Μέρος Δεύτερο Ο ρόλος της οξυγενάσης της αίμης-1 ως ανοσοτροποποιητής στη νεφρική νόσο

HO-1 και Anti-GBM Disease

Η νόσος Anti-GBM, παλαιότερα γνωστή ως νόσος Goodpasture, είναι ένας σπάνιος αυτοάνοσος τύπος αγγειίτιδας που περιλαμβάνει μικρά αγγεία. Επηρεάζει κυρίως τα νεφρά και τους πνεύμονες, με αποτέλεσμα την επαγόμενη από το συμπλήρωμα, ταχέως προοδευτική μισοφέγγαρη σπειραματονεφρίτιδα και/ή διάχυτη πνευμονική αιμορραγία εάν δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα [40].

Επιδημιολογικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι το anti-GBM επηρεάζει και τα δύο φύλα αλλά σε διαφορετικά φάσματα ηλικίας. Συγκεκριμένα, υπάρχει σαφής επικράτηση του anti-GBM σε άνδρες ασθενείς ηλικίας μεταξύ 20 και 40 ετών και σε γυναίκες ασθενείς άνω των 60 ετών [40].

Το Anti-GBM προκαλείται από αυτοαντισώματα που στρέφονται εναντίον ενός συγκεκριμένου επιτόπου κολλαγόνου τύπου IV που υπάρχει στη σπειραματική βασική μεμβράνη καθώς και στην κυψελιδική μεμβράνη των πνευμόνων (αυτοαντισώματα έναντι της περιοχής NC1 μιας αλυσίδας -3 τύπου IV κολλαγόνο) Η γενετική προδιάθεση και η έκθεση σε ορισμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες έχει υποτεθεί ότι πυροδοτούν την εμφάνισή της. Διάφοροι εξωγενείς παράγοντες, όπως λοιμώξεις. κάπνισμα; και φάρμακα, όπως η αλεμτουζουμάμπη, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του CD52 που χρησιμοποιείται στις θεραπείες της λευχαιμίας των Β κυττάρων και των υποτροπιάζοντων μορφών σκλήρυνσης κατά πλάκας, έχουν ενοχοποιηθεί. Όσον αφορά το γενετικό υπόβαθρο των ασθενών, η σχετική βιβλιογραφία καταδεικνύει ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του φαινοτύπου HLA και της προδιάθεσης για ανάπτυξη της νόσου όταν εκτίθεται σε αιτιολογικό εξωγενή παράγοντα. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι τα άτομα που παρουσιάζουν τους τύπους HLA DR15 και HLA DR4 παρουσιάζουν μεγαλύτερη προδιάθεση [41].

Η διάγνωση anti-GBM επιβεβαιώνεται με βιοψία νεφρού και ανοσοπροσδιορισμούς αντισωμάτων anti-GBM στα δείγματα ορού του ασθενούς. Χαρακτηριστικά ιστοπαθολογικά ευρήματα σε μικροσκόπιο φωτός τμημάτων νεφρού με νόσο anti-GBM περιλαμβάνουν έντονη φλεγμονή με εστιακές τμηματικές και νεκρωτικές βλάβες και την παρουσία διάχυτων σεληνιακών σχηματισμών που ονομάζονται μισοφέγγαρα. Η χρώση με ανοσοφθορισμό αποκαλύπτει μια γραμμική εναπόθεση GBM IgG, ως επί το πλείστον τύπου 1 (IgG1) και, σχεδόν στο 40 τοις εκατό των περιπτώσεων, C3 [40]. Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού κατά τη διάγνωση συσχετίζονται άμεσα με το ποσοστό των μισοφέγγαρων σχηματισμών στη βιοψία.

Για τη διερεύνηση αυτών των περίπλοκων ανοσολογικών μηχανισμών, έχουν αναπτυχθεί σε μεγάλο βαθμό μοντέλα ζώων που προκαλούνται από αντι-GBM. Το 1962, οι Steblay et al. ήταν οι πρώτοι που αναγνώρισαν ότι ο εμβολιασμός της ανθρώπινης GBM, μαζί με το ανοσοενισχυτικό του Freund σε πρόβατα, προκάλεσε ημισέληνο αντι-GBM νόσο [42]. Οι Ryan et al. κατάφερε να επάγει αντι-GBM σε αρουραίους μέσω της χορήγησης ενός ανασυνδυασμένου αντισώματος αντι-- 3 (IV) NC1 επίμυος, αποδεικνύοντας ότι τα πειραματικά μοντέλα αντι-GBM ποντικού μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση των ανοσολογικών αποκρίσεων που θα μπορούσαν να αντικατοπτρίζουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις σε ανθρώπους [43].

Κάντε κλικ εδώ για να λάβετεΟφέλη Cistanche

Και τα τρία μονοπάτια του καταρράκτη του συμπληρώματος (κλασική, εναλλακτική και λεκτίνη) φαίνεται να εμπλέκονται σε χαρακτηριστικές ιστοπαθολογικές βλάβες που προκαλούνται από το συμπλήρωμα, όπως φαίνεται στον ανοσοφθορισμό των παθολογικών σπειραμάτων τόσο σε αρουραίους όσο και σε ανθρώπους, που οδηγεί στη συναρμολόγηση του MAC του συμπληρώματος. 44].

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η κύρια ανοσοτροποποιητική επίδραση του HO-1 είναι η έμμεση αναστολή του MAC μέσω της ανοδικής ρύθμισης του DAF [16]. Οι Sogabe et al. χρησιμοποίησαν ποντίκια νοκ-άουτ γλυκοζυλοφωσφατιδυλινοσιτόλης (GPI)-DAF για να αξιολογήσουν τη συσχέτιση μεταξύ του ρυθμιστή συμπληρώματος DAF και των σπειραματικών βλαβών σε πειραματική νεφρίτιδα κατά της GBM. Δείγματα βιοψίας νεφρικού ιστού από ποντίκια που προκαλούνται από GPI-DAF knockout/anti-GBM και άγριου τύπου/anti-GBM-επαγόμενα ποντίκια εξετάστηκαν υπό οπτικό μικροσκόπιο. Τα σπειράματα από ποντίκια με νοκ-άουτ GPI-DAF παρουσίασαν αυξημένη κυτταρικότητα του μεσαγγίου καθώς και εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS). Αντίθετα, σπειράματα από ποντίκια άγριου τύπου εμφάνισαν ελάχιστα παθολογικά σημεία την όγδοη ημέρα μετά την ανοσοποίηση. Η χρώση με ανοσοφθορισμό έδειξε γραμμικές εναποθέσεις IgG κατά μήκος των GBMs και στις δύο ομάδες, αλλά μόνο σε νοκ-άουτ ποντίκια παρατηρήθηκε εναπόθεση C3 και ινωδογόνου [45].

