Μέρος 2: Συναισθηματική Διαμόρφωση της Μάθησης και της Μνήμης Φαρμακολογικές Επιπτώσεις

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 1

Η συναισθηματική ρύθμιση της ενοποίησης περιλαμβάνει άλλα συστήματα νευροδιαβιβαστών με τρόπο που εξαρτάται από τους νοραδρενεργικούς υποδοχείς. Όπως η νορεπινεφρίνη, τα επίπεδα ντοπαμίνης στην αμυγδαλή αυξάνονται μετά από στρεσογόνους παράγοντες όπως το σοκ και η αναγκαστική κολύμβηση (Coco et al., 1992· Bouchez et al., 2012). Οι ενδο-BLA μικροενέσεις ντοπαμίνης μετά την προπόνηση ενισχύουν την κατακράτηση, ενώ οι μικροενέσεις ανταγωνιστή υποδοχέα D1 ή D2 επηρεάζουν τη διατήρηση (Lalumiere et al., 2004). Η ταυτόχρονη ενδο-BLA χορήγηση β-αδρενεργικών ανταγωνιστών αποτρέπει τηνμνήμηενίσχυση που προκαλείται από εγχύσεις ντοπαμίνης, σύμφωνα με τον κρίσιμο ρόλο των β-αδρενεργικών υποδοχέων στη ρύθμιση BLAμνήμηενοποίηση. Τα στοιχεία δείχνουν επίσης ότι το χολινεργικό σύστημα επηρεάζειμνήμηενοποίηση. Η οπτική διέγερση και η αναστολή των χολινεργικών τερματικών στο BLA, που προέρχονται από τον βασικό πυρήνα του μανοκυτταρικού, ενισχύουν και βλάπτουν, αντίστοιχα, τη διατήρηση της προετοιμασίας του φόβου (Jiang et al., 2016). Ο αποκλεισμός των μουσκαρινικών m1 και m2 χολινεργικών υποδοχέων βλάπτει την εδραίωση της μάθησης ανασταλτικής αποφυγής (Power et al., 2003). Επιπλέον, η ικανότητα της συστηματικής χορήγησης δεξαμεθαζόνης να ενισχύεταιμνήμηΗ ενοποίηση εξαρτάται από την ταυτόχρονη ενεργοποίηση των μουσκαρινικών υποδοχέων στο BLA (Power et al., 2000). Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι τα οπιοειδή-πεπτίδια, τα GABAergic και οι μουσκαρινικές χολινεργικές επιδράσεις σεμνήμηεξαρτώνται από τη νοραδρενεργική ενεργοποίηση της αμυγδαλής (McGaugh et al., 1988).

Το CISTANCHE ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΒΕΛΤΙΩΣΕΙ ΤΗ ΜΝΗΜΗ

Αυτά τα ευρήματα παρέχουν πειστικές αποδείξεις ότι η νορεπινεφρίνη στο BLA έχει κεντρικό ρόλο στη ρύθμισημνήμηενοποίηση (McIntyre et al., 2003). Καθώς οι στρεσογόνοι παράγοντες μπορούν να παράγουν παρατεταμένη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης στο BLA που διαρκεί πάνω από 2 ώρες (McIntyre et al., 2002· Bouchez et al., 2012), αυτοί οι νευροδιαβιβαστές κατεχολαμίνης πιθανότατα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση της αυξημένης δραστηριότητας BLA και ιδιαίτερα, αυξημένη δραστηριότητα στους νευρώνες προβολής BLA (Zhang et al., 2013) μετά από ένα συναισθηματικά διεγερτικό γεγονός που επιτρέπει τη διαμόρφωση της παγίωσης της μνήμης. Προς υποστήριξη αυτού του συμπεράσματος, in vivo μελέτες μικροδιάλυσης υποδεικνύουν ότι η ποσότητα νορεπινεφρίνης που απελευθερώνεται μετά από προπόνηση ανασταλτικής αποφυγής συσχετίζεται ισχυρά με τον βαθμό διατήρησης μνήμης του αρουραίου 2 ημέρες αργότερα (McIntyre et al., 2002).

Πρόσφατη εργασία εξέτασε πώς επηρεάζουν τα μοτίβα της δραστηριότητας BLAμνήμηενοποίηση. Τα ευρήματα των μελετών ηλεκτροφυσιολογικής καταγραφής δείχνουν ότι η συνοχή της δραστηριότητας BLA με άλλαμνήμηΟι σχετικές δομές στο εύρος συχνοτήτων g (35–45 Hz) αυξάνονται σε δοκιμές μάθησης (Bauer et al., 2007; Popescu et al., 2009), αν και τέτοιες μελέτες δεν έχουν καθορίσει εάν η δραστηριότητα εμπλέκεται αιτιωδώς στις διαδικασίες μνήμης. Πρόσφατα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η οπτογενετική διέγερση των νευρώνων προβολής BLA, χρησιμοποιώντας εκρήξεις παλμών φωτός 40 Hz που δίνονται αμέσως μετά την προπόνηση, ενισχύει τη συγκράτηση για μάθηση ανασταλτικής αποφυγής (Huff et al., 2013). Παρόμοια διέγερση χρησιμοποιώντας εκρήξεις παλμών φωτός 20 Hz, ωστόσο, δεν αλλάζει τη συγκράτηση, υποδηλώνοντας την πιθανή σημασία της δραστηριότητας BLA στο εύρος συχνοτήτων περίπου στα 40 Hz μετά από ένα μαθησιακό συμβάν.

Περαιτέρω εργασία σχετικά με το εάν η διέγερση του BLA με εκρήξεις δραστηριότητας σε αυτό το εύρος συχνοτήτων οδηγεί ή ενισχύει τη συνοχή της ταλαντωτικής δραστηριότητας g μεταξύ της αμυγδαλής και άλλων δομών θα είναι απαραίτητη για να αποδειχθεί η λειτουργία αυτής της δραστηριότητας στην ικανότητα του BLA να ρυθμίζει την ενοποίηση μέσω τις επιπτώσεις του σε άλλες περιοχές. Ωστόσο, οι οπτογενετικές προσεγγίσεις αναμφίβολα θα προωθήσουν την κατανόησή μας για τη διαμόρφωση της αμυγδαλής τουμνήμηδιαδικασία, καθώς τέτοιες προσεγγίσεις μπορούν να παρέχουν χρονικά ακριβή έλεγχο της δραστηριότητας, χωρικά ακριβή έλεγχο συγκεκριμένων οδών και γενετικά ακριβή έλεγχο συγκεκριμένων νευρωνικών υποπληθυσμών μέσα σε μια ετερογενή δομή. Για παράδειγμα, πρόσφατες οπτογενετικές και ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες καταγραφής δείχνουν ότι τα προγνωστικά ανταμοιβής έναντι της αποστροφής αυξάνουν τη δραστηριότητα στους νευρώνες BLA που προβάλλουν στον επικλινή πυρήνα έναντι της κεντρικής αμυγδαλής, αντίστοιχα (Beyeler et al., 2016). Έτσι, η ετερογένεια εντός του BLA, ακόμη και απλώς διαφοροποιημένη από τους στόχους προβολής των νευρώνων, πιθανότατα παίζει κρίσιμο ρόλο στον τρόπο με τον οποίο διαμορφώνεται το BLAμνήμηενοποίηση.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο διαμορφώνεται το BLAμνήμηΗ ενοποίηση είναι το ερώτημα πόσο γενικά είναι τα αποτελέσματα μιας τέτοιας διαμόρφωσης όσον αφορά τους τύπους μνήμης. Αν και μεγάλο μέρος της έρευνας σχετικά με τη διαμόρφωση μνήμης BLA έχει χρησιμοποιήσει ανασταλτική αποφυγή, μια εργασία μάθησης με βάση το σοκ, τα στοιχεία δείχνουν ότι το BLA επηρεάζει την εδραίωση των μακροπρόθεσμων αναμνήσεων για πολλούς διαφορετικούς τύπους μάθησης. Αυτό περιλαμβάνει τα ακόλουθα: στενά συνδεδεμένους τύπους, όπως η συνθήκη φόβου με βάση τα συμφραζόμενα (LaLumiere et al., 2003). Άλλες μορφές μνήμης που πιθανότατα περιλαμβάνουν σημαντική συναισθηματική διέγερση, συμπεριλαμβανομένης της χωρικής μάθησης και της μάθησης με υδάτινο λαβύρινθο (Packard et al., 1994). μάθηση που βασίζεται σε συναισθηματικά διεγερτικά παρεμβατικά γεγονότα όπως η εξαρτημένη αποστροφή γεύσης (Miranda et al., 2003; Guzman-Ramos and Bermudez-Rattoni, 2012). μάθηση με βάση την ανταμοιβή, όπως συσχετίσεις μεταξύ ερεθισμάτων και κοκαΐνης (Fuchs et al., 2006). και νέα μνήμη αναγνώρισης αντικειμένων και πλαισίου (Malin and McGaugh, 2006; Barsegyan et al., 2014; Beldjoud et al., 2015). Πράγματι, αν και πολλά από τα στοιχεία για την αμυγδαλή σε προηγούμενη έρευνα προήλθαν από μελέτες που χρησιμοποιούν αρνητικά σθένους μαθησιακές εργασίες, τα πρόσφατα ευρήματα καθιστούν σαφές ότι η αμυγδαλή επηρεάζει τις διαδικασίες που βασίζονται στην ανταμοιβή/όρεξη, πιθανότατα μέσω αποκλίνων προβολών. Για παράδειγμα, η οπτική διέγερση των εισόδων BLA στον επικλινή πυρήνα ενισχύει τις οργανικές συμπεριφορές (Stuber et al., 2011). Ομοίως, πρόσφατες εργασίες καταγραφής προτείνουν διακριτούς νευρωνικούς πληθυσμούς εντός του κώδικα BLA για ερεθίσματα που σχετίζονται με ανταμοιβή έναντι ερεθισμάτων που σχετίζονται με αποστροφή (Beyeler et al., 2016). Έτσι, χειρισμοί, όπως οι εγχύσεις φαρμάκων στο BLA, αναμένεται να αλλάξουν τη νευρική επεξεργασία τόσο για αποτρεπτικά όσο και για ορεκτικά ερεθίσματα.

