Μέρος 2: Προστατευτική επίδραση του υδρόθειου στους νεφρούς (ανασκόπηση)

Για περισσότερες λεπτομέρειες επικοινωνήστεtina.xiang@wecistanche.com

5. Ο ρόλος του H2S στη νεφρική νόσο

Νεφρική βλάβη. Η προηγούμενη μελέτη μας αποκάλυψε ότι τα επίπεδα έκφρασης του CBS και του CSE, δύο ενζύμων που παράγουν H2S, μειώθηκαν στους νεφρικούς ιστούς μετά από απόφραξη του ουροποιητικού συστήματος (42). Μελέτες in vivo κατέδειξαν επίσης ότι η συμπλήρωση με έναν δότη H2S, για την παροχή επαρκούς H2S, βελτίωσε τη νεφρική βλάβη (42). οι μηχανισμοί και τα μοριακά μονοπάτια που εμπλέκονται σχετίζονται με το μοντέλο της νόσου που μελετήθηκε. Η νεφρική βλάβη μπορεί να χωριστεί σε δύο κατηγορίες:Οξεία νεφρική βλάβη(ΑΚΙ) καιΧΝΝΤο .AKI μπορεί να εμφανιστεί ως αποτέλεσμα ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (αιμορραγικό ή σηπτικό σοκ) ή μετά από έκθεση σε τοξικές ουσίες (όπως ιωδιούχα σκιαγραφικά, αμινογλυκοσίδες και σισπλατίνη). DN) και υπερτασική νεφροπάθεια, μεταξύ άλλων αιτιών (43).

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε τα οφέλη του εκχυλίσματος cistanche tubulosa

Κάκωση ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI). Στη διαδικασία μεταμόσχευσης νεφρού, η προσωρινή διακοπή της νεφρικής ροής του αίματος οδηγεί σε οξεία ισχαιμική βλάβη και η επαναιμάτωση ενισχύει περαιτέρω τη λειτουργική και δομική βλάβη στους ανθρώπινους νεφρούς, συγκεκριμένατραυματισμός νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης(IRI). Πειράματα σε ζώα έδειξαν ότι μετά από επαναιμάτωση νεφρικής ισχαιμίας, ο ορός και οι ιστοί εμφανίζουν αξιοσημείωτα αυξημένα επίπεδα IL και παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF-), μαζί με άλλους φλεγμονώδεις δείκτες, σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις μηλονοδιαλδεΰδης (MDA), σημαντικά μειωμένη υπεροξειδική δισμουτάση (SOD). δραστηριότητα και νεφρική σωληναριακή νέκρωση. Αντίθετα, ο δότης H2S Na, S έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τη φλεγμονή, το οξειδωτικό στρες και τη βλάβη των νεφρών, όπως φαίνεται στο Σχήμα 4(44). Τα αυξημένα επίπεδα MDA και η μειωμένη δραστηριότητα του SOD έχουν αποδειχθεί ότι προάγουν την υπεροξείδωση των λιπιδίων και ρυθμίζουν προς τα πάνω τον πυρηνικό παράγοντα-KB(NF-KB), IL-2 και υποδοχέα τύπου Toll-4(TLR{11 }}), το οποίο μπορεί να διεγείρει μια φλεγμονώδη απόκριση, αυξάνοντας έτσι την απόπτωση των νεφρικών κυττάρων(45). Ο αναστολέας της CSE, η προπαργυλγλυκίνη, ή ο αναστολέας CBS, η υδροξυλαμίνη, έχει αποδειχθεί ότι επιδεινώνει το AKI και την απόπτωση, παρουσιάζοντας υψηλότερα επίπεδα προφλεγμονωδών παραγόντων και σημαντικά αυξημένα επίπεδα NF-xB(P65) και φωσφορυλιωμένης (p) -κινάση 1 που ρυθμίζει το σήμα απόπτωσης και παράγοντας 2 που σχετίζεται με p-TNFR. Αυτές οι αλλαγές συνοδεύτηκαν από τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης των TLR-2 και TLR-4, υποδεικνύοντας ότι μια φλεγμονώδης απόκριση και απόπτωση που προκαλείται από TLR εμπλέκονται επίσης στη νεφρική IRI (46).

