ και NAFLD [13]. Το ουρικό οξύ προάγει την εξέλιξη της NAFLD και της ΧΝΝ μέσω της διαγραφής της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP). αναστέλλει την ενδοθηλιακή ΝΟ συνθάση. αυξάνει το ενδοκυτταρικό οξειδωτικό στρες, τον μιτοχονδριακό τραυματισμό, τον ενδοθηλιακό τραυματισμό και την ενεργοποίηση του RAS. και ενισχύει την ηπατική, νεφρική λιπογένεση και τη δευτερογενή φλεγμονώδη απόκριση [14-19]. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι παράγοντες μείωσης του ουρικού οξέος βελτιώνουν το NAFLD και τη ΧΝΝ που προκαλείται από τη φρουκτόζη [18, 20].

Η ανεπάρκεια και η ανεπάρκεια βιταμίνης D είναι συχνές σε ασθενείς με ΧΝΝ ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και συχνά αναφέρονται σε άτομα με χρόνιες ηπατικές παθήσεις [21]. Η NAFLD και η ΧΝΝ χαρακτηρίζονται από ανθεκτικότητα στη βιταμίνη D, η οποία οφείλεται εν μέρει στη διαταραχή της ηπατικής υδροξυλίωσης 25 και στη μείωση της νεφρικής παραγωγής 1,25[OH]2D3 [7]. Επιπλέον, αρκετές παρατηρητικές και πειραματικές μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D σχετίζεται με την παθογένεση και τη σοβαρότητα της NAFLD και της ΧΝΝ [22]. Πρώτον, η βιταμίνη D μπορεί να ανακουφίσει τη φλεγμονή του ήπατος και το οξειδωτικό στρες αναστέλλοντας το μονοπάτι σηματοδότησης p53-p21, μειώνοντας τη γήρανση των κυττάρων και μειώνοντας το λιπώδες ήπαρ προάγοντας την πυρηνική μετατόπιση του αντιοξειδωτικού μορίου που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδούς 2-παράγοντα 2. μείωση των επιπέδων υποδοχέων παρόμοιων με διόδια ή περιορισμός της sirtuin [23]. Ζωικά μοντέλα ηπατικής IR και ηπατικής στεάτωσης μπορούν να βελτιωθούν με την ενεργοποίηση του ηπατοκυτταρικού πυρηνικού παράγοντα 4 με τη μεσολάβηση του υποδοχέα βιταμίνης D [24]. Δεύτερον, η ανεπάρκεια βιταμίνης D και η χαμηλή έκφραση των υποδοχέων της βιταμίνης D επιδεινώνουν τη φλεγμονώδη απόκριση [25]. Τρίτον, ο λιπώδης ιστός (AT) είναι επίσης κύριος στόχος της δράσης της βιταμίνης D, όπου η βιταμίνη D ρυθμίζει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, την τοπική φλεγμονή και την έκκριση αδιποκίνης. Η βιταμίνη D βελτιώνει την ΑΤφλεγμονήκαι αποτρέπει την ηπατική στεάτωση μειώνοντας τα σταγονίδια λιπιδίων για εξαγωγή ΑΤ και ηπατική de novo λιπογένεση και οξείδωση λιπαρών οξέων.

Διαταραχές Λιπιδίων

Η NAFLD χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση λιπιδίων και η δυσλιπιδαιμία και η απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών θεωρείται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθολογική εξέλιξη της ΧΝΝ [26]. Υπάρχουν αυξανόμενα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η έκτοπη εναπόθεση λιπιδίων παίζει βασικό ρόλο στην επιτάχυνση της εξέλιξης της NAFLD και της ΧΝΝ [27]. Η απορρύθμιση της ομοιόστασης των λιπιδίων μπορεί να δημιουργήσει περίσσεια ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία, η οποία με τη σειρά της αυξάνει τη διαπερατότητα της μιτοχονδριακής εσωτερικής μεμβράνης, με αποτέλεσμα την απώλεια του δυναμικού της μεμβράνης και της ικανότητας σύνθεσης ATP και τελικά προκαλεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και πιθανώς συστηματική φλεγμονώδη απόκριση [28,29 ]. Η λιποτοξικότητα προκαλεί υπερβολική παραγωγή ROS στο ήπαρ, που είναι ένας σημαντικός μεσολαβητής βλάβης στα σπειραματικά επιθηλιακά κύτταρα και προάγει την έκφραση προ-ινωτικών μορίων όπως ο μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας βήτα 1, προάγοντας έτσι την ίνωση του νεφρού [30]. Επιπλέον, η λιπιδική διαταραχή μπορεί να προκαλέσει στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο και να ενεργοποιήσει προφλεγμονώδεις οδούς που συγκλίνουν στις οδούς NF-κB και c-Jun-N-τελικής κινάσης στα ηπατοκύτταρα, επιταχύνοντας έτσι την εξέλιξη της ΧΝΝ [31, 32]. Η περίσσεια λιπιδίων μπορεί επίσης να παίξει κεντρικό ρόλο στην IR, η οποία είναι ένας τυπικός παθογόνος παράγοντας της NAFLD και της ΧΝΝ [33].

