Μέρος 2: Πιθανά οφέλη των φλαβονοειδών στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης από την επίδρασή τους στην ευερεθιστότητα των λείων αγγείων των μυών

Για περισσότερες λεπτομέρειες, επικοινωνήστεtina.xiang@wecistanche.com

Κάντε κλικ στον σύνδεσμο για να μάθετε το μέρος 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Φλαβονοειδή στην Αθηροσκλήρωση

3.1. Γενικές Έννοιες

3.1.1. Ταξινόμηση και Δομή

Φλαβονοειδήέχουν βασική δομή που αποτελείται από δύο αρωματικούς ή φαινυλ δακτυλίους, Α και Β, και έναν ετεροκυκλικό δακτύλιο Γ. ο τελευταίος δακτύλιος σχηματίζεται με άτομο οξυγόνου (Εικόνα 2). Η βασική τους δομή περιέχει 15 άνθρακες που μπορούν να συντομευθούν ως C6-C3-C6 [12,102] και μπορεί να έχουν περισσότερους από έναν υποκαταστάτες που σχηματίζουν διαφορετικές ενώσεις επειδή η βασική δομή του φλαβονοειδούς μπορεί να υποστεί τροποποιήσεις. Αυτές οι τροποποιήσεις περιλαμβάνουν την αύξηση ή μείωση του αριθμού των υδροξυλομάδων, τη μεθυλίωση του πυρήνα των φλαβονοειδών ή των ομάδων υδροξυλίου, τη μεθυλίωση των ορθο-υδροξυλομάδων, τον διμερισμό, τον σχηματισμό διθειικών αλάτων και τη γλυκοζυλίωση υδροξυλικών ομάδων για την παραγωγή φλαβονοειδών Ο-γλυκοσιδίων ή τη γλυκοζυλίωση των πυρήνων των φλαβονοειδών για την παραγωγή φλαβονοειδών C-γλυκοσιδίων. Τα περισσότερα από αυτά ανήκουν στις ακόλουθες ομάδες: χαλκόνες, αυρόνες, φλαβανόλες, κατεχίνες, φλαβόνες, φλαβονόλες, φλαβανόνες, ισοφλαβόνες και ανθοκυανιδίνες. Ορισμένα χαρακτηριστικά για να τα διακρίνουμε με βάση τη δομή τους, δηλαδή οι ισοφλαβόνες, έχουν τον δακτύλιο Β στη θέση 3 του Cring [103] (Πίνακας 3).

3.1.2. Φλαβονοειδή Διατροφή Πηγή και Απορρόφηση

Οι ανθοκυανιδίνες βρίσκονται συνήθως σε φυτικές χρωστικές, ενώ οι φλαβανόλες είναι στα φρούτα και το τσάι, οι φλαβονόλες στα λαχανικά και τα φρούτα, οι φλαβονόνες στα εσπεριδοειδή, οι φλαβόνες στα λαχανικά, οι ισοφλαβόνες στα όσπρια, οι χαλκόνες στα λαχανικά και τα φρούτα και οι αυρόνες στα ανθοφόρα φυτά. Ωστόσο, τα φυσιολογικά τους αποτελέσματα εξαρτώνται από τη βιοδιαθεσιμότητά τους, ξεκινώντας από τη διαδικασία απορρόφησης. Γενικά, καταναλώνουμε μεγαλύτερες ποσότητες ανθοκυανινών, φλαβονολών, φλαβανολών και φλαβανονών. Η φυσική μορφή τουφλαβονοειδήστα φυτά είναι γλυκοσίδες. Τα καταναλώνουμε ως -γλυκοσίδες, εκτός από τις κατεχίνες. Τα EnzVmes υδρολύουν αυτές τις ενώσεις στο όριο της βούρτσας των επιθηλιακών κυττάρων του λεπτού εντέρου. Οι απελευθερωμένες αγλυκόνες είναι λιπόφιλες και μπορούν να διασχίσουν τις μεμβράνες με παθητική διάχυση στα κύτταρα χωρίς τη βοήθεια μεταφορέων. Ωστόσο, τα επίπεδα διαπερατότητας εξαρτώνται από το μέγεθος και την υδροφοβικότητα. Πριν περάσουν στην κυκλοφορία του αίματος, μεταβολίζονται από ένζυμα και μετατρέπονται σε θειικά, γλυκουρονίδια ή/και μεθυλιωμένους μεταβολίτες. Η απορρόφηση για τα περισσότερα από αυτά συμβαίνει στο λεπτό έντερο (Πίνακας 3). Εάν δεν απορροφηθούν, μετακινούνται σε άπω εντερικά τμήματα όπου λαμβάνει χώρα αλληλεπίδραση με τη μικροχλωρίδα και παραγωγή άλλων μεταβολιτών [104,105]. Τα Aurones έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη χρωστικών και φαρμάκων. Η προβλεπόμενη απορρόφησή τους είναι στο έντερο που αποδεικνύεται από τις in silico φαρμακοκινητικές παραμέτρους ADMET [106].

