Μέρος Δεύτερο Οι γενετικοί πολυμορφισμοί του MnSOD Τροποποιούν τις επιπτώσεις της περιβαλλοντικής μελαμίνης στο οξειδωτικό στρες και στην πρώιμη νεφρική βλάβη σε ασθενείς με ουρολιθίαση ασβεστίου

Αποτελέσματα

Από τους 309 ασθενείς της μελέτης, οι 3{02 είχαν δεδομένα για γενετικούς πολυμορφισμούς. Υπήρχαν 226 άνδρες και 76 γυναίκες, με μέση ηλικία 54,5 ± 12,9 έτη. Συνολικά, 156 συμμετέχοντες (51,7 τοις εκατό ) παρουσίασαν τα πρώτα επεισόδια πέτρας και 194 (64,2 τοις εκατό ) παρουσίασαν μονόπετρα (Πίνακας 1). Τα διάμεση επίπεδα των βιοδεικτών στα ούρα ήταν 1,26 μg/mmol Cr για τη μελαμίνη, 0,24 μmol/mmol Cr για το MDA, 5,78 mg/g Cr για το 8-OHdG και 0.86 IU/mmol Cr. για το NAG, που ήταν οι τιμές που χρησιμοποιήθηκαν για τη διχοτόμηση των επιπέδων σε υψηλά και χαμηλά για περαιτέρω αναλύσεις (Πίνακας 1).

Πέντε SNP γονιδίων αντιοξειδωτικών ενζύμων (MnSOD, GPX1 και CAT) φαίνονται στον Πίνακα 2, τα οποία συμμορφώνονται όλα με την ισορροπία Hardy–Weinberg. Επειδή οι σπάνιοι ομοζυγώτες του GPX1-rs1800668 και του CAT-rs1001179 είχαν μόνο μία περίπτωση, συνδυάστηκαν με ετεροζυγώτες για τις επόμενες αναλύσεις (Πίνακες 3, 4 και S2–S5).

Στο MnSOD-rs4880, τα άτομα που έφεραν το αλληλόμορφο Τ είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο να έχουν υψηλά επίπεδα MDA από εκείνα που έφεραν το αλληλόμορφο C (αναλογία πιθανοτήτων (OR)=1.80, 95 τοις εκατό CI=1. 11–2,92) (Πίνακας 3). Στο MnSOD-rs5746136, τα άτομα που έφεραν γονότυπο GG είχαν 1.99-πλάσιο κίνδυνο να έχουν υψηλά επίπεδα NAG (95 τοις εκατό CI=1.00–3,99) σε σύγκριση με εκείνα με Γονότυπος ΑΑ (Πίνακας 4). Δεν υπήρχαν σημαντικές σχέσεις μεταξύ πέντε SNP γονιδίων αντιοξειδωτικών ενζύμων και 8-OHdG (Πίνακας S2). Οι αναλύσεις ευαισθησίας που χρησιμοποιούν μια νέα μέθοδο τυποποίησης προσαρμοσμένης σε συμμεταβλητές και προσαρμογής κρεατινίνης βρήκαν παρόμοια αποτελέσματα (Πίνακες S3–S5).

Ο Πίνακας 5 δείχνει τις επιδράσεις του MnSOD-rs4880 σε συνδυασμό με υψηλά και χαμηλά επίπεδα μελαμίνης στα ούρα στον κίνδυνο υψηλών επιπέδων MDA (Μεγαλύτερο ή ίσο με 50 τοις εκατό έναντι.<50%). Subjects who carried the T allele and had high melamine levels had a significantly higher risk of high MDA levels than those who carried the C allele and had low melamine levels (adjusted OR = 3.60, 95% CI = 1.79–7.22), after adjusting for age, sex, BMI, educational level, personal habits, clinical stone characteristics, and comorbidities. Dichotomized urinary MDA levels to <66.6% and ≥66.6%, the results remained the same (Table 5). The results also remained similar when we used a new method of covariate-adjusted standardization plus creatinine adjustment (Table S6).

Ο Πίνακας 6 δείχνει τις επιδράσεις του MnSOD-rs5746136 σε συνδυασμό με τα επίπεδα μελαμίνης στα ούρα στον κίνδυνο υψηλών επιπέδων NAG (Μεγαλύτερο ή ίσο με 50 τοις εκατό έναντι.<50%). Subjects who carried the G allele and had high melamine levels had a significantly higher risk of high NAG levels than those who carried the A allele and had low melamine levels (adjusted OR = 1.73, 95% CI = 1.04–2.89) in the fully adjusted model. Dichotomized urinary NAG levels to <66.6% and ≥66.6%, the results remained consistent (Table 6). The results also remained similar when we used a new method of covariate-adjusted standardization plus creatinine adjustment (Table S7).

