Μέρος Ⅰ Καταλυτικά αντιοξειδωτικά στο νεφρό

Αφηρημένη

Το αντιδραστικό οξυγόνο και το αντιδραστικό άζωτο συνδέονται στενά με τη νεφρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης, της χρόνιας νεφρικής νόσου, της υπερτασικής νεφροπάθειας και της διαβητικής νεφροπάθειας. Ως εκ τούτου, τα αντιοξειδωτικά είναι σημαντικά για τη θεραπεία των νεφρικών παθήσεων. Τα καταλυτικά αντιοξειδωτικά ορίζονται ως μικρά μόρια που μιμούνται αντιοξειδωτικά ένζυμα όπως η υπεροξειδική δισμουτάση, η καταλάση και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, μερικά από τα οποία είναι ισχυρά αποτοξινωτικά των υπεροξειδίων των λιπιδίων και των υπεροξυνιτρωδών αλάτων. Αρκετά καταλυτικά αντιοξειδωτικά έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικά σε διάφορα μοντέλα ασθενειών in vitro και in vivo που σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής νόσου. Αυτό το άρθρο εξετάζει τον ρόλο των αντιοξειδωτικών ενζύμων στη νεφρική νόσο, την ταξινόμηση των καταλυτικών αντιοξειδωτικών και την τρέχουσα χρήση τους στη νεφρική νόσο.

Λέξεις-κλειδιά

καταλάση; υπεροξειδάση γλουταθειόνης; υπεροξείδιο δισμουτάση; καταλυτικά αντιοξειδωτικά? νεφρό;Οφέλη Cistanche.

Κάντε κλικ εδώ για να λάβετεΕπιδράσεις Cistanche στα νεφρά

Εισαγωγή

Το οξειδωτικό στρες περιγράφει την ανισορροπία μεταξύ του σχηματισμού δραστικών ουσιών και της άμυνας των αντιοξειδωτικών όταν διαταράσσεται το σήμα οξειδοαναγωγής ή η μοριακή βλάβη. Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και τα αντιδραστικά είδη αζώτου (RNS) είναι τοξικά υποπροϊόντα του βασικού μεταβολισμού οξυγόνου σε ζωντανούς οργανισμούς. Αυτές οι ελεύθερες ρίζες περιλαμβάνουν το υπεροξείδιο (Ο₂-), υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η₂O₂), οξείδιο του αζώτου (ΝΟ-), ρίζες υδροξυλίου (ΟΗ-), υπεροξυνιτρώδη (ΟΝΟΟ-), και ρίζες υπεροξυλίου λιπιδίου (LOO-). Κατά την αναπνοή, το ενδοκυτταρικό Ο₂- παράγεται ενδογενώς στα μιτοχόνδρια και τα ROS παράγονται από σύμπλοκα στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων και από μερικώς μειωμένους μεταβολίτες του μοριακού οξυγόνου που σχηματίζονται σε βιολογικά συστήματα. Η υπερβολική παραγωγή ROS συμβαίνει μέσω της ενεργοποίησης συγκεκριμένων οξειδωτικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένης της οξειδάσης φωσφορικής νικοτιναμίδης δινουκλεοτιδίου (NADPH) (NOX), οξειδάσης ξανθίνης, μη συζευγμένης συνθάσης μονοξειδίου του αζώτου (NOS) και ενζύμων που μεταβολίζουν αραχιδονικό οξύ. , υδατάνθρακες και DNA, οδηγώντας τελικά σε κυτταρική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, έχουν θεωρηθεί σημαντικοί ρυθμιστές σε πολλά μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης από τα πρώτα χρόνια (Εικόνα 1). Οι αντιοξειδωτικοί αμυντικοί μηχανισμοί είναι πολύπλοκοι και διαμερισματοποιημένοι και μπορούν να ρυθμίσουν ανεξάρτητα τα επίπεδα ROS στο κυτταρόπλασμα, τα μιτοχόνδρια και τον πυρήνα. Στα ζωντανά συστήματα, τα επίπεδα ROS ρυθμίζονται από μια ποικιλία αντιοξειδωτικών ενζύμων, όπως η υπεροξειδική δισμουτάση (SOD), η καταλάση (CAT), η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx), η υπεροξιρεδοξίνη (Prx), η θειορεδοξίνη (Trx) και η οξειδάση του κυτοχρώματος c.

Εικόνα 1. Σχηματική επισκόπηση ενδογενών πηγών οξειδωτικού στρες και αντιοξειδωτικών αντιδράσεων σε νεφρική βλάβη. Εξωγενείς (περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως ρύπανση αέρα και νερού, κάπνισμα, φάρμακα και ακτινοβολία) και ενδογενείς (φυσιολογικές μεταβολικές διεργασίες σε ζωντανούς οργανισμούς) πηγές οξειδωτικού στρες παράγουν αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS). Ενδογενώς, τα ROS παράγονται ως προϊόντα βιοχημικών αντιδράσεων στα μιτοχόνδρια (σύστημα μεταφοράς ηλεκτρονίων, ETS), στη πλασματική μεμβράνη, στο κυτταρόπλασμα (συμπεριλαμβανομένων των υπεροξισωμάτων και των λυσοζύμων) και στη μεμβράνη του ενδοπλασματικού δικτύου. Το μιτοχονδριακό ETS, η οξειδάση της δινουκλεοτιδικής φωσφορικής αδενίνης (NADPH), η οξειδάση της ξανθίνης, η μυελοϋπεροξειδάση και η συνθάση του ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου (eNOS) είναι οι κύριες πηγές σχηματισμού κυτταρικών ROS. Μια σημαντική αντίδραση στο σχηματισμό ελεύθερων ριζών είναι οι αντιδράσεις Fenton και Fenton-όπως οι αντιδράσεις για την παραγωγή ROS στις οποίες το Fe2 plus και το Cu plus αντιδρούν με το H2O2 για να σχηματίσουν OH , αντίστοιχα. Για την προστασία και την αποκατάσταση του μοριακού τραυματισμού που προκαλείται από ROS, τα κύτταρα χρησιμοποιούν ένα αμυντικό σύστημα που αποτελείται από ενζυμικά αντιοξειδωτικά, συμπεριλαμβανομένης της υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD), της καταλάσης, της υπεροξειδάσης και μη ενζυματικών αντιοξειδωτικών που παράγονται από το σύστημα γλουταθειόνης. Η κύρια θέση παραγωγής O2•− είναι η εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη κατά τις διεργασίες ETS. Η αποσύνθεση του H2O2 σε νερό και οξυγόνο γίνεται από το SOD, το σύστημα γλουταθειόνης και την καταλάση, με αυτή τη σειρά. Η περίσσεια ROS προκαλεί υπεροξείδωση λιπιδίων, νιτροοξείδωση, οξείδωση γλυκόλης και οξειδωτική βλάβη του DNA, τα οποία μαζί μπορούν να προκαλέσουν αλλοιώσεις πρωτεϊνών, βλάβη του DNA, κυτταρική γήρανση και απόπτωση. Όλες αυτές οι αλλαγές οδηγούν τελικά σε σπειραματοσκλήρωση και σωληναρισιακή διάμεση ίνωση.

Το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται στην παθογένεση πολλών νεφρικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης (ΑΚΙ), της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ), της υπερτασικής νεφροπάθειας και της διαβητικής νεφροπάθειας. Επομένως, τα αντιοξειδωτικά είναι αποτελεσματικά εργαλεία για τη θεραπεία παθήσεων των νεφρών. Τα καταλυτικά αντιοξειδωτικά είναι μικρά μόρια που μιμούνται αντιοξειδωτικά ένζυμα παρόμοια με τα SOD, CAT και GPx, μερικά από τα οποία μπορούν να δράσουν ως αποτοξινωτικοί παράγοντες για τα υπεροξείδια των λιπιδίων και το ONOO-. Δεδομένου ότι αυτές οι ενώσεις είναι καταλυτικές και όχι μόνο σαρωτές ελεύθερων ριζών, παρουσιάζουν ισχυρότερη αντιοξειδωτική δράση από άλλα συμπληρώματα διατροφής. Αυτή η εργασία εξετάζει τον ρόλο των αντιοξειδωτικών ενζύμων στις νεφρικές παθήσεις, την ταξινόμηση των καταλυτικών αντιοξειδωτικών και την τρέχουσα κατάσταση της εφαρμογής τους σε νεφρικές παθήσεις.