Ο δότης H2S με στόχο τα μιτοχόνδρια, AP39, έχει αναφερθεί ότι βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση και τη λειτουργία της μεταμόσχευσης νεφρού δότη και μειώνει την απόπτωση και τη νέκρωση των κυττάρων (47,48). Το H2S έχει αποδειχθεί ότι εξασθενεί την απόπτωση και τη νέκρωση κατά την κρυοσυντήρηση του νεφρού ενός δότη και μπορεί να αυξήσει το ποσοστό επιβίωσης και τη λειτουργία των μεταμοσχευμένων νεφρών ρυθμίζοντας το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης και μειώνοντας την παραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) (47). Το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από την οξειδάση της γλυκόζης μπορεί να οδηγήσει σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η οποία μειώνει τα επίπεδα ATP στα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα, αυξάνει τον σχηματισμό κυτταρικών ROS σε σχετικά υψηλή συγκέντρωση και προάγει την κυτταρική νέκρωση. Μια προηγούμενη μελέτη που χρησιμοποιούσε πειράματα in vitro και in vivo διαπίστωσε ότι η προκαταρκτική αγωγή με AP39 έχει προστατευτική δράση εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση στη νεφρική IRI, με το πιο σημαντικό αποτέλεσμα να παρατηρείται σε συγκέντρωση 300 nml-(48). Η προστασία H2S του AP39 ήταν 1,000Χ υψηλότερη από αυτή του GYY4137, ενός μη ειδικού εξωγενούς δότη H2S (47). Επιπλέον, το H2S μπορεί να μειώσει τη φλεγμονώδη απόκριση αναστέλλοντας την ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης Nod2 και καταστέλλοντας τον τύπο Μια οδός σηματοδότησης υποδοχέα οδοκαθαριστών μακροφάγων για τη ρύθμιση προς τα πάνω της αυτοφαγίας που προκαλείται από το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου για την προστασία του νεφρού από την IRI (49). Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο το H2S δρα σε αυτούς τους στόχους είναι ασαφές.

Μελέτες σχετικά με την αποθήκευση νεφρικής μεταμόσχευσης έδειξαν επίσης ότι η μακροχρόνια στατική αποθήκευση νεφρών δωρεάς μετά από καρδιακό θάνατο (DCD) στους 21 βαθμούς σε διάλυμα UW συμπληρωμένο με AP39 μπορεί να αυξήσει τη δραστηριότητα των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων και να μειώσει τη νέκρωση των ιστών σε σύγκριση με τη μακροχρόνια στατική αποθήκευση στους 4 βαθμούς C σε διάλυμα UW. Ωστόσο, τα πειραματικά αποτελέσματα αποκάλυψαν επίσης ότι το διάλυμα UW συμπληρωμένο με AP39 εμφάνισε βελτιωμένα κυτταροπροστατευτικά αποτελέσματα στους 4 βαθμούς σε σύγκριση με αυτό στους 21 βαθμούς (50). Αυτό είναι σύμφωνο με τη στατική κρυογονική αποθήκευση (SCS) και τη συνεχή κρυογονική αιμάτωση μηχανών που χρησιμοποιούνται συνήθως στην κλινική μας. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι η διατήρηση οργάνων σε φυσιολογική θερμοκρασία (37 C), όπως η έγχυση με κανονική θερμοκρασία, μπορεί να είναι άξια μελέτης για την καλύτερη πρόληψη της βλάβης στα μεταμοσχευμένα όργανα που προκαλούνται από χαμηλές θερμοκρασίες(51). Η νεφρική λειτουργία αποκαλύφθηκε ότι βελτιώθηκε σε μεταμοσχευμένους νεφρούς που αποθηκεύτηκαν σε φυσιολογική φυσιολογική θερμοκρασία σε σύγκριση με αυτούς που αποθηκεύτηκαν σε ψυχρή κατάσταση (52). Σε μια προηγούμενη μελέτη, οι νεφροί από δότες διευρυμένων κριτηρίων (ECD) κανονικά αιμοποιήθηκαν in vitro για 63±16 min με ένα διάλυμα χωρίς πλάσμα με βάση τα ερυθρά αιμοσφαίρια σε μέση θερμοκρασία 34,6 βαθμών και σε σύγκριση με 47 νεφρούς ECD με CSC σε ομάδα ελέγχου. τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όλοι οι νεφροί του δότη μεταμοσχεύθηκαν επιτυχώς με καλή νεφρική λειτουργία (53). Επιπλέον, η υπο-ορμοθερμική μηχάνημα αιμάτωσης χοιρινών μοσχευμάτων DCD στους 20 βαθμούς έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την πρόγνωση του μοσχεύματος σε σύγκριση με την αιμάτωση με υποθερμική μηχανή και το SCS (54) . Επομένως, οι επιδράσεις του H2S και η θερμοκρασία αποθήκευσης των μεταμοσχευμένων νεφρών θα πρέπει να μελετηθούν περαιτέρω για να καθοριστούν οι ιδανικές συνθήκες αποθήκευσης.