Συζήτηση

Αυξημένος κίνδυνος οξειδωτικού στρες και νεφρικής σωληναριακής βλάβης είχε προηγουμένως βρεθεί σε ενήλικες ασθενείς με ουρολιθίαση ασβεστίου που εκτέθηκαν σε περιβαλλοντική μελαμίνη [14,16]. Στον ίδιο πληθυσμό, η τρέχουσα μελέτη διαπίστωσε ότι δύο SNP του γονιδίου του αντιοξειδωτικού ενζύμου, MnSOD, τροποποίησαν την επίδραση της έκθεσης στη μελαμίνη σε αυτούς τους κινδύνους. Σε συνδυασμό με τα υψηλά επίπεδα μελαμίνης στα ούρα (Μεγαλύτερα ή ίσα με 50 τοις εκατό), τα άτομα που έφεραν το αλληλόμορφο Τ του MnSOD-rs4880 διέτρεχαν ακόμη μεγαλύτερο κίνδυνο για υψηλά επίπεδα MDA στα ούρα, έναν βιοδείκτη οξειδωτικού στρες, σε σύγκριση με τους φορείς του αλληλόμορφου C. προσαρμοσμένο OR=3.60, 95 τοις εκατό CI=1.79–7,22 έναντι 1,65, 95 τοις εκατό CI=0.62–4,37) (Πίνακας 5). Επιπλέον, τα άτομα που έφεραν το αλληλόμορφο G του MnSOD-rs5746136 διέτρεχαν επίσης ακόμη μεγαλύτερο κίνδυνο για υψηλά επίπεδα NAG στα ούρα, έναν βιοδείκτη νεφρικής σωληναριακής βλάβης, από τους φορείς του αλληλόμορφου Α (προσαρμοσμένο OR=1).73, 95 τοις εκατό CI { {25}}.04–2.89 έναντι 1.02, 95 τοις εκατό CI=0.59–1.77) (Πίνακας 6).

Η μελαμίνη χρησιμοποιείται ευρέως στην παραγωγή ελασμάτων, πλαστικών, κολλών, συγκολλητικών και επιστρώσεων, και τα παράγωγά της χρησιμοποιούνται επίσης σε επιβραδυντικά φλόγας και μόνωσης [31]. Λόγω της ελαστικότητας, του ελαφρού βάρους και του χαμηλού κόστους της, η μελαμίνη χρησιμοποιείται επίσης ευρέως ως υποκατάστατο της πορσελάνης στην παραγωγή επιτραπέζιων σκευών και σκευών τροφίμων [31]. Οι πρώτες μελέτες μας διαπίστωσαν ότι τα επιτραπέζια σκεύη από μελαμίνη θα μπορούσαν να εκπλύνουν σημαντικές ποσότητες μελαμίνης, ειδικά σε σούπες με υψηλή οξύτητα ή σε σούπες που σερβίρονται σε υψηλές θερμοκρασίες, καθιστώντας τα μια σημαντική πηγή περιβαλλοντικής έκθεσης στη μελαμίνη [32,33]. Εκτός από τη δική μας in vitro μελέτη που χρησιμοποιεί ανθρώπινα εγγύς νεφρικά σωληναριακά HK-2 κύτταρα, αρκετές μελέτες έχουν βρει ότι η μελαμίνη θα μπορούσε να αυξήσει το ROS και να προκαλέσει τραυματισμό σε άλλες κυτταρικές σειρές νεφρού, συμπεριλαμβανομένης μιας επιθηλιακής κυτταρικής σειράς νεφρού αρουραίου (NRK{{{ 6}}e κύτταρα) [34] και μια ανθρώπινη εμβρυϊκή κυτταρική σειρά νεφρού [35]. Επιπλέον, αρκετά εξωτερικά αντιοξειδωτικά, όπως η κατεχίνη [36] και το μέλι μελισσών [37], έχει βρεθεί ότι αντιστρέφουν τα ROS που προκαλούνται από τη μελαμίνη και αποτρέπουν περαιτέρω νεφροτοξικότητα σε ζωικά μοντέλα.

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε ποια είναι τα οφέλη του Cistanche και να αγοράσετε τα προϊόντα Cistanche