Αντιοξειδωτικά Ένζυμα και Νεφρική Νόσος

Τα κύτταρα διαθέτουν σημαντικούς αντιοξειδωτικούς αμυντικούς μηχανισμούς για να προστατεύονται από την τοξική βλάβη των ελεύθερων ριζών. Τα αντιοξειδωτικά μπορεί να έχουν ενδογενείς ή εξωγενείς πηγές, με ενδογενή σύνθεση που παράγει ένζυμα και μικρά μόρια ή η δίαιτα παρέχει σημαντικές εξωγενείς άμυνες. Ανάλογα με τη δραστηριότητά τους, τα αντιοξειδωτικά μπορούν να ταξινομηθούν σε ενζυματικά ή μη. Τα κύρια ενζυματικά αντιοξειδωτικά είναι τα SOD, CAT και GPx. Τα ενδογενή μη ενζυματικά αντιοξειδωτικά περιλαμβάνουν l-αργινίνη, λιποϊκό οξύ, συνένζυμο Q10, μελατονίνη, λευκωματίνη και ουρικό οξύ. Τα εξωγενή μη ενζυματικά αντιοξειδωτικά περιλαμβάνουν φάρμακα όπως ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C), άλφα-τοκοφερόλη (βιταμίνη Ε), φαινολικά αντιοξειδωτικά, έλαιο λεκιθίνης και ακετυλοκυστεΐνη. Πολλά αντιοξειδωτικά συστήματα υπάρχουν επίσης στα νεφρά για την προστασία των νεφρικών ιστών και των σχετικών κυττάρων από το οξειδωτικό στρες.

Συμπληρώματα Cistanche

1. Δισμουτάση υπεροξειδίου και νεφρική νόσο

Το ανιόν της ρίζας υπεροξειδίου είναι μια δυνητικά επιβλαβής ουσία που παράγεται από την αναγωγή με ένα ηλεκτρόνιο του μοριακού οξυγόνου κατά την αναπνοή. Το SOD είναι το βασικό αντιοξειδωτικό ενζυμικό σύστημα και οι περισσότεροι οργανισμοί που ζουν παρουσία οξυγόνου εκφράζουν τουλάχιστον ένα SOD. Το μέταλλο συνδέτη της ενεργής θέσης επιτρέπει την ταξινόμηση SOD: χαλκού-ψευδάργυρου SOD (Cu/Zn-SOD), SOD μαγγανίου (Mn-SOD), SOD σιδήρου (Fe-SOD) και SOD νικελίου (NiSOD). Το SOD είναι μια ομάδα μεταλλοενζύμων που καταλύουν την αντίδραση διάσπασης για την αποτοξίνωση των ROS, η οποία καταλύει τη διάσπαση δύο Ο₂- να δημιουργήσει H₂O₂και μοριακό Ο₂, τα οποία αποσυντίθενται σε νερό και οξυγόνο από το CAT.

Το SOD χωρίζεται επίσης σε τρεις κύριες ισομορφές ανάλογα με τον εντοπισμό του σε υποκυτταρικά διαμερίσματα: SOD1 (Cu/Zn-SOD), SOD2 (Mn-SOD) και SOD3 (εξωκυτταρικό SOD, EC-SOD), που συνήθως βρίσκονται στο νεφρό Το .SOD1 υπάρχει συστατικά στο κυτταρόπλασμα και το κενό μεμβράνης των μιτοχονδρίων, ενώ το SOD2 υπάρχει στα μιτοχόνδρια των ευκαρυωτικών κυττάρων. Το SOD3 είναι ένα Cu/Zn-SOD που εκκρίνεται στον εξωκυττάριο χώρο. Από αυτά τα τρία SOD, το SOD1 είναι άφθονο στους περισσότερους ιστούς, αντιπροσωπεύοντας το 60-80 τοις εκατό της δραστηριότητας SOD στα νεφρικά αγγεία και περίπου το 30 τοις εκατό της δραστηριότητας SOD στα νεφρικά αγγεία. Το SOD2 εκφράζεται επίσης στα περισσότερα κύτταρα ιστών, όπως π.χ. το στομάχι, τον πνεύμονα, τους σκελετικούς μυς, τον σπλήνα, την καρδιά, το ήπαρ, τα νεφρά και τον εγκέφαλο. Το SOD3 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στα αγγεία, στους νεφρούς, στους πνεύμονες και στην καρδιά. Αν και το SOD1 αντιπροσωπεύει το υψηλότερο ποσοστό νεφρικής δραστηριότητας SOD, οι παθολογικές αλλαγές που σχετίζονται με την ανεπάρκεια SOD2 και την ανεπάρκεια SOD1 είναι πιο σοβαρές επειδή τα ROS και RNS σχηματίζονται κυρίως στα μιτοχόνδρια.

Και οι τρεις ισομορφές SOD παίζουν καθοριστικό ρόλο στην εξέλιξη και την ύφεση διαφόρων νεφρικών παθήσεων. Αρκετές πειραματικές μελέτες παρέχουν ενδείξεις ότι η αφαίρεση ή η υπερέκφραση του χλοοτάπητα μέσω γενετικού χειρισμού ή φαρμάκων μπορεί να αλλάξει το οξειδωτικό στρες και τη σοβαρότητα της νόσου σε ΑΚΙ ή ΧΝΝ. Η εξάντληση του SOD1 οδηγεί σε σημαντική αύξηση της νεφρικής σηματοδότησης με τη μεσολάβηση του ενισχυτή ελαφριάς αλυσίδας πυρηνικού παράγοντα  (NF-κB) και της οξειδωτικής βλάβης του DNA σε ενεργοποιημένα Β κύτταρα. Πράγματι, η νεφρική λειτουργία μειώθηκε σοβαρά μετά από τραυματισμό νεφρικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (I/R) σε ποντικούς νοκ-άουτ SOD1 και η θεραπεία με ανασυνδυασμένο ανθρώπινο SOD1 μείωσε σημαντικά το ROS και βελτίωσε τη νεφρική λειτουργία μειώνοντας τον παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF)- και την ιντερλευκίνη (IL) {7}} επίπεδα σε ιστούς με νεφρική βλάβη I/R. Σε ποντίκια με μονόπλευρη απόφραξη ουρητήρα (UUO), η ανεπάρκεια SOD1 ενίσχυσε την ευαίσθητη στο άλας υπέρταση και τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση, ενώ σε ποντίκια με μονόπλευρη απόφραξη ουρητήρα b, η υπερέκφραση SOD1 ή η θεραπεία με χρόνια κροταφικό λοβό ακύρωσε αυτά τα ευρήματα. Το sOD1 ρυθμίζει επίσης τη νεφρική μικροαγγειακή αναδιαμόρφωση, την αντιδραστικότητα των μικρών αρτηριών και την ευαισθησία στην αγγειοτενσίνη II (Ang II). Τα ποντίκια νοκ-άουτ sOD1 εμφάνισαν αυξημένη αρτηριακή πίεση και μειωμένη διάμετρο προσαγωγών μικρής αρτηρίας κατά τη διάρκεια της έγχυσης Ang II, ενώ αυτές οι αλλαγές εξασθενήθηκαν σε διαγονιδιακά ποντίκια SOD1. Στη διαβητική νεφροπάθεια, τα τελικά προϊόντα προηγμένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) ενισχύουν το οξειδωτικό στρες μέσω της δημιουργίας NOX ROS στα μιτοχόνδρια και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ AGEs και υποδοχέων για AGEs (RAGE) ενισχύουν την έναρξη σχετικής σηματοδότησης. Τα αντιοξειδωτικά ένζυμα, όπως το SOD και το CAT, αναστέλλουν την παραγωγή ROS που προκαλείται από την ηλικία. Σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου με διαβήτη, τα διαγονιδιακά ποντίκια db/db SOD1 και τα διαγονιδιακά ποντίκια SOD1 που έλαβαν θεραπεία με στρεπτοζοτοκίνη εμφάνισαν μειωμένη πρωτεϊνουρία, εκφράσεις μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα (TGF)- 1 και κολλαγόνου IV, καθώς και επέκταση της θελακοειδούς μήτρας και μειωμένους δείκτες οξειδωτικό στρες.

