Μέρος 1: Προσαρμοσμένη λειτουργικότητα των φυσικών φαινολών για τη βελτίωση της βιολογικής δραστηριότητας

Για περισσότερες πληροφορίες. Επικοινωνίαtina.xiang@wecistanche.com

Αφηρημένη: Φαινόλεςείναι ευρέως διαδεδομένα στη φύση, αποτελώντας τα κύρια συστατικά πολλών φυτών και αιθέριων ελαίων. Φυσικές φαινόλες αντιμικροβιακές,αντιβακτηριδιακό, αντιοξειδωτικό, οι φαρμακολογικές και διατροφικές ιδιότητες είναι, στις μέρες μας, καθιερωμένες. Ως εκ τούτου, δεδομένου του ιδιότυπου βιολογικού τους ρόλου, πολλές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη για να ξεπεραστούν οι περιορισμοί τους, καθώς και να ενισχυθεί η δραστηριότητά τους. Σε αυτή την ανασκόπηση, εξετάζεται κριτικά η λειτουργικότητα επιλεγμένων φυσικών φαινολών, αναδεικνύοντας κυρίως τη βελτιωμένη βιοδραστηριότητά τους μετά από τους κατάλληλους χημικούς μετασχηματισμούς. Ειδικότερα, διερευνάται η λειτουργικοποίηση των πιο άφθονων φυσικών μονοφαινολών, διφαινολών, λιπιδικών φαινολών, φαινολικών οξέων, πολυφαινολών και παραγώγων κουρκουμίνης.

Λέξεις-κλειδιά: καρβακρόλη; θυμόλη; ευγενόλη; ρεσβερατρόλη? Hispolon; υδροξυτυροσόλη; λιπιδικές φαινόλες, φαινολικά οξέα; πολυφαινόλες; κουρκουμίνη

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερες πληροφορίες

1. Εισαγωγή

Φυσικόςφαινόλες, κυρίως φυτικής προέλευσης, τυγχάνουν αυξανόμενης προσοχής, καθώς αυξάνεται η γνώση για τη βιολογική τους δραστηριότητα.

Τα τελευταία χρόνια, εμφανίστηκαν πολλές κριτικές σχετικά με τα φαινολικά προφίλ φυτών ή/και αιθέριων ελαίων, που αποδεικνύουν αντιμικροβιακά, αντιβακτηριακά [1-4], αντιοξειδωτικά [5-10], καθώς και φαρμακολογικά [{{ 4}}] και διατροφικές [19-21] ιδιότητες, μαζί με ένα πολύ ενημερωτικό βιβλίο [22]. Λόγω της σημασίας τους, οι μελέτες στόχευαν στην αναπαραγωγή φυτών ικανών να αυξήσουν την περιεκτικότητα σε βιοδραστικές φαινόλες [23]. Η έρευνα στο πεδίο συνεχίζεται και όλο και περισσότερα φυτά ερευνώνται για το περιεχόμενο φαινολών και τη σχετική βιοδραστηριότητά τους [24-41]. οαντιοξειδωτικόΗ δραστηριότητα των φυσικών φαινολών έχει συσχετιστεί με την ικανότητά τους να δεσμεύουν τις ελεύθερες ρίζες [42]. Ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα είναι η δυνατότητα ενθυλάκωσης φαινολών —καθώς και άλλων φυσικών ενώσεων— σε βιοπολυμερή χιτοζάνης [43] ή σε κυκλοδεξτρίνη [44].

Πρέπει να σημειωθεί ότι η εφαρμογή σύγχρονων τεχνικών εκχύλισης [45-52] καθιστά τον προσδιορισμό των φαινολικών ενώσεων σε φυτικές μήτρες πιο προσιτό και ολοκληρωμένο.

Νέες εφαρμογές φυσικών φαινολών σε διαφορετικούς τομείς αναφέρονται στην υδατοκαλλιέργεια ψαριών [53], στις αθλητικές παραστάσεις [54], στη ζελατίνη ψαριών και στη ζελατίνη από τροποποίηση δέρματος βοοειδών μέσω διασταύρωσης με φυσικά φαινολικά οξέα[55,56]. Οι προηγμένες τεχνολογίες εκχύλισης επέτρεψαν τη χρήση φαινολικών εκχυλισμάτων από ορισμένα φυτά για τη συντήρηση τροφίμων [57-60]. Επιπλέον, γίνονται διαθέσιμες τεχνολογικές εφαρμογές, όπως π.χαντιβακτηριδιακόμεμβράνες με βάση κυτταρίνη/φαινολικά είδη |61l, μεμβράνες συσκευασίας αντιμικροβιακών βασισμένων σε νανο-ενθυλάκωση βιοδραστικών ελαίων μέσω πολυμερισμού γαλακτώματος [62], πυράντοχους φαινολικούς αφρούς [63] και φυσικά σύνθετα υλικά ενισχυμένα με ίνες με συνδετικό λιγνίνης φαινόλης [64] .

Αν και εκτός του πεδίου της παρούσας ανασκόπησης, αξίζει να επισημανθεί η χρήση φυσικών φαινολικών ενώσεων ως δομικών στοιχείων για τη λήψη λειτουργικών υλικών [65] ή ως αντιοξειδωτικών για το βιοντίζελ [66].

Με τόσες πολλές πληροφορίες που συλλέχθηκαν και διαθέσιμες, το επόμενο βήμα ήταν η προσπάθεια κατανόησης των δομικών παραγόντων που ευθύνονται για τη βιοδραστικότητα, εξετάζοντας τη σχέση δομής-δραστικότητας των αντιοξειδωτικών φαινολικών ενώσεων [67,68].

Από χημική άποψη, μπορεί να είναι ενδιαφέρον να αναζητήσουμε χημική παραγωγοποίηση φυσικών φαινολών που οδηγεί σε τελικώς ενισχυμένη βιολογική δραστηριότητα. Στην πραγματικότητα, η επεξεργασία με διαζωμεθάνιο φαινολικών εκχυλισμάτων οδήγησε σε παράγωγα πιο κατάλληλα ως αντιοξειδωτικά για λιπόφιλα τρόφιμα [69]. Λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία για την ανθρώπινη υγεία, συζητήθηκαν αντιπροσωπευτικές μέθοδοι για τη χημική τροποποίηση των φυσικών φαινολών [70, καθώς και ανασκοπήσεις της ενζυμικής τροποποίησης [71] και της μεταβολικής μηχανικής για τη μικροβιακή βιοσύνθεση φυσικών ενώσεων, μεταξύ των οποίων και οι φαινόλες, αναφέρθηκαν [72] .

Στην παρούσα ανασκόπηση, στοχεύουμε να δώσουμε μια γενική εικόνα της κατάστασης, αναφέροντας χημικά τροποποιημένες φυσικές φαινόλες και συγκρίνοντας τις επιδόσεις τους με αυτές των μητρικών ενώσεων. Ο αριθμός των μεμονωμένων και βιοδραστικών φυσικών φαινολών είναι τεράστιος και συνεχώς αυξανόμενος, επομένως η προσοχή μας επικεντρώνεται κυρίως στις πιο άφθονες στη φύση. Επιπλέον, τα φαινολικά πολυμερή δεν συζητούνται καθώς αξίζουν ξεχωριστή ανασκόπηση, δεδομένης της αυξανόμενης σημασίας τους. Λαμβάνεται υπόψη η βιβλιογραφία που εκδόθηκε από το 2000 έως τις αρχές του 2021.