Η τρέχουσα μελέτη διαπίστωσε ότι δύο SNP του MnSOD, rs4880 και rs5746136, τροποποίησαν τις επιδράσεις της έκθεσης στη μελαμίνη στον κίνδυνο οξειδωτικού στρες και βλάβης των νεφρικών σωληναριών, αντίστοιχα. Το MnSOD είναι ένα βασικό ένζυμο που βρίσκεται στα αντιοξειδωτικά αμυντικά μας συστήματα και το πιο σημαντικό μέλος της οικογένειας της υπεροξειδικής δισμουτάσης που είναι γνωστό ότι παίζει κρίσιμο ρόλο στον έλεγχο των ριζών του μιτοχονδριακού υπεροξειδίου [18]. Το οξειδωτικό στρες στα μιτοχόνδρια έχει βρεθεί ότι παίζει ζωτικό ρόλο στην παθογένεση της νεφρικής νόσου και του τραυματισμού [18]. Το MnSOD-rs 4880 υπάρχει στο εξόνιο 2 και υποκαθιστά ένα C > T στη θέση 2734, αλλάζοντας το αμινοξύ από αλανίνη (Ala) σε βαλίνη (Val) στη θέση 16 [19,20 ]. Η παρουσία του αλληλόμορφου T (Val) οδηγεί στην παραγωγή ασταθούς mRNA και μειώνει τη μεταφορά του ενζύμου στη μιτοχονδριακή μήτρα, μειώνοντας την αντιοξειδωτική του λειτουργία [19]. Αυτή η μελέτη διαπίστωσε ότι τα άτομα που έφεραν το αλληλόμορφο Τ είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο υψηλού MDA στα ούρα, ενός βιοδείκτη οξειδωτικού στρες, από εκείνα που έφεραν το αλληλόμορφο C. Σε μια πρόσφατη μελέτη περίπτωσης-μάρτυρα 256 ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποκείμενο σε αιμοκάθαρση και 374 μάρτυρες, άτομα με γονότυπο ΤΤ βρέθηκε ότι είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα MDA στον ορό από εκείνα με γονότυπο CC (2,57 ± 0,79 vs 2,17 ± 0,78 mmol/L, p < 0,05) [38]. Αυτή η μελέτη βρήκε επίσης ότι ο γονότυπος ΤΤ είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη ESRD [38]. Σε μια προοπτική μελέτη κοόρτης 185 ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο που παρακολουθήθηκαν για έως και 12 μήνες, τα άτομα με γονότυπους TT και CT βρέθηκαν να είχαν μεγαλύτερη μείωση στη νεφρική λειτουργία από εκείνα με γονότυπο CC [20]. Σε μια άλλη προοπτική μελέτη κοόρτης, (μελέτη SURGENE) σε 340 ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 που παρακολουθήθηκαν για έως και δέκα χρόνια, το αλληλόμορφο Τ συσχετίστηκε με υψηλότερη συχνότητα νεφρικών επεισοδίων (νέες περιπτώσεις αρχόμενης νεφροπάθειας ή εξέλιξης σε πιο σοβαρό στάδιο νεφροπάθειας) και με μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης [39].

Το MnSOD-rs5746136 βρίσκεται στα 65 bp προς τα κάτω από τη θέση πολυ(Α) και κοντά στις αλληλουχίες μεταγραφικών στοιχείων SP1 και NF-kB, που μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο στη ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου MnSOD [40]. Η τρέχουσα μελέτη διαπίστωσε ότι τα άτομα που έφεραν το αλληλόμορφο G του MnSOD-rs5746136 είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο υψηλού NAG στα ούρα, έναν βιοδείκτη νεφρικής σωληναριακής βλάβης, από εκείνα που έφεραν το αλληλόμορφο Α. Αυτό το SNP έχει επίσης συνδεθεί με αρκετές ασθένειες που σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες. Σε μια πρόσφατη μελέτη περιπτώσεων ελέγχου 100 Κινέζων παιδιών με νόσο Kawasaki και 102 υγιών ατόμων ελέγχου, τα άτομα με αλληλόμορφο Α είχαν 0.{12}}φορές. χαμηλότερο κίνδυνο (95 τοις εκατό CI=0.371–0,838) της νόσου Kawasaki από εκείνα με το αλληλόμορφο G. Σε μια άλλη μελέτη περιπτώσεων ελέγχου με 164 Τούρκους ασθενείς με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και 148 υγιείς μάρτυρες, άτομα με γονότυπους GG και AG είχαν 2,{22}}πλάσια αύξηση στον κίνδυνο (95 τοις εκατό Cl: 1,2–3,1) να έχουν πολυκυστική σύνδρομο ωοθηκών σε σύγκριση με εκείνα με γονότυπο ΑΑ [41]. Ωστόσο, στη μελέτη SURGENE, η οποία παρακολούθησε 340 Καυκάσιους ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 για έως και δέκα χρόνια, τα άτομα με το αλληλόμορφο G αναφέρθηκε ότι είχαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο εγκατεστημένης ή προχωρημένης νεφροπάθειας σε σύγκριση με αυτά με το αλληλόμορφο Α (OR :0,30, 95 τοις εκατό GI=0.11–0,72) στο τέλος της παρακολούθησης [39]. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να αποσαφηνιστεί ο ρόλος του MnSOD-rs5746136 στον κίνδυνο νεφρικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένου του σχηματισμού ουρολιθίασης και της επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας σε πληθυσμούς διαφορετικού κλινικού και εθνοτικού υπόβαθρου.