Η δυσλειτουργία SOD2 έχει αναφερθεί ότι επιδεινώνει τη νεφρική δυσλειτουργία, τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση, τη φλεγμονή και τη νεφρική απόπτωση. Parajuli et al. διαπίστωσε ότι τα ποντίκια με έλλειψη SOD2-με ειδικούς νεφρούς είχαν ελαφρύτερους και μικρότερους νεφρούς από τα ποντίκια άγριου τύπου με ενισχυμένο οξειδωτικό στρες και σωληναριακό τραυματισμό, συμπεριλαμβανομένης της διαστολής των περιφερικών σωληναρίων, του σχηματισμού πρωτεϊνικού γύψου και της διόγκωσης των άπω σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων. Σε νεφρική βλάβη I/R, η έκφραση SOD2 μειώθηκε στην απομακρυσμένη νεφρική μονάδα και η νεφρική λειτουργία επιδεινώθηκε σε ποντίκια SOD2 knockout σε σύγκριση με ποντίκια ελέγχου. Σε ένα μοντέλο αρουραίου επαγόμενης από ραδιοσκίαση AKI, η ανασυνδυασμένη προαγωγή SOD2 αύξησε σημαντικά τη δραστηριότητα SOD και βελτίωσε τη μειωμένη νεφρική λειτουργία και τη σωληναριακή νέκρωση. Επιπλέον, μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι σε ποντίκια με έλλειψη χλοοτάπητα2-οδήγησε σε σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης και της απέκκρισης λευκωματίνης στα ούρα μέσω της ανοδικής ρύθμισης του NOX και της ενεργοποίησης του NF-κB. Μια άλλη μελέτη έδειξε επίσης ότι η ανεπάρκεια SOD2 επιδεινώνει τη διάμεση φλεγμονή και επιταχύνει τη σπειραματοσκλήρωση, τη σωληναριδική βλάβη και την ευαίσθητη στο αλάτι υπέρταση, ειδικά σε ηλικιωμένα ποντίκια. Ο μηχανισμός που προτείνεται από αυτούς τους συγγραφείς για την εξασθενημένη μικροαγγειακή λειτουργία είναι ότι η ανεπάρκεια SOD2 αυξάνει το O₂--επιπέδων και μειώνει τη ροή και την επαγόμενη από αγωνιστές αγγειοδιαστολή σε απομονωμένες μεσεντέριες αρτηρίες.

Υπερβολικό μιτοχονδριακό Ο₂- η παραγωγή και η σχετική μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σχετίζονται με την παθογένεση της διαβητικής νεφροπάθειας. Αρκετά πειράματα έχουν αναφέρει μειωμένη δραστηριότητα SOD2 σε ζωικά μοντέλα διαβητικής νεφροπάθειας τύπου 1 και τύπου 2. Αντίθετα, άλλες μελέτες δεν ανέφεραν σημαντική διαφορά στην έκφραση SOD2 μεταξύ διαβητικών και ποντικών ελέγχου. Οι Dugan et al. βρήκαν αυξημένο νεφρικό ROS σε διαβητικά ποντίκια με έλλειψη SOD, αλλά δεν βρήκαν στοιχεία αυξημένης πρωτεϊνουρίας ή στρωματικής επέκτασης του θυλακοειδούς. Έτσι, ο ρόλος του SOD2 στη διαβητική νεφροπάθεια είναι αμφιλεγόμενος και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τον προσδιορισμό του μηχανισμού της δράσης του SOD2 στη διαβητική νεφροπάθεια.

Όπως και με τα SOD1 και SOD2, αρκετές μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει ζωικά μοντέλα νοκ-άουτ SOD3 για να καταδείξουν τον ρόλο του SOD3 στην προστασία ή την επιτάχυνση της νεφρικής βλάβης ως απόκριση στο οξειδωτικό στρες. μετά από κοπή νεφρικής αρτηρίας σε ποντίκια νοκ-άουτ SOD3, η θεραπεία με Ang II οδηγεί σε αυξημένη αρτηριακή πίεση και προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η θεραπεία ανασυνδυασμένου SOD3 μειώνει επιλεκτικά τα υπερτασικά ποντίκια με νοκ άουτ SOD3 [44 την αρτηριακή πίεση. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι το SOD3 εντοπίζεται κυρίως στο εγγύς σωληνάριο και συνεντοπίζεται με την ερυθροποιητίνη (EPO). Σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου, τα ποντίκια νοκ-άουτ SOD3 που εκτέθηκαν σε υποξία εμφάνισαν μικρότερη αύξηση στα επίπεδα EPO και λιγότερη συσσώρευση του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα πυρηνικής μετατόπισης (HIF)-1 . Σύμφωνα με αυτό το εύρημα, η διαγραφή SOD3 καθυστέρησε την ανάκτηση της νεφρικής ροής του αίματος μετά από νεφρική ισχαιμία και αύξησε σημαντικά τη σωληναριακή νέκρωση και το σχηματισμό σωληναριακού γύψου μετά από επαναιμάτωση. Τα ποντίκια SOD3 knockout παρουσίασαν επίσης αυξημένη πρωτεϊνουρία, νεφρική ίνωση και τραυματισμό των ποδοκυττάρων μετά από θεραπεία με αδριαμυκίνη, ένα πειραματικό μοντέλο εστιακής τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS), ένα εύρημα που σχετίζεται με το μονοπάτι σηματοδότησης NOX2 και -κατενίνης συσχετίστηκε με ανοδική ρύθμιση των οδών σηματοδότησης NOX2 και -κατενίνης. Έτσι, το SOD3 παίζει κρίσιμο ρόλο στη νεφρική προστασία σε μια ποικιλία νεφρικών παθήσεων.

Herba Cistanche

Για την αξιολόγηση του ρόλου των ισομορφών SOD στη διαβητική νεφροπάθεια, οι Fijuta et al. αξιολόγησε τη δραστηριότητα SOD και την έκφραση ισομορφής SOD στο νεφρό ενός μοντέλου διαβητικού ποντικού και διαπίστωσε ότι το SOD1 και το SOD3 ήταν μειωμένα στους διαβητικούς νεφρούς, αλλά το SOD2 δεν ήταν. Η ίδια ομάδα ανέφερε ότι χρησιμοποίησε SOD1- και SOD3-διαβητικούς ποντικούς νοκ-άουτ για να επιβεβαιώσει τον μοναδικό ρόλο των ισομορφών SOD στη διαβητική νεφροπάθεια. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι σε διαβητικά ποντίκια C57BL/6-Akita, η ανεπάρκεια SOD1 αλλά όχι η ανεπάρκεια SOD3 αυξάνει το νεφρικό O2 - και προκαλεί σημαντική νεφρική βλάβη - και ότι το SOD1 παίζει πιο σημαντικό ρόλο από το SOD3 στην παθογένεση του διαβητικού νεφροπάθεια. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν αναφέρει έναν ανεξάρτητο ρόλο για το SOD3 στην προστασία από τη διαβητική νεφροπάθεια. Η μελέτη μας έδειξε ότι η έκφραση SOD3 στις σπειραματικές και σωληναριακές περιοχές ποντικών db/db αυξήθηκε σημαντικά μετά από ανασυνδυασμένη ανθρώπινη συμπλήρωση SOD3. Σε ζωικά μοντέλα διαβητικής νεφροπάθειας τύπου 1 και τύπου 2, το ανασυνδυασμένο ανθρώπινο συμπλήρωμα SOD3 βελτίωσε την έκφραση του SOD3 αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση του ROS και της εξωκυτταρικής κινάσης ρυθμιζόμενης με σήμα (ERK) 1/2 ή του ενδονεφρικού 5' - ενισχυτή ενεργοποιημένης πρωτεΐνης κινάσης-προβολέας υπεροξισώματος -ενεργοποιημένος συνενεργοποιητής υποδοχέα (PGC)-1 -πυρηνικός παράγοντας ερυθροειδής 2-σχετιζόμενος παράγοντας (Nrf)2 ενεργοποίηση οδών σηματοδότησης για τη βελτίωση της διαβητικής νεφροπάθειας. Επομένως, απαιτούνται περαιτέρω πειράματα για να αποσαφηνιστεί ο ανεξάρτητος ρόλος του SOD3 στην προστασία από τη διαβητική νεφροπάθεια.

2. Καταλάση και Νεφρική Νόσος

Η CAT είναι μια ομοτετραμερής πρωτεΐνη που περιέχει αίμη 240 kDa που βρίσκεται κυρίως στο υπεροξείσωμα και υπάρχει σε αφθονία στο ήπαρ, στους πνεύμονες και στους νεφρούς. Στο νεφρό, η CAT κατανέμεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα των εγγύς σωληναρίων του παραμέσου φλοιού και εκφράζεται λιγότερο στα εγγύς σωληνάρια του επιφανειακού φλοιού. Από την άλλη πλευρά, η CAT δεν υπάρχει στα σπειράματα, στα περιφερικά σωληνάρια, στις παράπλευρες πλευρές του Hench ή στους συλλεκτικούς πόρους. Η ανεπάρκεια CAT οδηγεί σε υπερέκφραση του μιτοχονδριακού ROS και λειτουργική μιτοχονδριακή βλάβη. Η CAT μειώνει το H2O2 που παράγεται από το SOD σε οξυγόνο και νερό. Αν και το CAT είναι αποτελεσματικό στη μείωση του H2O2, ο ρόλος του στη ρύθμιση του H2O2 μπορεί να μην είναι κεντρικός, καθώς εντοπίζεται κυρίως στο υπεροξείσωμα.