Τα τελευταία παραδείγματα στην παραπάνω λίστα (δηλαδή, η νέα αναγνώριση αντικειμένου/πλαισίου) εγείρουν ένα σημαντικό ερώτημα σχετικά με το εάν η συναισθηματική διέγερση είναι απαραίτητη για τη διαμόρφωση του BLAμνήμηενοποίηση, καθώς η αναγνώριση νέου αντικειμένου και πλαισίου φαίνεται να στερείται οποιασδήποτε προφανούς συναισθηματικής διέγερσης. Ωστόσο, η συστηματική χορήγηση κορτικοστερόνης μετά την προπόνηση ενισχύει τη σταθεροποίηση μόνο σε αρουραίους που δεν ήταν προηγουμένως εξοικειωμένοι με το περιβάλλον (Roozendaal et al., 2006), υποδηλώνοντας ότι η ίδια η καινοτομία μπορεί να παρέχει επαρκή ενεργοποίηση των συστημάτων συναισθηματικής διέγερσης για να συμβεί ρύθμιση της μνήμης. Η συστηματική χορήγηση υοχιμβίνης, η οποία διεγείρει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης, αποκαθιστά την ικανότητα της κορτικοστερόνης να ενισχύει τη σταθεροποίηση σε αρουραίους που προηγουμένως είχαν εξοικειωθεί με το περιβάλλον. Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μίμηση των επιπτώσεων της συναισθηματικής διέγερσης, μέσω τόσο της νοραδρενεργικής όσο και της γλυκοκορτικοειδούς ενεργοποίησης, μπορεί να ρυθμίσειμνήμηεμπέδωση ακόμη και για εκείνους τους τύπους μάθησης στους οποίους η συναισθηματική διέγερση έχει ελαχιστοποιηθεί. Ωστόσο, η δυσκολία στον προσδιορισμό του εάν μια μαθησιακή εργασία δεν περιλαμβάνει συναισθηματική διέγερση καθιστά ουσιαστικά αδύνατο να δηλωθεί οριστικά εάν το BLA επηρεάζει την εμπέδωση της μνήμης για μη συναισθηματικά διεγερτική μάθηση.

ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΟΥ CISTANCHE: ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΜΝΗΜΗΣ

V. Αλληλεπιδράσεις της Αμυγδαλής με άλλες περιοχές του εγκεφάλου

Το BLA διατηρεί σημαντικές συνδέσεις με μια τεράστια γκάμα δομών του πρόσθιου εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένων των προβολώνμνήμη-περιοχές επεξεργασίας όπως ο σχηματισμός του ιππόκαμπου, το ραβδωτό σώμα και ο προμετωπιαίος φλοιός. Σημαντικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι το BLA ρυθμίζει την εδραίωση της μνήμης μέσω αλληλεπιδράσεων με αυτές τις άλλες περιοχές του εγκεφάλου (McGaugh et al., 2002), αν και πρέπει να σημειωθεί ότι, με λίγες εξαιρέσεις, οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες βασίστηκαν σε εργασίες με σαφή συναισθηματικά στοιχεία. Σε μια πρώιμη μελέτη που εξέταζε τη μνήμη αναγνώρισης σε πιθήκους, συνδυασμένες βλάβες του ιππόκαμπου και της αμυγδαλής, αλλά όχι βλάβες κανενός ξεχωριστά, παρήγαγαν βαθιά ελλείμματα, υποδηλώνοντας ότι οι δύο περιοχές αλληλεπιδρούσαν κατά την επεξεργασία της μνήμης (Mishkin, 1978). Το BLA λαμβάνει εισροές από τον ενδορινικό φλοιό και τον κοιλιακό ιππόκαμπο και, ομοίως, προβάλλει σε αυτές τις υποπεριοχές του σχηματισμού του ιππόκαμπου (Pitkanen et al., 2000; Petrovich et al., 2001; Witter and Amaral, 2004). Καθώς ο ενδορινικός φλοιός είναι ένα σημαντικό κέντρο επεξεργασίας πληροφοριών που πηγαίνουν και προέρχονται από τον ραχιαίο ιππόκαμπο (Hargreaves et al., 2005; Knierim et al., 2006), το BLA είναι σε θέση να αλληλεπιδράσει με όλες τις περιοχές του σχηματισμού του ιππόκαμπου, είτε άμεσα ή έμμεσα.

Οι βλάβες BLA και ο αποκλεισμός των β-αδρενεργικών υποδοχέων στο BLA αποτρέπουν τα αποτελέσματα ενίσχυσης της μνήμης των μικρο-ενέσεων αγωνιστών υποδοχέα GC στον ραχιαίο ιππόκαμπο (Roozendaal and McGaugh, 1997a; Roozendaal et al., 1999). Ομοίως, η απενεργοποίηση του BLA αποτρέπει την ενίσχυση της εδραίωσης της μνήμης που παράγεται από την αναστολή της αποακετυλάσης της ιστόνης στον ραχιαίο ιππόκαμπο (Blank et al., 2014). Όπως σημειώθηκε προηγουμένως, οι μελέτες καταγραφής υποδεικνύουν ότι η δραστηριότητα BLA συνδέεται ολοένα και περισσότερο με τη δραστηριότητα στις κατάντη περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένου του ενδορινικού φλοιού, κατά τη διάρκεια της προπόνησης και, επιπλέον, ότι η αυξημένη σύζευξη σχετίζεται με τον βαθμό μάθησης (Bauer et al., 2007 Popescu et al., 2009). Καθώς τα ευρήματα δείχνουν ότι η αδρανοποίηση του BLA αποτρέπει τις αλλαγές που προκαλούνται από τη μάθηση στην πλαστικότητα του κοιλιακού ιππόκαμπου (Farmer και Thompson, 2012), οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του BLA και του ιππόκαμπου που επηρεάζουν την εδραίωση της μνήμης πιθανότατα περιλαμβάνουν επιρροές BLA στην πλαστικότητα εντός του ιππόκαμπου. Αυτό το θέμα συζητείται περαιτέρω παρακάτω.