Η πειραματικά επαγόμενη αντι-GBM νεφρίτιδα έχει παράσχει πολλά στοιχεία για συνδιέγερση κυτταροτοξικών ενζύμων, όπως η επαγώγιμη συνθάση μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) και κυτταροπροστατευτικά μόρια, όπως το HO-1 [46]. Το iNOS και το HO-1 είναι και οι δύο αιμοπρωτεΐνες που, μαζί με άλλα μόρια που περιέχουν αίμη, ρυθμίζονται προς τα πάνω από το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή. Η ενεργοποίηση HO-1, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, καταλύει την ελεύθερη αίμη, καθιστώντας την λιγότερο διαθέσιμη για σύνθεση και παραβίαση της λειτουργικότητας των ενζύμων που περιέχουν αίμη, εμποδίζοντας έτσι το σχηματισμό οξειδωτικών υποπροϊόντων [47]. Από την άλλη πλευρά, το ΝΟ φαίνεται να ρυθμίζει προς τα πάνω την παραγωγή HO-1 στα μεσαγγειακά κύτταρα [48] και στα νεφρικά σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα [49] υποδηλώνοντας περίπλοκες ρυθμιστικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δύο συστημάτων (iNOS και HO-1 ) και υποστήριξη της δυνατότητας του HO-1 ως στόχου για καινοτόμες μελλοντικές θεραπευτικές στρατηγικές [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dL) κατά την έναρξη της νόσου είναι επιζήμια για τη νεφρική επιβίωση, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για μια πιο στοχευμένη και αποτελεσματική θεραπεία της νόσου [51].

Συμπληρώματα Cistanche

HO-1 και νεφρίτιδα λύκου

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) είναι μια σύνθετη πολυσυστηματική αυτοάνοση νόσος άγνωστης αιτιολογίας που προσβάλλει κυρίως νεαρές γυναίκες. Υπάρχει ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων και σύνθετης παθογένεσης ως αποτέλεσμα αλληλεπιδράσεων μεταξύ γενετικών, επιγενετικών, εθνοτικών, ανοσορυθμιστικών και περιβαλλοντικών παραγόντων [52]. Η νεφρίτιδα του λύκου (LN) εμφανίζεται σε περίπου 20-40 τοις εκατό των ασθενών με ΣΕΛ και παραμένει ο κύριος παράγοντας κινδύνου για αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα, παρά την πρόοδο στη διάγνωση και τη θεραπεία της [53].

Η παθογένεση του LN χαρακτηρίζεται από πολλαπλές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ενεργοποιημένων ανοσοκυττάρων (εξω- και ενδονεφρικών), την παραγωγή αυτοαντισωμάτων και την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών. Η εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων (ICs) ενεργοποιεί τον καταρράκτη του συμπληρώματος μέσα στα σπειράματα ή στον ενδοσωληνάριο χώρο, με αποτέλεσμα τη φλεγμονή των ιστών [54].

Έχει σημειωθεί πρόοδος στην αποκωδικοποίηση του ρόλου των έμφυτων και προσαρμοστικών ανοσοκυττάρων (ιδιαίτερα των ουδετερόφιλων, μονοκυττάρων/μακροφάγων και Τ και Β κυττάρων) στην παθογένεση του ΣΕΛ [54]. Συγκεκριμένα, ο ρόλος των μονοκυττάρων/μακροφάγων στην παθογένεση του ΣΕΛ έχει μελετηθεί ευρέως, ωστόσο ο ακριβής φλεγμονώδης ρόλος τους παραμένει αβέβαιος λόγω της συμμετοχής τους σε πολλαπλά επίπεδα ανάπτυξης της νόσου (φαγοκυττάρωση, στρατολόγηση άλλων ανοσοκυττάρων, έκκριση κυτοκίνης, επιδιόρθωση ιστών, και ίνωση) [55].

Τα μονοκύτταρα από ασθενείς με ΣΕΛ —ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα της νόσου— εμφάνισαν σημαντικά μειωμένα επίπεδα HO-1 σε σύγκριση με αυτά των υγιών μαρτύρων, υποδηλώνοντας ότι αυτή η χαμηλή έκφραση και δράση HO-1 θα μπορούσε να συμβάλει στην αλλοίωση της λειτουργίας των μονοκυττάρων στον ΣΕΛ και νεφρίτιδα λύκου. [13]. Kishimoto et al. έχει επίσης δείξει ότι τα σπειραματικά μακροφάγα τύπου Μ2-από ασθενείς με LN παρουσιάζουν χαμηλότερα επίπεδα έκφρασης HO-1. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι ένας μεταγραφικός καταστολέας HO-1 που ονομάζεται Bach{-1 μπορεί να προκληθεί από την ιντερφερόνη τύπου Ι. Τα ποντίκια με ανεπάρκεια Bach-1-με ανεπάρκεια MRL/lpr εμφάνισαν υψηλή έκφραση HO-1 στους νεφρούς με βελτιωμένους κλινικούς βιοδείκτες και αμετάβλητα επίπεδα αντισωμάτων anti-dsDNA [56]. Έτσι, ο Bach-1 προτείνει έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο που θα μπορούσε να αποκαταστήσει τη λειτουργία των μακροφάγων τύπου Μ2-που συνδέεται με αυξημένη έκφραση και δραστηριότητα HO-1 [56].

Περαιτέρω μελέτες ασθενών με LN από τους Cuisine et al. επιβεβαιώνουν χαμηλή έκφραση HO-1 σε προφλεγμονώδη μονοκύτταρα και ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα με μη ισορροπημένη λειτουργία, όπως αυξημένη φαγοκυττάρωση και παραγωγή ROS [57]. Είναι ενδιαφέρον ότι η πρωτοπορφυρίνη κοβαλτίου (Co-PP) φαίνεται να επάγει την έκφραση HO-1 με μια επακόλουθη τροποποίηση της φαγοκυτταρικής δραστηριότητας των μονοκυττάρων LN σε επίπεδο παρόμοιο με αυτό των υγιών μαρτύρων. Έτσι, μπορούμε να υποθέσουμε ότι η μειωμένη δραστηριότητα των μονοκυττάρων και των ουδετερόφιλων LN θα μπορούσε εν μέρει να εξηγηθεί από μειωμένα επίπεδα HO-1 [57]. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτή η υπόθεση.