Αντίσταση στην ινσουλίνη

Το IR είναι μια πρώιμη μεταβολική μεταβολή σε ασθενείς με ΧΝΝ, που γίνεται εμφανής όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης παραμένει εντός του φυσιολογικού εύρους και είναι σχεδόν γενικός σε ασθενείς που φτάνουν σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας. Το IR είναι ο κύριος μηχανισμός στην ανάπτυξη και εξέλιξη της NAFLD [34, 35]. Η υπερβολική εναπόθεση λιπιδίων μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολικά ελεύθερα λιπαρά οξέα στην κυκλοφορία, καθώς και σε αύξηση της απελευθέρωσης προφλεγμονωδών κυτοκινών, οδηγώντας σε συστηματική IR. Μελέτες σε ζώα έχουν αποκαλύψει ότι η εξέλιξη της NAFLD μπορεί να επιδεινώσει περαιτέρω το IR και να οδηγήσει σε αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία και απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών, τα οποία και τα δύο μπορούν να συμβάλουν στην ΧΝΝ. Το IR λόγω της σπλαχνικής παχυσαρκίας και της μεταβολικής δυσρύθμισης μπορεί να προκαλέσει συστηματική χρόνια φλεγμονή, προκαλώντας στη συνέχεια συστηματική ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να επιταχύνει την πορεία της ΧΝΝ [36]. Το IR μπορεί επίσης να προκαλέσει στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο και πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες, οδηγώντας σε θάνατο των κυττάρων των ποδοκυττάρων στα σπειράματα [32].

Γενετική προδιάθεση Τα δεδομένα που συσσωρεύονται υποστηρίζουν μια γενετική σύνδεση μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ, που υποστηρίζεται κυρίως από τους κύριους πολυμορφισμούς κινδύνου NAFLD [37]. Αναδυόμενες μελέτες υποδεικνύουν ότι οι γενετικοί πολυμορφισμοί στα PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 και GCKR είναι σημαντικοί για την ανάπτυξη της NAFLD. Αρκετοί γενετικοί πολυμορφισμοί που σχετίζονται με NAFLD έχουν επίσης συσχετιστεί με ΧΝΝ [38]. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το PNPLA3 δείχνει δραστηριότητα λιπάσης έναντι τριγλυκεριδίων και εστέρων ρετινυλίου, η οποία εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στα ποδοκύτταρα, τα σωληνοειδή κύτταρα, τα λιποκύτταρα, τα ηπατοκύτταρα, τα ηπατικά αστερικά κύτταρα και άλλα κύτταρα [39]. Η παραλλαγή PNPLA3 rs738409C > G που κωδικοποιεί μια υποκατάσταση ισολευκίνης σε μεθειονίνη στη θέση αμινοξέος 148 (I148M) βλάπτει τη δραστηριότητα του τριγλυκεριδίου και της παλμιτικής λιπάσης ρετινυλεστέρα και αυξάνει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και των εστέρων ρετινυλίου, συμβάλλοντας στην NAF40. Μια μετα-ανάλυση 23 μελετών περιπτώσεων ελέγχου διαπίστωσε ότι ο πολυμορφισμός PNPLA3 rs738409C > G συσχετίστηκε με NAFLD και NASH [41]. Ωστόσο, ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με την παραλλαγή PNPLA3 είναι πιο επιρρεπείς σε κακή νεφρική λειτουργία, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, το λίπος, την υπέρταση, τον διαβήτη και τη σοβαρότητα της NAFLD [42, 43]. Εικάζεται ότι η έκφραση της παραλλαγής PNPLA3 διεγείρει την εκτοπική εναπόθεση λιπιδίων του νεφρού, με αποτέλεσμα σπειραματοσκλήρωση και βλάβη των νεφρικών σωληναριών και περαιτέρω οδηγεί σε μείωση της νεφρικής λειτουργίας [44]. Επιπλέον, η παραλλαγή HSD17B13 rs72613567 μπορεί να είναι προστατευτική έναντι της NAFLD επηρεάζοντας τον μεταβολισμό του ηπατικού λίπους [45]. Μια μελέτη του 2020 αποκάλυψε ότι οι φορείς παραλλαγής HSD17B13 έδειξαν υψηλότερα εκτιμώμενα επίπεδα σπειραματικής διήθησης (eGFR) από τα ομόζυγα άτομα ανεξάρτητα από NAFLD [37].