2. Μονοφαινόλες

Η λειτουργικοποίηση της μονοφαινόλης προσελκύει το ενδιαφέρον ενός αυξανόμενου αριθμού ερευνητών, καθώς η σύνθεση νέων βιολογικά ενεργών παραγώγων που ξεκινούν από φυσικές ενώσεις είναι ένα ικανό εργαλείο για τη βελτίωση των ιδιοτήτων τους. Στην πραγματικότητα, η προσαρμοσμένη λειτουργικότητα είναι μια πολύτιμη στρατηγική για να ξεπεραστούν οι φυσικές αδυναμίες της φαινόλης, όπως η τοξικότητα, η χαμηλή διαλυτότητα στο νερό, καθώς και για να απαλύνουμε τα δυνατά τους αρώματα, τα οποία συχνά περιορίζουν την εφαρμογή τους [73-78].

Ως παράδειγμα, τοαντιοξειδωτικόΗ δραστηριότητα της τυροσόλης (2-(4-υδροξυφαινυλ)-αιθανόλης), η οποία είναι μια άφθονη φαινόλη στο ελαιόλαδο, υπεύθυνη για τις ευεργετικές ιδιότητες του λαδιού [79], μπορεί να ενισχυθεί αισθητά μέσω της εστεροποίησης του αλκοολικού υδροξυλίου ομάδα με διαφορετικά φαινολικά οξέα (Σχήμα 1)[80]. Αντίστοιχα, η υδραρυλίωση με κινναμικούς εστέρες βελτιώνει τις αντιοξειδωτικές ιδιότητες της τυροσόλης, ειδικά με την παρουσία πρόσθετων υδροξυλομάδων στον αρωματικό δακτύλιο της όξινης μονάδας (Σχήμα 1) [81].

Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη την αφθονία τους στη φύση, εξετάζουμε λεπτομερώς τη λειτουργικότητα της καρβακρόλης, της θυμόλης και της ευγενόλης, καθώς είναι από τις πιο διαδεδομένες φαινόλες στη φύση, συνήθως υπεύθυνες για τις ευεργετικές ιδιότητες των φυτών.

2.1. Car~acrol

Η καρβακρόλη(5-ισοπροπυλ-2-μεθυλφαινόλη) είναι μια φαινολική μονοτερπενοειδής ένωση και είναι κύριο συστατικό των αιθέριων ελαίων ρίγανης και θυμαριού. Μαζί με το ισομερές του, το thy-mol (2-ισοπροπυλ-5-μεθυλφαινόλη), είναι το κύριο ενεργό συστατικό που ευθύνεται για τη βιολογική δραστηριότητα των αιθέριων ελαίων [82-84]. Στην πραγματικότητα, οι ιδιόμορφες αντιβακτηριακές, αντιμυκητιακές, αντιφλεγμονώδεις, αγχολυτικές και αντικαρκινικές δραστηριότητες της καρβακρόλης είναι επί του παρόντος καλά εδραιωμένες και η FDA (Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων) έχει εγκρίνει τη χρήση της ως πρόσθετο σε προϊόντα διατροφής.

Ωστόσο, η έρευνα νέων αναλόγων καρβακρόλης εμπνέει επί του παρόντος αρκετές ερευνητικές ομάδες, με στόχο να επεκταθεί η πιθανή εφαρμογή της ένωσης [85]. Η λειτουργικοποίηση της καρβακρόλης συμβαίνει συνήθως στο τμήμα -ΟΗ. Πράγματι, μια μεγάλη ποικιλία συνθετικών εστέρων καρβακρόλης μπορεί να βρεθεί στη βιβλιογραφία. Προφανώς, μέσω της εστεροποίησης φαινόλης, είναι δυνατή η πρόσβαση σε ποικίλα λειτουργικά προϊόντα [86], τα οποία θα διερευνηθούν σε διάφορες περιοχές. Για παράδειγμα, η οξική καρβακρόλη έδειξε σημαντικές αντιφλεγμονώδεις 87 αντι-ερεθιστικές [87], αντιοξειδωτικές [88] και αντιμυκητιακές[89] επιδράσεις. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία των αγχωδών διαταραχών [90 και ως ακαρεοκτόνος παράγοντας κατά του Rhipicephalus micro plus, ενός επικίνδυνου τσιμπουριού βοοειδών που προκαλεί σημαντικές οικονομικές απώλειες στη βιομηχανία βοοειδών [91,92]. Ομοίως, η προπιονική καρβακρόλη, που λαμβάνεται με εστεροποίηση καρβακρόλης με προπιονυλοχλωρίδιο παρουσία τριαιθυλαμίνης (TEA), έδειξε υψηλότερα αναλγητικά, αντιφλεγμονώδη και αντι-υπεραλγητικά αποτελέσματα σε σύγκριση με την καθαρή καρβακρόλη [93]. Είναι ενδιαφέρον ότι η εστεροποίηση με το προστατευμένο με Boc -αμινοβουτανοϊκό οξύ (GABA), το οποίο είναι ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής του κεντρικού νευρικού συστήματος, έχει πραγματοποιηθεί με Ν, Ν'-δικυκλοεξυλκαρβοδιιμίδιο (DCC) και 4-διμεθυλ αμινοπυριδίνη (DMAP) σε διχλωρομεθάνιο (DCM)[94,95]. Ο αντίστοιχος εστέρας, που λαμβάνεται κατά την απομάκρυνση του Boc σε όξινες συνθήκες, είναι ένα κατάλληλο φάρμακο για διαφορετικές φαρμακολογικές εφαρμογές. Στην πραγματικότητα, μπορεί να ρυθμίσει τα κανάλια δυναμικού παροδικού υποδοχέα (TRP) και να δεσμεύσει τους υποδοχείς GABA, ασκώντας έτσι υψηλή αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση. Επιπλέον, οι εστέρες καρβακρόλης που έχουν υδροξυ-υποκατεστημένα κινναμωμικά οξέα είναι αποτελεσματικοί αναστολείς τυροσινάσης [96].

Ωστόσο, αξίζει να αναφερθεί ότι η εστεροποίηση δεν είναι πάντα μια επιτυχημένη στρατηγική για την απόκτηση εξαιρετικά αποτελεσματικών παραγώγων. Στην πραγματικότητα, η αντιβακτηριακή δράση της καρβακρόλης έναντι των S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis και E.coli μειώθηκε κατά την εστεροποίηση με διαφορετικά ακυλοχλωρίδια που βασίζονται σε αλκύλιο ή αρύλιο [97]. Παρομοίως, έχουν πραγματοποιηθεί αρκετές προσπάθειες για περαιτέρω βελτίωση της δραστηριότητας της καρβακρόλης έναντι του ενζύμου μουτάσης χορισματικής του Mycobacterium tuberculosis: ακετυλίωση ή αιθεροποίηση μιας ομάδας the-OH ή εισαγωγή διαφορετικών υποκαταστατών (-Cl,-Br,-NO2) σε αρωματικούς δακτυλίους καρβακρόλης οδήγησαν σε μη ικανοποιητική αντιφυματική δραστηριότητα [98].