Στο LN, τα κύρια γεγονότα είναι η παραγωγή αυτοαντισωμάτων και η σπειραματική εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων (ICs) που ενεργοποιούν τον καταρράκτη του συμπληρώματος και τα ανοσοκύτταρα που φέρουν υποδοχείς FC (FC Rs) [58]. Τα δενδριτικά κύτταρα, τα Τ βοηθητικά κύτταρα, τα Β κύτταρα και τα πλασματοκύτταρα συμβάλλουν στην ακανόνιστη πολυκλωνική αυτοανοσία που προκαλείται από αλληλεπιδράσεις κυττάρου σε κύτταρο, ανοσολογική ανοχή και αποπτωτικούς μηχανισμούς [58]. Τα ανεκτικά δενδριτικά κύτταρα (tolDCs) που είναι εξειδικευμένα για την καταστολή της ανοσολογικής απόκρισης μπορεί να είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική στη θεραπεία του ΣΕΛ [59]. Funes et al. αξιολόγησε το θεραπευτικό αποτέλεσμα των tolDC που δημιουργούνται με τον επαγωγέα HO-1, CoPP, καθώς και με δεξαμεθαζόνη και ροσιγλιταζόνη, σε δύο μοντέλα ποντικών SLE [60]. Η δημιουργία tolDCs με τη χρήση των παραπάνω παραγόντων έδειξε αποτελεσματικό ανεκτικό προφίλ in vitro αλλά δεν βελτίωσε τη σοβαρότητα ή την εξέλιξη του LN αν και βελτίωσε άλλα συμπτώματα της νόσου, όπως δερματικές βλάβες [60]. Σε μια άλλη μελέτη με ποντίκια SLE, η χορήγηση αιμίνης, του φυσικού υποστρώματος και επαγωγέα HO-1, μείωσε την εξέλιξη της νόσου. Παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη μείωση της πρωτεϊνουρίας και της εναπόθεσης σπειραματικού ανοσοσυμπλέγματος και ταυτόχρονη μείωση της επαγώγιμης έκφρασης NOS στους νεφρούς και τον σπλήνα [61]. Επιπλέον, εντοπίστηκε μείωση των αυτοαντισωμάτων. Αυτά τα ευρήματα καταδεικνύουν έναν διπλό, αντιφλεγμονώδη και ανοσοτροποποιητικό ρόλο της επαγωγής HO{11}}, υπογραμμίζοντας τις δυνατότητές του ως καινοτόμου θεραπευτικού στόχου στο LN [61].

Herba Cistanche

Επιπλέον, η χορήγηση CO (προϊόν της αποδόμησης της αίμης που καταλύεται από HO-1) μπορεί να μετριάσει την αυτοανοσία και να αποτρέψει την εκδήλωση κλινικής νόσου σε ποντίκια με έλλειψη Fc RIIb που είναι ένα άλλο μοντέλο SLE [62]. Τα αποτελέσματα της έκθεσης σε CO σε ποντικούς SLE περιελάμβαναν μειωμένα ενεργοποιημένα B220 συν CD3 συν CD4−T κύτταρα στους πνεύμονες και τους νεφρούς, μαζί με χαμηλά επίπεδα αυτοαντισωμάτων [63].

Σε ασθενείς με ΣΕΛ, το LN επηρεάζει εξίσου και τα δύο φύλα, είναι πιο σοβαρό στα παιδιά και στους άνδρες και είναι λιγότερο σοβαρό σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας. Περίπου το 10 τοις εκατό των ασθενών με LN θα εξελιχθεί σε ESRD [64], ωστόσο, αυτό εξαρτάται από την ταξινόμηση της νόσου σύμφωνα με την ιστολογική αξιολόγηση. Ο κίνδυνος για ESRD άνω των 15 ετών βρέθηκε να είναι τόσο υψηλός όσο 44 τοις εκατό στην κατηγορία IV LN [65]. Οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν μικρότερο προσδόκιμο ζωής σε σύγκριση με εκείνους χωρίς νεφρίτιδα και έχουν τυποποιημένη αναλογία θνησιμότητας 6 έως 6,8, έναντι των αναλογιών 2,4 στον λύκο χωρίς νεφρικές εκδηλώσεις [66]. Αύξηση αυτής της αναλογίας σε 14 αναφέρεται για ασθενείς με ΧΝΝ και 63 για ασθενείς με ESRD [67]. Ωστόσο, εάν η ύφεση του LN επιτευχθεί μέσω θεραπείας, η 10-ετής επιβίωση διπλασιάζεται στο 95 τοις εκατό [68].