Επιπλέον, η παραλλαγή rs58542926 του TM6SF2 έχει αναφερθεί ότι προάγει τη NAFLD ρυθμίζοντας την έκκριση τριγλυκεριδίων του ήπατος [46, 47]. Musso et al. [48] ​​διαπίστωσε ότι το αλληλόμορφο Τ του γονιδίου TM6SF2 συσχετίστηκε με υψηλότερο eGFR και χαμηλότερο επιπολασμό μικρολευκωματινουρίας, η οποία μπορεί να είναι ευεργετική για τους νεφρούς. Η παραλλαγή rs641738 του MBOAT7 σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο NAFLD [49]. Και η παραλλαγή MBOAT7 σχετίζεται με χειρότερα στάδια ΧΝΝ σε μια ομάδα ασθενών με NAFLD αποδεδειγμένη με βιοψία [50]. Το αλληλόμορφο Τ του GCKR rs1260326 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο NAFLD, πιθανώς μέσω ενισχυμένης ηπατικής de novo λιπογένεσης [51]. Ταυτόχρονα, η παραλλαγή GCKR μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ΧΝΝ [52]. Ωστόσο, παραμένει αβέβαιο καθώς τα διαθέσιμα στοιχεία είναι αντιφατικά. Για παράδειγμα, ορισμένες μελέτες έχουν συσχετίσει παραλλαγές με υψηλότερο κίνδυνο ΧΝΝ και ορισμένες έχουν συσχετίσει υψηλότερη περίσσεια eGFR [53].id, συμβάλλει στην αναπτυξιακή πρόοδο της NAFLD και η χρόνια υποξία εμπλέκεται σε νεφρική βλάβη που προκύπτει από πρώιμο διαβήτη και παχυσαρκία -συσχετισμένη CKD [54, 55]. Ο αισθητήρας θρεπτικών ουσιών mTOR μπορεί να σχηματίσει δύο τύπους μοριακών συμπλεγμάτων: σύμπλοκο mTOR 1 και σύμπλοκο mTOR 2. Η ακατάλληλη ενεργοποίηση του συμπλέγματος mTOR 1 mTORC1 αναστέλλει την αυτοφαγία και προάγει την IR, την έκτοπη συσσώρευση λιπιδίων, τη λιποτοξικότητα και τη στρατολόγηση προφλεγμονωδών μονοκυττάρων, επιταχύνοντας έτσι την εξέλιξη της NAFLD και της ΧΝΝ [56, 57]. Επιπλέον, η δυσλιπιδαιμία και το αυξημένο οξειδωτικό στρες είναι βασικά χαρακτηριστικά της NAFLD και της ΧΝΝ, ενώ τόσο το αυξημένο οξειδωτικό στρες όσο και οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες είναι βασικοί ρυθμιστές της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων [58, 59]. Όταν ενεργοποιούνται, τα αιμοπετάλια απελευθερώνουν μια ποικιλία προφλεγμονωδών κυτοκινών, χημειοκινών και αυξητικών παραγόντων, όπως ο συνδέτης χημειοκίνης (μοτίβο CXC) 4, η σεροτονίνη, ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού (TGF)-βήτα και ο αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια. μπορεί να ενεργοποιήσει αστερικά κύτταρα για να αυξήσει την παραγωγή εξωκυτταρικής μήτρας, οδηγώντας σε εξέλιξη της ηπατικής νόσου [8]. Πράγματι, οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν αυξημένη ενεργοποίηση αιμοπεταλίων και εξασθενημένη ανταπόκριση στη διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς με μη ΧΝΝ

Δυσβίωση του εντέρου

Η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα της NAFLD και οι υπογραφές της μικροχλωρίδας του εντέρου συνδέονται με τη σοβαρότητα της νόσου μεταβάλλοντας τους βακτηριακούς μεταβολίτες [60]. Τα συσσωρευμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη υπέρτασης και ΧΝΝ [61]. Η δυσβίωση του εντέρου, συμπεριλαμβανομένου του αλλοιωμένου μικροβιακού μεταβολισμού και της διαταραχής της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού, έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με τη σοβαρότητα των χρόνιων παθήσεων του ήπατος και των νεφρών [62]. Η σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου μεταβάλλεται σε ασθενείς με NAFLD και ΧΝΝ και οι υγιείς οικογένειες Bacteroidetes, Lactobacillus και Prevotellaceae είναι σχετικά μειωμένες [63]. Η ίδια η ΧΝΝ μπορεί να προκαλέσει εντερικές διαταραχές και συστηματική φλεγμονή, προάγοντας έτσι τη NAFLD. Η ΧΝΝ χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση ουραιμικών τοξικών μεταβολιτών λόγω μείωσης της νεφρικής κάθαρσης, όπως η ουρία, ο θειικός ινδοξυλεστέρας, ο θειικός π-κρεσυλεστέρας και το τριμεθυλ-αμινο-Ν οξείδιο (TMAO) [64]. Η ουρία υδρολύεται στον γαστρεντερικό αυλό από μικροβιακή ουρεάση σε αμμωνία και στη συνέχεια μετατρέπεται σε υδροξείδιο του αμμωνίου, το οποίο μπορεί να βλάψει τις σφιχτές συνδέσεις του εντερικού επιθηλίου [65]. Το ένζυμο του ηπατικού κυτοχρώματος P450 επηρεάζεται άμεσα από το θειικό ινδοξύλιο και το TMAO προκαλεί ηπατική τοξικότητα [66, 67]. Μια μελέτη κοόρτης διαπίστωσε ότι τα επίπεδα TMAO στο πλάσμα ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με ΧΝΝ από ότι σε υγιείς μάρτυρες, ενώ τα επίπεδα TMAO στο πλάσμα είναι επίσης αυξημένα σε ασθενείς με NAFLD και σχετίζονται με υψηλότερες συγκεντρώσεις χολικού οξέος στον ορό [66, 67]. Ορισμένα είδη στη μικροχλωρίδα του εντέρου παράγουν λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας, όπως το βουτυρικό, το οξικό και το προπιονικό, τα οποία διαταράσσουν την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού και ασκούν συστημικές επιδράσεις μέσω της διάχυσης στον βλεννογόνο του εντέρου [68].