Άλλες μελέτες έχουν διερευνήσει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του BLA και διαφορετικών περιοχών του ραβδωτού σώματος κατά τη διάρκειαμνήμηενοποίηση. Οι ετερόπλευρες μονόπλευρες βλάβες του BLA και του επικλινούς πυρήνα μπλοκάρουν την ενίσχυση της μνήμης που παράγεται από τη συστηματική χορήγηση GC (Setlow et al., 2000). Ομοίως, οι βλάβες της επικλινής κοιλίας εμποδίζουν την ενίσχυση της μνήμης που παράγεται από ενδο-BLA ή ενδοιπποκαμπικές εγχύσεις ενός αγωνιστή υποδοχέα GC (Roozendaal et al., 2001). Άλλες εργασίες προτείνουν ότι η διαμόρφωση της ενοποίησης της μνήμης από το BLA εξαρτάται ειδικά από την ενεργοποίηση των υποδοχέων ντοπαμίνης στο κέλυφος, καθώς ο αποκλεισμός τέτοιων υποδοχέων στο κέλυφος, αλλά όχι στον πυρήνα, εμποδίζει την ενίσχυση της μνήμης που προκαλείται από μικροενέσεις ενδο-BLA. της ντοπαμίνης (LaLumiere et al., 2005).

Τα ευρήματα αρκετών μελετών υποδεικνύουν ότι η αμυγδαλή αλληλεπιδρά με τις ραχιαία περιοχές του ραβδωτού σώματος, συγκεκριμένα τον κερκοφόρο πυρήνα, κατά τη διάρκεια της παγίωσης της μνήμης. Η χορήγηση αμφεταμίνης στην αμυγδαλή ή στο κερκοφόρο ενισχύει την εδραίωση της μάθησης του λαβύρινθου νερού, ενώ παρόμοια χορήγηση στον ιππόκαμπο δεν έχει καμία επίδραση στην ενδεικτική μάθηση, υποδεικνύοντας ένα σημαντικό κύκλωμα που περιλαμβάνει την αμυγδαλή και το ουραίο κατά την ενοποίηση αυτού του τύπου μάθησης (Packard et al., 1994). Είναι σημαντικό ότι για την καθορισμένη εργασία λαβύρινθου νερού, η αδρανοποίηση της αμυγδαλής πριν από τη δοκιμή κατακράτησης δεν αποτρέπει την ενίσχυση που παράγεται από τη χορήγηση αμφεταμίνης μετά την προπόνηση στην αμυγδαλή (Packard et al., 1994). Αυτό το εύρημα δείχνει ότι η αμυγδαλή δεν είναι ο χώρος αποθήκευσης για τη μνήμη, αλλά, μάλλον, ότι η αμυγδαλή εμπλέκεται επιλεκτικά στη διαμόρφωσημνήμηενοποίηση. Άλλα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η απενεργοποίηση της ουράς αποτρέπει τις επιδράσεις ενίσχυσης της μνήμης των ενδο-αμυγδαλικών μικροενέσεων αμφεταμίνης μετά την προπόνηση για μάθηση στη συνεπαγόμενη, αλλά όχι στη χωρική, έκδοση του έργου του λαβύρινθου νερού (Packard and Teather, 1998), παρέχοντας το κλειδί απόδειξη ότι η αμυγδαλή διαμορφώνεταιμνήμηεπεξεργασία σε πολλαπλά συστήματα μνήμης.

Όπως τονίζεται στα ευρήματα των μελετών με ουραία αμυγδαλή, σημαντικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι αλληλεπιδράσεις της αμυγδαλής με άλλες περιοχές του εγκεφάλου εξαρτώνται πιθανότατα από τον τύπο μάθησης/πληροφοριών που επεξεργάζονται. Πράγματι, τα ουραία αποτελέσματα που συζητήθηκαν παραπάνω βασίστηκαν σε ένα μεγαλύτερο σύνολο μελετών που υποδεικνύουν ότι η αμυγδαλή ρυθμίζει την ενοποίηση τόσο για την εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο χωρική μάθηση όσο και για τη μάθηση εξαρτώμενης από τον ιππόκαμπο. Η ικανότητα της αμυγδαλής να ρυθμίζει την εδραίωση της μνήμης φαίνεται να είναι ιδιαίτερα ασύμφορη, καθώς μελέτες έχουν δείξει τον ρόλο της σε μια ευρεία ποικιλία μαθησιακών εργασιών (Packard et al., 1994; Hatfield and McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; McGaugh, 2004, Barsegyan et al., 2014). Αυτή η διαμόρφωση, ωστόσο, πιθανότατα περιλαμβάνει τη ρύθμιση της δραστηριότητας και της πλαστικότητας σε πολλές διαφορετικές κατάντη περιοχές του εγκεφάλου που παίζουν πιο επιλεκτικούς ρόλους κατά τη διάρκειαμνήμηενοποίηση (McGaugh, 2002).

Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει αυτό το ζήτημα χρησιμοποιώντας μια τροποποιημένη μορφή ανασταλτικής αποφυγής ή συνθηκών φόβου κατά την οποία η μάθηση σχετικά με το πλαίσιο διαχωρίζεται από τη μάθηση που περιλαμβάνει το σοκ (Liang, 1999). Η ενδο-BLA χορήγηση του μουσκαρινικού χολινεργικού αγωνιστή οξοτρεμορίνη ενισχύει τη συγκράτηση όταν χορηγείται είτε μετά από τη μάθηση με βάση είτε τη μάθηση με σοκ (Malin and McGaugh, 2006), υποδηλώνοντας ότι το BLA ρυθμίζει την ενοποίηση για κάθε συστατικό της μάθησης. Επιπλέον, σε αντίθεση με πολλές από τις εργασίες που περιγράφονται παραπάνω, η συνιστώσα της μάθησης περιβάλλοντος δεν περιλαμβάνει ένα προφανές συναισθηματικό στοιχείο, αν και η ίδια η καινοτομία μπορεί να είναι συναισθηματικά διεγερτική (Roozendaal et al., 2006). Αντίθετα, η χορήγηση οξοτρεμορίνης στον ραχιαίο ιππόκαμπο μετά την προπόνηση πλαισίου, αλλά όχι η προπόνηση με σοκ, ενισχύει τη συγκράτηση, ενώ παρόμοια χορήγηση στον πρόσθιο φλοιό του φλοιού ενισχύει τη συγκράτηση όταν χορηγείται μετά από σοκ, αλλά όχι σε πλαίσιο προπόνησης (Malin and McGaugh, 2006). Αυτά τα ευρήματα παρέχουν ενδείξεις για την ασυδοσία του BLA στη διαμόρφωση της μνήμης και τους πιο επιλεκτικούς ρόλους άλλων δομών. Πρόσφατα ευρήματα που χρησιμοποιούν οπτογενετικές προσεγγίσεις υποδηλώνουν ότι αυτό πιθανότατα οφείλεται σε συγκεκριμένους πληθυσμούς νευρώνων BLA που προβάλλουν σε διακριτές δομές. Χρησιμοποιώντας την ίδια τροποποιημένη εργασία προετοιμασίας φόβου με βάση τα συμφραζόμενα που σημειώθηκε παραπάνω, οι Huff et al. (2016) διαπίστωσε ότι η διέγερση των εισόδων BLA στον κοιλιακό ιππόκαμπο μετά το σοκ, αλλά όχι το περιεχόμενο μετάδοσης, ενίσχυσε την κατακράτηση, και πάλι πιο αποτελεσματικά με εκρήξεις διέγερσης 40 Hz. Έτσι, ενώ το BLA στο σύνολό του διαμορφώνει πολλά διαφορετικά είδη μνημών, ξεχωριστοί υποπληθυσμοί, όπως διαφοροποιούνται από τους στόχους προβολής τους, πιθανότατα επηρεάζουν την ενοποίηση της μνήμης με πιο επιλεκτικούς τρόπους.

ΕΝΙΣΧΥΣΗ ΤΗΣ ΜΝΗΜΗΣ CISTANCHE

VI. Συναπτική Πλαστικότητα

Φαρμακολογικές μελέτες και μελέτες νευροεπιστήμης συστημάτων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που περιγράφονται παραπάνω, έχουν ενημερώσει την κατανόησή μας για τις περιοχές του εγκεφάλου, τις ορμόνες και τους νευροδιαβιβαστές που συμμετέχουν στην εδραίωση των μακροπρόθεσμων αναμνήσεων. Ωστόσο, το υπόστρωμα της μνήμης, δηλαδή το φυσικό ίχνος που παραμένει όσο τομνήμηη ίδια, συνεχίζει να ξεφεύγει από το πεδίο. Από το 1950, όταν ο Lashley (1950) ανέφερε τη δουλειά του για δεκαετίες που απέτυχε να διαταράξει συγκεκριμένες μνήμες κάνοντας βλάβες στον φλοιό των αρουραίων, γενιές ερευνητών μνήμης συνέχισαν την αναζήτηση του Lashley για το εγγράμμα. Ορισμένες αναζητήσεις έχουν καθοδηγηθεί από συγκεκριμένα μόρια (Sacktor et al., 1993; Josselyn, 2010), ενώ άλλες έχουν επικεντρωθεί σε διαδικασίες (Song et al., 2000; Routtenberg, 2008). Οι περισσότεροι συμφωνούν, ωστόσο, ότι οι αλλαγές στη συναπτική δύναμη παίζουν ρόλο στη μετατροπή των αντιλήψεων σε αναμνήσεις.