Αν και η νεφρίτιδα μπορεί να χαρακτηρίζεται από κλινικά συμπτώματα και εργαστηριακούς δείκτες, απαιτείται βιοψία νεφρού για επιβεβαίωση, υποταξινόμηση, πρόγνωση και επιλογές διαχείρισης. Ο βαθμός και ο τύπος της σπειραματικής προσβολής συσχετίζονται άμεσα με την κλινική εικόνα και καθοδηγούν τις αποφάσεις θεραπείας. Το LN ταξινομείται επί του παρόντος από το σύστημα της International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS), το οποίο βασίζεται στη σπειραματική ιστολογία χρησιμοποιώντας μικροσκοπία φωτός και ανοσοφθορισμού [69]. Οι συστάσεις θεραπείας βασίζονται στην ταξινόμηση βιοψίας ISN/RPS. Όλοι οι ασθενείς με ΣΕΛ θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη ή ισοδύναμο ανθελονοσιακό, εκτός εάν αντενδείκνυται. Γενικά, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία των εκδηλώσεων του εξωνεφρικού λύκου είναι επαρκής για την κατηγορία Ι και ΙΙ LN. Ένας συνδυασμός κορτικοστεροειδών υψηλής δόσης και ανοσοκατασταλτικού παράγοντα χρησιμοποιείται κυρίως για ασθενείς με ενεργό εστιακό πολλαπλασιαστικό LN (κατηγορίες IIIA και IIIA/C), ενεργό διάχυτο πολλαπλασιαστικό LN (κατηγορίες IVA και IVA/C) ή μεμβρανώδη λύκο (κατηγορία V). Η θεραπεία του εστιακού ή διάχυτου LN έχει δύο φάσεις. Η αρχική ή επαγωγική θεραπεία με έναν αντιφλεγμονώδη και ανοσοκατασταλτικό παράγοντα, που αντιμετωπίζει οξεία νόσο που απειλεί τη ζωή ή τα όργανα, και η μακροχρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η οποία αποτρέπει τις υποτροπές και παγιώνει τις υφέσεις. Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες οδηγίες για τη διαχείριση της νεφρίτιδας του λύκου, οι ασθενείς με ενεργό LN Κατηγορίας III ή IV, με ή χωρίς μεμβρανώδες συστατικό, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται αρχικά με γλυκοκορτικοειδή συν είτε χαμηλής δόσης ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη ή ανάλογο μυκοφαινολικού οξέος (MPAA). . Ένα εναλλακτικό ανοσοκατασταλτικό σχήμα που περιλαμβάνει έναν αναστολέα καλσινευρίνης (CNI) (συνήθως τακρόλιμους ή κυκλοσπορίνη) με μειωμένη δόση MPAA και γλυκοκορτικοειδή προορίζεται για ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τυπική δόση MPAA ή είναι ακατάλληλοι για σχήματα με βάση την κυκλοφωσφαμίδη. Υπάρχει επίσης ένας αναδυόμενος ρόλος για τα βιολογικά φάρμακα που στοχεύουν τα Β-λεμφοκύτταρα στη θεραπεία του LN. Το Belimumab μπορεί να προστεθεί στην τυπική θεραπεία για τη θεραπεία του ενεργού LN και το rituximab μπορεί να ληφθεί υπόψη για ασθενείς με επίμονη δραστηριότητα της νόσου ή επαναλαμβανόμενες εξάρσεις. Η θεραπεία συντήρησης θα βασίζεται σε σχήμα MPAA ή αζαθειοπρίνη. Τα γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να μειώνονται στη χαμηλότερη δυνατή δόση [18].

Εκχύλισμα Cistanche

HO-1 και οξεία νεφρική βλάβη (AKI)

Το AKI, που χαρακτηρίζεται από ταχεία αύξηση της κρεατινίνης ορού και/ή μείωση της παραγωγής ούρων, είναι συχνό σε ασθενείς με βαριά πάσχουσα και σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Η παθοφυσιολογία της ΑΚΙ είναι πολύπλοκη και περιλαμβάνει ενεργοποίηση και διασταύρωση μεταξύ πολλαπλών οδών, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες. Το HO-1 ρυθμίζει το οξειδωτικό στρες, την αυτοφαγία και τη φλεγμονή. Επιπλέον, ελέγχει την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου άμεσα και έμμεσα [70]. Πρόσφατες μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι η έκφραση του HO-1 σε μονοκύτταρα/μακροφάγα μπορεί να είναι ευεργετική, καθώς αποδείχθηκε ότι μειώνει τη φλεγμονώδη απόκριση στο AKI [13]. Τα μακροφάγα που εκφράζουν ΗΟ-1-διαπιστώθηκε ότι έχουν μια τάση προς μια πόλωση του φαινοτύπου Μ2 που συμβάλλει στην προς τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης της αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης (IL-10), στην καταστολή της έκκρισης της προφλεγμονώδους κυτοκίνης (TNF). και έκφραση επανορθωτικών γονιδίων που είναι ευεργετικά για την ανάκτηση ιστού μετά από AKI [71,72]. Επιπλέον, οι κυτταροπροστατευτικές επιδράσεις του ΗΟ-1 που αποδίδονται στα υποπροϊόντα αποδόμησης της αίμης μπορεί επίσης να ασκούν ρυθμιστικές επιδράσεις στο AKI [73]. Το CO αποδείχθηκε ότι παρουσιάζει ισχυρά αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα στα Τ κύτταρα μέσω της μείωσης της IL-2, η οποία μειώνει τη φλεγμονή [74]. Οι κυτταροπροστατευτικές ιδιότητες του ΗΟ-1 εντοπίστηκαν για πρώτη φορά στο νεφρό σε ένα μοντέλο AKI που προκαλείται από την πρωτεΐνη αίμη [75]. Διάφορες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει το μεγάλο δυναμικό της επαγωγής ΗΟ-1, τόσο φαρμακολογικά όσο και γενετικά, να ρυθμίζει τις ανοσολογικές αποκρίσεις έναντι του AKI [71]. Ωστόσο, οι καθιερωμένοι τρόποι ανοδικής ρύθμισης του HO-1, όσον αφορά την ανοχή και την αποτελεσματικότητα, είναι ουσιαστικοί για την έναρξη της μετάφρασης του θεραπευτικού δυναμικού του σε αποτελεσματικές θεραπείες ασθενών για ΑΚΙ.

HO-1 σε νεφρική ισχαιμία/τραυματισμός επαναιμάτωσης (IRI)