Μοριακός αισθητήρας και ενεργοποίηση αιμοπεταλίων

Στα θηλαστικά, ο κυτταρικός μεταβολισμός ενορχηστρώνεται από μοριακούς αισθητήρες κατάστασης ενέργειας, θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου για να προσαρμοστεί στη μεταβαλλόμενη διαθεσιμότητα υποστρώματος. Η απορρύθμιση των σχετικών μοριακών αισθητήρων, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποιημένης από 5'-AMP πρωτεϊνικής κινάσης, του επαγόμενου από υποξία παράγοντα-1 και του στόχου της ραπαμυκίνης (mTOR) για θηλαστικά, έχει εμπλακεί στην παθογένεση της NAFLD και της ΧΝΝ [7]. Η ενεργοποιημένη από τον αισθητήρα ενέργειας πρωτεϊνική κινάση 5'-AMP είναι το βασικό σημείο που κατευθύνει τα ηπατοκύτταρα και τα ποδοκύτταρα σε αντισταθμιστικά και δυνητικά επιβλαβή μονοπάτια, τα οποία οδηγούν σε φλεγμονώδεις και προ-ινωτικούς καταρράκτες και τελικά σε βλάβη των τελικών οργάνων. Ο επαγόμενος από την υποξία παράγοντας-1, που ακολουθεί ερεθίσματα όπως η χρόνια διαλείπουσα υποξία και η περίσσεια λιπιδίων, συμβάλλει στην αναπτυξιακή πρόοδο της NAFLD και η χρόνια υποξία εμπλέκεται σε νεφρική βλάβη που προκύπτει από πρώιμο διαβήτη και σχετιζόμενη με την παχυσαρκία ΧΝΝ [54 , 55]. Ο αισθητήρας θρεπτικών ουσιών mTOR μπορεί να σχηματίσει δύο τύπους μοριακών συμπλεγμάτων: σύμπλοκο mTOR 1 και σύμπλοκο mTOR 2. Η ακατάλληλη ενεργοποίηση του συμπλέγματος mTOR 1 mTORC1 αναστέλλει την αυτοφαγία και προάγει την IR, την έκτοπη συσσώρευση λιπιδίων, τη λιποτοξικότητα και τη στρατολόγηση προφλεγμονωδών μονοκυττάρων, επιταχύνοντας έτσι την εξέλιξη της NAFLD και της ΧΝΝ [56, 57]. Επιπλέον, η δυσλιπιδαιμία και το αυξημένο οξειδωτικό στρες είναι βασικά χαρακτηριστικά της NAFLD και της ΧΝΝ, ενώ τόσο το αυξημένο οξειδωτικό στρες όσο και οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες είναι βασικοί ρυθμιστές της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων [58, 59]. Όταν ενεργοποιούνται, τα αιμοπετάλια απελευθερώνουν μια ποικιλία προφλεγμονωδών κυτοκινών, χημειοκινών και αυξητικών παραγόντων, όπως ο συνδέτης χημειοκίνης (μοτίβο CXC) 4, η σεροτονίνη, ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού (TGF)-βήτα και ο αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια. μπορεί να ενεργοποιήσει αστερικά κύτταρα για να αυξήσει την παραγωγή εξωκυτταρικής μήτρας, οδηγώντας σε εξέλιξη της ηπατικής νόσου [8]. Πράγματι, οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν αυξημένη ενεργοποίηση αιμοπεταλίων και εξασθενημένη ανταπόκριση στη διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς με μη ΧΝΝ.