Οι Bliss και Lomo (1973) ανακάλυψαν μόνιμες αλλαγές στη μετασυναπτική απόκριση στον ιππόκαμπο μετά από διέγερση υψηλής συχνότητας της διατρητικής διαδρομής. Αυτή η μακροπρόθεσμη ενίσχυση (LTP) της συναπτικής ισχύος έχει πολλά κοινά χαρακτηριστικάμνήμηενοποίηση. Για παράδειγμα, η επαγωγή LTP δεν απαιτεί νέα σύνθεση πρωτεϊνών, ωστόσο η διατήρηση της αλλοιωμένης συναπτικής κατάστασης απαιτεί (Krug et al., 1984; Frey et al., 1988). Αν και LTP καιμνήμημοιραστείτε αυτές και άλλες ιδιότητες, οριστική απόδειξη ότι η μάθηση προκαλεί LTP ή ότι η LTP είναι η βάση της μάθησης και η μνήμη είναι δύσκολο να αποκτηθεί.

Οι Whitlock et al. (2006) ανέφεραν αποτελέσματα από μια σειρά πειραμάτων που είχαν σχεδιαστεί για να ελέγξουν την υπόθεση ότιμνήμηΗ ενοποίηση περιλαμβάνει μηχανισμούς τύπου LTP στον ιππόκαμπο. Εκπαίδευσαν αρουραίους σε ένα έργο ανασταλτικής αποφυγής μιας δοκιμής, για να περιορίσουν το χρονικό πλαίσιο της συναπτικής ενοποίησης και στόχευσαν τον ραχιαίο ιππόκαμπο λόγω του καθιερωμένου ρόλου του στην εδραίωση τηςμνήμησυμμετέχουν σε αυτό το έργο. Χρησιμοποιώντας μια συστοιχία εγγραφής πολλών ηλεκτροδίων, οι συγγραφείς βρήκαν μικρές αλλαγές στα δυναμικά πεδίου μετά την εκπαίδευση. Επιπλέον, εντόπισαν αυξημένη έκφραση υποδοχέα α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-ισοξαζολικού προπιονικού οξέος (AMPA) σε συναπτικά κλάσματα από τον ραχιαίο ιππόκαμπο σε αρουραίους που εκπαιδεύτηκαν στο έργο της ανασταλτικής αποφυγής . Καθώς η επαγωγή LTP μεταβάλλει τον αριθμό των υποδοχέων AMPA και την κατάσταση φωσφορυλίωσης, η αύξηση των υποδοχέων AMPA του ιππόκαμπου μετά από εκπαίδευση ανασταλτικής αποφυγής παρείχε έμμεση απόδειξη ότι το LTP επαγόταν από τη μάθηση. Ανέφεραν επίσης αυξημένη φωσφορυλίωση στη θέση ser831 των υποδοχέων AMPA μετά από εκπαίδευση, δείκτης LTP σε αυτές τις συνάψεις. Επιπλέον, δεν μπόρεσαν να προκαλέσουν LTP στις συνάψεις που ενισχύθηκαν μετά από εκπαίδευση ανασταλτικής αποφυγής. Η απόφραξη περαιτέρω LTP σε αυτές τις συνάψεις υποδηλώνει ότι η επαγόμενη από τη μάθηση ενίσχυση κορέστηκε τους μηχανισμούς που εμπλέκονται στο ηλεκτρικά επαγόμενο LTP.

Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η συναπτική ισχύς αλλάζει μετά την εμπειρία και ότι αυτή η αλλαγή στη λειτουργία της συνάψεως εμπλέκεταιμνήμηαποθήκευση, ωστόσο η πλαστικότητα συνήθως παρατηρείται μόνο σε επιλεγμένες συνάψεις. Έτσι, σημαντική έρευνα έχει επικεντρωθεί στον εντοπισμό μηχανισμών που υποκρύπτουν τις ειδικές για τις συνάψεις αλλοιώσεις. Οι Steward και Levy (1982) ανακάλυψαν πολυριβοσώματα σε δενδριτικές ράχες στην οδοντωτή έλικα, υποδηλώνοντας τη δυνατότητα τοπικής μετάφρασης στους δενδρίτες και οι Steward et al. (1998) αργότερα αναγνώρισε το mRNA για το άμεσο πρώιμο γονίδιο Arc κοντά σε μετασυναπτικές πυκνότητες. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι πρωτεΐνες που σχετίζονται με την πλαστικότητα θα μπορούσαν να μεταφραστούν κοντά στη σύναψη. Ο έλεγχος της τοπικής μετάφρασης θα παρείχε έναν κομψό μηχανισμό για την αντιμετώπιση του τρόπου με τον οποίο οι συναπτικές αλλοιώσεις μπορούν να γίνουν έγκαιρα, επειδή μπορεί να είναι πιο γρήγορος και αποτελεσματικός από τη σωματική πρωτεϊνική σύνθεση, η οποία απαιτεί μεταφορά ενός σήματος από τη σύναψη στον πυρήνα και στη συνέχεια μεταφορά πρωτεΐνες από το σώμα πίσω στη σύναψη. Επιπλέον, η τοπική μετάφραση πρωτεϊνών παρέχει έναν απλό μηχανισμό για τη διασφάλιση ειδικών για τη σύναψη τροποποιήσεων. Σε επιβεβαίωση αυτής της υπόθεσης, οι Tang et al. (2002) διαπίστωσε ότι ο μηχανιστικός στόχος της κινάσης της ραπαμυκίνης (mTOR), η οποία παίζει κρίσιμο ρόλο στην όψιμη φάση της LTP του ιππόκαμπου, ρυθμίζει την τοπική μετάφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την πλαστικότητα.

Εναλλακτικά, συγκεκριμένες αλλαγές για τη σύναψη μπορούν να συμβούν μέσω μιας διαδικασίας συναπτικής σήμανσης. Στον μηχανισμό συναπτικής ετικέτας και σύλληψης της ειδικής πλαστικότητας συνάψεων, που προτάθηκε για πρώτη φορά από τους Frey και Morris (1997), μια συναπτική ετικέτα, που υπάρχει προσωρινά σε μια ασθενώς διεγερμένη μετασυναπτική θέση, συνδέει αυτή τη σύναψη με τις πρωτεΐνες που επάγουν πλαστικότητα μεταφράζονται σε μια ισχυρά διεγερμένη σύναψη. Αυτή η υπόθεση παρέχει μια εξήγηση για το γιατί η ασθενής διέγερση μιας σύναψης δεν προκαλεί πρωτεϊνική σύνθεση, ενώ η ισχυρή διέγερση μιας γειτονικής σύναψης αρκεί για την παραγωγή νέων πρωτεϊνών που εμφανίζονται επιλεκτικά στις δύο διεγερμένες συνάψεις, αλλά όχι σε κοντινές συνάψεις που δεν έλαβαν διέγερση σε όλα. Η απόδειξη για αυτόν τον μηχανισμό προέρχεται από το εύρημα ότι η επαγωγή βραχείας διάρκειας LTP σε μια οδό με ασθενές ερέθισμα οδηγεί σε μακράς διάρκειας LTP όταν συνδυάζεται με ισχυρή διέγερση διαφορετικής σύναψης στον ίδιο νευρώνα (Frey and Morris, 1997, 1998).