Το IRI είναι μια παθολογική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από έναν αρχικό περιορισμό της παροχής αίματος σε ένα όργανο και μια επακόλουθη αποκατάσταση της αιμάτωσης και της επαναοξυγόνωσης [76]. Περιλαμβάνει την ενεργοποίηση προγραμμάτων κυτταρικού θανάτου, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, μεταγραφικό επαναπρογραμματισμό και ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος [77]. Το IRI είναι ένα από τα πιο κοινά αίτια του AKI. Η τρέχουσα γνώση του ρόλου του HO-1 στην επαγόμενη από IRI νεφρική νόσο βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στην εμπειρία με ζωικά μοντέλα νεφρικής νόσου. Η χημική αναστολή της δραστηριότητας HO{-2 και HO{-1 στον υγιή νεφρό έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη μυελική ροή αίματος, υποστηρίζοντας έτσι τον ρόλο του HO-1 στη διατήρηση της μυελικής αιμάτωσης υπό φυσιολογικές συνθήκες. Η μείωση της σοβαρότητας της IRI μέσω HO-1 έχει επίσης αποδειχθεί με τη χρήση χημικών επαγωγέων HO-1 [78]. Ωστόσο, οι ακριβείς υποκείμενοι μηχανισμοί με τους οποίους το HO{11}} ασκεί την προστατευτική του δράση έναντι του IRI παραμένουν άγνωστοι. Σε μια προσπάθεια αποσαφήνισης των μοριακών μηχανισμών της κυτταροπροστατευτικής επίδρασης του HO-1 στην IRI, μια προηγούμενη μελέτη χρησιμοποίησε ένα μοντέλο ποντικού IRI σε ποντίκια HO{-1 συν /− και στη συνέχεια μέτρησε τα επίπεδα ουρίας στο αίμα άζωτο (BUN) και κρεατινίνη ορού (SCr). Επιπλέον, αυτή η μελέτη διερεύνησε τη σοβαρότητα των ιστολογικών αλλαγών, καθώς και τα επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης HO{-1 και προσκόλλησης αγγειακών κυττάρων μορίου 1 (VCAM-1), έκφραση φλεγμονωδών παραγόντων και τις επιδράσεις του VCAM{{17 }} αποκλεισμός. Αυτή η μελέτη ανέφερε αυξημένα επίπεδα έκφρασης VCAM-1 σε ποντίκια HO- 1 συν /− κατά τη διάρκεια της IRI και αύξηση της έκτασης της βλάβης του νεφρικού ιστού και της ενεργοποίησης της φλεγμονώδους απόκρισης [79]. Μια άλλη μελέτη εισήγαγε ένα πειραματικό μοντέλο επαναλαμβανόμενων επεισοδίων IR με διαστήματα 10-ημέρας και διαπίστωσε ότι προκάλεσε μακροχρόνια νεφρική προστασία συνοδευόμενη από υπερέκφραση HO-1 και αύξηση των μακροφάγων Μ2. Η προαναφερθείσα μελέτη διερεύνησε τη μετάβαση μεταξύ ΑΚΙ και ΧΝΝ και περιλάμβανε επαγωγή ΑΚΙ μέσω ενός μεμονωμένου αμφοτερόπλευρου επεισοδίου IR (1IR) ή τριών επεισοδίων IR που χωρίστηκαν με διαστήματα 10-ημέρας (3IR) ήπιας (20 λεπτά) ή σοβαρής (45 min) ισχαιμία [80].

Το IRI παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη μεταμόσχευση νεφρού και επηρεάζει την καθυστερημένη νεφρική λειτουργία μετά τη μεταμόσχευση. Ο προστατευτικός ρόλος του HO-1 σε τραυματισμό που προκαλείται από IRI κατά τη μεταμόσχευση νεφρού φάνηκε σε μια πρόσφατη μελέτη που χρησιμοποίησε ένα μοντέλο διαγραφής HO-1 σε ποντίκι με περιορισμό μυελοειδούς (HO-1M- ΚΟ). Η IRI στα ποντίκια HO-1M-KO οδήγησε σε σημαντική νεφρική ιστολογική βλάβη, προφλεγμονώδεις αποκρίσεις και οξειδωτικό στρες 24 ώρες μετά την επαναιμάτωση. Μια αξιολόγηση των ζώων σε ένα επόμενο χρονικό σημείο επτά ημερών μετά αποκάλυψε ότι τα ποντίκια HO{10}M-KO εμφάνισαν εξασθενημένη σωληναριακή αποκατάσταση και αυξημένη νεφρική ίνωση [81]. Επιπλέον, η ίδια μελέτη έδειξε ότι η αιμίνη μεσολάβησε στην επαγωγή HO-1 σε ποντίκια WT, με αποτέλεσμα την ανοδική ρύθμιση HO-1 εντός του υποσυνόλου CD11b συν F4/80lo των νεφρικών μυελοειδών κυττάρων [81]. Τα ευρήματα υποστήριξαν την αυξανόμενη δυνατότητα του ΗΟ-1 ως στόχου θεραπευτικών στρατηγικών στον τομέα της μεταμόσχευσης νεφρού.

HO-1 Πολυμορφισμοί και Νεφρική Νόσος

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, υπάρχει άμεση συσχέτιση μεταξύ σύντομων (GT)n επαναλήψεων και υψηλότερου ρυθμού επαγωγής HO-1 και εξέλιξης της νεφροπάθειας IgA [10]. Ο γονότυπος HO-1 αποτελεί παράγοντα κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργία της νεφροπάθειας IgA κατά τη διάγνωση, η οποία αποτελεί ισχυρό προγνωστικό παράγοντα θνησιμότητας [10]. Μια άλλη μελέτη διερεύνησε τον σύντομο επαναλαμβανόμενο γονότυπο (GT)n, ο οποίος προάγει την επαγωγή HO-1, σε μεταμόσχευση νεφρού και απόρριψη αλλομοσχεύματος. Η μελέτη ανέφερε ότι η ευεργετική επίδραση του γονότυπου HO-1 αποδόθηκε στον γονότυπο του δότη και όχι στον λήπτη όταν ένα αλλομόσχευμα εκτέθηκε σε παρατεταμένη ψυχρή ισχαιμία. Επιπλέον, τα αλλομοσχεύματα από δότες L οδήγησαν σε περισσότερες απορρίψεις, ενώ οι νεφροί που απογύμνωσαν το αλληλόμορφο S ήταν λιγότερο επιρρεπείς σε τραυματισμό, οδηγώντας έτσι σε μειωμένα ποσοστά απόρριψης αλλομοσχεύματος [82].