Η ανεπάρκεια CAT έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τη σωληναριδική ίνωση και τα προϊόντα υπεροξείδωσης των λιπιδίων των σωληναρισμοειδών αλλοιώσεων σε ποντικούς UUO. Οι Kobayashi et al. έδειξε ότι η CAT μειώνει τη νεφρική λειτουργία και επιταχύνει την προοδευτική νεφρική ίνωση ρυθμίζοντας προς τα πάνω τη μετάβαση από επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό των υπολειπόμενων νεφρών σε ποντίκια με νεφρεκτομή 5/6. Επιπλέον, σε σύγκριση με ποντίκια άγριου τύπου, τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε αγωγή με αδριαμυκίνη με απώλεια αίματος προκάλεσαν σοβαρή πρωτεϊνουρία, επιτάχυνση σπειραματοσκλήρωσης και σωληνοειδή διάμεση ίνωση και αυξημένη συσσώρευση υπεροξείδωσης λιπιδίων.

Στη διαβητική νεφροπάθεια, η υπερέκφραση CAT εγγύς σωληνάριο σε διαβητικά ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με STZ και ποντίκια db/db ανέστειλε τη δημιουργία νεφρικού ROS και τη σωληναριακή διάμεση ίνωση και εξασθενημένο αγγειοτενσινογόνο, p53 και προ-αποπτωτική πρωτεΐνη x Bcl{{4}X (BAX ) γονιδιακή έκφραση. Σύμφωνα με αυτές τις μελέτες, η υπερέκφραση CAT σε ποντικούς Akita μείωσε σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση ρυθμίζοντας το ενδονεφρικό σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS), ενισχύοντας το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE) 2, αναστέλλοντας την έκφραση του ΜΕΑ και του αγγειοτενσινογόνου ή ενεργοποιώντας τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδή 2-σχετιζόμενη οδός σηματοδότησης παράγοντα 2 (Nrf2)-αιμικής οξυγενάσης (HO)-1. Godin et al. χρησιμοποίησαν διαγονιδιακά ποντίκια CAT ειδικά για εγγύς σωληνάρια και/ή αγγειοτενσινογόνο για να επιβεβαιώσουν τη συσχέτιση της δράσης CAT και ενδονεφρικής δράσης RAS στην ανάπτυξη υπέρτασης και νεφρικής βλάβης. Ένας άλλος ερευνητής ανέφερε επίσης ότι η ανεπάρκεια CAT επιταχύνει τη διαβητική νεφροπάθεια μειώνοντας τη βιογένεση υπεροξισωμάτων/μιτοχονδρίων και την οξείδωση των λιπαρών οξέων. Έτσι, το ενδογενές CAT έχει σημαντικό προστατευτικό ρόλο στη διαβητική νεφροπάθεια ρυθμίζοντας το ενδονεφρικό RAS και το μεταβολισμό των υπεροξισωμάτων και μειώνοντας το οξειδωτικό στρες.

3. Υπεροξειδάση γλουταθειόνης και Νεφρικές παθήσεις

Ένας άλλος Χ₂O₂ καθαριστής, GPx, μετατρέπει υπεροξείδια και OH- σε μη τοξικές ουσίες οξειδώνοντας ανηγμένη γλουταθειόνη (GSH) σε δισουλφίδιο γλουταθειόνης (GSSG), η οποία στη συνέχεια ανάγεται σε γλουταθειόνη από αναγωγάση γλουταθειόνης μέσω NADPH. Η GPx συνεργάζεται με την CAT για να διασπάσει το H₂O₂στον Χ₂Ο και οξειδώνει τη γλουταθειόνη, η οποία στη συνέχεια ανάγεται από την αναγωγάση της γλουταθειόνης. Το GPx απαιτεί GSH ως δότη υδρογόνου για να καταβολίσει το H₂O₂στο νερό και το οξυγόνο και απαιτεί σελήνιο (Se) ως συμπαράγοντα για να συμμετέχει στην αντίδραση με υπεροξείδια.

Το GPx είναι μια τετραμερής πρωτεΐνη στην οποία κάθε μονομερές περιέχει ένα άτομο Se στην καταλυτική θέση. Κάθε μονομερές περιέχει σεληνοκυστεΐνη, όπου το θείο στην κυστεΐνη έχει αντικατασταθεί από σελήνιο (R-SeH). Καθ' όλη τη διάρκεια του καταλυτικού κύκλου, η σεληνόλη (πρωτεΐνη Se-) αντιδρά με το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H₂O₂ή υπεροξείδιο του υδρογόνου λιπιδίου, LOOH) για την παραγωγή σεληνίτη (πρωτεΐνη- SeOH). Το σεληνιώδες οξύ αναγεννά τη σεληνόλη μέσω δύο GSH, τα οποία τελικά οξειδώνονται σε GSSG και LOOH. Το LOOH ανάγεται στην αντίστοιχη λιπιδική αλκοόλη (LOH).

Μέχρι σήμερα, οκτώ διαφορετικά GPx έχουν εντοπιστεί σε θηλαστικά. Ωστόσο, μόνο πέντε ισομορφές περιέχουν σεληνοκυστεΐνη και απαιτούν τη χρήση γλουταθειόνης ως αναγωγικού συμπαράγοντα για να καταλύσει τη μείωση του H2O2 και του LOOH (GPx 1-4 και 6). Στο νεφρό, μεγάλες ποσότητες GPx βρίσκονται στα εγγύς και άπω σωληνάρια και στα λεία μυϊκά κύτταρα των νεφρικών αρτηριών. Μεταξύ των ισομορφών GPx, τα GPx1 και GPx4 εκφράζονται κυρίως σε ποδοκύτταρα και θυλακοειδή κύτταρα. Το GPx3 παράγεται στη βασική μεμβράνη των εγγύς και περιφερικών σωληναρίων του νεφρικού φλοιού. Τα GPx2 και GPx5 δεν ανιχνεύονται στο νεφρό. Το GPx1, το πιο πρώιμο αναγνωρισμένο γονίδιο, είναι η υψηλή έκφραση και ο ρόλος του στη μείωση του οξειδωτικού στρες έχει αποδειχθεί ευρέως. Το GPx1 βρίσκεται κυρίως σε φυσιολογικούς νεφρούς και αντιπροσωπεύει το 96 τοις εκατό της νεφρικής δραστηριότητας GPx. Esposito et al. έδειξε ότι η GPx1 εκφράζεται άφθονα στα μιτοχόνδρια του νεφρικού φλοιού και ότι η ανεπάρκεια της GPx1 μειώνει το σωματικό βάρος και επιδεινώνει μια ενδογενή, εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση της συνολικής κυτταρικής λειτουργίας. Έτσι, η ρύθμιση της νεφρικής GPx1 πιστεύεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην προστασία του νεφρού από το οξειδωτικό στρες.

Εκχύλισμα Cistanche

Αρκετές προηγούμενες μελέτες έχουν αξιολογήσει τις νεφροπροστατευτικές επιδράσεις του GPx1 στη νεφρική νόσο. Η αναστολή του γονιδίου GPx1 επιδεινώνει την επαγόμενη από την κοκαΐνη AKI αναστέλλοντας τη σηματοδοτική οδό κινάσης φωσφοϊνοσιτίδης (PI3K)-Akt για την ενεργοποίηση του υποδοχέα προσθήκης αγγειοτενσίνης II τύπου 1 (ATP1). η υπερέκφραση βελτιώνει το οξειδωτικό στρες και τα μιτοχονδριακά ROS σε ηλικιωμένα ποντίκια εξασθενώντας τη σπειραματοσκλήρωση [74]. Στη διαβητική νεφροπάθεια, οι Chiu et al. ανέφερε ότι τα επίπεδα GPx στο πλάσμα και στα ούρα ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε ασθενείς με διαβητική σπειραματοσκλήρωση από ό,τι σε ασθενείς χωρίς σπειραματοσκλήρωση και ότι η σπειραματική έκφραση GPx ήταν χαμηλότερη σε διαβητικούς αρουραίους από ό,τι σε φυσιολογικούς αρουραίους ελέγχου. Ωστόσο, τα διαβητικά ποντίκια με ανεπάρκεια GPx{10} εμφάνισαν παρόμοια επίπεδα οξειδωτικής βλάβης, σπειραματικής βλάβης και νεφρικής ίνωσης με τα διαβητικά ποντίκια ελέγχου και η ανεπάρκεια GPx1 δεν αντισταθμίστηκε ενδογενώς από αυξήσεις σε CAT ή άλλες ισομορφές GPx κατά τα πρώιμα στάδια του διαβητικού νεφροπάθεια. Η ενισχυμένη δραστηριότητα GPx και η καρβοξυλίωση GPx δεν συνοδεύτηκαν από αυξημένη έκφραση GPx στους νεφρούς νεαρών διαβητικών ποντικών. Η έκφραση και η δραστηριότητα των GPx1 και GPx4 δεν διέφεραν ούτε στους νεφρούς ηλικιωμένων διαβητικών και μη διαβητικών ποντικών. Αντίθετα, οι Chew et al. έδειξε ότι η ανεπάρκεια GPx1 αύξησε την πρωτεϊνουρία σε διαβητικούς ποντικούς με διπλό νοκ-άουτ ApoE/GPx1, η οποία συσχετίστηκε με αυξημένη επέκταση της σπειραματικής θυλακοειδούς μήτρας και ρύθμιση προς τα πάνω των μεσολαβητών της φλεγμονής και της ίνωσης. Επομένως, η νεφροπροστατευτική δράση του GPx1 στη διαβητική νεφροπάθεια παραμένει αβέβαιη.