Αντίθετα, ένας αριθμός εστέρων καρβακρόλης και 4-βρωμοκαρβακρόλης με φουράνιο, θειοφαίνιο και πυριδίνη έχουν συντεθεί και ελεγχθεί ως αντιμυκητιασικοί παράγοντες (Σχήμα 2)[991.

Οι διαφορετικές ετεροκυκλικές μονάδες επηρεάζουν αισθητά τη δραστηριότητα της καρβακρόλης: οι εστέρες με οξέα φουρανίου και θειοφαινίου είναι πιο δραστικοί από την καρβακρόλη έναντι του R.solani, ενώ οι εστέρες πυριδίνης της 4-βρωμοκαρβακρόλης εμφάνισαν ενισχυμένη αντιμυκητιακή δράση έναντι του P.oryzae.

Οι σουλφονικοί εστέρες καρβακρόλης, που λαμβάνονται με επεξεργασία της καρβακρόλης με τριχλωρομεθυλ υποχλωροθειονίτη (ClSCCl3) παρουσία ΤΕΑ, είναι αξιοσημείωτοι αντιβακτηριδακοί παράγοντες, 40 φορές πιο αποτελεσματικοί από την καρβακρόλη έναντι του S.epidermidis και 8 φορές πιο δραστικοί έναντι του P. aeruginosa. . Επιπλέον, η 4-χλωροκαρβακρόλη, που λαμβάνεται μέσω της οξυχλωρίωσης της καρβακρόλης σε οξικό οξύ, με καταλύτη LiCl και CuCl2, υπό ατμόσφαιρα Ο2, έδειξε καλή δράση έναντι πολλών βακτηριακών στελεχών. Συγκεκριμένα, είναι πολύ πιο αποτελεσματικό από τον πρόδρομό του έναντι του P. aeruginOSa [101].

Πρόσφατα, συντέθηκαν είκοσι διαφορετικά προφάρμακα εστέρων αμινοξέων της καρβακρόλης, με στόχο τη βελτίωση της διαλυτότητας της καρβακρόλης στο νερό διατηρώντας παράλληλα τις αντιμικροβιακές της ιδιότητες[102]. Το CAR-1 είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό στην αναστολή της ανάπτυξης του C.albicans, ενώ το C. tropicalis και το C.glabrata αναστέλλονται επιτυχώς από το CAR-2 (Σχήμα 3). Είναι σημαντικό ότι το CAR-1 και το CAR-2 δεν αποδείχθηκαν κυτταροτοξικά στις συγκεντρώσεις που υιοθετήθηκαν.

Ομοίως, δέκα συνφάρμακα καρβακρόλης, που λαμβάνονται μέσω εστεροποίησης καρβακρόλης με αμινοξέα που περιέχουν θείο, έχουν συντεθεί [103]. Παρόλο που τέτοιες ενώσεις έδειξαν μειωμένη τοξικότητα σε σχέση με την καρβακρόλη, η αντιμικροβιακή τους δράση ήταν φτωχότερη. Ωστόσο, το CAR-3 (Σχήμα 4) είναι πιο αποτελεσματικό από την αντίστοιχη ελεύθερη φαινόλη στο να επηρεάσει το ώριμο βιοφίλμ E.coli. Στην πραγματικότητα, η σύζευξη καρβακρόλης με το Ac-Cys(Allyl)-OH είναι ζωτικής σημασίας για την προώθηση της διαπερατότητας και της αποσταθεροποίησης της βακτηριακής μεμβράνης, εξασφαλίζοντας έτσι μειωμένο σχηματισμό βιοφίλμ. Φαρμακοκινητικές μελέτες αποκάλυψαν επίσης καλή σταθερότητα του CAR-3 στο pH του στομάχου, παρουσία πεψίνης και παγκρεατίνης, υποδηλώνοντας ότι μετά την από του στόματος χορήγηση, το CAR-3 μπορεί να διασχίσει το στομάχι και μπορεί να απορροφηθεί από το έντερο , απελευθερώνοντας καρβακρόλη μετά από ενζυματική υδρόλυση.

Μια πιο προηγμένη προσέγγιση σχετιζόταν με την αγκύρωση της καρβακρόλης σε μια χρυσή επιφάνεια, για την ανάπτυξη αντιμικροβιακών επικαλύψεων[104]. Πράγματι, η λειτουργικοποίηση καρβακρόλης στη φαινολική ομάδα πραγματοποιήθηκε για να ληφθεί ένας εστέρας καρβακρόλης και ένας αιθέρας, με α-ΝΗ, τερματική ομάδα (Σχήμα 5). Το τελευταίο θα μπορούσε να συνδεθεί ομοιοπολικά σε μια σωστά τροποποιημένη επιφάνεια χρυσού. Έτσι, η αντιμυκητιακή δράση των επιφανειών Au που έχουν ενεργοποιηθεί με καρβακρόλη αξιολογήθηκε έναντι του C.albicans και περισσότερο από το 75 τοις εκατό της αναστολής παρατηρήθηκε για το παράγωγο εστέρα, ενώ το 65 τοις εκατό αναστολή επιτεύχθηκε με το αιθερικό. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μυκητοκτόνος δράση διατηρήθηκε μετά από αποθήκευση για ένα μήνα στους 4 βαθμούς.

Δίπλα στα παράγωγα εστέρα καρβακρόλης, οι αιθέρες έχουν επίσης μελετηθεί εκτενώς όλα αυτά τα χρόνια για την εφαρμογή εφαρμογών καρβακρόλης [105,106]. Συγκεκριμένα, αρκετοί αιθέρες καρβακρόλης έχουν διερευνηθεί στη θεραπεία της βακτηριακής λοίμωξης από H.pylori και ως αντιπολλαπλασιαστικοί παράγοντες κατά των κυτταρικών γραμμών ανθρώπινου γαστρικού αδενοκαρκινώματος, με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα [107]. Ομοίως, ένα παράγωγο αιθέρα της μετρονιδαζόλης καρβακρόλης έχει δείξει αξιοσημείωτη δράση έναντι δύο στελεχών H.pylori και ενός στελέχους Clostridium perfringens (Σχήμα 6)[108].

Οι καρβακρόλη προπυλ, βουτυλ, οκτυλ και βενζυλαιθέρες έδειξαν την ικανότητα να μειώνουν τη γονιμότητα και τη βιωσιμότητα της μύγας Drosophila melanogaster μετά από χορήγηση από το στόμα ή έκθεση με εισπνοή [109]. Επιπλέον, έχουν συντεθεί διαφορετικοί αιθυλαιθέρες καρβακρόλης με p-υποκατεστημένο αλκυλο 4-οξοβουτανοϊκό (Σχήμα 7) και εξετάστηκαν ως αναστολείς τυροσινάσης, που είναι πολύτιμα μόρια στην ιατρική, τη γεωργία και τα καλλυντικά λόγω της ικανότητάς τους να ελέγχουν την υπερπαραγωγή μελανίνης [11 ]. Τα δεδομένα έδειξαν ότι οι συνθετικοί αιθέρες ήταν πιο αποτελεσματικοί στην αναστολή της τυροσινάσης σε σχέση με τη μητρική ένωση.