Δυσβίωση του εντέρου

Η δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα της NAFLD και οι υπογραφές της μικροχλωρίδας του εντέρου συνδέονται με τη σοβαρότητα της νόσου μεταβάλλοντας τους βακτηριακούς μεταβολίτες [60]. Τα συσσωρευμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη υπέρτασης και ΧΝΝ [61]. Η δυσβίωση του εντέρου, συμπεριλαμβανομένου του αλλοιωμένου μικροβιακού μεταβολισμού και της διαταραχής της ακεραιότητας του εντερικού φραγμού, έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με τη σοβαρότητα των χρόνιων παθήσεων του ήπατος και των νεφρών [62]. Η σύνθεση της μικροχλωρίδας του εντέρου μεταβάλλεται σε ασθενείς με NAFLD και ΧΝΝ και οι υγιείς οικογένειες Bacteroidetes, Lactobacillaceae και Prevotellaceae είναι σχετικά μειωμένες [63]. Η ίδια η ΧΝΝ μπορεί να προκαλέσει εντερικές διαταραχές και συστηματική φλεγμονή, προάγοντας έτσι τη NAFLD. Η ΧΝΝ χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση ουραιμικών τοξικών μεταβολιτών λόγω μείωσης της νεφρικής κάθαρσης, όπως η ουρία, ο θειικός ινδοξυλεστέρας, ο θειικός π-κρεσυλεστέρας και το τριμεθυλ-αμινο-Ν οξείδιο (TMAO) [64]. Η ουρία υδρολύεται στον γαστρεντερικό αυλό από μικροβιακή ουρεάση σε αμμωνία και στη συνέχεια μετατρέπεται σε υδροξείδιο του αμμωνίου, το οποίο μπορεί να βλάψει τις σφιχτές συνδέσεις του εντερικού επιθηλίου [65]. Το ένζυμο του ηπατικού κυτοχρώματος P450 επηρεάζεται άμεσα από το θειικό ινδοξύλιο και το TMAO προκαλεί ηπατική τοξικότητα [66, 67]. Μια μελέτη κοόρτης διαπίστωσε ότι τα επίπεδα TMAO στο πλάσμα ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με ΧΝΝ από ότι σε υγιείς μάρτυρες, ενώ τα επίπεδα TMAO στο πλάσμα είναι επίσης αυξημένα σε ασθενείς με NAFLD και σχετίζονται με υψηλότερες συγκεντρώσεις χολικού οξέος στον ορό [66, 67]. Ορισμένα είδη στη μικροχλωρίδα του εντέρου παράγουν λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας, όπως το βουτυρικό, το οξικό και το προπιονικό, τα οποία διαταράσσουν την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού και ασκούν συστημικές επιδράσεις μέσω της διάχυσης στον βλεννογόνο του εντέρου [68].

Ο εντερικός φραγμός διαταράσσεται, με αποτέλεσμα τη διαρροή ενδοτοξίνης ή βακτηριακού DNA από την κυκλοφορία και ως εκ τούτου οδηγεί στην ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων με τη μεσολάβηση των υποδοχέων αναγνώρισης προτύπων και στην απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών στην κυκλοφορία, οι οποίες συμβάλλουν στο ήπαρ ή τους νεφρούς βλάβη. Η εξέλιξη της ΧΝΝ και της NAFLD μπορεί να επηρεάσει περαιτέρω τη λειτουργία του εντερικού φραγμού [65].

Ενεργοποίηση RAS

Εκτός από τα λιποκύτταρα, τα νεφρά και το ήπαρ εκφράζουν επίσης συστατικά RAS και οι πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν τόσο τη συστηματική όσο και την τοπική ενεργοποίηση του AngII σε NAFLD και CKD [69]. Η ενεργοποίηση του RAS θεωρείται ότι παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεση της NAFLD και της ΧΝΝ [69]. Στο νεφρό, η ενεργοποίηση του RAS πυροδοτεί νεφρική έκτοπη εναπόθεση λιπιδίων, η οποία είναι γνωστό ότι προκαλεί οξειδωτικό στρες και φλεγμονή μέσω αιμοδυναμικών επιδράσεων της αγγειοσύσπασης του σπειραματικού απαγωγού αρτηριολίου που οδηγεί σε σπειραματοσκλήρωση. Επιπλέον, στο ήπαρ, το AngII προάγει την IR, de novo λιπογένεση, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, ROS και προφλεγμονώδη παραγωγή κυτοκίνης και ενεργοποιεί τα ηπατικά αστερικά κύτταρα για να επάγει τη γένεση ινών, συμβάλλοντας έτσι στην εξέλιξη της NAFLD [70]. Ο αποκλεισμός του συστήματος RAS μπορεί να μετριάσει την ίνωση σε NAFLD και ΧΝΝ.

Κοινοί Παθογόνοι Μηχανισμοί

Πυρόπτωση

Η πυρόπτωση, η πιο πρόσφατα περιγραφείσα μορφή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, είναι κατάντη της ενεργοποίησης του φλεγμονώδους σώματος. Η πυρόπτωση μπορεί να ενεργοποιηθεί με κανονικές και μη κανονικές οδούς σηματοδότησης. Η κανονική οδός ξεκινά με φλεγμονοσώματα που αναγνωρίζουν μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με παθογόνο και μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη. Η μη κανονική οδός βασίζεται στην κασπάση-11, η οποία μπορεί να λειτουργεί ανεξάρτητα από τα φλεγμονοσώματα [71]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση της πυρόπτωσης μπορεί επίσης να διαιρεθεί σε μονοπάτι που εξαρτάται από τη γαστρίνη D (GSDMD) που ρυθμίζεται από τις κασπάσες 1/4/5/11 και σε μια εξαρτώμενη από το GSDME μονοπάτι που ρυθμίζεται από την κασπάση 3 [72].