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα προϊόντα

3.1.3. Αντιοξειδωτικοί Μηχανισμοί Φλαβονοειδών

Η χαρακτηριστική φλαβονοειδής δομή τους προσδίδει αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Σε ορισμένες περιπτώσεις, πολεμούν δύο στόχους ταυτόχρονα. Για παράδειγμα, έχει παρατηρηθεί ότι η αναστολή της οξείδωσης της χοληστερόλης-LDL [110,111] και της συσσώρευσης αιμοπεταλίων μπορεί να συμβεί με μία μόνο ένωση [112]. Σε άλλες περιπτώσεις, αναστέλλουν τις οξειδάσες, π.χ., τη λιποξυγενάση και την κυκλοοξυγενάση[113,114], ή κάνουν μια χηλοποίηση μετάλλου μεταπτώσεως σιδήρου ή χαλκού[115], ρυθμίζοντας τα επίπεδα μετάλλων στο αίμα [116].

Η πρόσληψη φλαβονοειδών σε μια υγιεινή διατροφή είναι υψηλότερη από άλλα αντιοξειδωτικά όπως οι βιταμίνες C ή E και οι καροτίνες[117]. Ορισμένα φλαβονοειδή έχουν μεγάλη ικανότητα να δρουν στις ελεύθερες ρίζες εξουδετερώνοντάς τις με δωρεά ηλεκτρονίων και μεταφορά υδρογόνου. Αυτή είναι η περίπτωση της κερκετίνης και της μυρικετίνης επειδή έχουν ορθο-υδροξυλομάδες στον δακτύλιο Β στη θέση C3'και C4', ή C4'και C5'(Εικόνα 3). Αυτό το χαρακτηριστικό, μαζί με τη δομή της φλαβονόλης, τους δίνει καλύτερη αντιοξειδωτική ικανότητα [118].

Ένας άλλος αντιοξειδωτικός μηχανισμός είναι δυνατός για οποιαδήποτε φλαβόνη C3-OH ή C5-ΟΗ με δωρεά ηλεκτρονίων όπου μια ταυτομερής μορφή μπορεί να συμπεριφέρεται ως αντιοξειδωτικό in vivo αναστέλλοντας προοξειδωτικά ένζυμα (Εικόνα 4) [119] .

Οι χηλικές ουσίες ιόντων σιδήρου εμποδίζουν τη δέσμευση του σιδήρου σε συστατικά της μεμβράνης και εμποδίζουν την καθίζηση του Fe(OH)3. Αυτή η διαδικασία αποφεύγει τον σχηματισμό ριζών υδροξυλών ή υπεροξειδίων (Εικόνα 5) [120].

Έχουν περιγραφεί ορισμένες απαιτήσεις για τα φλαβονοειδή να έχουν την ικανότητα να αναστέλλουν ορισμένες οξειδάσες, όπως η ομάδα ΟΗ τουλάχιστον στο C7 ή ένα επιπλέον ΟΗ στο C5, συμπεριλαμβανομένου ενός διπλού δεσμού μεταξύ C2 και C3 στον δακτύλιο βενζοπυρόνης. Η ομάδα κατεχόλης στον δακτύλιο Β θα μπορούσε να είναι παρούσα για να έχει ανασταλτική δράση στην οξειδάση της ξανθίνης (Εικόνα 6). Αυτό το ένζυμο καταλύει την οξείδωση της ξανθίνης και της υποξανθίνης σε ουρικό οξύ [121-123]. Αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βάση για τη σύνθεση αναστολέων για αυτό το ένζυμο.

Τα φλαβονοειδή μπορούν να αναστείλουν τις λιποξυγενάσες εάν πληρούν δομικές προδιαγραφές όπως διπλό δεσμό μεταξύ C2 και C3, καρβονυλική ομάδα στο C4 και κατεχολομάδα στον δακτύλιο Β (το OH στο C4' είναι θεμελιώδες, σε συνδυασμό με το OH στο C3' ή C5) .Μια περίσσεια ομάδων ΟΗ μειώνει τη λιπόφιλη συγγένεια των φλαβονοειδών (Εικόνα 7)[124].

Είναι γνωστό ότι οι αγλυκόνες μπορούν να προστατεύσουν τα λιπίδια, καθώς τα φλαβονοειδή χωρίς ομάδες γλυκοσιδίων είναι λιγότερο υδατοδιαλυτά, πιο αντιδραστικά και μπορούν να είναι πιο κοντά στα λιπίδια από τα γλυκοζυλο-φλαβονοειδή. Μπορούν να συμμετέχουν σε μια αντίδραση λιποξυγενάσης δίνοντας υδρογόνο με ένα ηλεκτρόνιο στο τελευταίο στάδιο της αντίδρασης για να πάρουν ένα σταθερό λιπίδιο που είχε προηγουμένως οξειδωθεί (Εικόνα 8) [125,126].

3.2. Επίδραση Φλαβονοειδών στην Αθηροσκλήρωση

Η κατανάλωση φλαβονοειδών σε μια τακτική διατροφή έχει συσχετιστεί με τη μείωση των παραγόντων κινδύνου για την αθηροσκλήρωση, η οποία οφείλεται πιθανώς στις αντιοξειδωτικές και αγγειοδραστικές τους ιδιότητες[127]. Τα ευεργετικά αποτελέσματα σχετίζονται με την αγγειακή υγεία, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της οξείδωσης της LDL[128], της αντιαιμοπεταλιακής δραστηριότητας[129], της μείωσης της αθηροσκληρωτικής βλάβης [130], της μείωσης της αρτηριακής πίεσης [131], της καλύτερης ενδοθηλιακής λειτουργίας [132] και βελτίωση των λειτουργιών των λείων μυών των αγγείων [133]. Οι επιδράσεις στο VSMC θα μπορούσαν να σχετίζονται με τη ρύθμιση της δραστηριότητας των διαύλων ιόντων, καθώς το αποτέλεσμα ασκεί αγγειοδιαστολή στις περισσότερες περιπτώσεις. Η επίδραση της απιγενίνης ή του Διοκλητιανού στα κανάλια καλίου μειώνει τη δραστηριότητά τους και προκαλεί χαλάρωση των αγγείων. Άλλα φλαβονοειδή παράγουν πλήρη χαλάρωση των αγγείων, για παράδειγμα, φλαβόνες και φλαβονόνες όπως ακακετίνη, χρυσίνη, απιγενίνη, εσπερετίνη, πινοσεμβρίνη, λουτεολίνη, 4'-υδροξυφλαβανόνη, 5-υδροξυ φλαβόνη, 5-μεθοξυφλαβόνη, }υδροξυφλαβανόνη και 7-υδροξυ φλαβόνη. μερική χαλάρωση παρατηρείται με κερκετίνη, κερσιτρίνη, εσπεριδίνη και ροϊφολίνη. και μερικά από αυτά δεν προκαλούν χαλάρωση όπως η κερκεταγετίνη και η βαϊκελαΐνη [134].

Η δράση κατά της αθηροσκλήρωσης έχει μελετηθεί κυρίως σε δύο μεγάλες ομάδες φλαβονοειδών: τις φλαβονόλες και τις φλαβανόλες, επειδή είναι οι πιο άφθονες ενώσεις στην ανθρώπινη διατροφή. Είναι επίσης δομικά παρόμοια. και τα δύο περιέχουν μια ομάδα υδροξυλίου στο C3. Ωστόσο, οι φλαβονόλες περιέχουν μια καρβονυλική ομάδα στο C4 και έναν διπλό δεσμό μεταξύ C2 και C3 από τον ετεροκυκλικό δακτύλιο, ενώ οι φλαβανόλες όχι. Η επίδρασή τους έχει μελετηθεί σε πολλές βιολογικές δραστηριότητες με τα ακόλουθα ευρήματα: η οξείδωση της LDL μειώθηκε ex vivo, χρησιμοποιώντας κερσετίνη και γλαβριδίνη [93,94], η οξείδωση της LDL ορού σε apoE-/-ποντίκια μειώθηκε με θεραπεία με μυρικιτρίνη [91], Το ROS της αορτής μειώθηκε με την καμπφερόλη [92] και η συγκέντρωση του λίπους στο πλάσμα μειώθηκε με την κερσετίνη [135].

Τα φλαβονοειδή μειώνονταιοξειδωτικό στρεςμε τον καθαρισμό των ελεύθερων ριζών και των αντιδρώντων ειδών οξυγόνου [136], τη μείωση των κυκλοοξυγενασών και των λιποξυγενασών[137-139], τη ρύθμιση προς τα πάνω των κυτταρικών αντιοξειδωτικών [140] και τη βελτίωσηαντιφλεγμονώδηδράσεις[141].Στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης, τα φλαβονοειδή μπορούν να αποφύγουν τον σχηματισμό θρόμβων και να βελτιώσουν το μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης [142-144].

Όταν καταναλώνουμε φλαβονοειδή, τα μεταβολίζουμε σε γλυκοσίδες ή αγλυκόνες. Οι κώνοι Agly είναι πιο λιποδιαλυτοί και ικανοί να αλληλεπιδρούν με τις κυτταρικές μεμβράνες από τα φλαβονοειδή γλυκοζίτη[145,146]. Αυτό το χαρακτηριστικό τους βοηθά να έρχονται σε επαφή με κανάλια ιόντων.

3.3. Επίδραση των φλαβονοειδών στα κανάλια ιόντων του VSMC

Οι δίαυλοι ιόντων στην πλασματική μεμβράνη του VSMC επηρεάζονται από τα φλαβονοειδή. Η διαμόρφωση εξαρτάται από το ποιο φλαβονοειδές ασκεί την επίδρασή τους σε αυτά. Το δυναμικό της κυτταρικής μεμβράνης των λείων μυών διαμορφώνεται απευθείας από την κίνηση των ιόντων ασβεστίου από το εξωκυτταρικό διαμέρισμα στον κυτταροπλασματικό χώρο και έμμεσα από την απελευθέρωση ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο και τα μιτοχόνδρια, όπως αναφέραμε προηγουμένως [86].

Οι κατάλληλες ποσότητες διαιτητικών φλαβονοειδών επηρεάζουν την ανάπτυξηκαρδιαγγειακές παθήσειςπροστατεύοντας τη βιοδραστικότητα του ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου. Τα φλαβονοειδή παρεμβαίνουν επίσης στους καταρράκτες σηματοδότησης της φλεγμονής. Μπορούν να αποτρέψουν την υπερπαραγωγή ΝΟ και τις επιβλαβείς συνέπειές του. Σε υγιείς ιστούς, τα φλαβονοειδή μπορούν να αυξήσουν τη δραστηριότητα της συνθάσης του ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου (Enos), η οποία είναι απαραίτητη για την παραγωγή αγγειοδιαστολής. Σε οξειδωτικό στρες και φλεγμονώδεις καταστάσεις, τα φλαβονοειδή αναστέλλουν το μονοπάτι NFkB για πρόληψηφλεγμονή. Τα φλαβονοειδή μειώνουν τα επίπεδα υπεροξυνιτρώδους και υπεροξειδίου και αποτρέπουν την υπερέκφραση των ενζύμων που δημιουργούν ROS [147].

Fusi et al. (2017) μελέτησε με ανάλυση σύνδεσης την αλληλεπίδραση μεταξύ των φλαβονοειδών και της υπομονάδας lc καναλιού Cav1.2. Ανέλυσαν δύο ομάδες φλαβονοειδών. η πρώτη ομάδα ανέστειλε τα ρεύματα ασβεστίου: σκουτελλαρεΐνη, μορίν, 5-υδροξυ φλαβόνη, τριυδροξυφλαβόνη, (±)-ναρινγενίνη, νταϊδζεΐνη, γενιστεΐνη, χρυσίνη, ρεσοκαεμπφερόλη, γαλαγγίνη και βαϊκελαΐνη, και η δεύτερη ομάδα διεγέρθηκε από μυρικετίνη ρεύμα ασβεστίου: κερκετίνη, ισοραμνετίνη, λουτεολίνη, απιγενίνη, καεμπφερόλη και ταμαριξετίνη. Αυτή η μελέτη έδειξε διαφορές μεταξύ των αλληλεπιδράσεων των φλαβονοειδών. Η γαλλική επιγαλλοκατεχίνη επηρεάζει τα ρεύματα Cav1.2 με τρόπο ανεξάρτητο από το ενδοθήλιο, ενώ η γαλλική επικατεχίνη δεν τα επηρεάζει. Η εσπερετίνη και το κάρδαμο στα κανάλια μπλοκ Cav1.2 και αυξάνουν τα ρεύματα Kv, προκαλώντας αγγειοχαλάρωση. Ταυτόχρονα, η καμπφερόλη 3-Ο-(6'-trans-p-κουμαροϋλ)- -D-γλυκοπυρανοσίδη(σαλιδροσίδη) προκαλεί μερική αναστολή των καναλιών Cav1.2 στους λείους μυς των αγγείων [148].

Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί που επηρεάζουν την αθηροσκλήρωση περιλαμβάνουν την επίδραση των φλαβονοειδών στα κανάλια ιόντων για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Ο Marunaka (2017) αναφέρει μια δραστηριότητα κερσετίνης έξω από τον αγγειακό ιστό που διεγείρει το Na συν -Κ συν -2Cl-συμμεταφορέας 1 (NKCC1), ρυθμίζοντας την κυτταροζολική συγκέντρωση Cl- στα ενδοθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα. Η αυξημένη συγκέντρωση χλωρίου μειώνει την έκφραση των επιθηλιακών καναλιών Na*, ελέγχοντας τον όγκο του αίματος μέσω της επαναρρόφησης Nat με επακόλουθη μείωση της αρτηριακής πίεσης [149].

Πρόσφατα, οι Fusi et al. (2020) μελέτησε τις ευεργετικές επιδράσεις των φλαβονοειδών στο καρδιαγγειακό σύστημα, δίνοντας έμφαση στη μελέτη των καναλιών καλίου με ανάλυση σύνδεσης. Περιγράφουν τις αλληλεπιδράσεις των καναλιών φλαβονοειδών σε μοριακό επίπεδο και τις συσχετίζουν με πειραματικά στοιχεία. Παρατήρησαν ότι τα κύρια αγγειοδιασταλτικά αποτελέσματα σχετίζονται με το άνοιγμα των διαύλων Κ. Σε ορισμένα πειράματα, το αποτέλεσμα εξαρτάται από τη δόση. για παράδειγμα, η βαϊκαλίνη σε ημερήσιες δόσεις από 50 έως 200 mg/kg σωματικού βάρους μειώνει την αρτηριακή πίεση σε ένα πείραμα με υπερτασικούς αρουραίους λόγω της ενεργοποίησης του K plus (KATp) που εξαρτάται από το ATP [150].

4. Επιδράσεις των φλαβονοειδών στην αθηροσκλήρωση μέσω της διαμόρφωσης των καναλιών ιόντων στη δραστηριότητα VSMC

Τα φλαβονοειδή μπορούν να ασκήσουν επιδράσεις σε διαφορετικούς διαύλους ιόντων στο VSMC και να προκαλέσουν αλλαγές στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. Τα εφέ μπορούν να ρυθμίσουν τη δραστηριότητα του διαύλου ιόντων και να κάνουν αλλαγές στα ρεύματα ιόντων και στον αγγειακό τόνο. Αρκετά φλαβονοειδή αναστέλλουν τα ρεύματα ασβεστίου, προκαλώντας χαλάρωση των αγγείων. Αυτή είναι η περίπτωση της γενιστεΐνης, της φλορετίνης και της βιοχανίνης-Α, που δρουν μέσω ενός μηχανισμού ανεξάρτητου από το ενδοθήλιο. αυτός ο μηχανισμός δεν περιλαμβάνει κανάλια καλίου ευαίσθητα στο ATP, αλλά μπορεί να περιλαμβάνει άλλα κανάλια[151]. Το Scutellarin χαλαρώνει τους αορτικούς δακτυλίους αρουραίου σε δοσοεξαρτώμενη μορφή αναστέλλοντας τα ρεύματα ασβεστίου. Αυτή η διαδικασία είναι ανεξάρτητη από τα εξαρτώμενα από την τάση κανάλια ασβεστίου, καταδεικνύοντας τη συμμετοχή άλλων καναλιών ασβεστίου για τη μεσολάβηση εισροής ασβεστίου κατά τη συστολή. Οι υποψήφιοι για αυτήν τη δράση περιλαμβάνουν μη εκλεκτικά κανάλια κατιόντων, κανάλια ασβεστίου που λειτουργούν με υποδοχείς (ROCC) και κανάλια ασβεστίου που λειτουργούν με αποθήκευση (SOCC), μεταξύ άλλων. Ως αποτέλεσμα αυτού του αποτελέσματος, η σκουτελαρίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ισχαιμικών ασθενειών ή υπέρτασης που σχετίζονται με την αθηροσκλήρωση [152]. Άλλες βιολογικές δραστηριότητες που σχετίζονται με χαλαρωτικές δράσεις φλαβονοειδών είναι η αντι-αιμοπεταλιακή συσσώρευση και η αναστολή του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων[153]. Η daidzein, η genistein, η apigenin και η trans-resveratrol αναστέλλουν τα SOCCs και εμποδίζουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και το σχηματισμό θρόμβων, με μια επίδραση που σχετίζεται με τους δεύτερους αγγελιοφόρους [154].

Η επιγαλλοκατεχίνη από το πράσινο τσάι μπορεί να δράσει σε δύο επίπεδα: πρώτον, αυξάνοντας την εισροή ασβεστίου για να δημιουργήσει αγγειοσυστολή ανεξάρτητη από το ενδοθήλιο και δεύτερον, αναστέλλοντας τα συνδεδεμένα με τάση διαύλους ασβεστίου για να προκαλέσουν αγγειοδιαστολή. Οι μακροχρόνιες θεραπείες 200 mg/kg/ημέρα επιγαλλοκατεχίνης μειώνουν σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους. σε αρουραίους με φυσιολογική πίεση, φάνηκαν επιδράσεις σε δόση 25-100 mg/kg/ημέρα[155.156]. Η (一)-επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλλική και (-)-επικατεχίνη-3-γαλλική μειώνουν τη δραστηριότητα των καναλιών Karp σε χαμηλές συγκεντρώσεις, αλλά υψηλότερες συγκεντρώσεις αναστέλλουν πλήρως το κανάλι [157]. Η κερσετίνη είναι ένα φλαβονοειδές που ενεργοποιεί τα κανάλια Ca2 plus τύπου L στα VSMC. Ωστόσο, οι επαγόμενοι από την κερσετίνη αγγειοχαλαρωτικοί μηχανισμοί είναι πιο σχετικοί από την αύξηση της εισροής Ca2. Από την άλλη πλευρά, η ρουτίνη, η γλυκοσιδική μορφή της κερκετίνης, δρα μόνο κατά τη χαλάρωση που εξαρτάται από το ενδοθήλιο λόγω της χαμηλότερης λιποδιαλυτότητάς της [158]. Η κερσετίνη μειώνει την έκφραση της κυτταρικής επιφάνειας τουαγγείωνμόρια προσκόλλησης των κυττάρων και μειώνει την υπεροξείδωση των λιπιδίων [109]. Οι σημαντικές επιδράσεις της κερσετίνης παρατηρούνται σε αρτηρίες αντίστασης σε σύγκριση με τις αγώγιμες αρτηρίες [107].

Η ενεργοποίηση των καναλιών καλίου που ενεργοποιούνται από το ασβέστιο είναι ένας βασικός μηχανισμός στην επαγόμενη από φλαβονοειδή αγγειοχαλάρωση. Η καεμπφερόλη ενεργοποιεί τα κανάλια BKCa των ενδοθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την υπερπόλωση της μεμβράνης και αυτός ο μηχανισμός συμβάλλει στην αγγειοδιαστολή[159], ενώ η πουεραρίνη ενεργοποιεί τα κανάλια BKCa στα λεία μυϊκά κύτταρα, με αποτέλεσμα αγγειοδιαστολή [160]. Ο Διοκλητιανός προκαλεί υπόταση σε φυσιολογικούς αρουραίους, η οποία προκαλείται από το άνοιγμα των διαύλων KCa [161. Οι Saponara et al. (2006) απέδειξε ότι η ναρινγενίνη ενεργοποιεί τα κανάλια BKCa και διαστέλλει τους αορτικούς δακτυλίους [162]. Τα ίδια αποτελέσματα λήφθηκαν με την κερκετίνη, την πουεραρίνη, την επιγαλλοκατεχίνη και τις προανθοκυανιδίνες μέσω ενεργοποίησης διαύλων ιόντων, υπερπόλωσης και χαλάρωσης των αγγείων [162-164]. Η συμβολή των αγωνιστών BKCa στην αθηροσκλήρωση είναι η μείωση της αρτηριακής πίεσης και η βελτίωση άλλων καρδιαγγειακών συμπτωμάτων [160].

Η γενιστεΐνη αναστέλλει το ρεύμα Kv με την αργή ανάκτηση των διαύλων καλίου που καλύπτονται από τάση [165]. Η ενεργοποίηση των διαύλων καλίου παρουσιάζει αγγειοδιασταλτικά αποτελέσματα. Η τιλιανίνη προκαλεί χαλάρωση των αγγείων που μπορεί να προκληθεί λόγω του ανοίγματος αυτών των καναλιών καλίου [166]. Η κολαβιρόνη, η αμεντοφλαβόνη, η πινοσεμβρίνη, η λουτεολίνη και το κάρδαμο δρουν μέσω δύο επιδράσεων: πρώτον, μειώνοντας τα ρεύματα ασβεστίου και, δεύτερον, αυξάνοντας τα ρεύματα καλίου, αυξάνοντας και τα δύο την αγγειοδιαστολή [167-171].

Calderone et al. (2004) ερεύνησε την ανεξάρτητη από το ενδοθήλιο αγγειοχαλαρωτικό αποτέλεσμα των φλαβονοειδών που διαμεσολαβούνται από τους διαύλους καλίου. Τα αποτελέσματά τους έδειξαν ότι δύο φλαβονοειδή ήταν σχεδόν εντελώς αναποτελεσματικά: η βαϊκελαΐνη και η κερκεταγετίνη. Η κερκετίνη, η κερσιτρίνη, η ροϊφολίνη και η εσπεριδίνη είχαν μερική αγγειοχαλαρωτική δράση, ενώ οι υπόλοιπες εμφάνισαν πλήρη αγγειοχαλαρωτική δράση, όπως ακακετίνη, απιγενίνη, χρυσίνη, εσπερετίνη, λουτεολίνη, πινοκεμβρίνη, 4'-υδροξυφλαβανόνη, {{4},{{4} 5}}μεθοξυφλαβόνη, 6-υδροξυφλαβανόνη και 7-υδροξυ φλαβόνη, όλα ανήκουν σε ομάδες φλαβανονών και φλαβονών. Η μελέτη κατέληξε σε μια σχέση μεταξύ της δομής των φλαβονοειδών και των καναλιών καλίου που ενεργοποιούνται από το ασβέστιο μεγάλης αγωγιμότητας. Φαίνεται ότι η παρουσία της ομάδας C{10}}ΟΗ είναι απαραίτητη για την αλληλεπίδραση και επίσης για τη συμμετοχή των ευαίσθητων στο ATP καναλιών καλίου [134].

Από την άλλη πλευρά, η ακακετίνη αποτρέπει την κολπική μαρμαρυγή, αναστέλλει τα εξαιρετικά γρήγορα καθυστερημένα ρεύματα καλίου του ανορθωτή και μπλοκάρει το ενεργοποιημένο από ακετυλοχολίνη ρεύμα καλίου, επιτυγχάνοντας την παράταση του δυναμικού δράσης και την αποτελεσματική ανθεκτική περίοδο, αποτρέποντας την κολπική μαρμαρυγή [172]. Μελέτες έχουν δείξει ότι η isoliquiritigenin αναστέλλει την αθηροσκλήρωση αναστέλλοντας την έκφραση του διαύλου TRPC5 στα VSMCs. Αυτό το κανάλι που λειτουργεί από το κατάστημα ενεργοποιεί τη μεταγραφή γονιδίων πρώιμης απόκρισης για να πολλαπλασιαστούν και να μεταναστεύσουν [108].

Ο Πίνακας 4 περιγράφει τις επιδράσεις των φλαβονοειδών στους διαύλους ιόντων και την επίδρασή τους στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. Το Σχήμα 9 απεικονίζει τον εντοπισμό των διαύλων ιόντων που συνοψίζουν τις επιδράσεις των φλαβονοειδών.

Παρουσιάζονται ενδοθηλιακά, λεία μυϊκά κύτταρα κόλπου και λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Τα κανάλια αναστέλλονται (κόκκινη γραμμή) ή διεγείρονται (πράσινο βέλος) από φλαβονοειδή, με αποτέλεσμα διαφορετικά αποτελέσματα κατά την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. IKur: υπερταχύς καθυστερημένος ανορθωτής K συν ρεύματα. IK: ρεύματα καλίου. ICa: ρεύματα ασβεστίου. Kv1.5: κανάλι καλίου που εξαρτάται από την τάση. BKCa: Δίαυλος καλίου ενεργοποιημένου με ασβέστιο μεγάλης αγωγιμότητας. Cav1.2: εξαρτώμενο από την τάση κανάλι ασβεστίου; SKCa: κανάλι καλίου μικρής αγωγιμότητας. KCa: κανάλι καλίου ενεργοποιημένο με ασβέστιο. TRPC5: κανονικό 5 κανάλι δυναμικού παροδικού υποδοχέα.

5. Μελλοντικές προοπτικές στη θεραπεία

Οι επιβλαβείς επιδράσεις των οξειδωτικών έχουν αναγνωριστεί εδώ και δεκαετίες και πολλοί παθογόνοι μηχανισμοί έχουν εντοπιστεί σε πολλές ασθένειες. Η περίπτωση της αθηροσκλήρωσης είναι χαρακτηριστικό παράδειγμα, καθώς η εξέλιξη της νόσου δεν θα γινόταν χωρίς την οξείδωση των λιπιδίων, όπως έχει αναλυθεί εκτενώς εδώ. Ωστόσο, υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες, τα λιπίδια δεν είναι τα μόνα επηρεαζόμενα μόρια. Ο ρόλος άλλων τροποποιημένων μοριακών δομών πρέπει να ληφθεί υπόψη για τη σωστή κατανόηση της φυσιοπαθολογίας και τον μελλοντικό σχεδιασμό φαρμάκων. Με αυτήν την ανασκόπηση, προσπαθήσαμε να τονίσουμε τον ρόλο των διαύλων ιόντων με πύλη τάσης στα VSMC. Η ρύθμιση του δυναμικού της μεμβράνης είναι υπερβατική για τη λειτουργία των μυών και εξαρτάται από τη σωστή λειτουργία κάθε ιοντικής αγωγιμότητας. Υπάρχουν ακόμη πολλά αναπάντητα ερωτήματα σχετικά με τον συγκεκριμένο ρόλο των οξειδωμένων καναλιών κατά την έναρξη και την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Η αποκάλυψη συγκεκριμένων παθογόνων μηχανισμών κάθε τύπου καναλιού θα ανοίξει νέους θεραπευτικούς στόχους που θα μπορούσαν να αποτρέψουν καρδιαγγειακές επιπλοκές. Εδώ, δείξαμε τα κύρια κανάλια ιόντων που επηρεάζονται από την οξείδωση. απαιτούνται περαιτέρω προσπάθειες για να περιγραφεί πώς και πότε η δυσλειτουργία τους επηρεάζει την ανάπτυξη της νόσου.

Από την άλλη πλευρά, τα ευεργετικά αποτελέσματα των τροφίμων διευρύνουν τις επιλογές μας προς την εύρεση νέων φυσικών ενώσεων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε διαφορετικά στάδια αθηροσκλήρωσης. Παρόλο που είναι γνωστοί οι αντιοξειδωτικοί, αντιθρομβωτικοί, αντιφλεγμονώδεις και αγγειοχαλαρωτικοί μηχανισμοί των φλαβονοειδών, το εύρος των πλεονεκτημάτων τους πρέπει να διευρυνθεί σε νέους μοριακούς στόχους που συνήθως δεν λαμβάνονται υπόψη. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 4, οι επιδράσεις των φλαβονοειδών στους διαύλους ιόντων έχουν περιγραφεί εκτενώς. Ωστόσο, η σύνδεση μεταξύ της λειτουργικής τους αποκατάστασης και της βελτίωσης της νόσου πρέπει να προσεγγιστεί λεπτομερώς.

Οι αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί των φλαβονοειδών θεωρούνται μέρος της φαρμακευτικής χημείας. είναι απαραίτητο να εμβαθύνουμε τη δομική και λειτουργική τους σχέση και τον ρόλο της φαρμακοκινητικής και της φαρμακοδυναμικής για την επίδρασή τους [173]. Η νανοτεχνολογία μπορεί να διαδραματίσει βασικό ρόλο σύντομα στη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας των ενώσεων. Θα χρειαστεί μελλοντική εργασία με τη βοήθεια δικτυακών φαρμακολογικών προσεγγίσεων για την εύρεση σημαντικών στόχων στη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης. Στην περίπτωση της κερσετίνης, ενός από τα πιο μελετημένα φλαβονοειδή, μια πρόσφατη φαρμακολογική μελέτη δικτύου εντόπισε 47 στόχους που σχετίζονται με καρδιαγγειακά νοσήματα και 12 μονοπάτια της Εγκυκλοπαίδειας Γονιδίων και Γονιδιωμάτων του Κιότο, τα οποία μπορεί ακόμη και να εμφανίζουν συνεργιστικά θεραπευτικά αποτελέσματα. Μελέτες όπως η ανάλυση σύνδεσης θα αποκαλύψουν τους ακριβείς μηχανισμούς με τους οποίους τα φλαβονοειδή αλληλεπιδρούν με συγκεκριμένα λιπίδια και πρωτεϊνικούς στόχους [174]. Η εργασία μας δείχνει πώς η διατροφική και η παραδοσιακή ιατρική μπορούν να συνδυαστούν με εξελιγμένες βιοπληροφορικές προσεγγίσεις για να δείξουν συγκεκριμένους μοριακούς στόχους φυσικών ενώσεων με υψηλή ακρίβεια για την υποστήριξη της ανάπτυξης φαρμάκων.

6. Συμπεράσματα

Συμπερασματικά, τα φλαβονοειδή έχουν άμεσες ή έμμεσες επιδράσεις στα κανάλια ιόντων και στη λειτουργία των λείων μυών των αγγείων. είναι αγγειοδιασταλτικές ενώσεις,αντιοξειδωτικά, μειώνουν τις υπεροξειδωτικές αντιδράσεις, αναστέλλουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και μειώνουν την θρομβωτική τάση.

Μεταξύ αυτών των δραστηριοτήτων, έχουν την αντιοξειδωτική ικανότητα να προστατεύουν την LDL, μειώνοντας τα ενεργά είδη οξυγόνου και τα οξειδωτικά ένζυμα, τη δραστηριότητά τους να παγιδεύουν μεταλλικά ιόντα, ενισχύοντας την ενδογενή αντιοξειδωτική ικανότητα. Ο συνδυασμός αυτών των ενεργειών, η εργασία σε διαφορετικούς στόχους, συμπεριλαμβανομένων των διαύλων ιόντων, επηρεάζει σημαντικά την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης, βελτιώνοντας τη λειτουργία των λείων μυών των αγγείων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Buckley, ML; Ramji, DP Η επίδραση της δυσλειτουργικής σηματοδότησης και της ομοιόστασης των λιπιδίων στη μεσολάβηση των φλεγμονωδών αποκρίσεων κατά τη διάρκεια της αθηροσκλήρωσης. Biochim. Biophys. Acta ΜοΙ. Βάση Δισ. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, Ρ.; Alonso, Α.; Bittencourt, Στατιστικά στοιχεία καρδιοπάθειας και εγκεφαλικού επεισοδίου MS—Ενημέρωση 2019: Έκθεση από την Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία. Κυκλοφορία 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. ΠΟΥ—Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας. Παγκόσμια Ημέρα Καρδιάς 2017. ΠΟΥ: Γενεύη, Ελβετία, 2017; Διαθέσιμο στο διαδίκτυο: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (πρόσβαση στις 15 Απριλίου 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Role of Oxidative Modifications in Atherosclerosis. Physiol. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, Ε.; Ley, K. Ανοσολογικοί και φλεγμονώδεις μηχανισμοί αθηροσκλήρωσης. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, Μ.; Cao, J.; Zhang, Υ.; Wang, W. Άμεσο ιατρικό κόστος των νοσηλειών για καρδιαγγειακά νοσήματα στη Σαγκάη, Κίνα: Τάσεις και προβλέψεις. Ιατρική 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Υ.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Αγγειοχαλαρωτική επίδραση της φορμονονετίνης στη θωρακική αορτή του αρουραίου και οι μηχανισμοί της. J. Asian Nat. Κέντρο. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, Μ.; Zhao, Η.; Wen, Χ.; Ho, C.-T.; Li, S. Φλαβονοειδή εσπεριδοειδών και ο εντερικός φραγμός: Αλληλεπιδράσεις και επιδράσεις. Σύνθ. Rev. Food Sci. Food Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, Α. Βιταμίνη P: Οι φλαβονόλες ως βιταμίνες. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, Α.; Jaganath, IB; Clifford, MN Διαιτητικές φαινολικές ουσίες: χημεία, βιοδιαθεσιμότητα και επιπτώσεις στην υγεία. Nat. Κέντρο. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, Α.; Chieppa, Μ.; Santino, A. Κοιτάζοντας τη βιοποικιλότητα των φλαβονοειδών στις κηπευτικές καλλιέργειες: Ένα έγχρωμο ορυχείο με θρεπτικά οφέλη. Φυτά 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, Ν.; Considene, MJ; Hodgson, JM Διαιτητικά φλαβονοειδή και νιτρικά: Επιδράσεις στο μονοξείδιο του αζώτου και στην αγγειακή λειτουργία. Nutr. Αναθ. 2015, 73, 216–235. [CrossRef]