VII. Amygdala Modulation of Cellular Consolidation

Αυτές οι ανακαλύψεις που έγιναν σε μελέτες της συναπτικής πλαστικότητας έχουν δώσει υποθέσεις σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο ρυθμίζεται η αμυγδαλήμνήμηαποθήκευση μέσω αλληλεπιδράσεων με κατάντη περιοχές του εγκεφάλου. Όπως σημειώθηκε νωρίτερα, σημαντική έρευνα έχει επικεντρωθεί στον ιππόκαμπο για τις αλληλεπιδράσεις του με την αμυγδαλή κατά την επεξεργασία της μνήμης. Πρώιμες μελέτες της επίδρασης της αμυγδαλής στην κυτταρική επεξεργασία στον ιππόκαμπο αποκάλυψαν

ότι η διέγερση και οι βλάβες BLA ενισχύουν και βλάπτουν, αντίστοιχα, την επαγόμενη από τη διέγερση διατρητική διαδρομή LTP στην οδοντωτή έλικα (Ikegaya et al., 1994; 1995). Η διέγερση της πλευρικής διατρητικής διαδρομής μαζί με την μεσαία διατρητική διαδρομή παράγει παρόμοια ενίσχυση, υποδηλώνοντας ότι οι επιδράσεις του BLA στην πλαστικότητα της οδοντωτής έλικας περιλαμβάνουν την οδό BLA-εντορινικού φλοιού (Nakao et al., 2004). Αμέσως μετά την ανακάλυψη ότι το BLA ρυθμίζει την ισχύ των συνάψεων διατρητικής διαδρομής-οδοντωτής έλικας, οι Frey και συνεργάτες (2001) ανέφεραν ότι η διέγερση BLA μετατρέπει την πρώιμη φάση της LTP σε LTP όψιμης φάσης και ότι η LTP όψιμης φάσης εξαρτάται από την πρωτεΐνη κινάση Α. ενεργοποίηση (Huang et al., 1995· Abel et al., 1997), υποδεικνύοντας ένα ρόλο για τις κατεχολαμίνες στη θέση της κυτταρικής ενοποίησης.

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ CISTANCHE: ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΜΝΗΜΗΣ

Α. Επίδραση της βασοπλευρικής αμυγδαλής στην έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την πλαστικότητα στον ιππόκαμπο

Τα στοιχεία ότι το BLA ρυθμίζει τη συναπτική πλαστικότητα του ιππόκαμπου, καθώς και μνήμες διαφόρων ειδών, υποδηλώνουν ότι η αισθητηριακή είσοδος καθορίζει τις συγκεκριμένες συνάψεις που στοχεύουν στην πλαστικότητα και ότι οι δράσεις BLA επηρεάζουν την εδραίωση των λειτουργικών αλλαγών σε αυτές τις συνάψεις (McIntyre et al., 2005; McReynolds και McIntyre, 2012). Αυτή η υπόθεση μοιράζεται ορισμένα χαρακτηριστικά με την υπόθεση της συναισθηματικής σήμανσης που περιγράφεται από τους Richter-Levin και Akirav (2003). Και οι δύο προσπαθούν να εξηγήσουν γιατί οι περισσότερες αναμνήσεις χάνονται σχεδόν αμέσως, ενώ οι συναισθηματικά διεγερτικές αναμνήσεις συχνά επιμένουν. Σύμφωνα με την υπόθεση της συναισθηματικής σήμανσης, η ενεργοποίηση του ιππόκαμπου από την εμπειρία θέτει μια τοπική συναπτική ετικέτα που ενισχύει η συναισθηματική διέγερση, προάγοντας έτσι την κυτταρική ενοποίηση που υποστηρίζει τη μακροπρόθεσμη μνήμη που εξαρτάται από τον ιππόκαμπο. Έρευνες τα τελευταία 18 χρόνια παρέχουν στοιχεία ότι το BLA επηρεάζει την έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την πλαστικότητα που προάγουν τη συναπτική ενοποίηση στον ιππόκαμπο και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στην επεξεργασία στη μνήμη.

Το mRNA για το άμεσο πρώιμο γονίδιο Arc βρίσκεται ειδικά σε δενδριτικές περιοχές που βρίσκονται κοντά σε διεγερμένες συνάψεις (Steward et al., 1998; Dynes and Steward, 2012) και μπορεί να μεταφραστεί σε πρωτεΐνη σε συνάψεις που απομονώνονται από το σώμα (Yin et al., 2002; Waungetal., 2008). Η χορήγηση αντιπληροφοριακών ολιγοδεοξυνουκλεοτιδίων Arc (ODNs) στον ραχιαίο ιππόκαμπο παρεμβαίνει στη μετάφραση του Arc mRNA σε πρωτεΐνη και βλάπτειμνήμηκαι πλαστικότητα. Οι Guzowski et al. (2000) διαπίστωσαν ότι οι ενδοραχιαίος ιππόκαμπος εγχύσεις αντιπληροφοριακών ODN του Arc μειώνουν τη διατήρηση του LTP, χωρίς να επηρεάζουν την επαγωγή και βλάπτουν μακροπρόθεσμα.μνήμηγια μια χωρική εργασία υδάτινου λαβύρινθου. Τέτοιες εγχύσεις δεν επηρέασαν την αρχική μάθηση. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η πρωτεΐνη ARC είναι απαραίτητη για τη συναπτική πλαστικότητα του ιππόκαμπου που συμβάλλει στην εδραίωση της μνήμης.

Με βάση αυτά τα στοιχεία, αρκετές μελέτες έχουν εξετάσει την επίδραση του BLA στην έκφραση του ARC στον ιππόκαμπο. Οι εγχύσεις ενίσχυσης της μνήμης του αγωνιστή β-αδρενεργικού υποδοχέα κλενβουτερόλη στο BLA αμέσως μετά την προπόνηση ανασταλτικής αποφυγής αυξάνουν την έκφραση της πρωτεΐνης ARC στον ραχιαίο ιππόκαμπο, ενώ οι εγχύσεις μετά την προπόνηση του αναστολέα διαύλων νατρίου λιδοκαΐνης βλάπτουν τη μακροπρόθεσμη μνήμη και μειώνουν την πρωτεΐνη ARC επίπεδα στον ραχιαίο ιππόκαμπο (McIntyre et al., 2005). Οι εγχύσεις αντιπληροφοριακών ODNs ARC στον ραχιαίο ιππόκαμπο βλάπτουν μακροπρόθεσμαμνήμη(McIntyre et al., 2005), υποδεικνύοντας έναν κρίσιμο ρόλο για την πρωτεΐνη ARC του ιππόκαμπου. Η μελέτη διαπίστωσε ότι οι αλλαγές στην πρωτεΐνη δεν συσχετίζονται με τις αλλαγές στα επίπεδα του mRNA. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το BLA ρυθμίζει την εδραίωση της μνήμης μέσω δράσεων στην πρωτεΐνη ARC που σχετίζεται με τη συναπτική πλαστικότητα στον ιππόκαμπο. Επιπλέον, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η προπόνηση ανασταλτικής αποφυγής αυξάνει το mRNA του τόξου του ιππόκαμπου, αλλά ότι η ενδο-BLA έγχυση κλενβουτερόλης δεν αυξάνει περαιτέρω το Arc mRNA (McIntyre et al., 2005). Ομοίως, οι Ren et al. (2008) διαπίστωσε ότι η αναισθησία προποφόλη μειώνει την έκφραση του ARC στον ιππόκαμπο και ότι η ενδο-BLA μουσκιμόλη αναστρέφει την επίδραση της προποφόλης στην πρωτεΐνη ARC του ιππόκαμπου, αλλά όχι στο mRNA, υποδηλώνοντας ότι το BLA ασκεί μετα-μεταγραφική επίδραση στην έκφραση του ARC του ιππόκαμπου. Ωστόσο, οι Huff et al. (2006) ανέφεραν στοιχεία που δείχνουν ότι το BLA ρυθμίζει επίσης το Arc mRNA στον ιππόκαμπο. Ωστόσο, οι μέθοδοι ανίχνευσης για το mRNA είναι γενικά πιο ευαίσθητες από αυτές για την πρωτεΐνη, υποδηλώνοντας ότι οι αναφορές διαφορών πρωτεΐνης χωρίς συνοδευτικές διαφορές mRNA υποδεικνύουν ότι η επίδραση BLA στην έκφραση του ARC του ιππόκαμπου συμβαίνει, τουλάχιστον μερικές φορές, μέσω ενός μετα-μεταγραφικού μηχανισμού.