Νεφροτοξικότητα φαρμάκων. Η σισπλατίνη είναι ένα κοινό χημειοθεραπευτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική. Η σισπλατίνη, μειώνοντας τα επίπεδα έκφρασης της CSE, είναι γνωστό ότι διαταράσσει τη δημιουργία H_S και οδηγεί στο θάνατο των εγγύς σωληναριακών κυττάρων, προκαλώντας έτσι νεφρική τοξικότητα. Οι δότες HS, NaHS και GYY4137, έχουν αναφερθεί ότι μειώνουν τον επαγόμενο από τη σισπλατίνη κυτταρικό θάνατο και τη νεφρική τοξικότητα (55). Μια προηγούμενη μελέτη αποκάλυψε ότι το H2S μπορεί να αυξήσει τη S-σουλφυδρυλίωση των υπολειμμάτων Cys256, Cys259, Cys280 και Cys283 της εξαρτώμενης από NAD δεακετυλάσης sirtuin-3(SIRT3), η οποία προκαλεί την αποακετυλίωση των πρωτεϊνών-στόχων της, παρόμοια με τη δυναμίνη 120 Πρωτεΐνη kDa (OPAL), συνθάση ATP και SOD2, μειώνοντας έτσι τη μιτοχονδριακή διαίρεση και αυξάνοντας την παραγωγή ATP, και ως εκ τούτου μειώνοντας την οξειδωτική βλάβη (56). που σχετίζεται με την επίδραση βουλκανισμού του HS στην υπομονάδα οξειδάσης NADPH P47PHOx(55). Ενώ μειώνει τη δραστηριότητα της οξειδάσης NADPH, το H2S μπορεί επίσης να προκαλέσει πυρηνική μετατόπιση του σχετιζόμενου με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδούς 2-παράγοντα 2 (Nrf2) για την αναστολή της παραγωγής ROS στα κύτταρα. Περαιτέρω πειράματα αποκάλυψαν ότι οι εξωγενείς δότες H2S οδηγούν στη φωσφορυλίωση του Akt και τον διμερισμό της πρωτεΐνης 1 (Keapl) που σχετίζεται με το ECH τύπου Kelch. Η αναστολή της ενεργοποίησης του Akt έχει αναφερθεί ότι όχι μόνο αποδυναμώνει την πυρηνική μετατόπιση του Nrf2 αλλά επίσης μειώνει τις προστατευτικές επιδράσεις των εξωγενών δοτών H2S (57). Το H2S μπορεί να ενεργοποιήσει τη μετατόπιση Nrf2 στον πυρήνα διμερίζοντας το Keapl, προάγοντας έτσι την έκφραση τουαντιοξειδωτικόγονίδια (58). Ως εκ τούτου, το H2S υποτίθεται ότι αναστέλλει την παραγωγή ROS στα κύτταρα μέσω Akt/Keapl και την ενεργοποίηση των MAPK, μεσολαβώντας έτσι την πυρηνική μετατόπιση του Nrf2. Μπορεί επίσης να αναστείλει την παραγωγή ROS στα κύτταρα μειώνοντας τη δραστηριότητα της οξειδάσης NADPH. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το εξωγενές H2S διαδραματίζει έναν ανανεοπροστατευτικό ρόλο στη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από κυκλοφωσφαμίδιο, η οποία σχετίζεται με αυξημένη έκφραση του Nrf2 και κατάντη αντιοξειδωτικών πρωτεϊνών, όπως η οξυγενάση της αίμης-1(HO-1) και μειωμένη γλουταθειόνη και SOD σε νεφρικούς ιστούς (57,59), όπως φαίνεται στο Σχ.4.