Οι μελέτες σύνδεσης έδειξαν ότι το παράγωγο καρβακρόλης CAR-4(Σχήμα8) είναι ένας πολλά υποσχόμενος παράγοντας κατά της ελονοσίας [111]. Συγκεκριμένα, το CAR-4 αλληλεπιδρά με υπολείμματα αμινοξέων στον θύλακα δέσμευσης της πρωτεάσης του παρασίτου P.falciparum, ενός κοινού στόχου για τα φάρμακα κατά της ελονοσίας. Επομένως, το CAR-4 συντέθηκε ξεκινώντας από την καρβακρόλη και το προπαργυλβρωμίδιο παρουσία K2CO3. Το προκύπτον αλκίνιο αντέδρασε με π-μεθοξυφαινυλαζίδιο παρουσία ενός άλατος Cu(I) και ασκορβικού νατρίου σε THF/H2O2, για να σχηματιστεί το προϊόν [3 συν 2] κυκλοπροσθήκης (Σχήμα 8). Το CAR{16}} έδειξε υψηλή δράση κατά της ελονοσίας, με τιμή IC50 8,8 μM. Οι δοκιμές in vivo έδειξαν σημαντική μείωση των παρασίτων έως και 8 ημέρες, καθιστώντας το CAR{22}} πιθανό προβάδισμα έναντι της πρωτεάσης στόχου.

Τα παράγωγα οξυπροπανολαμίνης της καρβακρόλης δοκιμάστηκαν για να αξιολογηθεί η εφαρμογή τους σε διάφορες ασθένειες (Σχήμα 9)[113]. Ειδικότερα, οι ανασταλτικές τους επιδράσεις σε διαφορετικούς τύπους ενζύμων καρβονικής ανυδράσης, -γλυκοσιδάσης και ακετυλοχολινεστεράσης έχουν αξιολογηθεί και τα αποτελέσματα έδειξαν πολύ καλή αναστολή αποτέλεσμα, ακόμη υψηλότερο από αυτό των ενώσεων αναφοράς. Επομένως, τέτοια συνθετικά παράγωγα καρβακρόλης μπορούν να αξιοποιηθούν περαιτέρω ως διουρητικά, αντιεπιληπτικά, αντι-γλαυκώματος, αντιδιαβητικά και αντιφλεγμονώδη μέσα στη θεραπεία γαστρικών και δωδεκαδακτυλικών ελκών και σε νευρολογικές διαταραχές, όπως η νόσος του Alzheimer.

3-Το καρβαμικό παράγωγο φθοριοφαινυλεστέρα της καρβακρόλης(CAR-5, που συντίθεται από την αντίδραση μεταξύ καρβακρόλης με3-ισοκυανικό φθοριοφαινυλεστέρα στο DCM, Σχήμα 10) είναι 130- φορές πιο ενεργό σε σύγκριση με την καρβακρόλη στην αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης και 400- φορές πιο αποτελεσματική στην αναστολή της βουτυρυλοχολινεστεράσης, με αμελητέο κυτταρικό θάνατο [114]. Το πιο ενδιαφέρον είναι ότι μια σειρά παραγώγων αμιδίου της καρβακρόλης έχουν ελεγχθεί έναντι των ενζύμων ακετυλοχολινεστεράσης και βουτυρυλοχολινεστεράσης [115]. Το παράγωγο καρβακρόλης τροποποιημένο με ένα τμήμα κινολίνης (CAR-6, Σχήμα 10) είναι 149-πλάσιο πιο αποτελεσματικό από την καρβακρόλη στην αναστολή της ακετυλο-χολινεστεράσης και περισσότερο από 8000- φορές πιο αποτελεσματικό για την αναστολή της βουτυρυλοχολινεστεράσης. Η υψηλότερη δραστηριότητα σε σύγκριση με την καρβακρόλη σχετιζόταν με την παρουσία του ετεροκυκλικού αρωματικού πυρήνα κινολίνης που μπορεί να αλληλεπιδράσει με τα υπολείμματα αμινοξέων στην ενεργό θέση του ενζύμου μέσω αλληλεπιδράσεων Τ-7Τ.

Η καρβακρόλη με λειτουργικό σουλφονικό οξύ, που συντίθεται μέσω της αντίδρασης ηλεκτροφιλικής αρωματικής σουλφόνωσης με πυκνό H2SO, και το αντίστοιχο άλας καλίου, είναι λιγότερο αποτελεσματικοί αντιβακτηριδακοί παράγοντες σε σχέση με την καρβακρόλη, αλλά η αξιοσημείωτη υδατοδιαλυτότητα και η μειωμένη οσμή τους επιτρέπουν τη χρήση τους στην βιομηχανία τροφίμων για τη συντήρηση των τροφίμων και για την αύξηση της διάρκειας ζωής [116]. Μια σειρά από ενδιαφέροντα διαφορετικά υποκατεστημένα ανάλογα καρβακρόλης, όπως οι σουλφονικοί εστέρες [117] (που λαμβάνονται με αντίδραση με αιθανοσουλφονυλοχλωρίδιο ή αρυλοσουλφονυλοχλωρίδιο σε διχλωρομεθάνιο, παρουσία ΤΕΑ), διυδροξυ-[118], ακετοβδραζόνη,[1], Παράγωγα καρβακρόλης με βάση την υδραζόνη, τη σουλφονυλυδραζόνη[120] και την υδραζίδη σουλφοναμίδης[121] έχουν συντεθεί και ελεγχθεί για τις αντιμικροβιακές, αντιοξειδωτικές και αντικαρκινικές δραστηριότητές τους. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι συντιθέμενες ενώσεις παρουσιάζουν πολύ υποσχόμενες βιολογικές ιδιότητες στα μελετηθέντα πεδία, παρόλο που η αποτελεσματικότητά τους δεν συγκρίθηκε άμεσα με αυτή της καρβακρόλης. Σε μια πρόσφατη εργασία, η καρβακρόλη έχει συζευχθεί επιτυχώς με φθαλοκυανίνες[122]:3-νιτροβενζόλιο-1,2-δικαρβονιτρίλιο αρχικά αντέδρασε με καρβακρόλη και στη συνέχεια η προκύπτουσα ένωση υποβλήθηκε σε μακροκυκλοποίηση υπό MW ακτινοβολία, για να ληφθεί η αντίστοιχη φθαλοκυανίνη, CAR-7 (Σχήμα 11).