Σκόνη κιστάνς

Κλινικές Εφαρμογές

Ο χειρισμός της έκφρασης/δραστηριότητας HO-1 για πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές έχει ήδη διερευνηθεί. Το HO-1 μπορεί να ενεργοποιηθεί μέσω ενός ευρέος φάσματος φυσικών ενώσεων και ενώσεων που συντίθενται χημικά. Οι πιο ευρέως χρησιμοποιούμενοι επαγωγείς/επαγωγείς HO-1 είναι οι μεταλλοπορφυρίνες (MPs). Όλα αυτά είναι ανάλογα αίμης που διαφέρουν κυρίως στο μεταλλικό τμήμα της δομής της πορφυρίνης. Ωστόσο, πολλές άλλες φυσικές ενώσεις έχουν αναφερθεί ότι επάγουν HO-1, συμπεριλαμβανομένης της κουρκουμίνης, της ρεσβερατρόλης, της κερκετίνης, του καρνοσικού οξέος, της καρνοσόλης και της ανθοκυανίνης [83]. Και οι δύο MPs, καθώς και όλες οι άλλες φυσικές ενώσεις, έχουν προταθεί για τη χρήση τους στη θεραπεία διαφόρων ασθενειών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου [84] καθώς και άλλων ασθενειών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας. ΣΚΠ), διαβήτης τύπου 1, ρευματοειδής αρθρίτιδα, λύκος και φλεγμονώδης νόσος του εντέρου [83]. Το θεραπευτικό δυναμικό του HO{10}} έχει επίσης επισημανθεί από άλλες μελέτες που έχουν προτείνει την πιθανή χρήση MPs με μη ανοσο-μεσολαβούμενες μορφές της νόσου, όπως η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος [85]. Τέλος, ο χειρισμός της αντίδρασης HO επέτρεψε επίσης την έρευνα για πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές μέσω απελευθέρωσης CO μέσω χορήγησης μορίου απελευθέρωσης CO (CORM) σε προκλινικά μοντέλα διαβήτη τύπου 1 [86] και σε ΣΚΠ [87,88], καθώς και σε μοντέλα αυτοάνοσης ηπατίτιδας [89].

συμπεράσματα

Εκτός από τον καθιερωμένο του ρόλο ως ισχυρό αντιοξειδωτικό και αντι-αποπτωτικό ένζυμο, το HO-1 αναγνωρίζεται πλέον και ως σημαντικός ρυθμιστής διαφόρων οδών και αποκρίσεων του ανοσοποιητικού. Επιπλέον, η αυξημένη επαγωγικότητά του μέσω πολλαπλών διαφορετικών τύπων επαγωγέων το καθιστά έναν εξαιρετικά ενδιαφέροντα στόχο για νέες θεραπευτικές στρατηγικές έναντι ασθενειών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα, για να αποκαλυφθούν οι ακριβείς μηχανισμοί ανοσοτροποποίησης στη νεφρική νόσο, που θα επιτρέψει τη μετάφραση σε καινοτόμες θεραπευτικές στρατηγικές κατά της νεφρικής νόσου που προκαλείται από το ανοσοποιητικό σύστημα.

βιβλιογραφικές αναφορές

40. Kant, S.; Kronbichler, Α.; Sharma, Ρ.; Geetha, D. Advances in Understanding of Pathogenesis and Treatment of Immune-Mediated Kidney Disease: A Review. Είμαι. J. Kidney Dis. Μακριά από. J. Natl. Βρέθηκε νεφρός. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, Μ.; Hallmark, T. Αντι-σπειραματική νόσος βασικής μεμβράνης: Μια ενημέρωση για τις υποομάδες, την παθογένεια και τις θεραπείες. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. Μακριά από. Δημ. Ευρώ. Καντράν. Transpl. Αναπλ.-Ευρ. Ρεν. Αναπλ. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW σπειραματονεφρίτιδα που προκαλείται σε πρόβατα με ενέσεις ετερόλογης σπειραματικής βασικής μεμβράνης και πλήρους ανοσοενισχυτικού Freund. J. Εχρ. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynolds, J.; Morgan, VA; Pusey, CD Έκφραση και χαρακτηρισμός ανασυνδυασμένου άλφα 3(IV)NC1 αρουραίου και χρήση του στην πρόκληση πειραματικής αυτοάνοσης σπειραματονεφρίτιδας. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. Μακριά από. Δημ. Ευρώ. Καντράν. Transpl. Αναπλ.-Ευρ. Ρεν. Αναπλ. 2001, 16, 253-261. [CrossRef]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Rastaldi, βουλευτής; Trouw, LA; Faber-Krol, MC; Visser, Α.; Essers, MC; Claassens, J.; Verbeek, JS; et al. Τόσο οι υποδοχείς fc του συμπληρώματος όσο και οι υποδοχείς IgG απαιτούνται για την ανάπτυξη εξασθενημένης αντι-σπειραματικής βασικής μεμβράνης νεφρίτιδας σε ποντίκια. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, Η.; Nangaku, Μ.; Ishibashi, Υ.; Wada, Τ.; Fujita, Τ.; Sun, X.; Miwa, Τ.; Madaio, βουλευτής; Τραγούδι, WC Αυξημένη ευαισθησία ποντικών με έλλειψη παράγοντα επιτάχυνσης της αποσύνθεσης σε σπειραματονεφρίτιδα κατά της βασικής μεμβράνης του σπειράματος. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattell, V.; Largen, Ρ.; de Heer, Ε.; Cook, T. Glomeruli συνθέτουν νιτρώδη σε ενεργό νεφρίτιδα Heymann. η πηγή είναι διεισδυτικά μακροφάγα. Kidney Int. 1991, 40, 847-851. [CrossRef] [PubMed]

47. Datta, PK; Κουκουριτάκη, SB; Hopp, KA; Η επαγωγή της οξυγενάσης του Lianos, EA Heme-1 εξασθενεί την επαγόμενη έκφραση συνθάσης νιτρικού οξειδίου και την πρωτεϊνουρία στη σπειραματονεφρίτιδα. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [CrossRef]

48. Datta, PK; Lianos, EA Το μονοξείδιο του αζώτου επάγει την έκφραση γονιδίου της αίμης οξυγενάσης-1 σε μεσαγγειακά κύτταρα. Kidney Int. 1999, 55, 1734–1739. [CrossRef]

49. Liang, Μ.; Croatt, AJ; Nath, KA Μηχανισμοί που βασίζονται στην επαγωγή της οξυγενάσης της αίμης-1 από το μονοξείδιο του αζώτου σε επιθηλιακά κύτταρα νεφρικών σωληναριών. Είμαι. J. Physiol. Ρεν. Physiol. 2000, 279, F728–F735. [CrossRef]

50. Datta, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Αλληλεπιδράσεις μεταξύ επαγώγιμης συνθάσης μονοξειδίου του αζώτου και οξυγενάσης αίμης-1 στη σπειραματονεφρίτιδα. Kidney Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Shabaka, Α.; Canllavi, Ε.; Fernandez, SJ; Cazorla, JM; Lopez-Rubio, Ε.; Romera, Α.; Barroso, S.; et al. Σπειραματονεφρίτιδα κατά της βασικής μεμβράνης: Μια μελέτη στην πραγματική ζωή. Εμπρός. Med. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Zucchi, D.; Elefante, Ε.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, Α.; Tani, C. Ένα έτος σε ανασκόπηση 2022: Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. Clin. Exp. Rheumatol. 2022, 40, 4–14. [CrossRef]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, Ι.; Canas, CA; Tobon, GJ Θνησιμότητα στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο: Αιτίες, προγνωστικοί παράγοντες και παρεμβάσεις. Εμπειρογνώμονας Σεβ. Κλιν. Immunol. 2018, 14, 1043–1053. [CrossRef]