Λαμβάνοντας υπόψη τα στοιχεία ότι το Arc mRNA μεταφέρεται σε διεγερμένες περιοχές του δενδρίτη όπου μπορεί να μεταφραστεί τοπικά και ότι το BLA μπορεί να ρυθμίσει την έκφραση της πρωτεΐνης ARC χωρίς να επηρεάσει το Arc mRNA, είναι πιθανό ότι το Arc mRNA μεταγράφεται σύμφωνα με νέα αισθητήρια που σχετίζονται με το πλαίσιο εισαγωγή και οδηγείται ειδικά σε μετασυναπτικές περιοχές συνάψεων που είναι ενεργές ως απόκριση στην αισθητηριακή είσοδο. Η μετάφραση τόξου είναι απαραίτητη για την εδραίωση των αναμνήσεων που εξαρτώνται από τον ιππόκαμπο, αλλά δεν γίνονται όλα τα νέα περιβάλλοντα μακροχρόνιες αναμνήσεις. Σύμφωνα με αυτό το μοντέλο, το Arc mRNA μεταφράζεται σε πρωτεΐνη όταν οι δράσεις BLA ενισχύουν τη σύναψη. Κατ' επέκταση, οι νέες εμπειρίες παρουσιάζουν πρωταρχικές συνάψεις του ιππόκαμπου για ενοποίηση, αλλά αυτές οι εμπειρίες (και οι σχετικές συνάψεις) ενοποιούνται γρήγορα μόνο εάν προκαλούν συναισθηματική διέγερση. Προς υποστήριξη αυτού του μοντέλου, η μετά την προπόνηση χορήγηση της ορμόνης του στρες κορτικοστερόνη ενισχύει την εδραίωση της ανασταλτικής αποφυγής και αυξάνει την έκφραση της πρωτεΐνης ARC σε συναπτονευροσώματα (δείγματα εμπλουτισμένα σε σύναψη) που λαμβάνονται από τον ραχιαίο ιππόκαμπο. Ο αποκλεισμός των β-αδρενεργικών υποδοχέων BLA εξασθενεί τις επιδράσεις της κορτικοστερόνης σεμνήμηκαι έκφραση ARC του ιππόκαμπου (McReynolds et al., 2010). Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα δενδριτικά εντοπισμένα mRNA που σχετίζονται με τη συναπτική πλαστικότητα, όπως το Arc, είναι δείκτες για το πού εμφανίζεται η συναπτική πλαστικότητα και ότι η ενεργοποίηση BLA είναι ρυθμιστής του πότε συμβαίνει. Na et al. (2016) πρόσφατα διαπίστωσε ότι η επαγόμενη από γλουταμικό ταχεία μετάφραση του ARC στους δενδρίτες του ιππόκαμπου και ότι η επανενεργοποίηση των σταματημένων πολυριβοσωμάτων μεσολάβησε σε αυτό το αποτέλεσμα. Το σχήμα 3 παρέχει ένα σχηματικό διάγραμμα για το πώς το BLA επηρεάζει την έκφραση ARC σε περιοχές, όπως ο ιππόκαμπος, που είναι σημαντικές για την επεξεργασία δηλωτικώνμνήμηπληροφορίες.

ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΜΝΗΜΗΣ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑ CISATNCHE

Β. Επίδραση της βασοπλευρικής αμυγδαλής στην έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την πλαστικότητα σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου

Μετά από αυτά τα αποτελέσματα, άλλες μελέτες εξέτασαν εάν το BLA ασκεί παρόμοια επίδραση στο ARC

έκφρασης σε άλλες περιοχές που εμπλέκονται στην εδραίωση της μνήμης, συμπεριλαμβανομένης της προκαταρκτικής περιοχής του έσω προμετωπιαίου φλοιού (Roozendaal et al., 2009) και του πρόσθιου νωτιαίου κορμού (Malin et al., 2007). Η ενεργοποίηση του β-αδρενεργικού υποδοχέα μετά την προπόνηση στο BLA αυξάνει τη συναπτική έκφραση της πρωτεΐνης ARC στον έσω προμετωπιαίο φλοιό (McReynolds et al., 2014) και στο πρόσθιο νωτιαίο δακτύλιο (Holloway-Erickson et al., 2012) και τον αποκλεισμό του ARC Η έκφραση πρωτεΐνης σε κάθε περιοχή βλάπτει την εδραίωση της μνήμης (Holloway and McIntyre, 2011; McReynolds et al., 2014). Ο αποκλεισμός των β-αδρενεργικών υποδοχέων στο BLA εξασθενεί την ενίσχυση της μνήμης που παράγεται από τη μετά την προπόνηση χορήγηση κορτικοστερόνης, αλλά, σε αντίθεση με τη μεσολαβούμενη από BLA μείωση στην έκφραση του ιπποκάμπου ARC, αυτός ο αποκλεισμός στο BLA αυξάνει την έκφραση του ARC στην προκαταρκτική περιοχή του έσω προμετωπιαίου φλοιού (McReynolds et al., 2014). Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το BLA είναι ένας ρυθμιστής της έκφρασης του ARC σε άλλα σημεία του εγκεφάλου. Αν και η έκφραση ARC στον έσω προμετωπιαίο φλοιό είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική εδραίωση της μνήμης της ανασταλτικής αποφυγής, η πρόσθετη έκφραση δεν ωφελεί την εδραίωση της μνήμης.

Γ. Μηχανισμοί Δράσης του ARC

Αν και πολλές αναφορές έχουν καθιερώσει έναν κρίσιμο ρόλο για το ARC στη μνήμη και τη συναπτική πλαστικότητα (Guzowski et al., 2000; Plath et al., 2006; Shepherd et al., 2006; Bramham et al., 2008; Ploski et al., 2008 Korb και Finkbeiner, 2011· Shepherd and Bear, 2011),

Εικ. 3. Σχηματικό διάγραμμα που απεικονίζει ένα θεωρητικό μοντέλο διαμόρφωσης μνήμης αμυγδαλής και συναπτικής πλαστικότητας στον ιππόκαμπο. Τα αισθητηριακά και τα συμφραζόμενα ερεθίσματα ενεργοποιούν συγκεκριμένες συνάψεις του ιππόκαμπου (πορτοκαλί βέλος), οδηγώντας στην κωδικοποίηση δηλωτικών ή δηλωτικών αναμνήσεων. Το εξαρτώμενο από τη δραστηριότητα άμεσο πρώιμο γονίδιο Arc μεταγράφεται και παραδίδεται σε ενεργοποιημένες συνάψεις, όπου αποικοδομείται. Σε ένα γεγονός που είναι αρκετά διεγερτικό συναισθηματικά για να αποθηκευτεί γρήγορα ως μακροπρόθεσμη μνήμη, η σύμπτωση απόκριση της αμυγδαλής στις ορμόνες του στρες άμεσα ή έμμεσα (πράσινο βέλος) επηρεάζει τη μετάφραση του Arc mRNA σε πρωτεΐνη στην πρόσφατα ενεργοποιημένη σύναψη. Η εικόνα φθορίζουσας ανοσοϊστοχημείας δείχνει πυρήνες χρωματισμένους με 49,69-διαμιδινο-2-φαινυλινδόλη (μπλε) και πρωτεΐνη ARC σε σώματα νευρωνικών κυττάρων και δενδρίτες (κόκκινο) στον ιστό του ιππόκαμπου.

η ακριβής λειτουργία του ARC στη σύναψη που συμβάλλει στην εδραίωση της μνήμης παραμένει άγνωστη (Steward et al., 2015). Το ARC συμβάλλει στον πολυμερισμό της ακτίνης (Messaoudi et al., 2007), υποδηλώνοντας έναν ρόλο στην ενίσχυση των συνάψεων μέσω επιρροών στην κυτταροαρχιτεκτονική. Το ARC είναι απαραίτητο για τη διατήρηση του LTP (Guzowski et al., 2000), αλλά το ARC προάγει επίσης τη μακροχρόνια κατάθλιψη διεγείροντας την ενδοκυττάρωση των υποδοχέων AMPA (Waung et al., 2008; Jakkamsetti et al., 2013). Έτσι, αντί να παίζει άμεσο ρόλο στην ενίσχυση των διεγερμένων συνάψεων, είναι πιθανό το ARC να συμμετέχει στην ενίσχυση της αναλογίας σήματος προς θόρυβο στη σύναψη (Okuno et al., 2012) ή να συμβάλλει στη συναπτική ομοιόσταση (Turrigiano, 2007 ), επιτρέποντας στις συνάψεις να αντισταθμίσουν τις αλλαγές στη νευρωνική διεγερσιμότητα (Beique et al., 2011).