Η GPx3 είναι μια εξωκυτταρική αντιοξειδωτική σεληνοπρωτεΐνη, γνωστή και ως GPx του πλάσματος. Το GPx3 συντίθεται κυρίως στον εξωτερικό αυλό της νεφρικής βάσης και συνδέεται με τη βασική μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων του νεφρικού φλοιού. Το GPx3 συνδέεται επίσης με τη βασική μεμβράνη των εξωνεφρικών επιθηλιακών κυττάρων στη γαστρεντερική οδό, στον πνεύμονα και στην επιδιδυμίδα μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ανεπάρκεια GPx3 που προκαλείται από νεφρική βλάβη μπορεί να επηρεάσει τα απομακρυσμένα όργανα. Σε ένα χειρουργικά επαγόμενο μοντέλο ΧΝΝ, η ανεπάρκεια GPx3 μειώνει σημαντικά την επιβίωση και προάγει τη δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, καθώς η συσσώρευση ROS επιδεινώνει τη φλεγμονώδη σηματοδότηση και την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Έτσι, το GPx3 μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στη διασταύρωση μεταξύ του νεφρού και άλλων οργάνων.

Πρόσφατα, η φερρόπτωση, ένας εξαρτώμενος από τον σίδηρο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος που χαρακτηρίζεται από τη συσσώρευση υδροϋπεροξειδίων λιπιδίων σε θανατηφόρα επίπεδα, έχει αναφερθεί ότι εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία αρκετών νεφρικών παθήσεων. Το GPx4 είναι το κύριο ένζυμο που εμποδίζει τη φερρόπτωση και οι αναστολείς GPx4 προκαλούν φερρόπτωση Ο κυτταρικός θάνατος δεσμεύοντας και απενεργοποιώντας την ανεπάρκεια GPx4.GPx4 επιδεινώνει επίσης το AKI αυξάνοντας το ενδοκυτταρικό LOOH και προάγοντας τον κυτταρικό θάνατο που προκαλεί σίδηρο επιδεινώνει το AKI. Η λιποστατίνη-1 αποτρέπει τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από την εξάντληση της GPx4. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε σημαντικά αυξημένα επίπεδα ακυλο-συνενζύμου Α συνθάσης μακράς αλυσίδας μέλους της οικογένειας 4 (ACSL4) και σημαντικά μειωμένα επίπεδα GPx4 σε διαβητικά ποντίκια, και αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η χαλάρωση του σιδήρου εμπλέκεται στην παθογένεση της διαβητικής νεφροπάθειας [85] . Μέχρι σήμερα, δεν έχει υπάρξει συσχέτιση μεταξύ GPx2 και GPx5 και νεφρικής νόσου.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Sies, H. Oxidative Stress: A Concept in Redox Biology and Medicine. Redox Biol. 2015, 4, 180–183.

2. Murphy, MP Πώς τα μιτοχόνδρια παράγουν αντιδραστικά είδη οξυγόνου. Biochem. J. 2009, 417, 1–13.

3. Xu, Ν.; Jiang, S.; Persson, PB; Persson, EAG; Lai, EY; Patzak, A. Reactive Oxygen Species in Renal Vascular Function. Acta Physiol. 2020, 229, e13477.

4. Wang, Υ.; Branicky, R.; Noë, Α.; Hekimi, S. Superoxide Dismutases: Dual Roles in Controlling ROS Damage and Regulating ROS Signaling. J. Cell ΒίοΙ. 2018, 217, 1915–1928.

5. Πήγαινε, ΥΜ. Jones, DP Redox Compartmentalization in Eukaryotic Cells. Biochim. Biophys. Acta 2008, 1780, 1273–1290.

6. Matés, JM; Pérez-Gómez, C.; Núñez de Castro, I. Αντιοξειδωτικά Ένζυμα και Ανθρώπινες Ασθένειες. Clin. Biochem. 1999, 32, 595–603.

7. Espinosa-Diez, C.; Miguel, V.; Mennerich, D.; Kietzmann, Τ.; Sanchez-Perez, Ρ.; Cadenas, S.; Lamas, S. Antioxidant Responses and Cellular Adjustments to Oxidative Stress. Redox Biol. 2015, 6, 183–197.

8. Sharma, K. Παχυσαρκία και διαβητική νεφρική νόσος: Ρόλος του οξειδωτικού στρες και της ισορροπίας οξειδοαναγωγής. Αντιοξειδωτικό. Σήμα οξειδοαναγωγής. 2016, 25, 208–216.

9. Dennis, JM; Witting, PK προστατευτικός ρόλος για αντιοξειδωτικά στην οξεία νεφρική νόσο. Nutrients 2017, 9, 718.

10. Irazabal, MV; Torres, VE Reactive Oxygen Species and Redox Signaling in Chronic Kidney Disease. Cells 2020, 9, 1342.

11. Ratliff, BB; Abdulmahdi, W.; Pawar, R.; Wolin, MS Oxidant Mechanisms in Renal Injury and Disease. Αντιοξειδωτικό. Σήμα οξειδοαναγωγής. 2016, 25, 119–146.

12. Day, BJ Catalytic Antioxidants: A Radical Approach to New Therapeutics. Drug Discov. Σήμερα 2004, 9, 557–566.

13. Mirończuk-Chodakowska, I.; Witkowska, AM; Zujko, ME Ενδογενή Μη Ενζυματικά Αντιοξειδωτικά στο Ανθρώπινο Σώμα. Adv. Med. Sci. 2018, 63, 68–78.

14. Pisoschi, AM; Pop, A. The Role of Antioxidants in the Chemistry of Oxidative Stress: A Review. Ευρώ. J. Med. Chem. 2015, 97, 55–74.

15. Rouco, L.; González-Noya, AM; Pedrido, R.; Maneiro, M. Pursuing the Elixir of Life: In Vivo Antioxidative Effects of Manganosalen Complexes. Αντιοξειδωτικά 2020, 9, 727.

16. Zelko, ΙΝ; Mariani, TJ; Folz, RJ Superoxide Dismutase Multigene Family: A Comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2) and EC-SOD (SOD3) Genestructures, Evolution and Expression. Free Radic. Biol. Med. 2002, 33, 337-349.

17. Marklund, SL Extracellular Superoxide Dismutase and Other Superoxide Dismutase Isoenzymes in Tissues from Nine Mammalian Species. Biochem. J. 1984, 222, 649-655.

18. Van Remmen, Η.; Salvador, C.; Yang, Η.; Huang, ΤΤ; Epstein, CJ; Richardson, Α. Χαρακτηρισμός της αντιοξειδωτικής κατάστασης του ετερόζυγου ποντικιού υπεροξειδίου του μαγγανίου Knockout. Αψίδα. Biochem. Biophys. 1999, 363, 91–97.

19. Schieber, Μ.; Chandel, Λειτουργία NS ROS στη σηματοδότηση οξειδοαναγωγής και το οξειδωτικό στρες. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462.

20. Brzoska, Κ.; Sochanowicz, Β.; Siomek, Α.; Olinski, R.; Kruszewski, Μ. Αλλαγές στην έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τη σηματοδότηση NFkappaB σε ήπαρ και νεφρό ποντικών με έλλειψη CuZnSOD. ΜοΙ. Κύτταρο. Biochem. 2011, 353, 151–157.