Χάπια Cistanche

Παραδοσιακά, η μελαμίνη θεωρούνταν μια σχετικά ασφαλής χημική ουσία. Μετά τα τοξικά σκάνδαλα με το γάλα και τα τρόφιμα, ο ΠΟΥ και η FDA των ΗΠΑ μείωσαν τη συνιστώμενη ανεκτή ημερήσια πρόσληψη (TDI) μελαμίνης σε 200 και 63 μg ανά κιλό σωματικού βάρους ανά ημέρα (μg/kg{ {2}}bw/day), αντίστοιχα [31]. Πρόσφατα, αξιολογήσαμε το μονόπλευρο 95 τοις εκατό χαμηλότερο όριο της δόσης αναφοράς (BMDL) της έκθεσης στη μελαμίνη, λαμβάνοντας υπόψη μια ανταπόκριση αναφοράς 0,10 σε δύο ευάλωτους ανθρώπινους πληθυσμούς, ασθενείς με ουρολιθίαση ασβεστίου και ασθενείς με πρώιμη χρόνια νεφρική νόσο [31,42] . Συνήχθη το συμπέρασμα ότι και τα δύο BMDL θα πρέπει να μειωθούν σε 4,89 μg/kg_β.β/ημέρα και 0,74 έως 2,03 μg/kg_β.β/ημέρα, αντίστοιχα, για την προστασία των ασθενών με ουρολιθίαση ασβεστίου και της πρώιμης χρόνιας νεφρικής νόσου ασθενείς από περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας [31,42]. Και τα δύο προσομοιωμένα BMDL για το όριο έκθεσης στη μελαμίνη σε αυτούς τους ευαίσθητους πληθυσμούς ήταν πολύ χαμηλότερα από τα σημερινά TDI που συνέστησαν ο ΠΟΥ και η FDA των ΗΠΑ. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίχθηκαν από μια τοξικολογική ανάλυση που ανέφερε ότι για τον γενικό πληθυσμό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη χαμηλότερος TDI μελαμίνης σε 8,1 μg/kg_β.β/ημέρα [43]. Αυτή η μελέτη διαπίστωσε ότι δύο SNP του MnSOD, rs4880 και rs5746136, τροποποιούν τους κινδύνους οξειδωτικού στρες και τραυματισμού των νεφρικών σωληναριών, αντίστοιχα. Επιπλέον, ενισχύουν τους κινδύνους της μελαμίνης σε υψηλούς ουροποιητικούς βιοδείκτες οξειδωτικού στρες (MDA) και νεφρικής σωληναριακής βλάβης (NAG), αντίστοιχα. Τα ευρήματά μας υποστηρίζουν την υπόθεση ότι οι γενετικοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από τη μελαμίνη και τη νεφρική βλάβη. Ως εκ τούτου, στο μέλλον, μπορεί να χρειαστεί να ληφθούν υπόψη γενετικοί παράγοντες κατά την αξιολόγηση των ανθρώπινων TDI, ειδικά σε ευάλωτους πληθυσμούς. Επιπλέον, είναι σημαντικό να αποτραπεί η περιβαλλοντική έκθεση στη μελαμίνη, για παράδειγμα αποφεύγοντας τη χρήση επιτραπέζιων σκευών από μελαμίνη, ειδικά όταν περιέχουν σούπες υψηλής οξύτητας ή υψηλής θερμοκρασίας [32,33]. Μια παρέμβαση συμπεριφοράς για τη μείωση της χρήσης επιτραπέζιων σκευών από μελαμίνη βρέθηκε ότι αποτρέπει αποτελεσματικά την έκθεση στη μελαμίνη από το περιβάλλον [44]. Άλλες μελέτες έχουν επίσης αναφέρει ότι φυσικά προϊόντα όπως η κατεχίνη [36] και το μέλι από μέλισσα [37] θα μπορούσαν να αντιστρέψουν το ROS που προκαλείται από τη μελαμίνη και να αποτρέψουν περαιτέρω νεφροτοξικότητα. Τα αποτελέσματα άλλων φυσικών προϊόντων ή συμπληρωμάτων φυτικών εκχυλισμάτων δικαιολογούνται για περαιτέρω έρευνα [45,46].