Δ. Πηγαίνοντας πέρα ​​από το ARC

Είναι απίθανο το ARC να είναι η μόνη πρωτεΐνη που σχετίζεται με τη συναπτική πλαστικότητα που επηρεάζει η συναισθηματική διέγερση ή η δραστηριότητα της αμυγδαλής. Για παράδειγμα, οι εγχύσεις κλενβουτερόλης που ενισχύουν τη μνήμη μετά την προπόνηση εντός BLA αυξάνουν την έκφραση του CaMKIIa στο πρόσθιο δακτύλιο (Holloway-Erickson et al., 2012). Όπως και με το ARC, το CaMKIIa mRNA μεταφέρεται σε δενδρίτες, όπου μπορεί να μεταφραστεί σε πρωτεΐνη (Mori et al., 2000; Lee et al., 2009) και η δενδριτική στόχευση του CaMKIIa είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική πλαστικότητα του ιππόκαμπου καθώς και για τη χωρική μνήμη , προετοιμασία φόβου και μνήμη αναγνώρισης αντικειμένων (Miller et al., 2002). Σε αντίθεση με το ARC και το CaMKIIa, οι ενδο-BLA εγχύσεις κλενβουτερόλης που ενισχύουν τη μνήμη δεν επηρεάζουν την έκφραση του πρωτεϊνικού προϊόντος των άμεσα πρώιμων γονιδίων-Fos στον πρόσθιο δακτύλιο ή στον ραχιαίο ιππόκαμπο (McIntyre et al., 2005; Holloway- Erickson et al., 2012). Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι τα δύο άμεσα πρώιμα γονίδια (Arc και-Fos) δεν ανταποκρίνονται με τον ίδιο τρόπο στους χειρισμούς BLA που ενισχύουν τη μνήμη, αλλά δύο mRNA που μεταφράζονται τοπικά (Arc και CaMKIIa), παρέχουν πρόσθετες ενδείξεις ότι το BLA επηρεάζει την τοπική μετάφραση

των πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη συναπτική πλαστικότητα. Ωστόσο, είναι σημαντικό να εξεταστεί η πιθανότητα αυτές οι πρωτεΐνες να ρυθμίζονται στο επίπεδο μεταφοράς στις συνάψεις, μετάφρασης ή αποδόμησης (βλ. McReynolds and McIntyre, 2012 για ανασκόπηση).

Τέλος, αν και πέρα ​​από το πεδίο της παρούσας ανασκόπησης, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι αυστηρά νευρωνικοί λογαριασμοί της παγίωσης της μνήμης είναι ελλιπείς, καθώς σημαντικά στοιχεία τα τελευταία χρόνια έχουν επισημάνει την επίδραση των μη νευρωνικών κυττάρων, ιδιαίτερα των συστημάτων που βασίζονται στη γλοία, στο διαμεσολαβώντας τις επιδράσεις των νευροδιαβιβαστών και άλλων χημικών ουσιών στην πλαστικότητα (Pearson-Leary et al., 2016). Για παράδειγμα, η γλυκόζη, η οποία ρυθμίζει την εδραίωση της μνήμης, πιθανότατα το κάνει τουλάχιστον εν μέρει μέσω των επιδράσεων στην αστροκυτταρική απελευθέρωση γαλακτικού, η οποία στη συνέχεια επηρεάζει τη νευρωνική λειτουργία (Gold, 2014). Πρόσφατη εργασία βρήκε επίσης ότι οι αστροκυτταρικοί β2-αδρενεργικοί υποδοχείς στον ιππόκαμπο εμπλέκονται στην εδραίωση της μάθησης με βάση τα συμφραζόμενα σε μια εργασία που προκαλεί φόβο (Gao et al., 2016), υποδηλώνοντας την πιθανότητα ότι η γλοία μεσολαβεί σε ορισμένες νοραδρενεργικές επιδράσεις για την εμπέδωση της μνήμης.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑ CISATNCHE

VIII. Διαμόρφωση Μνήμης—Στοιχεία από Ανθρώπινες Σπουδές

Τα στοιχεία που συζητήθηκαν παραπάνω σχετικά με το ρόλο της αμυγδαλής και των ορμονικών συστημάτων στην επιρροήμνήμηη ενοποίηση βασίστηκε σε μεγάλο βαθμό σε μελέτες σε ζώα εκτός του ανθρώπου. Ωστόσο, η πιθανότητα μεταφραστικών επιπτώσεων αυτών των ευρημάτων εξαρτάται από το εάν αυτά τα συστήματα λειτουργούν παρόμοια στους ανθρώπους. Η διέγερση του πνευμονογαστρικού νεύρου ενισχύει τη μνήμη στους ανθρώπους (Clark et al., 1999), παρέχοντας κλινική επιβεβαίωση αυτού του σημαντικού συστατικού του συστήματος ρύθμισης της μνήμης. Άλλες μελέτες, με χρήση τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) και λειτουργικής μαγνητικής τομογραφίας (fMRI), έχουν παράσχει σημαντικά στοιχεία που υποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση της αμυγδαλής επηρεάζει τη δύναμη των αναμνήσεων των ανθρώπινων υποκειμένων με τρόπο παρόμοιο με αυτόν που παρατηρείται στα μη ανθρώπινα ζώα. Σε μια πρώιμη μελέτη, τα άτομα είδαν δύο διαφορετικά βίντεο, που αποτελούνταν, αντίστοιχα, από συναισθηματικά διεγερτικά κλιπ φιλμ ή συναισθηματικά ουδέτερα κλιπ ενώ υποβλήθηκαν σε απεικόνιση PET για μεταβολισμό γλυκόζης (Cahill et al., 1996) και στη συνέχεια δοκιμάστηκαν γιαμνήμη τουταινίες 3 εβδομάδες αργότερα. Τα ευρήματα έδειξαν ότι η δραστηριότητα της αμυγδαλής κατά τη στιγμή της κωδικοποίησης συσχετίστηκε σημαντικά με τη μνήμη των συναισθηματικά διεγερτικών κλιπ. Πρόσθετες ενδείξεις μιας σχέσης μεταξύ της ενεργοποίησης της αμυγδαλής που προκαλείται από την έκθεση σε οπτικά ερεθίσματα και της επακόλουθης μνήμης ελήφθησαν σε μελέτες που χρησιμοποιούν fMRI (Hamann et al., 1999· Canli et al., 2000).

Επιπλέον, η εργασία που χρησιμοποιεί προσεγγίσεις PET και fMRI έχει αναφέρει ότι, κατά τη συναισθηματικά επηρεασμένη μάθηση, η δραστηριότητα της αμυγδαλής όχι μόνο συσχετίζεται με ενισχυμένημνήμηαλλά και με δραστηριότητα σε περιοχές του ιππόκαμπου (Kilpatrick and Cahill, 2003; Dolcos et al., 2004, 2005). Οι αναλύσεις μελετών fMRI έχουν αποκαλύψει την ύπαρξη δικτύων μεγάλης κλίμακας, στα οποία διακριτές περιοχές του εγκεφάλου φαίνεται να δείχνουν συσχετιστικές αλλαγές στη δραστηριότητα που μπορεί να αποκαλύψουν τέτοιες αλληλεπιδράσεις αμυγδαλής με άλλες περιοχές σε σχέση με μνημονικές διεργασίες. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον, ένα δίκτυο που προσδιορίζεται ως το δίκτυο προεπιλεγμένης λειτουργίας περιλαμβάνει μια ποικιλία προμετωπιαίων περιοχών που επιδεικνύουν λειτουργική συνδεσιμότητα με δομές του μέσου κροταφικού λοβού, συμπεριλαμβανομένων τόσο του ιππόκαμπου όσο και της αμυγδαλής (Raichle et al., 2001). Η συντονισμένη δραστηριότητα μεταξύ αυτών των δομών κατά τη διάρκεια της ανάπαυσης μπορεί να είναι ένας σημαντικός μηχανισμός με τον οποίο η αμυγδαλή επηρεάζει τη δραστηριότητα και την πλαστικότητα σε αυτές τις άλλες περιοχές του εγκεφάλου, ρυθμίζοντας έτσι τη δύναμη των αναμνήσεων (Hermans et al., 2014).