Τα ιστοπαθολογικά αποτελέσματα μιας προηγούμενης μελέτης αποκάλυψαν ότι οι νεφρικοί ιστοί μιας ομάδας σισπλατίνης ήταν θετικοί για έκφραση πρωτεΐνης δεσμίνης, με αξιοσημείωτο τραυματισμό των ποδοκυττάρων, αυξημένες ποσότητες της μεσαγγειακής μήτρας και αυξημένο πολλαπλασιασμό μεσαγγειακών κυττάρων. Συγκεκριμένα, η θεραπεία με NaHS θα μπορούσε να βελτιώσει τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και να αυξήσει τα επίπεδα πρωτεΐνης νεφρίνης(60). Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το H2S μπορεί να βελτιώσει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από τη σισπλατίνη προστατεύοντας τα κύτταρα των νεφρικών ποδοκυττάρων. Σε νεφρική βλάβη που προκαλείται από γενταμυκίνη σε αρουραίους, το NaHS μείωσε σημαντικά τα επίπεδα ΝΟ και TNF- στα νεφρά, ενώ αυξάνει τα επίπεδα συνολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας (T-AOC), HO-1 και IL-10 και μειώνει την αύξηση σε νεφρικά επαγώγιμα NOS (iNOS), ενώ ρυθμίζει προς τα πάνω τα επίπεδα eNOS. Η πρωτοπορφυρίνη ψευδαργύρου (ένας εκλεκτικός αναστολέας HO-1) ​​θα μπορούσε να αναστρέψει αυτές τις αλλαγές και να εμποδίσει τηναντιφλεγμονώδηκαι αντιοξειδωτικές επιδράσεις του H2S(61). Ως εκ τούτου, το H2S μπορεί να διαδραματίσει αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτικό ρόλο στην προστασία του AKI, εν μέρει βασιζόμενος στην οδό CO/NO, και αυτός ο μηχανισμός μπορεί να λειτουργεί για να μειώσει κατά κύριο λόγο τα επίπεδα NO ή να μειώσει τις επιδράσεις του NO αυξάνοντας τα επίπεδα CO (61 ).

DN. Οι αρουραίοι DN που προκαλούνται από στρεπτομυκίνη έχει αποδειχθεί ότι παρουσιάζουν αξιοσημείωτη φλεγμονή και οξειδωτικό στρες, με εμφανή νεφρική έκπτωση και ανεπάρκεια, μειωμένες δραστηριότητες του SIRT1 και SOD και αυξημένη σχετική έκφραση της κασπάσης-3, p53 και MDA. Ωστόσο, το NaHS μπορεί να βελτιώσει τη νεφρική λειτουργία, που εκδηλώνεται ως σημαντικά μειωμένα επίπεδα ουρίας και κρεατινίνης ορού και δείκτες νεφρικής βλάβης και αναστροφή των προαναφερθέντων δεικτών του DN(62,63). Οι ευαίσθητοι στο ATP δίαυλοι καλίου (Karp) και οι δίαυλοι ασβεστίου τύπου L έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με την αύξηση των επιπέδων ROS και του οξειδωτικού στρες στα νεφρικά κύτταρα DN. Το NaHS μπορεί να αυξήσει το T-AOC και να μειώσει τα συνολικά επίπεδα NO σε ένα μοντέλο DN επίμυος και η χρήση αναστολέων Kap μπορεί να αυξήσει περαιτέρω το T-AOC και να μειώσει τα επίπεδα NO(62). Επομένως, ο επαναπροστατευτικός μηχανισμός του H2S στο DN μπορεί να εξαρτάται εν μέρει από τις επιδράσεις που προκαλούνται από την ενεργοποίηση του καναλιού KATp στα αντιοξειδωτικά του νεφρικού ιστού και το ΝΟ.