Το NAFLD σχετίζεται στενά με το μεταβολισμό των γλυκολιπιδίων και τη φλεγμονή του ήπατος. Ο τομέας πυρίνης της οικογένειας υποδοχέων που μοιάζει με νεύμα που περιέχει 3 (NLRP3) φλεγμονοσώματα μπορεί να ενεργοποιηθεί από πολλούς παράγοντες κινδύνου στα ηπατοκύτταρα, πυροδοτώντας τελικά την πυρόπτωση και τον καταρράκτη φλεγμονής. Η οδός σηματοδότησης NLRP3-κασπάσης-1-GSDMD είναι ο βασικός μηχανισμός της πυρόπτωσης των νεφρικών κυττάρων στη ΧΝΝ. Ως εκ τούτου, η πυρόπτωση έχει ενοχοποιηθεί ως κοινή οδός στη NAFLD και τη ΧΝΝ.

Η πυρόπτωση θεωρείται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και την εξέλιξη της NAFLD, επειδή η χαμηλής ποιότητας χρόνια φλεγμονή στο ήπαρ είναι μια καθολική υπόθεση στην παθοφυσιολογία της NAFLD. Όλο και περισσότερες ενδείξεις έχουν εντοπίσει ότι η απελευθέρωση σωματιδίων φλεγμονώδους, ιδιαίτερα φλεγμονώδους NLRP3, και η επακόλουθη πυρόπτωση των ηπατοκυττάρων συμβάλλουν στην εξέλιξη της NASH τόσο σε ανθρώπινα όσο και σε ζωικά μοντέλα [73]. Και η πυρόπτωση οδηγεί στην απελευθέρωση του φλεγμονώδους NLRP3 από τα ηπατοκύτταρα στον εξωκυτταρικό χώρο, όπου προσλαμβάνονται από άλλα κύτταρα και μεσολαβούν σε σήματα φλεγμονώδους και προϊνογόνου στρες [73]. Xu et al. [74] αποκάλυψε ότι το GSDMD παίζει βασικό ρόλο στην παθογένεση του NASH ρυθμίζοντας τη λιπογένεση, τη φλεγμονώδη απόκριση και τη σηματοδοτική οδό NF-ĸB. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια της πυρόπτωσης είναι βασικά μόρια στην ανάπτυξη της NAFLD, συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης (IL)-1 , της IL-18, του ATP και του κιβωτίου ομάδας υψηλής κινητικότητας-1. Ezquerro S et al. [75] πρότεινε ότι στην κατάσταση IR, η έκφραση και η έκκριση του ηπατικού πλαισίου ομάδας υψηλής κινητικότητας-1 αλλάζουν, συμβάλλοντας έτσι στην εξέλιξη του NAFLD σε NASH ενεργοποιώντας την πυρόπτωση των ηπατοκυττάρων. Η ενεργοποίηση της σηματοδότησης IL-1 κατάντη των φλεγμονωδών έχει εμπλακεί στην παθογένεση της NAFLD [76]. Επομένως, η πυρόπτωση παίζει σημαντικό ρόλο στα στάδια της εξέλιξης της NAFLD.

Οι νεφρικές παθήσεις χαρακτηρίζονται από προοδευτική καταστροφή της νεφρικής λειτουργίας από παρατεταμένη φλεγμονή. Η πυρόπτωση είναι ένας βασικός ινωτικός μηχανισμός που είναι κρίσιμος στην ανάπτυξη παθολογίας των νεφρών [77]. Μελέτες έχουν βρει ότι η πυρόπτωση μπορεί να υπάρχει και να αναπτυχθεί σε διάφορες ΧΝΝ, όπως η ΔΚΔ, η νεφρική ίνωση και η αποφρακτική νεφροπάθεια. Η οδός σηματοδότησης NLRP3-κασπάσης-1-GSDMD είναι επίσης ο κύριος μηχανισμός πυρόπτωσης των νεφρικών κυττάρων στη ΧΝΝ [78]. Επιπλέον, οι Komada et al. [79] διαπίστωσε ότι κατά τη διάρκεια της ΧΝΝ, τα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη μπορούν να ενεργοποιήσουν το φλεγμονώδες σώμα AIM2 σε μακροφάγα, το οποίο οδηγεί σε πυρόπτωση και προάγει τη φλεγμονή για να επιταχύνει την ίνωση. Οι λιποπολυσακχαρίτες μπορούν να ενεργοποιήσουν την κασπάση-11 μέσω της μη κανονικής οδού όταν τα παθογόνα εισβάλλουν στα νεφρικά κύτταρα και οι Yang et al. [80] διαπίστωσαν ότι η ισχαιμία-επαναδιάχυση μπορεί επίσης να προκαλέσει ενεργοποίηση κασπάσης-11 σε επιθηλιακά κύτταρα νεφρικών σωληναριών ποντικού. Και τα ποντίκια νοκ-άουτ κασπάσης{11}} μπορεί να έχουν μειωμένη παραγωγή πρωτεΐνης που σχετίζεται με την πυρόπτωση και την απελευθέρωση φλεγμονωδών παραγόντων στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναριακών, επιβραδύνοντας την εξέλιξη της ΧΝΝ [81]. Ως εκ τούτου, η πυρόπτωση, ως ένας κοινός παθογόνος μηχανισμός στη NAFLD και τη ΧΝΝ, θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως πιθανή θεραπευτική επιλογή και για τις δύο ασθένειες.