Η φωτοδυναμική αντιβακτηριακή δράση της συντιθέμενης φθαλοκυανίνης αξιολογήθηκε: κατά τη διέγερση με φως, η υποκατεστημένη με καρβακρόλη φθαλοκυανίνη έδειξε αυξημένη φωτοαδρανοποίηση στα 100 μΜ σε σχέση με τη μοναδική ψευδάργυρο(Ι)φθαλοκυανίνη. Παρατηρήθηκε χαμηλότερη σκοτεινή τοξικότητα σε σύγκριση με την καθαρή καρβακρόλη, πιθανώς λόγω της χαμηλότερης διείσδυσης στη βακτηριακή μεμβράνη της χύδην φθαλοκυανίνης σε σχέση με την καρβακρόλη. Παρόλα αυτά, παρατηρήθηκε η χαμηλότερη φωτοσταθερότητα του συζυγούς [122].

2.2.Τλυμόλη

Δίπλα στην καρβακρόλη, το ισομερές της, η θυμόλη, χρησιμοποιείται ευρέως ως αντιβακτηριακό, αντιμυκητιακό, αντιοξειδωτικό και αντιφλεγμονώδες δραστικό συστατικό σε πολλά προϊόντα, καθώς και ως συντηρητικό τροφίμων [84,123].

Πράγματι, πολλά φυσικά και συνθετικά παράγωγα θυμόλης έχουν προταθεί όλα αυτά τα χρόνια για να διευρυνθεί περαιτέρω η εφαρμογή τους σε βιομηχανικό επίπεδο[124-126].

Αρκετά παράγωγα θυμόλης έχουν συντεθεί και αξιολογηθεί για διαφορετικούς βιολογικούς σκοπούς [86,127-130]. Η λειτουργικοποίηση της θυμόλης μέσω αντιδράσεων εστεροποίησης ή αιθεροποίησης αποτελεί μια από τις πιο χρήσιμες προσεγγίσεις για την πρόσβαση σε μια ευρεία βιβλιοθήκη διαφορετικών βιοδραστικών μορίων. Η εστεροποίηση θυμόλης συμβαίνει συνήθως σε κλασικές συνθήκες, αντιδρώντας τη θυμόλη με τον κατάλληλο ανυδρίτη ή ακυλοχλωρίδιο παρουσία μιας βάσης. Υποβοηθούμενες από MW διαδικασίες σε ένα υδατικό μέσο έχουν επίσης προταθεί, για την εκτέλεση αντιδράσεων σε μειωμένους χρόνους και με βελτιωμένες αποδόσεις [131].

Η ακετυλίωση της θυμόλης έχει μελετηθεί ευρέως, καθώς το προϊόν, δηλαδή η οξική θυμόλη, είναι πιο αποτελεσματικό από τη θυμόλη έναντι φυτικών παθογόνων μυκήτων, όπως τα A. solani, B.cinerea, P. grisea και R. solami[89] και Gram- θετικά βακτηριακά στελέχη όπως τα S.mutans, B.subtilis και S.epidermidis[97]. Υψηλότερη ή ίση δραστικότητα σε σχέση με τη θυμόλη αξιολογήθηκε για τα Gram-αρνητικά E.coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa και K.pneumonia [132]. Παρόμοιες βελτιώσεις στην αντιβακτηριακή δράση έχουν επιτευχθεί με προπανοϊκή θυμόλη και παράγωγα προπανοϊκού μεθυλεστέρα [97], ενώ η εστεροποίηση θυμόλης με ετεροαρωματικά καρβοξυλικά οξέα οδήγησε σε αποτελεσματικές αντιμυκητιακές ενώσεις[99]. Επιπλέον, σε μια διαλογή διαφορετικών συνθετικών εστέρων και αιθέρων θυμόλης, η βενζοϊκή θυμόλη παρουσίασε την υψηλότερη προνυμφοκτόνο ισχύ στο Aedes aegypti, το οποίο είναι ένα επικίνδυνο κουνούπι και φορέας του δάγγειου πυρετού και άλλων ασθενειών στον κόσμο [133]. Είναι σημαντικό ότι η προστασία θυμόλης μέσω εστεροποίησης αποδείχθηκε αποτελεσματική στη μείωση της τοξικότητας της θυμόλης. Στην πραγματικότητα, η οξική θυμόλη και η βενζοϊκή είναι πολλά υποσχόμενα φάρμακα ως αντιλεϊσμανικά φάρμακα, καθώς είναι λιγότερο τοξικά και πιο δραστικά από τη θυμόλη έναντι του παρασίτου Leishmania infant umchagasi [134]. Η ακετυλίωση της θυμόλης έχει θεωρηθεί επίσης αποτελεσματική στη θεραπεία της μόλυνσης από γαστρεντερικά νηματώδη μικρών μηρυκαστικών λόγω της μειωμένης τοξικότητας του εστέρα σε σύγκριση με τη μητρική ένωση, παρόλο που η οξική θυμόλη ήταν στην πραγματικότητα λιγότερο αποτελεσματική από τις μελέτες in vitro με θυμόλη [135].

Τα ακρυλικά παράγωγα της θυμόλης έχουν συντεθεί σύμφωνα με μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων (Σχήμα 12) [136].

Πραγματοποιήθηκε εστεροποίηση θυμόλης με ακρυλικό οξύ παρουσία DCC και καταλυτική ποσότητα DMAP σε DCM. Το ληφθέν προϊόν αντέδρασε με νιτρο-υποκατεστημένη βενζαλδεΰδη σε ξηρό ακετονιτρίλιο, με τον πυρηνόφιλο καταλύτη 1, 4-διαζαδικυκλο[2.2.2]οκτάνιο (DABCO). Οι αντιδράσεις προχώρησαν με καλές αποδόσεις και ελήφθη ένα προϊόν με υψηλότερη αντιλεϊσμανιακή δράση από τη θυμόλη έναντι της Leishmania amazonensis [136].

Ελπιδοφόρα αποτελέσματα έχουν επίσης επιτευχθεί με τη σύζευξη μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) με θυμόλη, για την πρόληψη ανεπιθύμητων αντιδράσεων του γαστρεντερικού βλεννογόνου, οι οποίες είναι τυπικές παρενέργειες που σχετίζονται με τη μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ[137-140]. Ο σχηματισμός γαστρικού έλκους που σχετίζεται με τη θεραπεία με ΜΣΑΦ οφείλεται συνήθως στην τοπική δημιουργία αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS). Έτσι, η εισαγωγή αντιοξειδωτικών συστατικών στη δομή των ΜΣΑΦ μπορεί να περιορίσει τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Αντίστοιχα, το προϊόν εστεροποίησης θυμόλης με ινδομεθακίνη, ετοδολάκη και τολφεναμικό οξύ έδειξε διατήρηση της φαρμακολογικής δραστηριότητας σε σχέση με το μητρικό φάρμακο και σημαντική μείωση στις ελκογόνους παρενέργειες του αντίστοιχου ΜΣΑΦ [137]. Ομοίως, η θυμόλη έχει συμπεριληφθεί στο φάρμακο κετοπροφαίνης (2-(3-βενζοϋλφαινυλ)προπανοϊκό οξύ), μέσω ενός διαχωριστή γλυκολικού οξέος (Σχήμα 13) [139].