Αυτή η μελέτη έχει ορισμένους περιορισμούς. Πρώτον, μετρήσαμε μόνο τα επίπεδα μελαμίνης με βάση τα πρωινά δείγματα ούρων ενός σημείου πρώτου κενού. Αν και προηγουμένως βρήκαμε καλές συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων μελαμίνης στα πρωινά ούρα ενός σημείου με πρώτο κενό και της ολικής απέκκρισης μελαμίνης στα προηγούμενα 24ωρα ούρα [7,11], αυτές οι μετρήσεις μπορεί να μην αντιπροσωπεύουν πλήρως τη μακροχρόνια έκθεση σε μελαμίνη των συμμετεχόντων. Δεύτερον, δεν αξιολογήσαμε τα ανάλογα μελαμίνης, ειδικά το κυανουρικό οξύ, ή άλλες περιβαλλοντικές νεφροτοξίνες, όπως ο μόλυβδος και το κάδμιο. Περαιτέρω μελέτες μπορεί να χρειαστεί να αποσαφηνίσουν τις πιθανές συνεργιστικές τους επιδράσεις στις δυσμενείς εκβάσεις των νεφρών. Τρίτον, δεν αξιολογήσαμε τα SNP άλλων γονιδίων SOD όπως το Cu/ZnSOD και τις επιπτώσεις τους στη μιτοχονδριακή λειτουργία. Περαιτέρω μελέτες ίσως χρειαστεί να αποσαφηνίσουν τις πιθανές σχέσεις τους.

Cistanche tubulosa

συμπεράσματα

Δύο SNP, rs4880 και rs5746135, του MnSOD βρέθηκαν να τροποποιούν τους κινδύνους οξειδωτικού στρες και βλάβης των νεφρικών σωληναριών, αντίστοιχα, σε ενήλικες ασθενείς με ουρολιθίαση ασβεστίου. Η παρουσία τους αύξησε τον κίνδυνο που προέρχεται ήδη από τα υψηλά επίπεδα μελαμίνης στα ούρα στον ίδιο πληθυσμό, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι γενετικοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από τη μελαμίνη και τη νεφρική βλάβη. Μελλοντικές αξιολογήσεις μπορεί να θέλουν να λάβουν υπόψη αυτά τα SNP ορίζοντας ένα TDI για τη μελαμίνη, ειδικά σε ευάλωτους πληθυσμούς. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες διαφορετικών εθνοτικών πληθυσμών για να επιβεβαιωθούν τα προκαταρκτικά μας αποτελέσματα.

Εκχύλισμα Cistanche

βιβλιογραφικές αναφορές

14. Liu, C.-C.; Hsieh, T.-J.; Wu, C.-F.; Tsai, Y.-C.; Huang, S.-P.; Lee, Y.-C.; Huang, Τ.-Υ.; Shen, J.-T.; Chou, Υ.-Η.; Huang, C.-N.; et al. Απέκκριση μελαμίνης στα ούρα και αυξημένοι δείκτες νεφρικής σωληναριακής βλάβης σε ασθενείς με ουρολιθίαση ασβεστίου: Μια μελέτη διατομής. Περιβάλλω. Ρύπανση. 2017, 231, 1284–1290. [CrossRef]

15. Hsieh, TJ; Hsieh, PC; Tsai, YH; Wu, C.; Liu, C.; Lin, Μ.; Η Wu, Μ. Η μελαμίνη προκαλεί τραυματισμό των εγγύς σωληναριακών κυττάρων του ανθρώπινου νεφρού μέσω του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-β και του οξειδωτικού στρες. Toxicol. Sci. 2012, 130, 17–32. [CrossRef]

16. Liu, C.-C.; Hsieh, T.-J.; Wu, C.-F.; Lee, C.-H.; Tsai, Y.-C.; Huang, Τ.-Υ.; Wen, S.-C.; Lee, C.-H.; Chien, Τ.-Μ.; Lee, Y.-C.; et al. Αλληλεπίδραση περιβαλλοντικής έκθεσης σε μελαμίνη, βιοδεικτών οξειδωτικού στρες και πρώιμης νεφρικής βλάβης. J. Hazard Mater. 2020, 396, 122726. [CrossRef] [PubMed]

17. Gorin, Y. The Kidney: An Organ in the Front Line of Oxidative Stress-Associated Pathologies. Αντιοξειδωτικό. Οξειδοαναγωγικό σήμα. 2016, 25, 639–641. [CrossRef]

18. Ratliff, BB; Abdulmahdi, W.; Pawar, R.; Wolin, MS Oxidant Mechanisms in Renal Injury and Disease. Αντιοξειδωτικό. Οξειδοαναγωγικό σήμα. 2016, 25, 119–146. [CrossRef]

19. Crawford, Α.; Fassett, RG; Geraghty, DP; Kunde, DA; Ball, MJ; Robertson, ΙΚ; Coombes, JS Σχέσεις μεταξύ μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών αντιοξειδωτικών ενζύμων και ασθένειας. Gene 2012, 501, 89-103. [CrossRef] [PubMed]

20. Crawford, Α.; Fassett, RG; Coombes, J.; Kunde, D.; Ahuja, Κ.; Robertson, ΙΚ; Ball, MJ; Geraghty, D. γονότυποι και δραστηριότητες υπεροξειδάσης γλουταθειόνης, δισμουτάσης υπεροξειδίου και καταλάσης και η εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2011, 26, 2806–2813. [CrossRef]