Φερρόπτωση

Η φερρόπτωση είναι ένα νέο είδος ρυθμισμένου κυτταρικού θανάτου που χαρακτηρίζεται από υπεροξείδωση λιπιδίων σε υψηλό βαθμό εξαρτώμενη από τον σίδηρο. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η φερρόπτωση έχει τρία βασικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της ποσότητας διαθέσιμου σιδήρου και της απώλειας ικανότητας επιδιόρθωσης της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και της δραστηριότητας της υπεροξειδάσης γλουταθειόνης 4 (GPX4). Η υπερφόρτωση σιδήρου και το οξειδωτικό στρες είναι κύριοι παράγοντες που συμβάλλουν στην ηπατική βλάβη και την εξέλιξη της νόσου στις περισσότερες ηπατικές παθήσεις και η φερρόπτωση μπορεί να επιδεινώσει τη βλάβη του ήπατος στη NAFLD [82]. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΝΝ παρουσιάζουν ποικίλους βαθμούς μεταβολισμού σιδήρου και διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων. Οι Loguercio et al. [83] παρατήρησαν ότι περισσότερο από το 90% των ασθενών με NAFLD στη μελέτη τους εμφάνισαν αυξημένα επίπεδα δεικτών υπεροξείδωσης λιπιδίων (μηλονοδιαλδεΰδη και 4-υδροξυνενεάλη). Qi et al. [84] έδειξε ότι η φερρόπτωση επηρεάζει το NASH μέσω της ρύθμισης του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από την υπεροξείδωση των λιπιδίων σε ποντίκια. Έχει επιβεβαιωθεί ότι η ενολάση 3 προώθησε την εξέλιξη της NASH ρυθμίζοντας αρνητικά τη φερρόπτωση μέσω της ανοδικής ρύθμισης της έκφρασης GPX4 και της συσσώρευσης λιπιδίων [85]. Μέσω δοκιμασιών τόσο in vivo όσο και in vitro, οι Tsurusaki et al. πρότεινε ότι το NaAsO2 μπορεί να οδηγήσει σε νεκροπτωτικό κυτταρικό θάνατο προκαλώντας περαιτέρω NASH. Η φερρόπτωση μπορεί να ρυθμιστεί από την αντιοξειδωτική απόκριση που σχετίζεται με τον παράγοντα 2 (Nrf2) που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα Ε2-. Το Nrf2 μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση της κατάντη οξυγενάσης της αίμης-1, της γλουταθειόνης (-γλουταμυλοκυστεϊνυλογλυκίνη, GSH) και της GPX4, εξαλείφοντας έτσι τη συσσώρευση ROS και μειώνοντας τα επίπεδα μηλονοδιαλδεΰδης στο ήπαρ [86]. Η ενεργοποίηση της οδού Nrf2 βελτιώνεται σημαντικά στο μοντέλο ποντικών NAFLD [87]. Ωστόσο, ο ρόλος που διαδραματίζει η φερρόπτωση σε διάφορα στάδια της εξέλιξης της NAFLD απαιτεί περαιτέρω έρευνα και εξερεύνηση.