Η τροποποιημένη κετοπροφαίνη έδειξε καλύτερες αναλγητικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις και μειωμένη γαστρεντερική τοξικότητα, αποδεικνύοντας έτσι το μεγάλο πλεονέκτημα στη χρήση τέτοιων προφαρμάκων για τη θεραπεία χρόνιων φλεγμονωδών διαταραχών.

Η σύζευξη θυμόλης με διακερεΐνη (1,8-διακετοξυ-3-καρβοξυανθρακινόνη), ένα παράγωγο ανθρακινόνης που χρησιμοποιείται ως αντιαρθριτικό, μέτριο αντιφλεγμονώδες, αντιπυρετικό και αναλγητικό φάρμακο, έχει αξιοποιηθεί. Η σύνδεση διακερεΐνης με τη θυμόλη μέσω εστεροποίησης με DCC βελτίωσε τη λιποφιλικότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου, ενώ μειώνει το γαστρικό ερεθιστικό αποτέλεσμα και ενισχύει την αντιφλεγμονώδη δράση [140].

Λόγω της ήδη γνωστής αντιοξειδωτικής και ανασταλτικής τους δράσης της τυροσινάσης μανιταριών, υποκατεστημένα βενζοϊκά οξέα και κινναμωμικά οξέα που φέρουν ένα τμήμα θυμόλης έχουν συντεθεί προκειμένου να ανακαλυφθούν νέοι αποτελεσματικοί αναστολείς τυροσινάσης [141-144]. Για το σκοπό αυτό, έχει διεξαχθεί εστεροποίηση θυμόλης, με κατάλληλα υποκατεστημένα βενζοϊκά ή κινναμωμικά οξέα, παρουσία ΤΕΑ (Σχήμα 14).

Μεταξύ των ελεγχόμενων ενώσεων, τα παράγωγα που διαθέτουν 4-υδροξυ-υποκατεστημένο κινναμωμικό οξύ είναι τα πιο δραστικά, με τη μέγιστη συγγένεια δέσμευσης με την πρωτεΐνη υποδοχέα [141,144]. Έτσι, τα συντιθέμενα παράγωγα μπορεί να χρησιμεύσουν ως δομές μολύβδου για την ανάπτυξη ακόμη πιο αποτελεσματικών αναστολέων τυροσινάσης.

Το 2-Ισοπροποξυ-1-ισοπροπυλ-4-μεθυλβενζόλιο, που λαμβάνεται με αιθεροποίηση θυμόλης με 2-χλωροπροπάνιο παρουσία ΤΕΑ σε διαιθυλαιθέρα, εμφάνισε ενισχυμένη αντιβακτηριακή δράση σε σχέση με τη θυμόλη έναντι του Ε. .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa και Κ. pneumonia[132]. Ενδιαφέροντα παράγωγα θυμολοξυπροπανολαμίνης έδειξαν ισχυρή αντιβακτηριακή δράση σε διαφορετικά Gram-αρνητικά και θετικά κατά Gram βακτήρια, καθώς και καλή αναστολή ορισμένων μεταβολικών ενζύμων, όπως τα ισοένζυμα I και I της ανθρώπινης καρβονικής ανυδράσης, -γλυκοσιδάση και ακετυλοχολινεστεράση [145]. Ενισχύσεις της βιολογικής δραστηριότητας της θυμόλης έχουν επίσης ανιχνευθεί με γλυκοζίτες θυμόλης.

Η γλυκοζυλίωση είναι μια ευέλικτη μέθοδος που μας επιτρέπει να βελτιώσουμε την υδροφιλία των οργανικών ενώσεων, διευρύνοντας επίσης τις φαρμακολογικές τους εφαρμογές. Αρκετά παράγωγα γλυκοζιδίων θυμόλης έχουν συντεθεί και δοκιμαστεί όλα αυτά τα χρόνια [146-148]. Συγκεκριμένα, η in vitro αντιμυκητιακή δράση των 2-ισοπροπυλ-5-μεθυλφαινυλ-4,6-δι-Ο-ακετυλ-2,3-διδεοξυ-aD -ερυθρο-εξαη-2-ενοπυρανοσίδη(THY{-1),2-ισοπροπυλ-5-μεθυλφαινυλ-2,3-διδεοξυ- -D- ερυθροεξ-2-ενοπυρανοσίδη (THY-2) και 2-ισοπροπυλ-5-μεθυλφαινυλ-23-διδεοξυ- -D-ερυθροεξανοπυρανοσίδη (THY-3) (Σχήμα 1) έχει αξιολογηθεί και επιτεύχθηκαν μεγαλύτερες ζώνες αναστολής και χαμηλότερο MIC έναντι των A. flavors, A.ochraceus και F.oxysporum σε σύγκριση με τη θυμόλη. Έτσι, λόγω της βελτιωμένης υδροφιλικότητας, εκτός από τη βιολογική δραστηριότητα, τα παράγωγα γλυκοσίδης θυμόλης μπορούν να προταθούν ως αντιμυκητιασικοί παράγοντες στα συστήματα τροφίμων [149].

Η αντιοξειδωτική δράση μιας σειράς ετεροκυκλικών σουλφιδικών παραγώγων της θυμόλης έχει πρόσφατα αξιοποιηθεί [150]. Παρασκευάστηκαν ακολουθώντας μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων (Σχήμα 15), όπου η φυσική φαινόλη υποβλήθηκε αρχικά σε αντίδραση μεθυλίωσης με ανθρακικό καίσιο και ιωδιούχο μεθύλιο σε DMF. Να σημειωθεί ότι το DMC μπορεί να αντικαταστήσει αποτελεσματικά το CH3I στην αντίδραση μεθυλίωσης θυμόλης [151]. Στη συνέχεια, η ακυλίωση Friedel-Crafts της μεθυλ-προστατευμένης θυμόλης με χλωροακετυλοχλωρίδιο οδήγησε σε 2-χλωρο-1-(5-ισοπροπυλ-4-μεθοξυ-2-μεθυλφαινυλ) αιθάνιο {12}}ένα στο 48 τοις εκατό απόδοση. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε πυρηνόφιλη υποκατάσταση του Cl-, με τις κατάλληλες ετεροκυκλικές αρωματικές θειόλες, παρουσία ανθρακικού καλίου και ιωδιούχου καλίου σε ακετονιτρίλιο, για να ληφθούν τα επιθυμητά παράγωγα θυμόλης.

Οι συντιθέμενες ενώσεις έδειξαν καλή αντιοξειδωτική δράση και οι μελέτες σύνδεσης στην τυροσινάση αποκάλυψαν υψηλότερη συγγένεια σε σχέση με τη θυμόλη και την ένωση αναφοράς (κοτζικό οξύ) προς τη θέση δέσμευσης του ενζύμου. Συγκεκριμένα, τα παράγωγα οξαδιαζόλης παρουσίασαν τις μεγαλύτερες συγγένειες δέσμευσης με το ένζυμο λόγω των ευνοϊκών αλληλεπιδράσεων του δεσμού Η με υπολείμματα αμινοξέων στην ενεργό θέση [150].