Σε μια προηγούμενη μελέτη, η νεφρική βλάβη προσομοιώθηκε σε ποντίκια C57BL/6J και Akita(C57BL/6JIns2Akita) σε περιβάλλον υψηλής γλυκόζης και το πείραμα έδειξε αυξημένη κυτταροπλασματική εισροή Ca² συν, ενεργοποίηση της πρωτεΐνης της μιτοχονδριακής μήτρας κυκλοφιλίνη D (CypD) , αυξημένο άνοιγμα μετάβασης μιτοχονδριακής διαπερατότητας, απώλεια δυναμικού μιτοχονδριακής μεμβράνης και οξειδωτική έκρηξη. Ο δότης H2S GYY4137 θα μπορούσε να μειώσει τα προαναφερθέντα αποτελέσματα μετά τη θεραπεία. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν επίσης με τον αναστολέα του υποδοχέα N-μεθυλ-D-ασπαρτικού-R1 (NMDA-RI) MK-801, ο οποίος επιβεβαίωσε περαιτέρω ότι η λειτουργία του H2S μπορεί να περιλαμβάνει NMDA-R1(64). Το H2S έχει αναφερθεί σε μειώνουν το ενδοκυτταρικό Ca2 αναστέλλοντας τη διαμεσολαβούμενη από το NMDA-R1-εισροή ιόντων Ca2* και έτσι μειώνοντας την εξαρτώμενη από το Ca2 συν την ενεργοποίηση CypD για να έχει ως αποτέλεσμα το άνοιγμα των πόρων μετάβασης της διαπερατότητας των μιτοχονδρίων και την απώλεια του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης. Αυτές οι επιδράσεις μπορεί να αποφύγουν τη βλάβη στη μορφολογία και τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, θα μπορούσαν να προκαλέσουν εστίες ενεργών ουσιών οξυγόνου και να προστατεύσουν τα διαβητικά νεφρικά κύτταρα από τραυματισμό από οξειδωτικό στρες, όπως φαίνεται στο Σχήμα 4. Σε πειράματα δόσης-απόκρισης που αξιολογούν τις προστατευτικές επιδράσεις του H2S στο DN νεφρό, βρέθηκε ότι σε δόση 100 mol/kg/ημέρα, η δραστηριότητα/έκφραση του SIRT1 επέστρεψε στο φυσιολογικό και η νεφρική λειτουργία των αρουραίων DN βελτιώθηκε (63). Ωστόσο, αυτή η προηγούμενη μελέτη δεν ανέλυσε τη σχέση μεταξύ του SIRT1 και του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής και ο μοριακός μηχανισμός δράσης μεταξύ τους μένει ακόμη να διερευνηθεί περαιτέρω.

Νεφρική ίνωση. Η μακροχρόνια βλάβη του νεφρού από διάφορους παράγοντες μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση νεφρικής ίνωσης. Στο νεφρό διαβητικών αρουραίων, η θεραπεία με NaHS μείωσε την έκφραση του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα- 1 (TGF- 1), της εξωκυτταρικής κινάσης ρυθμιζόμενης από σήμα 1/2 (ERK1/2), των ιστικών αναστολέων μεταλλοπρωτεϊνασών (TIMPs ), και μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας (MMPs), που οδηγούν στη βελτίωση της νεφρικής ίνωσης (65,66). Η νεφρική ίνωση σχετίζεται με σηματοδότηση TGF-/Smad, ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης (AMPK) ενεργοποιημένης από AMP, έκφραση ERK1/2 και δυσρύθμιση MMP/TIMP (65,66), όπως φαίνεται στην Εικ. 5.

Η νέα ένωση απελευθέρωσης H2S, η S-προπυλοκυστεΐνη, αποκαλύφθηκε ότι αναστέλλει τα επίπεδα έκφρασης mRNA της υπεργλυκαιμικής φιμουλίνης και του κολλαγόνου τύπου IV, καθώς και τον υπερπολλαπλασιασμό και την υπερτροφία των μεσαγγειακών κυττάρων. Περαιτέρω πειράματα επιβεβαίωσαν ότι αυτό σχετιζόταν με την αναστολή των μονοπατιών σηματοδότησης που σχετίζονται με το TGF- 1-και το Smad3- (67).