54. Φράγκου, Ε.; Γεωργάκης, Σ.; Μπερτσιάς, Γ. Ενημέρωση για τις κυτταρικές και μοριακές πτυχές της νεφρίτιδας του λύκου. Clin. Immunol. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Μαρία, ΝΙ; Davidson, Α. Renal Macrophages and Dendritic Cells in SLE Nephritis. Curr. Rheumatol. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Υ.; Tamura, Μ.; Takeno, Μ.; Kunishita, Υ.; Takase-Minegishi, Κ.; Nakano, Η.; Κάτω, Ι.; Nagahama, Κ.; Yoshimi, R.; et al. Η μη ρυθμισμένη οξυγενάση της αίμης-1(χαμηλή) Μ2-όπως τα μακροφάγα αυξάνει τη νεφρίτιδα του λύκου μέσω του Bach1 που προκαλείται από ιντερφερόνες τύπου Ι. Arthritis Res. Εκεί. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, Ρ.; Villarroel, Α.; Crisostomo, Ν.; Σαν Φρανσίσκο, IF; Valenzuela, RA; Mendez, GP; Llanos, C. Αιμική-Οξυγενάση-1 είναι μειωμένη στα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα και σχετίζεται με μειωμένη φαγοκυττάρωση και παραγωγή ROS στη νεφρίτιδα του λύκου. Εμπρός. Immunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, Μ.; Anders, HJ Η παθογένεση της νεφρίτιδας του λύκου. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [CrossRef]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Immune checkpoints and the order of tolerogenic in δενδριτικά κύτταρα: Επιπτώσεις για την αυτοάνοση και την ανοσοθεραπεία. Αυτοάνοσο. Αναθ. 2019, 18, 359–368. [CrossRef]

60. Funes, SC; Rios, Μ.; Gomez-Santander, F.; Fernandez-Fierro, Α.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Villarroel, Α.; et al. Η ανεκτική μεταφορά δενδριτικών κυττάρων βελτιώνει τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο σε ποντίκια. Immunology 2019, 158, 322-339. [CrossRef]

61. Takeda, Υ.; Takano, Μ.; Iwasaki, Μ.; Kobayashi, Η.; Kirino, Υ.; Ueda, Α.; Nagahama, Κ.; Aoki, Ι.; Ishigatsubo, Y. Η χημική επαγωγή του ΗΟ-1 καταστέλλει τη νεφρίτιδα του λύκου μειώνοντας την τοπική έκφραση iNOS και τη σύνθεση του αντισώματος anti-dsDNA. Clin. Exp. Immunol. 2004, 138, 237–244. [CrossRef]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, Ι.; Kalergis, AM Η έκθεση στο μονοξείδιο του άνθρακα βελτιώνει την ανοσολογική λειτουργία σε ποντίκια με τάση για λύκο. Immunology 2013, 140, 123-132. [CrossRef]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, GP; Llanos, C.; Kalergis, AM Το μονοξείδιο του άνθρακα αναστέλλει την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων στα όργανα-στόχους κατά τη διάρκεια του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. Clin. Exp. Immunol. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Bae, SC; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; et al. Η συχνότητα και η έκβαση της νεφρίτιδας του λύκου: Αποτελέσματα από μια διεθνή αρχική μελέτη κοόρτης. Rheumatology 2016, 55, 252-262. [CrossRef]

65. Τεκτονίδου, MG; Dasgupta, Α.; Ward, ΜΜ Κίνδυνος νεφρικής νόσου τελικού σταδίου σε ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου, 1971-2015: Συστηματική ανασκόπηση και Bayesian Meta-Analysis. Ρευματολική Αρθρίτιδα. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Tang, CS; Ma, MK; Lam, MF; Chan, TM Ανάλυση επιβίωσης και αιτίες θνησιμότητας σε ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. Μακριά από. Δημ. Ευρώ. Καντράν. Transpl. Αναπλ.-Ευρ. Ρεν. Αναπλ. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok, RC; Yip, PS Επίδραση της νεφρικής νόσου στην τυποποιημένη αναλογία θνησιμότητας και προσδόκιμο ζωής ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Ρευματική αρθρίτιδα. 2013, 65, 2154–2160. [CrossRef]

68. Chen, ΥΕ; Korbet, SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Ομάδα Συνεργατικής Μελέτης. Τιμή πλήρους ή μερικής ύφεσης σε σοβαρή νεφρίτιδα λύκου. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [CrossRef]

69. Bajema, IM; Wilhelmus, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; Cook, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Haas, Μ.; Jennette, JC; et al. Αναθεώρηση της Ταξινόμησης της Διεθνούς Εταιρείας Νεφρολογίας/Νεφρικής Παθολογίας της Εταιρείας για τη νεφρίτιδα του λύκου: Αποσαφήνιση των ορισμών και τροποποιημένοι δείκτες δραστηριότητας και χρονιότητας των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας. Kidney Int. 2018, 93, 789–796. [CrossRef]

70. Bolisetty, S.; Ζαρζού, Α.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 ως θεραπευτικός στόχος σε οξεία νεφρική βλάβη. Είμαι. J. Kidney Dis. Μακριά από. J. Natl. Βρέθηκε νεφρός. 2017, 69, 531–545. [CrossRef]

71. Hull, TD; Kamal, AI; Boddu, R.; Bolisetty, S.; Guo, L.; Tisher, CC; Rangarajan, S.; Chen, Β.; Curtis, LM; George, JF; et al. Η οξυγενάση της αίμης-1 Ρυθμίζει την εμπορία μυελοειδών κυττάρων στο AKI. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [CrossRef]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, Ν.; Marson, L.; Anegon, Ι.; Hughes, J.; Τα μακροφάγα Kluth, DC που εκφράζουν την οξυγενάση της αίμης-1 βελτιώνουν τη νεφρική λειτουργία σε τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. ΜοΙ. Εκεί. Μαρμελάδα. Soc. Gene Ther. 2010, 18, 1706–1713. [CrossRef]