Πρόσφατα, παρασκευάστηκαν νέα παράγωγα σουλφοναμιδίου θυμόλης. Η συνθετική οδός απαιτεί αρχικά σύνθεση άλατος διαζωνίου από την αρωματική αμίνη, και στη συνέχεια ηλεκτροφιλική υποκατάσταση στον αρωματικό δακτύλιο θυμόλης, σε βασικό διάλυμα. Το συζυγές παράγωγο θυμόλης-σουλφαδιαζίνης είναι το πιο αντιβακτηριδιακό ενεργό, εμφανίζοντας ανασταλτική δράση έναντι του S.aureus και του E.faecalis [152]. Έχουν ληφθεί διαφορετικά λειτουργικά παράγωγα θυμόλης, όπως ανάλογα παρακεταμόλης με βάση τη θυμόλη [153] ή αρυλοαζω-υποκατεστημένη θυμόλη [154], καθώς και παράγωγα Ν-μεθυλοκαρβαμιδικού [155,156] και έδειξαν καλά αντιοξειδωτικά και αντιμικροβιακά δραστηριότητες. Ένα παράγωγο θυμόλης πιπεραζίνης 1,3,{14}}τριαζίνης επέδειξε πολύ ενδιαφέρουσες θεραπευτικές προοπτικές ως φάρμακο κατά της μνήμης και της γνωστικής εξασθένησης, δηλαδή της νόσου του Αλτσχάιμερ και της άνοιας, με καλά φαρμακευτικά προφίλ και προφίλ ασφάλειας in vitro[157]. Αυξημένη αντιβακτηριακή και αντιμυκητιακή δράση έχει παρατηρηθεί για τα παράγωγα θυμόλης πυριδαζίνης [158] και θυμόλης πυριδίνης [159], σε σχέση με τη θυμόλη, ενώ 2-(4Η-12,4-τριαζόλη{{22 Τα παράγωγα θυμόλης }}υλ)θειοακεταμίδης εμφάνισαν πολλά υποσχόμενη αντικαρκινική δράση [160]. Οι βάσεις θυμόλης Mannich ερευνήθηκαν ως αναστολείς της ανθρακικής ανυδράσης, παρουσιάζοντας μέτρια δραστηριότητα [161].

Οι υποκατεστημένες πυραζολίνες και οι χαλκόνες με βάση τη θυμόλη έχουν δοκιμαστεί έναντι της δραστηριότητας του ανθρώπινου παρασίτου της ελονοσίας Plasmodium falciparum [162]. Η προτεινόμενη συνθετική οδός για πρόσβαση σε τέτοιες βιοδραστικές ενώσεις απαιτεί πρώτα τη σύνθεση 3-ισοπροπυλ-4-μεθοξυ-6-μεθυλβενζαλδεΰδης. Στη συνέχεια, οι χαλκόνες λαμβάνονται μέσω συμπύκνωσης Claisen-Schmidt της αλδεΰδης με διαφορετικές ακετοφαινόνες σε μεθανόλη, με περίσσεια ΚΟΗ. Η αντίδραση των χαλκονών με βάση τη θυμόλη με αζωδικαρβοξυλικό διισοπροπυλεστέρα (DIAD) παρουσία PPh και τολουολίου έδωσε τις ενεργοποιημένες πυραζολίνες, υπό ακτινοβολία MW, με καλές αποδόσεις (Σχήμα 16).

Οι συντιθέμενες ενώσεις έδειξαν ενισχυμένη δράση κατά της ελονοσίας σε σχέση με τη θυμόλη, και συγκεκριμένα, οι χαλκόνες THY-4 και THY{-5 και η πυραζολίνη THY-6 παρουσίασαν την υψηλότερη δράση κατά του ανθρώπινου παρασίτου της ελονοσίας P. falciparum, είναι πολύ πιο αποτελεσματική από τη μητρική ένωση [162].

Διαφορετικές μελέτες έδειξαν επίσης ότι η αλογόνωση είναι μια αποτελεσματική στρατηγική για την ενίσχυση της βιολογικής δραστηριότητας της θυμόλης. Ωστόσο, η χλωρίωση θυμόλης παρέχει το 4-χλωροαιθύλιο ως το κύριο προϊόν [163,164], το οποίο είναι έως και έξι φορές πιο δραστικό από τη θυμόλη έναντι του S.aureus, του S. epidermis και διαφορετικών στελεχών C.albicans [163]. Το πιο ενδιαφέρον είναι ότι η βρωμίωση θυμόλης σε ήπιες συνθήκες οδηγεί σε 4-βρωμοθυμόλη [165-167, η οποία είναι μια πολύ αποτελεσματική αντιμικροβιακή δραστική ένωση [168]. Μάλιστα, η δράση του είναι έως και 15 φορές ισχυρότερη από αυτή της μητρικής ένωσης, έναντι αρκετών βακτηριακών και μυκητιακών στελεχών παθογόνων για τον άνθρωπο και τα ζώα. Έτσι, η 4-αειφόρος σύνθεση βρωμοθυμόλης ήταν το αντικείμενο πολλών μελετών[167] και έχουν επίσης αναπτυχθεί μέθοδοι χορήγησης βιοσυμβατών φαρμάκων για τη μελέτη της πιθανής εφαρμογής μιας τόσο ενδιαφέρουσας αντιμικροβιακής ένωσης για τοπικές εφαρμογές στα καλλυντικά [151].

2.3. Eugenol

Η ευγενόλη (4-αλλυλ-2-μεθοξυφαινυλ) είναι το κύριο συστατικό των αιθέριων ελαίων του γαρύφαλλου, αλλά μπορεί επίσης να βρεθεί σε μικρές ποσότητες στην κανέλα, στην πιπεριά τριφυλλιού και σε άλλα φυτά. Χρησιμοποιείται σε αρωματοποιία για το ευχάριστο άρωμά του, ως αρωματικό παράγοντα σε τρόφιμα, ως αντισηπτικό και απολυμαντικό σε οδοντιατρικά προϊόντα και σε πολλούς άλλους τομείς [169]. Η ευγενόλη μπορεί εύκολα να λειτουργήσει μέσω του χημικού μετασχηματισμού της ομάδας φαινολικού-ΟΗ (κυρίως μέσω των κλασικών αντιδράσεων αιθεροποίησης και εστεροποίησης)[170-176], στον αρωματικό δακτύλιο (μέσω αντίδρασης νίτρωσης ή σχηματισμού βάσεων Mannich)[{{5 }}], καθώς και στην αλλυλική λειτουργικότητα, μέσω της εποξείδωσης [175] (Εικόνα 2).

Χάρη στην εξαιρετικά ευέλικτη δομή της, αρκετά παράγωγα ευγενόλης έχουν συντεθεί για διαφορετικούς βιολογικούς σκοπούς τα τελευταία δέκα χρόνια [181,182]. Επιπλέον, η ευγενόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ικρίωμα για τη σύνθεση βιολογικά ενεργών φυσικών προϊόντων [183,184]. Η δυνατότητα εισαγωγής σκελετού ευγενόλης σε πολύπλοκες δομές όπως φθαλοκυανίνες [185], σύμπλοκα πλατίνας (II) [186] και οργανικά αντιμικροβιακά πολυμερή [187I] έχει διερευνηθεί, λαμβάνοντας νέα ενδιαφέροντα βιολογικά ενεργά είδη (Εικόνα 3).