21. Siomek, Α.; Brzoska, Κ.; Sochanowicz, Β.; Gackowski, D.; Rozalski, R.; Foksinski, Μ.; Zarakowska, Ε.; Szpila, Α.; Guz, J.; Bartlomiejczyk, Τ.; et al. Η ανεπάρκεια δισμουτάσης Cu, Zn-υπεροξειδίου σε ποντίκια οδηγεί σε ειδική για όργανα αύξηση στο οξειδωτικά κατεστραμμένο DNA και τη δραστηριότητα της πρωτεΐνης NF-kappaB1. Acta Biochim. Πολ. 2010, 57, 577-583.

22. Yamanobe, Τ.; Okada, F.; Iuchi, Υ.; Onuma, Κ.; Tomita, Υ.; Fujii, J. Επιδείνωση της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας που προκαλείται από ισχαιμία/επαναιμάτωση σε ποντίκια με έλλειψη SOD1-. Free Radic. Res. 2007, 41, 200–207.

23. Yin, Μ.; Wheeler, MD; Connor, HD; Zhong, Ζ.; Bunzendahl, Η.; Dikalova, Α.; Samulski, RJ; Schoonhoven, R.; Mason, RP; Swenberg, JA; et al. Το γονίδιο δισμουτάσης του υπεροξειδίου Cu/Zn εξασθενεί τον τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης στο νεφρό του αρουραίου. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2001, 12, 2691–2700.

24. Carlström, Μ.; Brown, RD; Sällström, J.; Larsson, Ε.; Zilmer, Μ.; Zabihi, S.; Eriksson, UJ; Persson, AE Η ανεπάρκεια SOD1 προκαλεί ευαισθησία στο αλάτι και επιδεινώνει την υπέρταση στην υδρονέφρωση. Είμαι. J. Physiol. Κανονικός. Ενσωμάτωση. Comp. Physiol. 2009, 297, R82–R92.

25. Carlström, Μ.; Lai, EY; Ma, Ζ.; Steege, Α.; Patzak, Α.; Eriksson, UJ; Lundberg, JO; Wilcox, CS; Persson, AE Superoxide Dismutase 1 Περιορίζει τη νεφρική μικροαγγειακή αναδιαμόρφωση και εξασθενεί τις αποκρίσεις των αρτηριδίων και της αρτηριακής πίεσης στην αγγειοτασίνη II μέσω της ρύθμισης της βιοδιαθεσιμότητας του μονοξειδίου του αζώτου. Hypertension 2010, 56, 907-913.

26. Cepas, V.; Collino, Μ.; Mayo, JC; Sainz, RM Redox Signaling and Advanced Glycation Endproducts (AGEs) σε ασθένειες που σχετίζονται με τη δίαιτα. Αντιοξειδωτικά 2020, 9, 142.

27. DeRubertis, FR; Craven, PA; Melhem, MF; Salah, ΕΜ εξασθένηση της νεφρικής βλάβης σε ποντίκια db/db που υπερεκφράζουν τη δισμουτάση υπεροξειδίου: Απόδειξη για μειωμένη αλληλεπίδραση υπεροξειδίου-νιτρικού οξειδίου. Diabetes 2004, 53, 762-768.

28. Craven, ΡΑ; Melhem, MF; Phillips, SL; DeRubertis, FR Υπερέκφραση Cu2 συν /Zn2 συν υπεροξειδική δισμουτάση Προστατεύει από την πρώιμη διαβητική σπειραματική βλάβη σε διαγονιδιακά ποντίκια. Diabetes 2001, 50, 2114–2125.

29. Kitada, Μ.; Xu, J.; Ogura, Υ.; Monno, Ι.; Koya, D. Δυσλειτουργία υπεροξειδίου δισμουτάσης μαγγανίου και η παθογένεση της νεφρικής νόσου. Εμπρός. Physiol. 2020, 11, 755.

30. Parajuli, Ν.; Marine, Α.; Simmons, S.; Saba, Η.; Mitchell, Τ.; Shimizu, Τ.; Shirasawa, Τ.; Macmillan-Crow, LA Generation and Characterization of a Novel Kidney-Specified Manganese Superoxide Dismutase Knockout Mouse. Free Radic. Biol. Med. 2011, 51, 406–416.

31. Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA Ρόλος της μειωμένης δισμουτάσης υπεροξειδίου του μαγγανίου σε τραυματισμό ισχαιμίας-επαναιμάτωσης: Πιθανή αιτία για την αυτοφαγία και τη μιτοχονδριακή βιογένεση; Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F257–F267.

32. Pisani, Α.; Sabbatini, Μ.; Riccio, Ε.; Rossano, R.; Andreucci, Μ.; Capasso, C.; De Luca, V.; Carginale, V.; Bizzarri, Μ.; Borrelli, Α.; et al. Επίδραση μιας ανασυνδυασμένης δισμουτάσης υπεροξειδίου του μαγγανίου στην πρόληψη της οξείας νεφρικής βλάβης που προκαλείται από σκιαγραφική ουσία. Clin. Exp. Nephrol. 2014, 18, 424–431.

33. Jin, Κ.; Vaziri, ND Η ευαίσθητη στο άλας υπέρταση στην ανεπάρκεια της μιτοχονδριακής δισμουτάσης υπεροξειδίου σχετίζεται με το ενδονεφρικό οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή. Clin. Exp. Nephrol. 2014, 18, 445–452.

34. Rodriguez-Iturbe, B.; Sepassi, L.; Quiroz, Υ.; Νί, Ζ.; Wallace, DC; Βαζίρη, Σύλλογος ΝΔ Μιτοχονδριακής Ανεπάρκειας SOD με Υπέρταση Ευαίσθητη στο Αλάτι και Επιταχυνόμενη Νεφρική Γήρανση. J. Appl. Physiol. 2007, 102, 255–260.

35. Yan, C.; Huang, Α.; Wu, Ζ.; Kaminski, PM; Wolin, MS; Hintze, TH; Kaley, G.; Sun, D. Το αυξημένο υπεροξείδιο οδηγεί σε μειωμένη διαστολή που προκαλείται από τη ροή σε αρτηρίες αντίστασης ποντικών με έλλειψη Mn-SOD. Είμαι. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005, 288, H2225–H2231.

36. Forbes, JM; Thorburn, DR Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία στη Διαβητική Νεφρική Νόσο. Nat. Αιδ. Nephrol. 2018, 14, 291–312.

37. Sharma, K. Mitochondrial Dysfunction in the Diabetic Kidney. Adv. Exp. Med. Biol. 2017, 982, 553–562.

38. Li, C.; Matavelli, LC; Akhtar, S.; Ο Siragy, ο υποδοχέας HM (προ)ρενίνης συμβάλλει στη δυσλειτουργία των νεφρικών μιτοχονδρίων, την απόπτωση και την ίνωση σε διαβητικά ποντίκια. Sci. Απ. 2019, 9, 11667.

39. Kim, MY; Lim, JH; Youn, HH; Hong, YA; Yang, KS; Park, HS; Chung, S.; Ko, SH; Shin, SJ; Choi, BS; et al. Η ρεσβερατρόλη αποτρέπει τη νεφρική λιποτοξικότητα και αναστέλλει τη γλυκοτοξικότητα των μεσαγγειακών κυττάρων με τρόπο που εξαρτάται από τον άξονα AMPK-SIRT1-PGC1alpha σε ποντίκια db/db. Diabetologia 2013, 56, 204–217.

40. De Cavanagh, EM; Ferder, L.; Toblli, JE; Piotrkowski, Β.; Στέλλα, Ι.; Fraga, CG; Inserra, F. Η νεφρική μιτοχονδριακή δυσλειτουργία εξασθενεί από τον αποκλεισμό AT1 στον Πειραματικό Διαβήτη Τύπου Ι. Είμαι. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008, 294, H456–H465.

41. Hong, YA; Lim, JH; Kim, MY; Kim, TW; Kim, Υ.; Yang, KS; Park, HS; Choi, SR; Chung, S.; Kim, HW; et al. Η φαινοφιμπράτη Βελτιώνει τη νεφρική λιποτοξικότητα μέσω της ενεργοποίησης του AMPK-PGC-1άλφα σε ποντίκια db/db. PLoS ONE 2014, 9, e96147.

42. Fujita, Η.; Fujishima, Η.; Chida, S.; Takahashi, Κ.; Qi, Ζ.; Kanetsuna, Υ.; Breyer, MD; Harris, RC; Yamada, Υ.; Takahashi, T. Reduction of Renal Superoxide Dismutase in Progressive Diabetic Nephropathy. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2009, 20, 1303–1313.

43. Dugan, LL; Εσύ, YH; Ali, SS; Diamond-Stanic, Μ.; Miyamoto, S.; DeCleves, AE; Andreyev, Α.; Quach, Τ.; Ly, S.; Shekhtman, G.; et al. Η δυσρύθμιση AMPK προάγει τη μείωση του υπεροξειδίου και της μιτοχονδριακής λειτουργίας που σχετίζεται με τον διαβήτη. J. Clin. Επενδύω. 2013, 123, 4888–4899.

