ΜέροςⅠ: Το σωληναριακό μιτοχονδριακό AKT1 ενεργοποιείται κατά τη διάρκεια του τραυματισμού επαναιμάτωσης ισχαιμίας και έχει κρίσιμο ρόλο στην προδιάθεση για χρόνια νεφρική νόσο.
Apr 03, 2023
Αφηρημένη
Η νεφρική σωληναριακή δυσλειτουργία μπορεί να οδηγήσει σε οξεία νεφρική βλάβη και μετατροπή σε χρόνια νεφρική νόσο. Αν και τα σωληνοειδή μιτοχόνδρια σχετίζονται με την παθοφυσιολογία της νεφρικής ανεπάρκειας, ο μηχανισμός είναι ασαφής. Εδώ, αποδεικνύουμε ότι ο τραυματισμός ισχαιμίας-επαναιμάτωσης προκαλεί οξεία μετατόπιση και ενεργοποίηση της μιτοχονδριακής πρωτεϊνικής κινάσης Β (επίσης γνωστής ως AKT1) στα νεφρικά σωληνάρια. Υποθέσαμε ότι η μιτοχονδριακή σηματοδότηση AKT1 θα μπορούσε να αποτρέψει την ανάπτυξη οξείας νεφρικής βλάβης και επακόλουθης χρόνιας νεφρικής νόσου. Για να ελέγξουμε αυτήν την πρόβλεψη, χρησιμοποιήσαμε τη στρατηγική Cre-Lox για να δημιουργήσουμε δύο νέα διαγονιδιακά στελέχη ποντικιού ειδικά για τα νεφρικά σωληνάρια που προκάλεσαν έκφραση είτε του κυρίαρχου-αρνητικού AKT1 με στόχο τα μιτοχόνδρια είτε του ιδιοσυστατικά ενεργού AKT1. σε ποντίκια με κυρίαρχο AKT1-στοχευμένο στα μιτοχόνδρια, η αναστολή του μιτοχονδριακού AKT1 επιδείνωσε αρνητικά την αζωθαιμία, τη σωληναριακή βλάβη, τη νεφρική ίνωση, τη σπειραματοσκλήρωση και την επιβίωση μετά από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Αντίθετα, σε δομικά ενεργά ποντίκια AKT1 που στοχεύουν στα μιτοχόνδρια, η ενισχυμένη σωληναριακή σηματοδότηση AKT1 μείωσε τη νεφρική βλάβη, προστάτευσε τη νεφρική λειτουργία και βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση μετά από τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (76,9 τοις εκατό έναντι 20,8 τοις εκατό, αντίστοιχα). Όταν το μιτοχονδριακό AKT1 αναστέλλεται, διαπιστώθηκε αύξηση της μη συζευγμένης μιτοχονδριακής αναπνοής και του οξειδωτικού στρες στα νεφρικά σωληνάρια, υποστηρίζοντας τον ρόλο της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην παθοφυσιολογία της νεφρικής ανεπάρκειας. Έτσι, η μελέτη μας προτείνει ότι η σωληναριακή μιτοχονδριακή οδός σηματοδότησης AKT1 μπορεί να είναι ένας νέος στόχος για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών για την καλύτερη πρόληψη και θεραπεία του νεφρικού τραυματισμού.
Μεταφραστική δήλωση
Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) και η επακόλουθη ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) είναι σημαντικά προβλήματα υγείας. Αναπτύξαμε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού και προσδιορίσαμε τον ρόλο της ενεργοποίησης AKT των εγγύς νεφρικών σωληναριακών μιτοχονδρίων σε ΑΚΙ και ΧΝΝ. Αυτός ο μηχανισμός διάσωσης της νεφρικής προστασίας μπορεί να είναι ένας νέος στόχος για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών για την καλύτερη πρόληψη και θεραπεία της ΑΚΙ και της ΧΝΝ. Μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να επιβεβαιώσουν τη συμμετοχή της οδού σηματοδότησης του μιτοχονδριακού AKT στην ανθρώπινη νεφρική βλάβη και να διερευνήσουν τους στόχους φαρμάκων της μιτοχονδριακής οδού AKT1.