Μετά από μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα (UUO) σε αρσενικούς επίμυες Lewis, η θεραπεία με H2S έδειξε ότι μειώνει την κρεατινίνη ορού και τον ρυθμό απέκκρισης πρωτεΐνης/κρεατινίνης στα ούρα και οι ιστοί εμφάνισαν μειωμένη έκφραση πρωτεϊνών που σχετίζονται με EMT, συμπεριλαμβανομένων ινονεκτίνης, βιμεντίνης, Smad2, TGF{3 }} και τον υποδοχέα TGF- 1 (TR)I. Η παθολογική ανάλυση έδειξε επίσης ότι το H2S ανακούφισε την απώλεια του φλοιού, τη φλεγμονώδη βλάβη και τη νεφρική σωληναρισιακή διάμεση ίνωση(68). Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η μεσολαβούμενη από το H2S έκφραση Smad7 μπορεί να μειώσει την έκφραση του T RII και να βελτιώσει τη νεφρική ίνωση UUO σε μοντέλο αρουραίου μέσω της προς τα πάνω ρύθμισης της έκφρασης καντερίνης και της μείωσης της έκφρασης βιμεντίνης στα ενδοθηλιακά κύτταρα (69-71). Σε αυτόν τον μηχανισμό , το T RII συνδέεται και ενεργοποιεί το TRI, το οποίο μπορεί να αυξήσει την ενεργοποίηση της κατάντη έκφρασης Smad, οδηγώντας σε ανοδική ρύθμιση της έκφρασης βιμεντίνης και προς τα κάτω ρύθμιση της έκφρασης καντερίνης στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Το Smad7 μπορεί να αλληλεπιδράσει με το T RI/T RII για να αποτρέψει αυτή τη διαδικασία (70,71). Πειράματα in vitro με χρήση ανθρώπινου ανασυνδυασμένου ενεργού TGF- 1 για την πρόκληση EMT διαπίστωσαν επίσης ότι το H2S διέλυσε τους δισουλφιδικούς δεσμούς στο ενεργό διμερές του TGF{ {16}} και προώθησε τον σχηματισμό ανενεργών μονομερών TGF- 1(72). Επιπλέον, το NaHS μείωσε την αύξηση της έκφρασης της -κατενίνης που επάγεται από τον TGF- 1, αύξησε τη φωσφορυλίωση του ERK και ανέστειλε την πυρηνική μετατόπιση της -κατενίνης που προκαλείται από τον TGF- 1. Χρησιμοποιώντας τον αναστολέα ERK U0126 ή τον παράγοντα -κατενίνης μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA) XAV939 ακύρωσε τις επιδράσεις του NaHS στη φιμπρονεκτίνη, την Ε-καντερίνη και το TGF-RI. Αυτά τα ευρήματα έδειξαν ότι το H2S μπορεί να μπλοκάρει το EMT που προκαλείται από τον TGF- - αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του ERK και τη μετατόπιση της κατενίνης, αποτρέποντας έτσι τη νεφρική ίνωση (73).

Σε διαβητικούς ποντικούς Akita, τα επίπεδα του πλάσματος H2S, ROS και του ρυθμιστή του ρυθμιστή ROS l, και η έκφραση των πρωτεϊνών διασύνδεσης κολλαγόνου (υπομονάδα προλυλ 4-υδροξυλάσης a 1 και προκολλαγόνο-λυσίνη, 2-οξογλουταρικό 5-διοξυγενάση 2) ​​αυξήθηκαν και η δραστηριότητα και τα επίπεδα έκφρασης της πολυ ADP-ριβόζης-πολυμεράσης-1(PARP-1), του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα-1(HIF -1), και τα MMP-9,-13 και-14αυξήθηκαν. Αυτά τα ευρήματα μπορεί να σχετίζονται με την καθοδική ρύθμιση του microRNA (miR)-194. Συγκεκριμένα, το GYY4137 αποδείχθηκε ότι αποκαθιστά την έκφραση του miR-194. Επιπλέον, πειράματα in vivo και in vitro αποκάλυψαν ότι κύτταρα που διαμολύνθηκαν με miR-194 μιμούνται παρουσίασαν ανακούφιση της υψηλής παραγωγής ROS που προκαλείται από τη γλυκόζη(74). Ένα περιβάλλον υψηλής γλυκόζης μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ROS και να οδηγήσει σε ενεργοποίηση PARP, ενώ η ανεπάρκεια PARP-1 μπορεί να ανακουφίσει το DN(75). Επιπλέον, ο αποκλεισμός του HIF-1 μπορεί να μειώσει τη σπειραματική υπερτροφία, την εναπόθεση ECM και την απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα στους διαβητικούς νεφρούς(76). Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το H2S μπορεί να ανακουφίσει την εναπόθεση νεφρικής ECM του διαβητικού και επομένως να μειώσει τη νεφρική ίνωση ρυθμίζοντας την έκφραση των MMPs/PARP-1/HIF-1 για μείωση των επιπέδων ROS και αύξηση της διασύνδεσης κολλαγόνου.