44. Jung, Ο.; Marklund, SL; Geiger, Η.; Pedrazzini, Τ.; Busse, R.; Μάρκες, Η εξωκυτταρική δισμουτάση υπεροξειδίου RP είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της βιοδιαθεσιμότητας του μονοξειδίου του αζώτου: Στοιχεία In Vivo και Ex Vivo από ποντίκια με έλλειψη ecSOD. κυκλ. Res. 2003, 93, 622-629.

45. Suliman, HB; Ali, Μ.; Piantadosi, CA Η δισμουτάση υπεροξειδίου-3 Προωθεί την πλήρη έκφραση της ανταπόκρισης του EPO στην υποξία. Blood 2004, 104, 43-50.

46. ​​Schneider, MP; Sullivan, JC; Wach, PF; Boesen, EI; Yamamoto, Τ.; Fukai, Τ.; Harrison, ΓΔ; Pollock, DM; Pollock, JS Προστατευτικός ρόλος της εξωκυτταρικής δισμουτάσης υπεροξειδίου στη νεφρική ισχαιμία/τραυματισμός επαναιμάτωσης. Kidney Int. 2010, 78, 374–381.

47. Tan, RJ; Zhou, D.; Xiao, L.; Zhou, L.; Li, Υ.; Bastacky, SI; Oury, TD; Liu, Y. Η εξωκυτταρική δισμουτάση υπεροξειδίου προστατεύει από την πρωτεϊνουρική νεφρική νόσο. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2447–2459.

48. Fujita, Η.; Fujishima, Η.; Takahashi, Κ.; Sato, Τ.; Shimizu, Τ.; Morii, Τ.; Shimizu, Τ.; Shirasawa, Τ.; Qi, Ζ.; Breyer, MD; et al. Η ανεπάρκεια SOD1, αλλά όχι SOD3, επιταχύνει τη διαβητική νεφρική βλάβη σε διαβητικά ποντίκια C57BL/6-Ins2(Akita). Metabolism 2012, 61, 1714–1724.

49. Kuo, CW; Shen, CJ; Tung, YT; Chen, HL; Chen, YH; Chang, WH; Cheng, KC; Yang, SH; Chen, CM Extracellular Superoxide Dismutase Βελτιώνει τη διαβητική νεφροπάθεια αρουραίου που προκαλείται από στρεπτοζοτοκίνη μέσω της αναστολής της σηματοδότησης ROS/ERK1/2. Life Sci. 2015, 135, 77–86.

50. Hong, YA; Lim, JH; Kim, MY; Kim, Υ.; Park, HS; Kim, HW; Choi, BS; Chang, YS; Kim, HW; Kim, TY; et al. Η εξωκυτταρική δισμουτάση υπεροξειδίου εξασθενεί το οξειδωτικό στρες των νεφρών μέσω της ενεργοποίησης της ενεργοποιημένης από μονοφωσφορική πρωτεϊνική κινάση αδενοσίνης στη διαβητική νεφροπάθεια. Αντιοξειδωτικό. Σήμα οξειδοαναγωγής. 2018, 28, 1543–1561.

51. Ho, YS; Xiong, Υ.; Ma, W.; Spector, Α.; Τα ποντίκια Ho, DS που δεν έχουν καταλάση αναπτύσσονται κανονικά αλλά παρουσιάζουν διαφορετική ευαισθησία σε τραυματισμό οξειδωτικού ιστού. J. Biol. Chem. 2004, 279, 32804–32812.

52. Zhou, Ζ.; Kang, YJ Κυτταρικός και Υποκυτταρικός Εντοπισμός Καταλάσης στην Καρδιά Διαγονιδιακών Ποντικών. J. Histochem. Cytochem. 2000, 48, 585–594.

53. Hwang, Ι.; Lee, J.; Ε, JY; Park, J.; Lee, HB; Ho, YS; Ha, H. Η ανεπάρκεια καταλάσης επιταχύνει τη διαβητική νεφρική βλάβη μέσω υπεροξισωμικής δυσλειτουργίας. Diabetes 2012, 61, 728-738.

54. Sunami, R.; Sugiyama, Η.; Wang, DH; Kobayashi, Μ.; Maeshima, Υ.; Yamasaki, Υ.; Matsuoka, Ν.; Ogawa, Ν.; Kira, S.; Makino, H. Acatalasemia Ευαισθητοποιεί τα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων στην απόπτωση και επιδεινώνει τη νεφρική ίνωση μετά από μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2004, 286, F1030–F1038.

55. Kobayashi, Μ.; Sugiyama, Η.; Wang, DH; Toda, Ν.; Maeshima, Υ.; Yamasaki, Υ.; Matsuoka, Ν.; Yamada, Μ.; Kira, S.; Makino, H. Η ανεπάρκεια καταλάσης καθιστά τα υπολείμματα νεφρών πιο επιρρεπή σε τραυματισμό οξειδωτικών ιστών και νεφρική ίνωση σε ποντίκια. Kidney Int. 2005, 68, 1018–1031.

56. Takiue, K.; Sugiyama, Η.; Inoue, Τ.; Morinaga, Η.; Kikumoto, Υ.; Kitagawa, Μ.; Kitamura, S.; Maeshima, Υ.; Wang, DH; Masuoka, Ν.; et al. Τα ακατασαιμικά ποντίκια είναι ελαφρώς ευαίσθητα στη νεφροπάθεια της αδριαμυκίνης και παρουσιάζουν αυξημένη λευκωματουρία και σπειραματοσκλήρωση. BMC Nephrol. 2012, 13, 14.

57. Brezniceanu, ML; Liu, F.; Wei, CC; Tran, S.; Sachetelli, S.; Zhang, SL; Guo, DF; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Η Υπερέκφραση Καταλάσης Chan, JS Μειώνει την Έκφραση του Αγγειοτασσινογόνου και την Απόπτωση σε Διαβητικά Ποντίκια. Kidney Int. 2007, 71, 912-923.

58. Brezniceanu, ML; Liu, F.; Wei, CC; Chénier, Ι.; Godin, Ν.; Zhang, SL; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Chan, JS Εξασθένηση της διάμεσης ίνωσης και της σωληναριακής απόπτωσης σε db/db διαγονιδιακά ποντίκια που υπερεκφράζουν καταλάση σε νεφρικά εγγύς σωληναριακά κύτταρα. Diabetes 2008, 57, 451-459.

59. Shi, Υ.; Lo, CS; Chenier, Ι.; Maachi, Η.; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Zhang, SL; Chan, JS Η υπερέκφραση της καταλάσης αποτρέπει την υπέρταση και τη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση και την ομαλοποίηση της έκφρασης του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης νεφρών-2 σε ποντίκια Akita. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F1335–F1346.

60. Abdo, S.; Shi, Υ.; Otoukesh, Α.; Ghosh, Α.; Lo, CS; Chenier, Ι.; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Zhang, SL; Η υπερέκφραση της καταλάσης Chan, JS αποτρέπει τον Ερυθροειδή Πυρηνικό Παράγοντα 2-Σχετικός Παράγοντας 2 Διέγερση της Έκφρασης των Γονιδίων του Νεφρικού Αγγειοτασσινογόνου, της Υπέρτασης και της Κάκωσης των Νεφρών σε διαβητικά ποντίκια. Diabetes 2014, 63, 3483–3496.

61. Godin, Ν.; Liu, F.; Lau, GJ; Brezniceanu, ML; Chénier, Ι.; Filep, JG; Ingelfinger, JR; Zhang, SL; Η υπερέκφραση της καταλάσης Chan, JS αποτρέπει την υπέρταση και τη σωληναριακή απόπτωση σε διαγονιδιακά ποντίκια αγγειοτενσινογόνου. Kidney Int. 2010, 77, 1086–1097.

62. Flohe, L.; Günzler, WA; Schock, HH Glutathione Peroxidase: A Selenoenzyme. FEBS Lett. 1973, 32, 132–134.

63. Schafer, FQ; Buettner, GR Οξειδοαναγωγικό περιβάλλον του κυττάρου όπως παρατηρείται μέσω της κατάστασης οξειδοαναγωγής του ζεύγους δισουλφιδίου γλουταθειόνης/γλουταθειόνης. Free Radic. Biol. Med. 2001, 30, 1191–1212.

64. Lei, XG; Cheng, WH New Roles for an Old Selenoenzyme: Evidence from Glutathione Peroxidase-1 Null and Overexpressing Mice. J. Nutr. 2005, 135, 2295–2298.