21. Kidir, V.; Uz, Ε.; Yigit, Α.; Altuntas, Α.; Yigit, Β.; Inal, S.; Uz, Ε.; Sezer, MT; Yilmaz, HR Υπεροξειδική δισμουτάση μαγγανίου, πολυμορφισμοί γονιδίων υπεροξειδάσης γλουταθειόνης και καταλάσης και κλινικά αποτελέσματα σε οξεία νεφρική βλάβη. Ρεν. Αποτυγχάνω. 2016, 38, 372–377. [CrossRef] [PubMed]

22. Ewens, KG; George, RA; Sharma, Κ.; Ziyadeh, FN; Spielman, RS Αξιολόγηση 115 υποψηφίων γονιδίων για διαβητική νεφροπάθεια με δοκιμή μετάδοσης/ανισορροπίας. Diabetes 2005, 54, 3305–3318. [CrossRef]

23. Βλεφαρίδες, LH Περιβαλλοντικοί και Γενετικοί Παράγοντες που Επηρεάζουν την Τοξικότητα των Νεφρών. Σεμιν. Nephrol. 2019, 39, 132–140. [CrossRef]

24. Little, J.; Higgins, JPT; Ιωαννίδης, JPA; Moher, D.; Gagnon, F.; von Elm, Ε.; Khoury, MJ; Cohen, Β.; Davey-Smith, G.; Grimshaw, J.; et al. Ενίσχυση της αναφοράς μελετών γενετικής συσχέτισης (STREGA): Μια επέκταση της δήλωσης STROBE. Βουητό. Genet. 2009, 125, 131–151. [CrossRef]

25. Liu, C.-C.; Huang, S.-P.; Wu, WJ; Chou, Υ.-Η.; Juo, S.; Tsai, L.-Y.; Huang, C.-H.; Wu, Μ.-Τ. Ο αντίκτυπος του καπνίσματος, της κατανάλωσης οινοπνεύματος και της μάσησης του μπέτελ στον κίνδυνο ουρολιθίασης από ασβέστιο. Αννα. Epidemiol. 2009, 19, 539–545. [CrossRef] [PubMed]

26. Hsu, KC; Hsu, PF; Chen, YC; Lin, Η.; Chen, HP; Huang, Y. Οξειδωτικό στρες κατά τη διάρκεια της βακτηριακής ανάπτυξης που χαρακτηρίζεται μέσω δειγματοληψίας μικροδιύλισης σε συνδυασμό με HPLC/ανίχνευση φθορισμού μηλονοδιαλδεΰδης. J. Chromatogr. Β Αναλ. Τεχνολ. Biomed Life Sci. 2016, 1019, 112–116. [CrossRef] [PubMed]

27. Hu, CW; Chao, MR; Sie, CH Ανάλυση ούρων 8-οξο-7,8-διυδρογουανίνης και 8-οξο-7,8-διυδρο-2'- δεοξυγουανοσίνη με αραίωση ισοτόπων LC-MS/MS με αυτόματη εκχύλιση στερεάς φάσης: Μελέτη σταθερότητας 8-οξο-7,8-διυδρογουανίνης. Free Radic. Biol. Med. 2010, 48, 89–97. [CrossRef]

28. Liu, C.-C.; Lee, Y.-C.; Huang, S.-P.; Cheng, Κ.-Η.; Hsieh, T.-J.; Huang, Τ.-Υ.; Lee, C.-H.; Geng, J.-H.; Li, C.-C.; Οι παραλλαγές του Πυρηνικού Παράγοντα Ηπατοκυττάρων Wu, WJ{10}}άλφα P2 συνδέονται με τον κίνδυνο μεταβολικού συνδρόμου και ανεπάρκειας τεστοστερόνης σε ηλικιωμένους άνδρες της Ταϊβάν. J. Sex Med. 2018, 15, 1527–1536. [CrossRef]

29. Liu, C.-C.; Huang, S.-P.; Tsai, L.-Y.; Wu, WJ; Juo, S.-HH; Chou, Υ.-Η.; Huang, C.-H.; Wu, Μ.-Τ. Η επίδραση των πολυμορφισμών του προαγωγέα της οστεοποντίνης στον κίνδυνο ουρολιθίασης ασβεστίου. Clin. Chim. Acta 2010, 411, 739–743. [CrossRef]

30. O'Brien, KM; Upson, Κ.; Cook, NR; Weinberg, CR Environmental Chemicals in Urine and Blood: Improving Methods for Creatinine and Lipid Adjustment. Περιβάλλω. Προοπτική Υγείας. 2016, 124, 220–227. [CrossRef]

31. Chen, CC; Tsai, YC; Wang, YH; Wu, C.; Chiu, Υ.; Hwang, S.; Liu, C.; Hsieh, Τ.; Wu, M. Όριο έκθεσης στη μελαμίνη σε ασθενείς με πρώιμη χρόνια νεφρική νόσο-Μια προσέγγιση δόσης αναφοράς. Περιβάλλω. Int. 2021, 156, 106652. [CrossRef]