Οι τρέχουσες μελέτες υποδηλώνουν ότι η φερρόπτωση σχετίζεται με την παθογένεση της οξείας νεφρικής βλάβης. Ωστόσο, η φερρόπτωση μπορεί να είναι πολύ σημαντική στην εξέλιξη της οξείας νεφρικής βλάβης-ΧΝΝ μέσω της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και της δραστηριότητας της GPX4 [79]. Η εναπόθεση σιδήρου στα νεφρά μπορεί να παρατηρηθεί σε διαφορετικά σύνδρομα ΧΝΝ [88]. Η εναπόθεση σιδήρου στους νεφρούς συμβαίνει αυθόρμητα σε διαφορετικούς τύπους ΧΝΝ απουσία εξωγενούς συμπληρώματος σιδήρου και σχετίζεται με απελευθέρωση καταλυτικού σιδήρου που προκαλείται από ισχαιμία, υποξία και κυτταροτοξικότητα [89-91]. Αυτό υποδηλώνει ότι η νεφρική συσσώρευση σιδήρου από ΧΝΝ προκαλεί αρχικά φερρόπτωση. Πολλοί ασθενείς με ΧΝΝ παρουσιάζουν ποικίλους βαθμούς διαταραχών εναπόθεσης σιδήρου και έκτοπης καθίζησης λιπιδίων, η οποία παρέχει ευνοϊκή κατάσταση για φερρόπτωση και το οξειδωτικό στρες ενισχύει την υπεροξείδωση των λιπιδίων. Ωστόσο, εξακολουθούν να λείπουν πειραματικές μελέτες που αφορούν ΧΝΝ και φερρόπτωση που προκαλείται από διαφορετικούς παθολογικούς παράγοντες [92]. Η οδός φερρόπτωσης είναι σημαντική και το μοριακό της δίκτυο είναι πολύπλοκο. Καθώς οι κοινοί παθογόνοι μηχανισμοί της NAFLD και της ΧΝΝ, ο ρόλος και ο μηχανισμός της και στις δύο ασθένειες απαιτούν περαιτέρω διευκρίνιση.

συμπέρασμα

Η επίπτωση και ο επιπολασμός της NAFLD και της ΧΝΝ αυξάνονται ετησίως, και και οι δύο ασθένειες έχουν γίνει σημαντικές επιβαρύνσεις για τη δημόσια υγεία παγκοσμίως. Τα συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι και οι δύο ασθένειες συνδέονται ολοένα και περισσότερο και επηρεάζονται αμοιβαία. Επιπλέον, υπάρχουν κοινά παθογόνα μονοπάτια μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ. Οι αναδυόμενοι παθογόνοι μηχανισμοί που συνδέουν τη NAFLD και τη ΧΝΝ πιστεύεται ότι είναι πολλαπλοί. Η NAFLD είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη ΧΝΝ, ενώ η ΧΝΝ μπορεί επίσης να προάγει την εξέλιξη της NAFLD. Και τα δύο προάγουν αμοιβαία ο ένας τον άλλον μέσω πολλαπλών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στη φρουκτόζη και τη βιταμίνη D που σχετίζονται με τα θρεπτικά συστατικά, την υπερφόρτωση λιπιδίων και το IR. Επιπλέον, η γενετική προδιάθεση, οι μοριακοί αισθητήρες και η εντερική δυσλειτουργία και ενεργοποίηση του RAS έχουν σημαντικό ρόλο. Τα κοινά παθογόνα μονοπάτια περιλαμβάνουν την πυρόπτωση και τη φερρόπτωση. Ωστόσο, τα τρέχοντα ευρήματα παραμένουν ασαφή σχετικά με το εάν υπάρχει αιτιώδης σχέση μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ. Αν και η NAFLD και τα στάδια της ΧΝΝ σχετίζονται, η συσχέτιση της NAFLD με τον παθολογικό τύπο της ΧΝΝ παραμένει ασαφής. Συμπερασματικά, έχουμε επεξεργαστεί σχολαστικά τη νέα σφιχτή παθογένεια για τη NAFLD και τη ΧΝΝ για να παράσχουμε μια βάση για καλύτερη διαχείριση αυτών των ασθενών. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες σχετικά με την αιτιολογική σχέση μεταξύ των δύο ασθενειών και των επιπτώσεων διαφορετικών παθολογικών τύπων ΧΝΝ.

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. Η διάγνωση και η διαχείριση της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος: Οδηγίες πρακτικής από την Αμερικανική Ένωση για τη Μελέτη των Νοσημάτων του Ήπατος, το Αμερικανικό Κολέγιο Γαστρεντερολογίας και την Αμερικανική Γαστρεντερολογική Εταιρεία.Ηπατολογία. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Παγκόσμια επιβάρυνση NAFLD και NASH: τάσεις, προβλέψεις, παράγοντες κινδύνου και πρόληψη.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: μια πολυσυστηματική ασθένεια.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Παγκόσμια προοπτικές για τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα.Ηπατολογία. 2019; 69 (6): 2672–82. 5 Andrassy KM. Σχόλια σχετικά με την «Κλινική οδηγία KDIGO 2012 για την αξιολόγηση και τη διαχείριση της χρόνιας νεφρικής νόσου.Kidney Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Διάγνωση και διαχείριση χρόνιας νεφρικής νόσου: ανασκόπηση.Τζάμα. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Λιπαρό ήπαρ και χρόνια νεφρική νόσο: νέες μηχανιστικές ιδέες και θεραπευτικές ευκαιρίες.Ο διαβήτης είναι φροντίδα. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD ως οδηγός χρόνιας νεφρικής νόσου.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. Η επίδραση της μη αλκοολικής λιπώδους ηπατικής νόσου στη νεφρική λειτουργία σε παιδιά με υπέρβαρα/παχυσαρκία.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol Μ, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et αϊ. Αυξημένος κίνδυνος ΧΝΝ σε διαβητικούς τύπου 2 με μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Υποστήριξη:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Κατάστημα:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop