Μέρος Ⅰ: Η μακροπρόθεσμη αναστολή της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 επιδεινώνει την υπέρταση και τις νεφρικές και καρδιακές ανωμαλίες σε παχύσαρκους αρουραίους με αυθόρμητη υπερτασική καρδιακή ανεπάρκεια

Επικοινωνία: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Edwin K.Jackson; Zaichuan Mi; Delbert G.Gillespie; Dongmei Cheng; Stevan P. Tofovic

ΙΣΤΟΡΙΚΟ: The long-term effects of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitors on blood pressure and cardiovascular and renal health remain controversial, Herein, we investigated the extended (>182 ημέρες) επιδράσεις της αναστολής του DPP4 σε ένα μοντέλο αυτόματης υπέρτασης, καρδιακής ανεπάρκειας, σακχαρώδους διαβήτη, παχυσαρκίας και υπερλιπιδαιμίας.

ΜΕΘΟΔΟΙ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:Ενήλικες παχύσαρκοι αρουραίοι με αυθόρμητη υπερτασική καρδιακή ανεπάρκεια (SHHF) εμφυτεύτηκαν με ραδιοπομπούς για τη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης του αίματος. Δύο εβδομάδες αργότερα, οι SHHF τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε έναν αναστολέα DPP4 (σιταγλιπτίνη, 80 mg/kg την ημέρα σε πόσιμο νερό) είτε ένα εικονικό φάρμακο. Στο τέλος των μετρήσεων ραδιοτηλεμετρίας, αξιολογήθηκαν η νεφρική και καρδιακή λειτουργία και η ιστολογία, καθώς και άλλες σχετικές βιοχημικές παράμετροι. Για τις πρώτες 25 ημέρες, οι μέσες αρτηριακές αρτηριακές πιέσεις ήταν παρόμοιες στο SHHF που έλαβαν σιταγλιπτίνη έναντι του μάρτυρα. Στη συνέχεια, οι μέσες αρτηριακές πιέσεις αυξήθηκαν περισσότερο σε SHHF που έλαβαν σιταγλιπτίνη (P<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ:Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι, σε ορισμένα γενετικά υπόβαθρα, η μακροχρόνια θεραπεία με αναστολέα DPP4 είναι επιβλαβής και προσδιορίζει ένα ζωικό μοντέλο για τη μελέτη μηχανισμών και τη δοκιμή τρόπων πρόληψης των παθολογικών καταστάσεων που προκαλούνται από τον αναστολέα DPP4.

Λέξεις κλειδιά:αναστολείς διπεπτιδυλοπεπτιδάσης 4, καρδιακή βλάβη, υπέρταση, νεφρικές βλάβες, αυθόρμητα υπερτασική καρδιακή ανεπάρκεια

Νεφρική προστατευτική δράση του Cistanche

Οι αναστολείς διπεπτιδυλοπεπτιδάσης 4 (DPP4) (DPP4ls, π.χ. σιταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη και αλογλιπτίνη) είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη κατηγορία αντιδιαβητικών φαρμάκων που αυξάνουν τα επίπεδα ινκρετίνης αναστέλλοντας το μεταβολισμό τους από το DPP4. Επειδή η ενεργοποίηση των υποδοχέων ινκρετίνης αυξάνει την απελευθέρωση ινσουλίνης και καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης, η θεραπεία με DPP4I βελτιώνει την ομοιόσταση της γλυκόζης.1.2

Ωστόσο, υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι τα DPP4 αποδίδουν μη βέλτιστα καρδιαγγειακά και νεφρικά αποτελέσματα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Για παράδειγμα, η δοκιμή SAVOR-TIMI 53 (Αξιολόγηση σαξαγλιπτίνης των αγγειακών εκβάσεων που καταγράφηκαν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη [SAVOR]-θρομβόλυση στο έμφραγμα του μυοκαρδίου [TIM]53) ανέφερε ότι η σαξαγλιπτίνη αύξησε σημαντικά τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, προκάλεσε νεφρική ανεπάρκεια για την αύξηση της θνησιμότητας από κάθε αιτία. Αν και μια ανάλυση της μελέτης EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes With Alogliptin vs Standard of Care in Patients with Type 2 Diabetes Melltus and Acute Coronary Syndrome) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αλογλιπτίνη δεν αυξάνει τη συνολική νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια4, αυτή η ανάλυση αποκάλυψε μια σημαντικά αυξημένη ποσοστό νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε μια υποομάδα ασθενών χωρίς ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας που έλαβαν θεραπεία με αλογλιπτίνη.4 Πράγματι, μια συμβουλευτική επιτροπή του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αλογλιπτίνη αυξάνει τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια. Σε συμφωνία με αυτό το συμπέρασμα, αρκετές μελέτες παρατήρησης κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι το DPP4I αυξάνει τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια.5.6 Μια ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 54 δοκιμές που συμμετείχαν 74 737 ασθενείς σημείωσε σχεδόν σημαντικό 10,6 τοις εκατό αυξημένο κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς λαμβάνοντας DPP4ls.7 Επιπλέον, οι Chen et al κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η σιταγλιπτίνη δεν είχε καρδιαγγειακά οφέλη, αλλά αύξανε τον κίνδυνο επαναλαμβανόμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου και επαναγγείωσης των στεφανιαίων αγγείων και το PROLOGUE (Πρόγραμμα Αγγειακής Αξιολόγησης υπό Έλεγχο Γλυκόζης από Αναστολέα DPP{22}). Η μελέτη δεν βρήκε στοιχεία ότι η σιταγλιπτίνη μειώνει την εξέλιξη του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα της καρωτίδας.9 Στην καλύτερη περίπτωση, οι δοκιμές καρδιαγγειακής έκβασης υποδηλώνουν ότι τα DPP4ls δεν βελτιώνουν την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο.2 Αυτό έρχεται σε πλήρη αντίθεση με τη γλυκαγόνη αγωνιστές υποδοχέων τύπου πεπτιδίων-1 (GLP-1RAs), οι οποίοι σαφώς προσφέρουν καρδιαγγειακά και νεφρικά οφέλη ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ενεργοποιώντας άμεσα τους υποδοχείς ινκρετίνης.2

Ακτεοσίδη Cistanche για την υγεία των νεφρών

Η καλύτερη κατανόηση του γιατί τα DPP4s υπολειτουργούν, σε σχέση με τις GLP-1ΡΑ, όσον αφορά τη βελτίωση των καρδιαγγειακών και νεφρικών αποτελεσμάτων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, μπορεί να αποκαλύψει σημαντικές ενδείξεις ως προς τις αιτίες και τις θεραπείες για καρδιαγγειακές και νεφρικές παθήσεις και μπορεί να προτείνει τρόπους βελτίωσης των αποτελεσμάτων με τη θεραπεία DPP4I. Αυτό που χρειάζεται για να επιτευχθούν αυτοί οι στόχοι είναι ένα αξιόπιστο ζωικό μοντέλο στο οποίο τα DPP4s ενισχύουν τον γλυκαιμικό έλεγχο αλλά επιδεινώνουν την καρδιακή και νεφρική έκβαση. Χρησιμοποιώντας ένα τέτοιο ζωικό μοντέλο, μπορεί να είναι δυνατό να διευκρινιστούν τα ακόλουθα: (1) ποια βιοχημικά συστήματα που ενεργοποιούνται από DPP4ls εξουδετερώνουν τις ευεργετικές καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις των DPP4ls σε ασθενείς. (2) ποιοι ασθενείς θα ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία με DPP4I. και (3) ποιες συνθεραπείες θα μπορούσαν να συνδυαστούν με DPP4ls για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων των ασθενών.

Δυστυχώς, σε πλήρη αντίθεση με τους διαβητικούς ασθενείς, τα ζωικά μοντέλα σακχαρώδους διαβήτη είναι συντριπτικά και παρουσιάζουν σταθερά αξιοσημείωτα βελτιωμένα νεφρικά και καρδιαγγειακά αποτελέσματα με τη θεραπεία με DPP4I.10-22 Ωστόσο, η πρόσφατη εργασία μας καταδεικνύει τις εξαρτώμενες από το πλαίσιο επιπτώσεις της μακροχρόνιας θεραπείας με σιταγλιπτίνη στην αρτηριακή πίεση σε ζωικά μοντέλα. Από αυτή την άποψη, παρατηρήσαμε ότι η σιταγλιπτίνη αυξάνει την αρτηριακή πίεση σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους (SHR), έχει μικρή επίδραση στην αρτηριακή πίεση σε αρουραίους Wistar-Kyoto (WKY) και είναι αντιυπερτασική σε αρουραίους με μια πολυγενετικά καθοδηγούμενη εκδοχή του μεταβολικού συνδρόμου. (Zucker διαβητικοί αρουραίοι Sprague-Dawley).23 Επειδή αυτές οι μελέτες χρησιμοποίησαν το ίδιο φάρμακο, την ίδια δόση και τον ίδιο πειραματικό σχεδιασμό, αλλά απέδωσαν ποιοτικά διαφορετικά αποτελέσματα στην αρτηριακή πίεση, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι οι επιδράσεις των DPP4 εξαρτώνται από το περιβάλλον.24