32. Chien, C.-Y.; Wu, C.-F.; Liu, C.-C.; Chen, ΒΗ; Huang, S.-P.; Chou, Υ.-Η.; Chang, A.-W.; Lee, Η.-Η.; Pan, C.-H.; Wu, WJ; et al. Υψηλή μετανάστευση μελαμίνης σε επιτραπέζια σκεύη καθημερινής χρήσης από μελαμίνη. J. Hazard Mater. 2011, 188, 350–356. [CrossRef] [PubMed]

33. Wu, CF; Hsieh, TJ; Chen, ΒΗ; Liu, CC; Wu, MT A Crossover Study of Noodle Soup Consumption σε κύπελλα μελαμίνης και ολική απέκκριση μελαμίνης στα ούρα. JAMA Intern. Med. 2013, 173, 317–319. [CrossRef] [PubMed]

34. Guo, C.; Yuan, Η.; He, Z. Melamine προκαλεί απόπτωση της επιθηλιακής κυτταρικής σειράς νεφρού αρουραίου (κύτταρα NRK-52e) μέσω υπερβολικού ενδοκυτταρικού ROS (αντιδραστικά είδη οξυγόνου) και την ενεργοποίηση της οδού p38 MAPK. Cell Biol. Int. 2012, 36, 383–389. [CrossRef]

35. Kuo, FC; Tseng, YT; Wu, SR; Wu, MT; Λοιπόν, η μελαμίνη YC ενεργοποιεί το μονοπάτι NFκB/COX-2/PGE2 και αυξάνει την εξαρτώμενη από την οξειδάση NADPH παραγωγή ROS σε μακροφάγα και ανθρώπινα εμβρυϊκά νεφρικά κύτταρα. Toxicol. In Vitro 2013, 27, 1603–1611. [CrossRef] [PubMed]

36. Li, Χ.; Wu, G.; Shang, Ρ.; Bao, J.; Lu, J.; Yue, Z. Αντι-νεφρολιθικό δυναμικό της κατεχίνης σε ουρολιθίαση που σχετίζεται με μελαμίνη μέσω της αναστολής του ROS, της απόπτωσης, της φωσφόρου-p38 και της οστεοποντίνης σε αρσενικούς αρουραίους Sprague-Dawley. Free Radic. Res. 2015, 49, 1249–1258. [CrossRef] [PubMed]

37. Al-Seeni, MN; El Rabey, ΗΑ; Al-Solamy, SM Ο προστατευτικός ρόλος του μελιού από την τοξική επίδραση της μελαμίνης στο νεφρό αρσενικού αρουραίου. Toxicol. Ind. Health 2015, 31, 485–493. [CrossRef]

38. Jerotic, D.; Matic, Μ.; Suvakov, S.; Vucicevic, K.; Damjanovic, Τ.; Savic-Radojevic, A.; Pljesa-Ercegovac, M.; Coric, V.; Stefanovic, Α.; Ivanisevic, J.; et al. Συσχέτιση πολυμορφισμών Nrf2, SOD2 και GPX1 με βιοδείκτες οξειδωτικής δυσφορίας και επιβίωσης σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Toxins 2019, 11, 431. [CrossRef]

39. Mohammedi, Κ.; Bellili-Muñoz, Ν.; Driss, F.; Roussel, R.; Seta, Ν.; Fumeron, F.; Hadjadj, S.; Marre, Μ.; Velho, G. Πολυμορφισμοί υπεροξειδίου δισμουτάσης μαγγανίου (SOD2), συγκέντρωση προϊόντων πρωτεΐνης προηγμένης οξείδωσης πλάσματος (AOPP) και κίνδυνος νεφρικών επιπλοκών σε άτομα με διαβήτη τύπου 1. PLoS ONE 2014, 9, e96916. [CrossRef]

40. Wan, XS; Devalaraja, MN; St Clair, DK Μοριακή δομή και οργάνωση του γονιδίου ανθρώπινης υπεροξειδικής δισμουτάσης μαγγανίου. DNA Cell Biol. 1994, 13, 1127–1136. [CrossRef] [PubMed]

41. Polat, S.; ¸Sim¸sek, Y. Πέντε παραλλαγές των γονιδίων της υπεροξειδικής δισμουτάσης σε Τουρκάλες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών. Free Radic. Res. 2020, 54, 467–476. [CrossRef] [PubMed]