Οι αλκυλο και αρυλο ευγενολεστέρες έχουν πολλά υποσχόμενους αντιφλεγμονώδεις παράγοντες για τη φλεγμονή του δέρματος [188], αντιοξειδωτικά[189], καθώς και αποτελεσματικές αντιβακτηριακές και αντιμυκητιακές ενώσεις[190]. Συγκεκριμένα, έχουν συντεθεί διαφορετικοί ευγενολεστέρες με υψηλή αντιοξειδωτική δράση για εφαρμογή σε καλλυντικά. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μετά την εστεροποίηση, η διείσδυση στο δέρμα των δραστικών ενώσεων αυξήθηκε. Ως εκ τούτου, τα παράγωγα εστέρα ευγενόλης θα μπορούσαν να εξηγήσουν την αντιοξειδωτική τους δράση στα βαθύτερα στρώματα του δέρματος [191]. Τα παράγωγα τοσυλικής ευγενόλης έχουν επίσης συντεθεί με αντίδραση με διαφορετικά σουλφονυλοχλωρίδια παρουσία πυριδίνης. Τα λαμβανόμενα τοσυλικά είναι αποτελεσματικοί αναστολείς για την Candida albicans [192-194].

Η εστεροποίηση της ευγενόλης έχει επίσης πραγματοποιηθεί με ασπιρίνη (ακετυλοσαλικυλικό οξύ, προηγουμένως ενεργοποιημένο με SOCl, για να σχηματίσει το αντίστοιχο ακυλοχλωρίδιο). Ο λαμβανόμενος εστέρας είναι μια πολλά υποσχόμενη ένωση, με λιγότερες τοξικές επιδράσεις από την ασπιρίνη και την ευγενόλη [195] και παρουσιάζει ενδιαφέροντα θεραπευτικά αποτελέσματα [196-198]. Στην πραγματικότητα, είναι ένα αντιφλεγμονώδες και αντιπυρετικό φάρμακο, με ισχυρότερα και μακρύτερα αποτελέσματα από τα πρόδρομά του, γεγονός που πιθανώς υποδηλώνει συνεργική δράση μεταξύ των δύο τμημάτων [195]. Επιπλέον, η εστεροποίηση της ευγενόλης με ιβουπροφαίνη οδήγησε σε ένα προφάρμακο με διατήρηση της αντιφλεγμονώδους δράσης και ελαχιστοποιώντας τη γαστρεντερική τοξικότητα [199].

Η εποξείδωση της ευγενόλης στην αλλυλική θέση, ακολουθούμενη από άνοιγμα δακτυλίου με διαφορετικά πυρηνόφιλα, δίνει πρόσβαση σε μια ευρεία βιβλιοθήκη παραγώγων ευγενόλης που έχουν δοκιμαστεί ως αναστολείς καρβονικής ανυδράσης, ακετυλοχολινεστεράσης και -γλυκοσιδάσης, με καλά αποτελέσματα (Σχήμα 17)[200,202, Τα παράγωγα οξυπροπανολαμίνης, που λαμβάνονται με άνοιγμα δακτυλίου με αμίνες, έδειξαν αντιβακτηριακή δράση σε αρνητικά κατά Gram (A.baumani, P. aeruginosa και E. coli) και θετικά κατά Gram (S.aureus) βακτήρια [202].

Πολλά παράγωγα ευγενόλης που φέρουν λειτουργίες τριαζόλης έχουν προσπελαστεί με επιτυχία μέσω της προσέγγισης "click chemistry" (Εικόνα 4, Σχήμα 18). Υπάρχουν αρκετά παραδείγματα στη βιβλιογραφία σχετικά με () Ο-αλκυλίωση της ευγενόλης με τερματικά αλκύνια, ακολουθούμενη από αντίδραση με διαφορετικά βενζυλαζίδια [203-205]· (ii) μετατροπή ευγενόλης σε εποξείδιο και διάνοιξη δακτυλίου για τη λήψη του αντίστοιχου αλκυλίου αζίδια, ακολουθούμενη από αντίδραση με διαφορετικά αλκύνια [206]· (ii) οξείδωση υδροβορίωσης στην αλλυλική θέση της ευγενόλης, ακολουθούμενη από αντιδράσεις μεθυλίωσης και οξείδωσης, για να επιτευχθεί το αζίδιο της ευγενόλης. στη συνέχεια, αντίδραση με φαινυλακετυλένιο για να δώσει την τριαζόλη. Είναι σημαντικό ότι το πρώτο βήμα αυτής της τελευταίας διαδικασίας απαιτεί προστασία-ΟΗ μέσω σιλυλίωσης, επιτρέποντας έτσι τη σύνθεση διαφόρων υποκατεστημένων προϊόντων (Σχήμα 18) [207].

Τα συντιθέμενα παράγωγα ευγενόλης τριαζόλης έδειξαν λεϊσμανοκτόνο [205], αντιμυκοβακτηριακή [207], τρυπανοκτόνος [206], αντικαρκινική [203] καθώς και ανασταλτική δράση πρωτεάσης [204]. Οι γλυκοζίτες της ευγενόλης της τριαζόλης έδειξαν επίσης σημαντική βακτηριοκτόνο δράση και χαμηλή τοξικότητα στα φυσιολογικά κύτταρα [208].

Μια σειρά από υδραζόνες ευγενόλης έχει πρόσφατα συντεθεί με συμπύκνωση ενός υδραζιδίου της ευγενόλης με διάφορες αρωματικές αλδεΰδες ή κετόνες (Σχήμα 19) [209]. Όλες οι λαμβανόμενες υδραζόνες έδειξαν μια πολλά υποσχόμενη αντιφυματική δράση, μετρούμενη με in vitro τεστ αντιμυκοβακτηριακής δράσης έναντι του M. tuberculosis. Οι μελέτες σύνδεσης αποκάλυψαν ότι το παράγωγο ευγενόλης υδραζόνης EUG-5 αλληλεπιδρά με τα υπολείμματα αμινοξέων της ενεργού θέσης του ενζύμου στόχου, μέσω των λειτουργιών αμινο και φαινυλίου.

Μεγάλη προσοχή έχει δοθεί πρόσφατα στα νέα παράγωγα γλυκοζίτη ευγενόλης. Εδώ, η σύνθεση πραγματοποιείται γενικά μέσω μιας αντίδρασης πυρηνόφιλης υποκατάστασης μεταξύ της ομάδας φαινόλης της ευγενόλης και του βρωμιούχου -D-τετρα-Ο-ακετυλογλυκοπυρανοσυλίου [210-212]. Ορισμένα από τα ληφθέντα παράγωγα έδειξαν ισχυρή αντιβακτηριακή[211] και αντιμυκητιακή δράση, κυρίως έναντι διαφορετικών ειδών Candida [210,212,213].