Νεφρικές επιδράσεις του βοτάνου cistanche

Το γεγονός ότι η σιταγλιπτίνη επιδεινώνει την υπέρταση σε SHR, αλλά δεν επηρεάζει δυσμενώς την αρτηριακή πίεση σε αρουραίους WKY ή Zucker διαβητικούς Sprague-Dawley, παρακίνησε την παρούσα μελέτη να διερευνήσει τις «παρατεταμένες» μακροπρόθεσμες επιδράσεις της σιταγλιπτίνης σε παχύσαρκους αρουραίους με αυθόρμητη υπερτασική καρδιακή ανεπάρκεια. SHHF). Επειδή τα παχύσαρκα SHHF έχουν γενετικό υπόβαθρο SHR, θα πρέπει να είναι ευαίσθητα στις δυσμενείς επιπτώσεις των DPP4ls. Επιπλέον, επειδή το SHHF έχει έναν φαινότυπο που περιλαμβάνει το μεταβολικό σύνδρομο (παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη, δυσλιπιδαιμία και υπέρταση) και καρδιακά και νεφρικά παθολογικά χαρακτηριστικά και δυσλειτουργία,25 θα πρέπει να είναι πιο ευαίσθητα στις αρνητικές καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις των DPP4ls και θα πρέπει να είναι καλύτερα μοντελοποιούν τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών που συχνά συνταγογραφούνται DPP4ls. Επομένως, υποθέσαμε ότι αυτό το ζωικό μοντέλο μπορεί να είναι ιδανικό για την αποκάλυψη των αρνητικών επιπτώσεων των DPP4ls. Η τρέχουσα μελέτη δείχνει αναμφίβολα ότι, στο κατάλληλο γενετικό υπόβαθρο (πλαίσιο), η παρατεταμένη χορήγηση DPP4ls αυξάνει την αρτηριακή πίεση και επιδεινώνει την καρδιακή και νεφρική δομή και λειτουργία. Αυτά τα ευρήματα έχουν επιπτώσεις στην τρέχουσα χρήση των DPP4Is και υποδηλώνουν ότι το παχύσαρκο SHHF μπορεί να είναι ένα χρήσιμο προκλινικό μοντέλο για την επίτευξη καλύτερης κατανόησης των φαρμακολογικών χαρακτηριστικών των DPP4ls. Αυτή η καλύτερη κατανόηση μπορεί, με τη σειρά της, να βελτιώσει τα παραδείγματα θεραπείας με DPP4ls και να εντοπίσει νέους στόχους για φάρμακα που στοχεύουν στην πρόληψη και τη θεραπεία καρδιαγγειακών και νεφρικών παθήσεων.

Συμπληρώματα Cistancheγια την υγεία των νεφρών

Σημείωση: Το παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό βότανο cistanche (γνωστό και ως «βότανο δράκου» και «τζίνσενγκ της ερήμου»), αναπτύσσεται μόνο στις άνυδρες και ζεστές ερήμους. Ως ένα από τα εννέα αθάνατα βότανα, το Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) περιέχει πλούσια αποτελεσματικά συστατικά όπως εχινακοσίδη, ακτεοσίδη, ολικές φαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδες, φλαβονοειδή, πολυσακχαρίτες κ.λπ. Θρεπτικό βότανο και υλικό διατροφής για την ανοσία των ανθρώπων, τα εσωτερικά όργανα, τα εγκεφαλικά κύτταρα και τους νευρώνες κ.λπ. βελτίωση της σεξουαλικής λειτουργίας και της νεφρικής λειτουργίας. κατά της κούρασης? αντι γήρανση; βελτίωση της μνήμης? κατά της νόσου του Πάρκινσον? κατά της νόσου του Alzheimer? αντιοξείδωση? ευκολία-δυσκοιλιότητα? αντιφλεγμονώδη? προώθηση της ανάπτυξης των οστών, λεύκανση του δέρματος. προστατεύει το συκώτι? και τα λοιπά.