Η αύξηση της περιεκτικότητας σε πρωτεΐνη μήτρας που εμπλέκεται στη νεφρική ίνωση έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με τη δραστηριότητα AMPK και την ενεργοποίηση του υποδοχέα ινσουλίνης (IR)/υποστρώματος IR (IRS)-2/Akt/στόχος θηλαστικού του συμπλέγματος ραπαμυκίνης 1 (mTORC1 )/mRNA μεταγραφικός άξονας σηματοδότησης(77). Σε εγγύς νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης ανέστειλαν τη φωσφορυλίωση και τη δραστηριότητα της AMPK, αύξησαν την έκφραση και τη δραστηριότητα της οξειδάσης NADPH 4(NOX4) και την παραγωγή ROS και πρωτεϊνικής σύνθεσης μήτρας, η οποία αντιστράφηκε από το NaHS. Σε περαιτέρω πειράματα, ένας αναστολέας AMPK εμπόδισε το NaHS να μειώσει την έκφραση του NOX4 που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη (78). Επιπλέον, αποκαλύφθηκε ότι ο μεθυλεστέρας Ν(ο)-νιτρο-L-αργινίνης (αναστολέας NOS) θα μπορούσε να καταργήσει την αναστολή NaHS της έκφρασης NOX4 που προκαλείται από υψηλή γλυκόζη. Το NaHS ενίσχυσε την έκφραση του iNOS αντί του eNOS. Περαιτέρω πειράματα έδειξαν ότι το iNOS siRNA και το 1400W (εκλεκτικός αναστολέας iNOS) εξάλειψαν τις ευνοϊκές επιδράσεις του NaHS στην έκφραση της υψηλής γλυκόζης επαγόμενης έκφρασης NOX4, ROS και λαμινίνης μήτρας(78). Επομένως, το NaHS μπορεί να ρυθμίζει το οξειδωτικό στρες και την έκφραση της πρωτεΐνης της νεφρικής διάμεσης θεμέλιας ουσίας προκαλώντας παραγωγή ΝΟ και μεσολαβώντας στην οδό AMPK για την αναστολή της υπεργλυκαιμικής νεφρικής ίνωσης και την προστασία της διαβητικής νεφρικής λειτουργίας. Δύο πομποί αερίων, H2S και NO, και οι αλληλεπιδράσεις τους μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπευτικοί στόχοι για το DN (78).