42. Wang, Υ.-Η.; Wu, C.-F.; Liu, C.-C.; Hsieh, T.-J.; Tsai, Y.-C.; Wu, Μ.-Τ.; Chen, C.-C. Μια πιθανολογική προσέγγιση για τη δόση αναφοράς της έκθεσης σε μελαμίνη για δείκτη πρώιμης νεφρικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με ουρολιθίαση ασβεστίου. Ecotoxicol. Περιβάλλω. Saf. 2020, 200, 110741. [CrossRef] 43. Hsieh, DP; Chiang, CF; Chiang, PH; Wen, CP Τοξικολογική ανάλυση δείχνει μια χαμηλότερη ανεκτή ημερήσια πρόσληψη μελαμίνης στα τρόφιμα. Κανονικός. Toxicol. Pharmacol. 2009, 55, 13–16. [CrossRef] [PubMed]

44. Wu, MT; Wu, CF; Chen, Συμπεριφορική παρέμβαση BH και μειωμένη ημερήσια έκθεση σε μελαμίνη από επιτραπέζια σκεύη μελαμίνης. Περιβάλλω. Sci. Τεχνολ. 2015, 49, 9964–9970. [CrossRef] [PubMed]

45. Elhelaly, AE; Albasher, G.; Alfarraj, S.; Almeer, R.; Bahbah, Ε.; Φούντα, ΜΜΑ; Bungau, S.; Aleya, L.; Abdel-Daim, MM Προστατευτικές επιδράσεις της εσπεριδίνης και της διοσμίνης έναντι της οξειδωτικής βλάβης του ήπατος, των νεφρών και του εγκεφάλου που προκαλείται από το ακρυλαμίδιο σε αρουραίους. Περιβάλλω. Sci. Ρύπανση. Res. Int. 2019, 26, 35151–35162. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Mirkov, Ι.; Stojkovi'c, D.; Aleksandrov, AP; Ivanov, Μ.; Kostic, M.; Glamoˇclija, J.; Sokovi´c, M. Τα εκχυλίσματα φυτών και οι απομονωμένες ενώσεις μειώνουν τις παραμέτρους του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από τα βαρέα μέταλλα: Μια ενημερωμένη ανασκόπηση για τις μελέτες σε ζώα. Curr. Pharm. Des. 2020, 26, 1799–1815. [CrossRef] [PubMed]

Chia-Chu Liu 1,2,3,4, Chia-Fang Wu 1,5, Yung-Chin Lee 2,3,6, Tsung-Yi Huang 2, Shih-Ting Huang 1,7, Hsun-Shuan Wang 6, Τζεν-Χάο Τζαν 6, Σου-Πιν Χουάνγκ 2,3, Τσινγκ-Τσιά Λι 2,3, Γιουνγκ-Σουν Χουάν 2,3, Τοστυ-Τζιουάν Χσιέ 1,7, Γι-Τσουν Τσάι 1,8,9, Τσου- Chih Chen 1,10 και Ming-Tsang Wu 1,11,12,13

1 Ερευνητικό Κέντρο για την Περιβαλλοντική Ιατρική, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Kaohsiung, Kaohsiung City 807, Ταϊβάν; ccliu0204@gmail.com (C.-CL); cfwu27@nuu.edu.tw (C.-FW); u107800006@kmu.edu.tw (S.-TH); hsiehjun@kmu.edu.tw (T.-JH); 920254@kmuh.org.tw (Y.-CT); ccchen@nhri.edu.tw (C.-CC)

2 Τμήμα Ουρολογίας, Ιατρικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Kaohsiung, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Kaohsiung, Kaohsiung City 807, Taiwan; 890197@kmuh.org.tw (Y.-CL); 970417@kmuh.org.tw (T.-YH); shpihu@kmu.edu.tw (S.-PH); 850144@kmuh.org.tw (C.-CL); 840066@kmuh.org.tw (Y.-SJ)

3 Τμήμα Ουρολογίας, Ιατρική Σχολή, Ιατρικό Κολλέγιο, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Kaohsiung, Πόλη Kaohsiung 807, Ταϊβάν

4 Τμήμα Ουρολογίας, Νοσοκομείο Pingtung, Υπουργείο Υγείας και Πρόνοιας, Pingtung City 900, Ταϊβάν

5 International Master Program of Translational Medicine, National United University, Miaoli 360, Taiwan

6 Τμήμα Ουρολογίας, Kaohsiung Municipal Siaogang Hospital, Kaohsiung City 812, Taiwan; 940199@kmuh.org.tw (H.-SW); 1030398@kmuh.org.tw (J.-HJ)

7 Graduate Institute of Medicine, College of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan

8 Department of Internal Medicine, Divisions of Nephrology and General Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan

9 Department of Internal Medicine, School of Medicine, College of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan

10 Division of Biostatistics and Bioinformatics, Institute of Population Health Sciences, National Health Research Institute, Miaoli 350, Taiwan

11 Περιβαλλοντική και Ιατρική της Εργασίας και Μεταπτυχιακό Ινστιτούτο Κλινικής Ιατρικής, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Kaohsiung, Kaohsiung City 807, Ταϊβάν

12 Department of Family Medicine, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan

13 Department of Public Health, College of Health Sciences, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung City 807, Taiwan