73. Kwong, AM; Luke, PPW; Bhattacharjee, RN Μηχανισμός προστασίας από μονοξείδιο του άνθρακα από νεφρική ισχαιμία και τραυματισμό επαναιμάτωσης. Biochem. Pharmacol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Τραγούδι, R.; Mahidhara, RS; Zhou, Ζ.; Hoffman, RA; Seol, DW; Flavell, RA; Billiar, TR; Otterbein, LE; Choi, AM Το μονοξείδιο του άνθρακα αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Τ λεμφοκυττάρων μέσω μιας οδού που εξαρτάται από την κασπάση. J. Immunol. 2004, 172, 1220–1226. [CrossRef]

75. Nath, KA Αιμική οξυγενάση-1 και οξεία νεφρική βλάβη. Curr. Γνώμη. Nephrol. Υπέρταση. 2014, 23, 17–24. [CrossRef]

76. Eltzschig, HK; Eckle, T. Ισχαιμία και επαναιμάτωση–από τον μηχανισμό στη μετάφραση. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [CrossRef]

77. Salvadori, Μ.; Rosso, G.; Bertoni, E. Ενημέρωση για τον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης στη μεταμόσχευση νεφρού: Παθογένεση και θεραπεία. World J. Transplant. 2015, 5, 52–67. [CrossRef]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hemeoxygenase-1 και τραυματισμός νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Νέφρων. Exp. Nephrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. He, Y.; Li, Η.; Yao, J.; Zhong, Η.; Kuang, Υ.; Li, Χ.; Το knockdown Bian, W. HO-1 ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση του VCAM-1 για να προκαλέσει στρατολόγηση ουδετερόφιλων κατά τη διάρκεια τραυματισμού νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Int. J. ΜοΙ. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, Α.; Marquina, Β.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Επαναλαμβανόμενα επεισόδια ισχαιμίας/επαναιμάτωσης που προκαλούν αίμη-οξυγενάση-1 (HO-1) και αντιφλεγμονώδεις αντιδράσεις και προστατεύει από τη χρόνια νεφρική νόσο. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, Μ.; Thierry, Α.; Delbauve, S.; Preyat, Ν.; Soares, βουλευτής; Roumeguere, Τ.; Leo, Ο.; Flamand, V.; Le Moine, Α.; Hougardy, JM Η ειδική έκφραση της οξυγενάσης της αίμης-1 από τα μυελοειδή κύτταρα ρυθμίζει τη βλάβη νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Sci. Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, Α.; Lemos, F.; Uitterlinden, Α.; Δοξιάδης, Ι.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. Θεμελιώδης ρόλος για HO-1 στην αυτοπροστασία των νεφρικών αλλομοσχευμάτων. Είμαι. J. Transplant. Μακριά από. Μαρμελάδα. Soc. Μεταμόσχευση. Είμαι. Soc. Transpl. Surg. 2004, 4, 811-818. [CrossRef]

83. Funes, SC; Rios, Μ.; Fernandez-Fierro, Α.; Covian, C.; Bueno, SM; Riedel, CA; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, ΑΜ Φυσικά Προερχόμενοι Επαγωγείς Αιμικής Οξυγενάσης 1 και Θεραπευτική Εφαρμογή τους σε Ασθένειες που προκαλούνται από Ανοσοδιαμεσολάβηση. Εμπρός. Immunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duann, Ρ.; Atsaves, V.; Παπαλόης, Α.; Lianos, EA Heme Oxygenase 1 Up-Ρυθμίζει την Έκφραση Παράγοντα Επιτάχυνσης της Σπειραματικής Αποσύνθεσης και Ελαχιστοποιεί την εναπόθεση και τον τραυματισμό του συμπληρώματος. Είμαι. J. Pathol. 2016, 186, 2833–2845. [CrossRef]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Φυσικό προϊόν Επαγωγείς οξυγονάσης αίμης ως θεραπεία για τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolic, I.; Saksida, Τ.; Mangano, Κ.; Vujicic, Μ.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. Η φαρμακολογική εφαρμογή του μονοξειδίου του άνθρακα βελτιώνει την κατευθυνόμενη από νησίδες αυτοανοσία σε ποντικούς μέσω αντιφλεγμονωδών και αντι-αποπτωτικών επιδράσεων. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [CrossRef]

87. Fagone, Ρ.; Mangano, Κ.; Quattrocchi, C.; Motterlini, R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, Ν.; Romao, CC; Nicoletti, F. Πρόληψη κλινικών και ιστολογικών σημείων πειραματικής αλλεργικής εγκεφαλομυελίτιδας (EAE) από πρωτεολιπιδική πρωτεΐνη (PLP) σε ποντικούς από το υδατοδιαλυτό μόριο απελευθέρωσης μονοξειδίου του άνθρακα (CORM)-A1. Clin. Exp. Immunol. 2011, 163, 368–374. [CrossRef]

88. Χώρα, Α.Α. Φοντούρα, Π.; Cunha, Α.; Pais, TF; Cardoso, S.; Ho, PP; Lee, LY; Sobel, RA; Steinman, L.; Το Soares, η MP Heme οξυγενάση-1 και το μονοξείδιο του άνθρακα καταστέλλουν την αυτοάνοση νευροφλεγμονή. J. Clin. Ερευνήστε. 2007, 117, 438–447. [CrossRef]

89. Mangano, Κ.; Cavalli, Ε.; Mammana, S.; Basile, MS; Caltabiano, R.; Pesce, Α.; Puleo, S.; Atanasov, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; et al. Συμμετοχή του άξονα Nrf2/HO-1/CO και θεραπευτική παρέμβαση με το μόριο απελευθέρωσης CORM-A1, σε μοντέλο ποντικού αυτοάνοσης ηπατίτιδας. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 4156–4165. [CrossRef]

Βιργινία Αθανασιάδου 1, Στέλλα Πλαβούκου 1, Ειρήνη Γράψα 1 και Μαρία Γ. Δέτσικα 2,

1. Νεφρολογικό Τμήμα, Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αρεταίειο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο, 11528 Αθήνα, Ελλάδα

2. 1ο Τμήμα Εντατικής Θεραπείας & Πνευμονολογικών Υπηρεσιών, Εργαστήρια Γ.Π. Λιβανού και Μ Σίμου, Νοσοκομείο Ευαγγελισμός, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, 10675 Αθήνα, Ελλάδα