Η υποξία και η φλεγμονή μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ίνωση και η νεφρική υποξία σχετίζεται με μεθυλίωση και σίγαση του προαγωγέα Klotho. Συγκεκριμένα, η θεραπεία με NaHS έχει αναφερθεί ότι μειώνει σημαντικά την υποξία, αντιστρέφει τη μεθυλίωση του προαγωγέα Klotho για την αύξηση της έκφρασης του Klotho και επομένως βελτιώνει τη νεφρική σωληναριακή διάμεση ίνωση σε ποντικούς(79). Η αναστολή της διήθησης των μακροφάγων M1/M2 και η ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 και η επακόλουθη αδρανοποίηση των σηματοδοτικών οδών NF-kB και IL-4/STAT6 μπορούν επίσης να ασκήσουν αντιφλεγμονώδεις και αντι-ινωτικούς ρόλους στην προστασία έναντι της νεφρικής ίνωσης και των νεφρών τραυματισμός μετά από απόφραξη (80). Σε νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα, το H2S έχει αποδειχθεί ότι θειώνει τις δύο διατηρημένες περιοχές του SIRT1 (Cys371/374 και Cys395/398) και επάγει την αποφωσφορυλίωση και την αποακετυλίωση των πρωτεϊνών-στόχων του NF-kB(p65) και STAT3, μειώνοντας έτσι την οξείδωση. στρες, φλεγμονή και EMT που προκαλούνται από υψηλή γλυκόζη (81). Η νεφρική ίνωση σχετίζεται επίσης με τη γήρανση και την παχυσαρκία. Συγκεκριμένα, το NaHS αποκατέστησε τη δραστηριότητα AMPK, ανέστειλε την ενεργοποίηση του άξονα μετάφρασης IR/IRS-2/Akt/mTORCl/mRNA και βελτίωσε τη νεφρική λειτουργία σε ηλικιωμένα ποντίκια(77). Επιπλέον, το miR-21 έχει φαίνεται ότι σχετίζεται με νεφρική βλάβη στους ηλικιωμένους. Μετά την αναστολή της έκφρασης miR-21, τα επίπεδα έκφρασης των ενζύμων που δημιουργούν H2S, CBS και CSE, στα ενδοθηλιακά κύτταρα ποντικού ρυθμίστηκαν προς τα πάνω και τα επίπεδα έκφρασης του MMP-9 και του κολλαγόνου τύπου IV μειώθηκαν (82 Σε ένα μοντέλο νεφρικής βλάβης που προκαλείται από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (HFD), το H2S μείωσε τα επίπεδα φωσφορυλίωσης του IR και του Akt στον νεφρικό φλοιό αρσενικών ποντικών, γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει ότι ο νεφρικός τραυματισμός που σχετίζεται με την παχυσαρκία σχετίζεται με το IR/ Akt μονοπάτι; Ωστόσο, αυτή η συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε σε θηλυκά ποντίκια και αν σχετίζεται με παράγοντες που σχετίζονται με το φύλο μένει να μελετηθεί(83). Επιπλέον, το H2S μείωσε σημαντικά τη συσσώρευση λιπιδίων στους νεφρούς παχύσαρκων ποντικών που προκαλούνται από HFD και μελέτες έχουν δείξει ότι το H2S μπορεί να μειώσει την έκφραση του NF-kB(P65) για να μειώσει τη νεφρική φλεγμονή και να ανακουφίσει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από HFD σε παχύσαρκα ποντίκια(84). Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η παχυσαρκία μπορεί να επιδεινώσει τη φλεγμονώδη μεσολαβούμενη νεφρική ίνωση και τη νεφρική βλάβη.

6. Συμπεράσματα

Η ανεπάρκεια H2S είναι ένας πιθανός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη και την εξέλιξη των νεφρικών παθήσεων. Μια ποικιλία νεφρικών βλαβών, συμπεριλαμβανομένης της IRI, της νεφροτοξικότητας των φαρμάκων και της DN, εμφανίζουν μεταβολικές ανισορροπίες του H2S κατά την παθολογική τους ανάπτυξη. Η συμπλήρωση του εξωγενούς H2S μπορεί να ανακουφίσει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από αυτές τις ασθένειες, να καθυστερήσει την εξέλιξη της νεφρικής ίνωσης και να βελτιώσει τη νεφρική λειτουργία. Τα μονοπάτια και τα μόρια σηματοδότησης στα οποία το H2S διαδραματίζει αντιοξειδωτικό, αντιφλεγμονώδες, αντι-αποπτωτικό και αντι-ινωτικό ρόλο στη νεφρική προστασία γίνονται όλο και καλύτερα κατανοητές. Επιπλέον, τα οργανίδια διαδραματίζουν αξιοσημείωτο ρόλο στην εξέλιξη της ΑΚΙ και της ΧΝΝ. Επί του παρόντος, οι μελέτες σχετικά με τη βλάβη σε οργανίδια, όπως η μιτοχονδριακή ομοιόσταση, η μιτοχονδριακή αυτοφαγία και το οξειδωτικό στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, είναι σχετικά περιορισμένες όσον αφορά τον παθολογικό μηχανισμό της ΑΚΙ και της ΧΝΝ και απαιτούνται πιο εις βάθος μελέτες. Όσον αφορά τους εξωγενείς δότες HS, η έρευνα σε φάρμακα που στοχεύουν τα μιτοχόνδρια και επάγουν την ελεγχόμενη απελευθέρωση παραγόντων μπορεί να αποτελέσει ένα απαραίτητο μέσο θεραπείας για το AKI και τη ΧΝΝ.