65. Day, BJ Catalase and Glutathione Peroxidase Mimics. Biochem. Pharmacol. 2009, 77, 285–296.

66. Behne, D.; Κυριακόπουλος, Α. Mammalian Selenium-Conteining Proteins. Annu. Αιδ. Nutr. 2001, 21, 453-473.

67. Muse, KE; Oberley, TD; Sempf, JM; Oberley, LW Ανοσοεντοπισμός αντιοξειδωτικών ενζύμων σε νεφρό χάμστερ ενηλίκων. Histochem. J. 1994, 26, 734-753.

68. Wiedenmann, Τ.; Dietrich, Ν.; Fleming, Τ.; Altamura, S.; Deelman, LE; Henning, RH; Muckenthaler, MU; Nawroth, PP; Hammes, HP; Wagner, AH; et al. Τροποποίηση της δραστηριότητας της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης με καρβονυλίωση εξαρτώμενη από την ηλικία σε σπειράματα διαβητικών ποντικών. J. Diabetes Complicat. 2018, 32, 130–138.

69. Olson, GE; Whitin, JC; Hill, KE; Winfrey, Αντιπρόεδρος; Motley, AK; Austin, LM; Deal, J.; Cohen, HJ; Burk, RF Εξωκυτταρική υπεροξειδάση γλουταθειόνης (Gpx3) Προσδένεται ειδικά σε βασικές μεμβράνες των κυττάρων του νεφρικού φλοιού του ποντικιού. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2010, 298, F1244–F1253.

70. De Haan, JB; Bladier, C.; Griffiths, Ρ.; Kelner, Μ.; O'Shea, RD; Cheung, NS; Bronson, RT; Silvestro, MJ; Wild, S.; Zheng, SS; et al. Τα ποντίκια με ομόζυγη μηδενική μετάλλαξη για την πιο άφθονη υπεροξειδάση γλουταθειόνης, Gpx1, παρουσιάζουν αυξημένη ευαισθησία στους οξειδωτικούς παράγοντες που προκαλούν στρες Paraquat και υπεροξείδιο του υδρογόνου. J. Biol. Chem. 1998, 273, 22528–22536.

71. De Haan, JB; Stefanovic, Ν.; Nikolic-Paterson, D.; Scurr, LL; Croft, KD; Mori, ΤΑ; Hertzog, Ρ.; Κόλα, Ι.; Atkins, RC; Tesch, GH Η έκφραση της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης-1 στους νεφρούς δεν είναι προστατευτική έναντι της διαβητικής νεφροπάθειας που προκαλείται από τη στρεπτοζοτοκίνη. Είμαι. J. Physiol. Renal Physiol. 2005, 289, F544–F551.

72. Esposito, LA; Kokoszka, JE; Waymir, KG; Cottrell, Β.; MacGregor, GR; Wallace, DC μιτοχονδριακό οξειδωτικό στρες σε ποντίκια που στερούνται το γονίδιο της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης-1. Free Radic. Biol. Med. 2000, 28, 754–766.

73. Mai, HN; Chung, YH; Shin, EJ; Kim, DJ; Jeong, JH; Nguyen, TT; Nam, Υ.; Lee, YJ; Μπα, SY; Yu, DY; et al. Η γενετική εξάντληση της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης-1 Ενισχύει τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από πολλαπλές δόσεις κοκαΐνης μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα AT1 της αγγειοτενσίνης II. Free Radic. Res. 2016, 50, 467–483.

74. Chu, Υ.; Lan, RS; Huang, R.; Feng, Η.; Kumar, R.; Dayal, S.; Chan, KS; Η υπερέκφραση υπεροξειδάσης γλουταθειόνης-1 Dai, DF μειώνει το οξειδωτικό στρες και βελτιώνει την παθολογία και την αναδιαμόρφωση των πρωτεοειδών στα νεφρά των ηλικιωμένων ποντικών. Aging Cell 2020, 19, e13154.

75. Chiu, YW; Kuo, MC; Kuo, HT; Chang, JM; Guh, JY; Lai, YH; Chen, HC Αλλαγές των σπειραματικών και εξωκυτταρικών επιπέδων της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης σε ασθενείς και πειραματικούς αρουραίους με διαβητική νεφροπάθεια. J. Lab. Clin. Med. 2005, 145, 181–186.

76. Chew, Ρ.; Yuen, DY; Stefanovic, Ν.; Pete, J.; Coughlan, MT; Jandeleit-Dahm, KA; Thomas, MC; Rosenfeldt, F.; Cooper, ME; de Haan, JB Αντιαθηροσκληρωτικά και Renoprotective Effects of Ebselen in the Diabetic Apolipoprotein E/GPx1-Double Knockout Mouse. Diabetes 2010, 59, 3198–3207.

77. Ottaviano, FG; Tang, SS; Handy, DE; Loscalzo, J. Ρύθμιση της εξωκυτταρικής αντιοξειδωτικής σεληνοπρωτεΐνης υπεροξειδάσης γλουταθειόνης πλάσματος (GPx-3) σε κύτταρα θηλαστικών. ΜοΙ. Κύτταρο. Biochem. 2009, 327, 111–126.

78. Burk, RF; Olson, GE; Winfrey, Αντιπρόεδρος; Hill, KE; Yin, D. υπεροξειδάση γλουταθειόνης-3 Παράγεται από το νεφρό Προσδένεται σε έναν πληθυσμό βασικών μεμβρανών στο γαστρεντερικό σωλήνα και σε άλλους ιστούς. Είμαι. J. Physiol. Γαστρεντερικό τεστ. ήπατος Physiol. 2011, 301, G32–G38.

79. Pang, Ρ.; Abbott, Μ.; Abdi, Μ.; Fucci, QA; Chauhan, Ν.; Mistri, Μ.; Proctor, Β.; Chin, Μ.; Wang, Β.; Γιν, W.; et al. Προ-κλινικό μοντέλο σοβαρής ανεπάρκειας υπεροξειδάσης γλουταθειόνης-3 και χρόνιας νεφρικής νόσου με αποτέλεσμα τη θρόμβωση της στεφανιαίας αρτηρίας και την καταθλιπτική λειτουργία της αριστερής κοιλίας. Nephrol. Καντράν. Μεταμόσχευση. 2018, 33, 923–934.

80. Martin-Sanchez, D.; Fontecha-Barriuso, M.; Martinez-Moreno, JM; Ramos, AM; Sanchez-Niño, MD; Guerrero-Hue, Μ.; Moreno, JA; Ortiz, Α.; Sanz, AB Ferroptosis και Νεφρική Νόσος. Nefrologia 2020, 40, 384–394.

81. Hu, Ζ.; Zhang, Η.; Yang, SK; Wu, Χ.; Αυτός, D.; Cao, Κ.; Zhang, W. Αναδυόμενος ρόλος της Ferroptosis στην οξεία νεφρική βλάβη. Οξείδιο. Med. Κύτταρο. Λόνγκεφ. 2019, 2019, 8010614.

82. Belavgeni, Α.; Meyer, C.; Stumpf, J.; Hugo, C.; Linkermann, Α. Ferroptosis and Necroptosis in the Kidney. Cell Chem. Biol. 2020, 27, 448–462.

83. Yang, WS; SriRamaratnam, R.; Welsch, ME; Shimada, Κ.; Skouta, R.; Viswanathan, VS; Cheah, JH; Clemons, PA; Shamji, AF; Clish, CB; et al. Ρύθμιση του φερροπτωτικού θανάτου καρκινικών κυττάρων με GPX4. Cell 2014, 156, 317-331.

84. Friedmann Angeli, JP; Schneider, Μ.; Proneth, Β.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Hammond, VJ; Herbach, Ν.; Aichler, Μ.; Walch, Α.; Eggenhofer, Ε.; et al. Η απενεργοποίηση του ρυθμιστή Ferroptosis Gpx4 προκαλεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε ποντίκια. Nat. Cell Biol. 2014, 16, 1180–1191.

85. Wang, Υ.; Bi, R.; Quan, F.; Cao, Q.; Lin, Υ.; Yue, C.; Cui, Χ.; Yang, Η.; Gao, Χ.; Zhang, D. Ferroptosis Involves in Renal Tubular Cell Death στη Διαβητική Νεφροπάθεια. Ευρώ. J. Pharmacol. 2020, 888, 173574.

Yu Ah Hong¹και Cheol Whee Park^1,2,

1 Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr

2 Ινστιτούτο για Γήρανση και Μεταβολικός Ασθένειες, Κολλέγιο του Ιατρική, The Καθολικός Πανεπιστήμιο του Κορέα, Σεούλ 06591, Κορέα