Λέξεις-κλειδιά
Μιτοχονδριακή Akt1; Τραυματισμός άρνησης ισχαιμίας; Οξεία νεφρική βλάβη; Χρόνια νεφρική νόσος;Εκχύλισμα Cistanche.
Κάντε κλικ εδώ για να λάβετεΟφέλη Cistanche για τα νεφρά
Εισαγωγή
Η οξεία νεφρική βλάβη (ΑΚΙ) και η επακόλουθη ανάπτυξη χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) είναι σημαντικά προβλήματα υγείας. Επί του παρόντος, οι ειδικές ιατρικές θεραπείες για αυτές τις ασθένειες είναι περιορισμένες, εν μέρει λόγω της έλλειψης κατανόησης των μοριακών μηχανισμών που κρύβουν τη νεφρική βλάβη. Ο νεφρός είναι ένα από τα πιο απαιτητικά ενεργειακά όργανα στο σώμα και τα μιτοχόνδρια, τα οποία είναι απαραίτητα για τη διευκόλυνση της ενεργού μεταφοράς, τη διατήρηση των κατάλληλων ηλεκτροχημικών βαθμίδων και τη ρύθμιση της ομοιόστασης των υγρών, είναι η κύρια πηγή παραγωγής κυτταρικού ATP μέσω οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Οι διαταραχές στην παραγωγή ATP και η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), η οποία με τη σειρά της βλάπτει τη λειτουργία των νεφρικών κυττάρων και προκαλεί κυτταρικό θάνατο. Αν και έχουν αναφερθεί μιτοχονδριακή βλάβη και δυσλειτουργία σε ασθενείς με νεφρική νόσο και ζωικά μοντέλα οξείας και χρόνιας νεφρικής βλάβης, η γνώση του παθοφυσιολογικού ρόλου των μιτοχονδρίων στη νεφρική βλάβη παραμένει ελλιπής.
Η ενισχυμένη μιτοχονδριακή λειτουργία μπορεί να αποτρέψει τον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (IRI). Κατά τη διάρκεια της ισχαιμικής φάσης του IRI, η μείωση του οξυγόνου αναστέλλει τη μεταφορά ηλεκτρονίων στη μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα και μειώνει την παραγωγή ATP. Η επακόλουθη εισροή ιόντων νατρίου και εκροή πρωτονίων βοηθούν στην αποκατάσταση του φυσιολογικού pH και μπορεί να προάγουν την κυτταρική επιβίωση αποκαθιστώντας τον ενδοκυτταρικό όγκο Κατά τη διάρκεια της επαναιμάτωσης, η αποκατάσταση της ροής του αίματος σχετίζεται με αυξημένα είδη αντιδρώντος οξυγόνου (ROS), Ca2 συν εισερχόμενη ροή στα μιτοχόνδρια, απώλεια ηλεκτροχημικές διαβαθμίσεις της μιτοχονδριακής διαμεμβράνης και ενεργοποίηση αποπτωτικών οδών Αυτές οι ενδοκυτταρικές αλλαγές μπορεί να είναι επιζήμιες για τα κύτταρα που επιβιώνουν μετά την αρχική ισχαιμική βλάβη.
Η ΑΚΙ είναι πιο συχνή σε νοσηλευόμενους ασθενείς και μπορεί να επιταχύνει την έναρξη της νέας ΧΝΝ, να επιδεινώσει την υπάρχουσα ΧΝΝ και να οδηγήσει σε νεφρικό θάνατο. Πρόσφατες μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η δυσλειτουργία των νεφρικών σωληναρίων παίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη της ΑΚΙ σε ΧΝΝ, αντικατοπτρίζοντας τη μετάβαση από ΑΚΙ σε ΧΝΝ στους ανθρώπους. Η κατανόηση των οδών σηματοδότησης που ρυθμίζουν τη νεφρική βλάβη θα μας επιτρέψει να εντοπίσουμε νέους θεραπευτικούς στόχους για τον μετριασμό της νεφρικής βλάβης και την πρόληψη της εξέλιξης της ΑΚΙ σε ΧΝΝ.
Η σχέση μεταξύ των μονοπατιών κυτταροπλασματικής σηματοδότησης και της μιτοχονδριακής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της νεφρικής βλάβης είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη. Η μιτοχονδριακή λειτουργία είναι στενά συνδεδεμένη με την κυτταροπλασματική σηματοδότηση, άλλα οργανίδια και πυρηνικά μονοπάτια Το εργαστήριό μας έχει αναγνωρίσει την ενεργοποίηση και τη μετατόπιση του AKT1 στα μιτοχόνδρια ως ένα βασικό βήμα για την προστασία των καρδιομυοκυττάρων από τραυματισμό IRI, ρυθμίζοντας τα σύμπλοκα οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα οξείδωσης και φωσφορυλίωσης μείωση ROS. Ωστόσο, εάν το IRI μπορεί να προκαλέσει τη μετατόπιση του ενεργοποιημένου AKT1 από το κυτταρόπλασμα στα μιτοχόνδρια στα νεφρικά σωληνάρια είναι άγνωστο. Εάν το μιτοχονδριακό AKT1 μπορεί να ενεργοποιηθεί σε νεφρικά σωληνάρια ως απόκριση σε νεφρική βλάβη, θα ήταν σημαντικό να εκτιμηθεί ο παθοφυσιολογικός ρόλος του μιτοχονδριακού AKT1 στην ανάπτυξη οξείας νεφρικής βλάβης (AKI) και χρόνιας νεφρικής νόσου (CKD). Εδώ, χρησιμοποιήσαμε δύο επαγώγιμα μοντέλα διαγονιδιακών ποντικιών ειδικά για νεφρικά σωληνάρια που ρυθμίζουν τη σηματοδότηση του μιτοχονδριακού AKT1 in vivo και αποδείξαμε τον προστατευτικό ρόλο της ενεργοποίησης του νεφρικού σωληναριακού μιτοχονδριακού AKT1 κατά τη διάρκεια της IRI έναντι του AKI και της επακόλουθης ανάπτυξης ΧΝΝ.
Συμπληρώματα Cistanche
Αποτελέσματα
Ενεργοποίηση του μιτοχονδριακού AKT1 σε νεφρικά σωληνάρια κατά την IRI
Αρχικά διερευνήσαμε εάν το IRI ενεργοποιεί την AKT1 στα νεφρικά μιτοχόνδρια. Για το σκοπό αυτό, δημιουργήσαμε ένα μοντέλο νεφρικής IRI απολινώνοντας την αριστερή νεφρική αρτηρία για 30 λεπτά ακολουθούμενη από ετερόπλευρη νεφρεκτομή (Nx). Η απολίνωση της αριστερής νεφρικής αρτηρίας αντιστράφηκε για να τερματιστεί η ισχαιμική φάση, πραγματοποιήθηκε επαναιμάτωση και ο αριστερός νεφρός συλλέχθηκε στο ενδεικνυόμενο χρονικό διάστημα.
Ο νεφρικός φλοιός εμπλουτισμένος σε νεφρικά σωληνάρια απομονώθηκε και τα μιτοχόνδρια παρασκευάστηκαν με υποκλασμάτωση. Κατά την επαναιμάτωση, η αφθονία των μιτοχονδριακών pAKT1 και AKT1 αυξήθηκε, υποδηλώνοντας τη μετατόπιση του ενεργοποιημένου AKT1 στα μιτοχόνδρια (Εικόνα 1Α). Αυτό είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήσαμε στο μυοκάρδιο σε σύγκριση με μάρτυρες που χειρουργήθηκαν εικονικά ή μάρτυρες με εκτομή νεφρού, όπου η μιτοχονδριακή AKT1 ήταν σημαντικά αυξημένη 30-60 λεπτά μετά την επαναιμάτωση (Εικόνα 1Α και Β) (n= 11-15). Το μιτοχονδριακό pAKT1 ήταν επίσης αυξημένο. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η επαγόμενη από την IRI ενεργοποίηση και μετατόπιση του AKT1 στα νεφρικά μιτοχόνδρια. Η χρώση iHC επιβεβαίωσε τη φωσφορυλίωση του AKT1 σε νεφρικά σωληνάρια μετά από IRI (Εικόνα 1C). Η χρώση υποβάθρου για το pAKT1 ήταν ελάχιστη στα νεφρικά σωληνάρια των ψευδοχειρουργημένων ελέγχων, ενώ η pAKT1 ήταν δραματικά αυξημένη στα νεφρικά σωληνάρια μετά από IRI (Εικόνες 1C και 1D). Δεν παρατηρήθηκε pAKT1 σε καμία νεφρική περιοχή εκτός από τα σωληνάρια. Για να επιβεβαιωθεί ο υποκυτταρικός εντοπισμός του pAKT1 στα σωληνάρια, το pAKT1 χρωματίστηκε σε συνδυασμό με μιτοχονδριακούς δείκτες. Σημαντικός συνεντοπισμός του pAKT1 και των μιτοχονδρίων παρατηρήθηκε σε νεφρικά σωληναριακά κύτταρα στο IRI (Εικόνα 1Ε). Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν μετατόπιση IRI και ενεργοποίηση του AKT1 στα μιτοχόνδρια.
Εικόνα 1. Οξεία μετατόπιση και ενεργοποίηση της ΑΚΤ1 στα νεφρικά μιτοχόνδρια που προκαλείται από ισχαιμία.
Δημιουργία διαγονιδιακών ποντικών με επαγώγιμη έκφραση ειδική για το νεφρικό σωληνάριο μιας κυρίαρχης αρνητικής ΑΚΤ στα μιτοχόνδρια
Για να ελέγξουμε την υπόθεση ότι η ενεργοποίηση του νεφρικού σωληναριακού μιτοχονδριακού AKT1 κατά τη διάρκεια της IRI προστατεύει το νεφρό από το AKI και την επακόλουθη ανάπτυξη ΧΝΝ, δημιουργήσαμε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού που επιτρέπει την επαγόμενη από την ταμοξιφαίνη (TAM) έκφραση της σωληναριακής μιτοχονδριακής στόχευσης του κυρίαρχου-αρνητικού AKT1. Στο Ν άκρο προστέθηκαν κυρίαρχες αρνητικές ΑΚΤ1 (mdnAKT) και μιτοχονδριακές αλληλουχίες στόχευσης. Η υπό όρους έκφραση της ταμοξιφαίνης των διαγονιδίων ΑΚΤ1 προκλήθηκε χρησιμοποιώντας pCALNL (βλ. Υλικά και Μέθοδοι). Για να αποκλειστούν συγχυτικές επιδράσεις που σχετίζονται με την τυχαία ενσωμάτωση διαγονιδιακών συστοιχιών εντός του γονιδιώματος, εισήχθη ένα μόνο αντίγραφο του διαγονιδίου με ομόλογο ανασυνδυασμό σε κύτταρα ES με στοχευμένα διαγονίδια στον τόπο Gt(ROSA) 26or σε ένα χρωμόσωμα. Ποντίκια δύο γονιδίων (KMDAKT) ελήφθησαν με διασταύρωση των ποντικών mdnAKT που προκλήθηκαν από tam με ημίζυγα ποντίκια KSP-CreERT2, όπου η επαγόμενη από tam δραστηριότητα Cre καθοδηγήθηκε από τους ειδικούς για τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα προαγωγείς καλμοδουλίνης 16. Η έγχυση tam προκάλεσε τη δραστικότητα Cre, τα απομονωμένα μιτοχόνδρια και τις διαχωρισμένες με SDS-PAGE μιτοχονδριακές πρωτεΐνες για ανοσοστύπωση. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ΤΑΜ προκάλεσε με επιτυχία την έκφραση του μεταλλαγμένου ΑΚΤ1. Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ήταν μη ανιχνεύσιμη σε ποντίκια KMDAKT, ποντίκια KSPCreERT2 και ποντίκια άγριου τύπου (ένεση αραβοσιτέλαου).
Για την επαλήθευση της ειδικής για τους νεφρούς έκφρασης, οι μιτοχονδριακές πρωτεΐνες εκχυλίστηκαν από διαφορετικούς ιστούς μετά την ένεση ΤΑΜ. Το μεταλλαγμένο AKT1 με την επισήμανση του εκφράστηκε μόνο στο νεφρό. Οι τομές νεφρών χρωματίστηκαν με αντισώματα anti-his-tag και μιτοχονδριακό Mitotracker για απεικόνιση ανοσοφθορισμού. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι όλα τα μεταλλαγμένα ΑΚΤ1 χρωματίστηκαν με αντίσωμα His-tag και εντοπίστηκαν στα μιτοχόνδρια. Δεν ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις AKT1 στα σπειράματα. Η ενζυματική δραστηριότητα του μιτοχονδριακού AKT1 αναλύθηκε χρησιμοποιώντας ανασυνδυασμένη GSK3 για να επιβεβαιωθεί ο σημαντικός αρνητικός ρόλος στα μιτοχόνδρια των σωληναρίων KMDAKT που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με tam. Εφόσον το μιτοχονδριακό AKT1 των νεφρικών σωληναρίων ενεργοποιείται από το IRI, συγκρίναμε την ενζυματική δραστηριότητα του AKT1 σε μιτοχόνδρια που απομονώθηκαν από ποντίκια που έλαβαν tam και ποντίκια που έλαβαν αραβοσιτέλαιο μετά από IRI. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η νεφρική μιτοχονδριακή δραστηριότητα ΑΚΤ1 αναστέλλεται σημαντικά στα ποντίκια KMDAKT που έλαβαν TAM. Επομένως, αυτή η διαγονιδιακή σειρά ποντικών είναι ένα καλό μοντέλο για τη μελέτη του ρόλου του AKT1 στα σωληνοειδή μιτοχόνδρια.
Οφέλη Cistanche
Η αναστολή του μιτοχονδριακού AKT των νεφρικών σωληναρίων επιδείνωσε την IRI in vivo
Το IRI προκλήθηκε σε μονόπλευρη νεφρική ισχαιμία. Στην τελευταία σειρά πειραμάτων, το φωσφορυλιωμένο AKT1 ήταν μόλις ανιχνεύσιμο στα μιτοχόνδρια των εγγύς νεφρικών σωληναρίων. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στη νεφρική ιστολογία, το άζωτο ουρίας αίματος (BUN) και την κρεατινίνη ορού (Cr) σε ποντικούς KMDAKT που έλαβαν αραβοσιτέλαιο και ταμ, υποδηλώνοντας ότι η σηματοδότηση του μιτοχονδριακού AKT1 δεν έχει σημαντικό ρόλο στη νεφρική δομή και λειτουργία κατά την έναρξη πριν από την επαγωγή της IRI. Για να διερευνηθεί εάν το μιτοχονδριακό AKT1 παίζει προστατευτικό ρόλο κατά τη διάρκεια της IRI, χρησιμοποιήθηκε μονόπλευρη IRI για την επαγωγή ΑΚΙ σε ποντικούς με αραβοσιτέλαιο ή ποντίκια TAM-KMDAKT. Δεν υπήρχαν διαφορές στα επίπεδα BUN ή Cr που λήφθηκαν αμέσως μετά την επαγωγή του IRI, αλλά σε ποντικούς TAM-KMDAKT, τόσο τα επίπεδα BUN όσο και Cr ήταν σημαντικά αυξημένα μετά από 45 ημέρες. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η αποκλεισμένη ενεργοποίηση του μιτοχονδριακού AKT1 στα νεφρικά σωληνάρια κατά τη διάρκεια της IRI επιδείνωσε την καθυστερημένη ανάπτυξη νεφρικής δυσλειτουργίας. Η ιστολογική ανάλυση τμημάτων νεφρών που χρωματίστηκαν με Η&Ε έδειξε ότι η νεφρική βλάβη επιδεινώθηκε σε ποντικούς TAM-KMDAKT. Η βαθμολογία του Jablonski για νεφρική σωληναριακή βλάβη ήταν υψηλότερη με απώλεια του περιγράμματος της σωληναριακής βούρτσας, σωληνοειδούς λύσης και περισσότερα υπολείμματα στον αυλό του αυλού (p=0.018). Για να αποκλειστεί η επίδραση της TAM ή της Cre recombinase, αναλύσαμε επίσης ποντίκια KSP/CreERT2 με έγχυση TAM και οι βαθμολογίες Jablonski ήταν παρόμοιες σε ποντίκια αραβοσιτέλαου KMdakt και TAM-KSP/CreERT2 την ημέρα 7 μετά την IRI (Εικόνα 3D) (p{{ 19}}.7613). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα ευρήματά μας δεν συγχέονται από τις επιδράσεις του TAM ή της Cre recombinase. Σε ποντικούς TAM-KMDAKT μετά από IRI, η χρώση με τρίχρωμο Masson έδειξε υψηλότερη ινωτική περιοχή (ποσοστό ) (ρ<0,001), συνοδευόμενη από διαταραγμένες σωληναριακές δομές με ενδοαυλικά εκμαγεία και θραύσματα. Η έκφραση col1a αυξήθηκε, σύμφωνα με τη χρώση τριχρωμίου Masson. Η έκφραση tGF δεν αυξήθηκε, υποδηλώνοντας ότι το μιτοχονδριακό AKT1 δεν ρύθμιζε τη φλεγμονώδη απόκριση. Μετά την IRI, η έκφραση του δείκτη σωληναριακής βλάβης-KIM -1 αυξήθηκε στην ομάδα TAM-KMDAKT, επιβεβαιώνοντας την αυξημένη νεφρική βλάβη στην ομάδα TAM-KMDAKT (ρ=0.002).
Η χρώση TUNEL χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της απόπτωσης των νεφρικών κυττάρων. Ο αριθμός των αποπτωτικών κυττάρων αυξήθηκε σημαντικά στα σωληνάρια (p{0}}.0054) και στα σπειράματα (p<0,001) των ποντικών TAM-KMDAKT σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Προτείνεται ότι η αναστολή του σωληναριακού μιτοχονδριακού AKT1 κατά τη διάρκεια της IRI επιδεινώνει τον θάνατο των σωληναριακών κυττάρων και τη σπειραματική βλάβη. Σύμφωνα με αυτό, η ενεργοποίηση τόσο της κασπάσης 9 (προαγωγέας) όσο και της κασπάσης 3 (εκτελεστής) αυξήθηκε σημαντικά στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναριών TAM-KMDAKT. Για την περαιτέρω διερεύνηση των χρόνιων σπειραματικών αλλαγών, πραγματοποιήθηκε ανάλυση χρώσης περιοδικού οξέος-Schiff (PAS) σε τομές νεφρών για τον ποσοτικό προσδιορισμό της σπειραματοσκλήρωσης. Αν και δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη σπειραματοσκλήρωση 7 ημέρες μετά την IRI (p=0.2634), βρέθηκε περισσότερη σπειραματοσκλήρωση σε ποντικούς TAM-KMDAKT στις 45 ημέρες μετά την IRI (p<0,001). Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι η νεφρική σωληναριακή μιτοχονδριακή οδός σηματοδότησης AKT μπορεί να ρυθμίζει το σχηματισμό σπειραματικής ουλής κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης ΧΝΝ. Η ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier έδειξε την επίδραση της αναστολής της σωληναριακής μιτοχονδριακής ΑΚΤ στην έκβαση του IRI. Η επιβίωση μειώθηκε μετά από IRI σε ποντικούς TAM-KMDAKT σε σύγκριση με τους ελέγχους (ρ=0.0013).
Το ποσοστό επιβίωσης των ποντικών TAM-KMDAKT ήταν σημαντικά χαμηλότερο από αυτό των μαρτύρων εντός 7 ημερών μετά την IRI, αλλά τα επίπεδα BUN/Cr των ποντικών TAM- και καλαμποκέλαιου-KMDAKT ήταν παρόμοια κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Οι αναφερόμενες αλλαγές BUN/Cr σε ποντίκια που έλαβαν TAM μπορεί να έχουν υποτιμηθεί λόγω της μη διαθεσιμότητας δεδομένων BUN/Cr από νεκρά ποντίκια. Επιπλέον, η υψηλότερη θνησιμότητα στα ποντίκια TAM-KMDAKT μπορεί να οφείλεται σε δυσλειτουργία των περιφερικών οργάνων (πνεύμονας, καρδιά, εγκέφαλος) και όχι μόνο από αλλαγές BUN/Cr.
Ο ρόλος του σωληνοειδούς μιτοχονδριακού AKT1 αξιολογήθηκε επίσης σε θηλυκά ποντίκια KMDAKT. Το BUN/Cr ορού και η ιστολογία των νεφρών ήταν σχετικά υψηλότερα σε θηλυκά ποντίκια TAM-KMDAKT 45 ημέρες μετά την IRI. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική επίδραση στο φύλο.
Φυτικό Cistanche
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Yang JY, Deng W, Chen Y, et al. Εξασθενημένη μετατόπιση και ενεργοποίηση της μιτοχονδριακής Akt1 μετριασμένη δραστικότητα συμπλόκου V μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στο διαβητικό μυοκάρδιο. J ΜοΙ Cell Cardiol. 2013; 59:167-175.
2. Wang Z, Ying Z, Bosy-Westphal Α, et al. Ειδικοί μεταβολικοί ρυθμοί των κύριων οργάνων και ιστών κατά την ενήλικη ζωή: αξιολόγηση από το μηχανιστικό μοντέλο της ενεργειακής δαπάνης ηρεμίας. Am J Clin Nutr. 2010;92(6):1369–77.
3. Li SY, Susztak K. The Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1alpha (PGC-1alpha) in Kidney Disease. Semin Nephrol. 2018; 38 (2): 121–6.
4. Portilla D, Dai G, McClure Τ, et al. Αλλαγές του PPARalpha και του συνενεργοποιητή του PGC-1 σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια που προκαλείται από σισπλατίνη. Kidney Int. 2002; 62 (4): 1208–18.
5. Forbes JM. Μιτοχόνδρια-Παίκτες ισχύος στη λειτουργία των νεφρών; Trends Endocrinol Metab. 2016; 27(7):441–4425.
6. Szeto HH, Liu S, Soong Υ, et αϊ. Η βελτίωση της μιτοχονδριακής βιοενεργειακής δράσης υπό ισχαιμικές συνθήκες αυξάνει την ανοχή στη θερμή ισχαιμία στους νεφρούς. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;308(1):F11– F21.6.
7. Kalogeris T, Baines CP, Krenz M, et al. Κυτταρική βιολογία τραυματισμού ισχαιμίας/επαναιμάτωσης. Int Rev Cell ΜοΙ Biol. 2012; 298:229-317.
8. Gracia-Sancho J, Casillas-Ramirez A, Peralta C. Μοριακά μονοπάτια στην προστασία του ήπατος από τραυματισμό ισχαιμίας/επαναιμάτωσης: ενημέρωση του 2015. Clin Sci (Λονδίνο). 2015; 129 (4): 345–62.
9. Βλέπε EJ, Jayasinghe Κ, Glassford Ν, et al. Μακροπρόθεσμος κίνδυνος ανεπιθύμητων εκβάσεων μετά από οξεία νεφρική βλάβη: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση μελετών κοόρτης που χρησιμοποιούν συναινετικούς ορισμούς της έκθεσης. Kidney Int. 2019; 95 (1): 160–72.
10. Szeto HH, Liu S, Soong Υ, et αϊ. Η προστασία των μιτοχονδρίων μετά από οξεία ισχαιμία Αποτρέπει την παρατεταμένη ανοδική ρύθμιση της IL-1βήτα και της IL-18 και συλλαμβάνει τη ΧΝΝ. J Am Soc Nephrol. 2017; 28 (5): 1437–49.
11. Tran MT, Zsengeller ZK, Berg AH, et αϊ. Το PGC1alpha οδηγεί τη βιοσύνθεση NAD συνδέοντας τον οξειδωτικό μεταβολισμό με την προστασία των νεφρών. Φύση. 2016;531(7595):528–32.
12. Tait SW, Green DR. Μιτοχόνδρια και κυτταρική σηματοδότηση. J Cell Sci. 2012; 125 (Pt 4): 807–815.
13. Deng W, Leu HB, Chen Υ, et αϊ. Η πρωτεϊνική κινάση Β (PKB/AKT1) σχημάτισε σύμπλοκα σηματοδότησης με μιτοχονδριακές πρωτεΐνες και απέτρεψε τη δυσλειτουργία της γλυκολυτικής ενέργειας σε καλλιεργημένα καρδιομυοκύτταρα κατά τη διάρκεια τραυματισμού ισχαιμίας-επαναιμάτωσης. Ενδοκρινολογία. 2014; 155 (5): 1618–28.
14. Kanegae Υ, Lee G, Sato Υ, et αϊ. Αποτελεσματική ενεργοποίηση γονιδίου σε κύτταρα θηλαστικών με χρήση ανασυνδυασμένου αδενοϊού που εκφράζει ειδική για τη θέση ανασυνδυάση Cre. Nucleic Acids Res. 1995;23(19):3816–21.
15. Matsuda T, Cepko CL. Ελεγχόμενη έκφραση διαγονιδίων που εισάγονται με ηλεκτροδιάτρηση in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2007 1 16;104(3):1027–32.
16. Lee SA, Cozzi Μ, Bush EL, et al. Δυσλειτουργία απομακρυσμένων οργάνων σε οξεία νεφρική βλάβη: μια ανασκόπηση. Am J Kidney Dis. 2018; 72 (6): 846–856.
Hugo YH Lin1,2,3,4, Νόστιμος Τσεν1, Yu-Han Chen1, Albert P. Ta1,2, Hsiao-Chen Lee1,5, Grant R. MacGregor6, Νοσρατόλα Δ. Βαζίρη1,2, Ping H. Wang1,2,7
1. UC Irvine Diabetes Center and Department of Medicine, University of California, Irvine, California
2. Τμήμα Φυσιολογίας και Βιοφυσικής, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Irvine, Καλιφόρνια
3. Τμήμα Ιατρικής, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Kaohsiung, Kaohsiung, Ταϊβάν
4. Τμήμα Εσωτερικής Ιατρικής, Kaohsiung Municipal Ta-Tung Hospital, Ταϊβάν
5. Τμήμα Πλαστικής Χειρουργικής, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Kaohsiung, Kaohsiung, Ταϊβάν
6. Τμήμα Αναπτυξιακής και Κυτταρικής Βιολογίας, University of California, Irvine, California
7. Τμήμα Διαβήτη, Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, Εθνικό Ιατρικό Κέντρο City of Hope, Duarte, Καλιφόρνια