Λαμβάνοντας υπόψη τις ευρέως διαδεδομένες αναφορές που υποδηλώνουν διαφορές φύλου σε μια ποικιλία διαταραχών που περιλαμβάνουν τη λειτουργία της αμυγδαλής (Kessler et al., 2003; Bangasser and Valentino, 2014; Hyde, 2014), αξίζει να εξεταστούν τα στοιχεία για διαφορές φύλου στη λειτουργία της αμυγδαλής στηνμνήμηδιαδικασίες. Πράγματι, ενώ η δραστηριότητα της αμυγδαλής φαίνεται να παίζει τον ίδιο ρόλο τόσο στους άντρες όσο και στις γυναίκες όσον αφορά την εδραίωση της μνήμης, οι μελέτες απεικόνισης έχουν προτείνει μια αλληλεπίδραση μεταξύ του φύλου και της πλευρικής διάστασης, με τα θηλυκά να έχουν ισχυρότερη ενεργοποίηση της αριστερής αμυγδαλής και τα αρσενικά να έχουν ισχυρότερη ενεργοποίηση της δεξιά αμυγδαλή (Canli et al., 2002; Cahill et al., 2004; Mackiewicz et al., 2006). Στην προσπάθεια κατανόησης ορισμένων από τις διαφορές φύλου σε σχέση με την αμυγδαλή, η πρώιμη έρευνα πρότεινε ότι τα αρσενικά έχουν μεγαλύτερο όγκο αμυγδαλής από τα θηλυκά, ακόμη και διορθωμένα για το συνολικό μέγεθος του εγκεφάλου (Giedd et al., 1996; Brierley et al., 2002). Ωστόσο, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση υποδηλώνει ότι οι διορθωμένοι όγκοι αμυγδαλής είναι οι ίδιοι και για τα δύο φύλα (Marwha et al., 2017). Ωστόσο, ακόμη και αν δεν υπάρχουν βασικές ανατομικές διαφορές στην αμυγδαλή μεταξύ ανδρών και γυναικών, οι διαφορές φύλου στην αμυγδαλήμνήμηΤα καθήκοντα μπορεί να προκύψουν από διαφορές στη συνδεσιμότητα μεταξύ της αμυγδαλής και άλλων περιοχών του εγκεφάλου ή, εναλλακτικά, από αλληλεπιδράσεις στεροειδών-ορμονών φύλου.

IX. Φαρμακολογικές επιπτώσεις για διαταραχές που βασίζονται στον εγκέφαλο

Για τους περισσότερους από εμάς, είναι δύσκολο να θυμόμαστε πληροφορίες όπως οι πρωτεύουσες των κρατών χωρίς να αφιερώνουμε πολύ χρόνο και προσοχή στην πρακτική, ενώ οι αναμνήσεις προσωπικών τραγωδιών φαίνεται να μένουν μαζί μας επ' αόριστον, ένα παράδοξο που εξηγείται από τα ευρήματα και τα συμπεράσματα που περιγράφονται στο τις προηγούμενες ενότητες. Ένα ατυχές αποτέλεσμα αυτού, ωστόσο, είναι ότι συχνά απαιτεί προσπάθεια για να διατηρήσουμε τις αναμνήσεις που θέλουμε να διατηρήσουμε, ωστόσο δεν μπορούμε να ξεχάσουμε τις αναμνήσεις των πιο ανησυχητικών στιγμών της ζωής, ακόμη και όταν τέτοιες αναμνήσεις δημιουργούν σημαντική δυσλειτουργία στη ζωή μας. Ως εκ τούτου, οι προσπάθειες έχουν προσπαθήσει να αξιοποιήσουν τις διαδικασίες και τους μηχανισμούς που διέπουν την ενοποίηση της μνήμης για να οδηγήσουν και να αναστέλλουν τεχνητά τη μνήμη και τη συναπτική πλαστικότητα. Αυτή η εργασία οδήγησε σε πιθανές φαρμακοθεραπείες για τη θεραπεία των αγχωδών διαταραχών και της διαταραχής μετατραυματικού στρες (PTSD), καθώς και σε νέες προσεγγίσεις για την ενίσχυσημνήμηκαι διευκολύνει την αποκατάσταση από εγκεφαλικό και τραυματικό εγκεφαλικό τραυματισμό.

Α. Θεραπεία εξαφάνισης και έκθεσης

Αν και τα αντικαταθλιπτικά και τα αγχολυτικά φάρμακα παρουσιάζουν κάποια ευεργετικά αποτελέσματα για τη θεραπεία του άγχους και της PTSD, αντιμετωπίζουν τα συμπτώματα και όχι την αιτία (τις αιτίες) αυτών των προβλημάτων (Lee et al., 2016). Το αν το βασικό χαρακτηριστικό της διαταραχής είναι ανησυχητικόμνήμηή μια παράλογη πεποίθηση, οι θεραπείες μπορούν να χρησιμοποιήσουν νέα μάθηση για να ξεπεράσουν τις δυσπροσαρμοστικές σκέψεις και συμπεριφορές. Οι θεραπείες που βασίζονται στην έκθεση, στις οποίες οι ασθενείς εκτίθενται σε ερεθίσματα που προκαλούν φόβο ή άγχος, θεωρούνται το χρυσό πρότυπο θεραπείας του PTSD και των αγχωδών διαταραχών, επειδή οι αποκρίσεις των ασθενών στα ερεθίσματα σβήνουν ή/και οι ασθενείς μαθαίνουν νέα, πιο προσαρμοστικά συσχετίσεις ή αποκρίσεις σε ενεργοποιητές (Rauch et al., 2012). Δυστυχώς, και ειδικά στις πιο σημαντικές κλινικά εκδηλώσεις αυτών των διαταραχών, τέτοιες θεραπείες δεν παρέχουν πάντα μακροχρόνια οφέλη, καθώς οι ισχυρές τραυματικές αναμνήσεις συχνά ξεπερνούν τη νέα μάθηση καθώς περνά ο καιρός ή προκύπτουν υπενθυμίσεις (Boschen et al., 2009; Vervliet et al. al., 2013).

Β. Επανενοποίηση

Στην ιδανική περίπτωση, οι θεραπείες θα στόχευαν προβληματικές αναμνήσεις για μόνιμη διαγραφή ή αλλοίωση και, στην πραγματικότητα, ορισμένες έρευνες έχουν προσπαθήσει να χρησιμοποιήσουν μηχανισμούς εμπέδωσης της μνήμης για να παρέμβουν σε συγκεκριμένες τραυματικές αναμνήσεις. Αυτές οι προσπάθειες προκύπτουν σε μεγάλο βαθμό από ευρήματα σε τρωκτικά που υποδεικνύουν ότι μετά την προπόνηση ενδο-BLA εγχύσεις του αναστολέα πρωτεϊνοσύνθεσης ανισομυκίνης βλάπτουν την εδραίωση του εξαρτημένου φόβουμνήμη(Schafe and LeDoux, 2000) και ότι παρόμοιες εγχύσεις που χορηγούνται μετά από μια συνεδρία ανάκτησης που προκαλεί φόβο (δηλαδή, μετά από σύντομη έκθεση στο εξαρτημένο ερέθισμα) απουσία ενίσχυσης φαίνεται επίσης να βλάπτουν την αρχική μνήμη που προκαλεί φόβο, ακόμη και όταν ελέγχεται 1 ή 14 ημέρες αργότερα (Nader et al., 2000). Οι συγγραφείς πρότειναν ότι η ανάκτηση καθιστά τις μνήμες (και τα νευρικά τους υποστρώματα) ασταθείς και επιρρεπείς σε διαταραχές. Ακριβώς όπως η αρχική εξυγίανση των μακροπρόθεσμωνμνήμηαπαιτεί πρωτεϊνοσύνθεση, η επανασύνθεση των αναμνήσεων απαιτεί πρωτεϊνοσύνθεση όταν ανακτώνται οι μνήμες (Nader et al., 2000).

Αυτό το εύρημα οδήγησε σε μεγάλο ενθουσιασμό γιατί υπέδειξε ότι μια αναπηρίαμνήμηθα μπορούσε να αποδυναμωθεί ή ακόμη και να εξαλειφθεί τελείως με μια απλή ανάκτηση που ακολουθείται από μια θεραπεία που επηρεάζει τη μνήμη. Επειδή οι άνθρωποι θα είχαν σωματική δυσκολία να ανεχτούν τη συστηματική χορήγηση μιας δόσης ανισομυκίνης επαρκής για να εμποδίσει την πρωτεϊνική σύνθεση στην αμυγδαλή, η έρευνα έχει επικεντρωθεί στην ανάπτυξη άλλων προσεγγίσεων. Μια διαδικασία περιλαμβάνει έναν συνδυασμό μιας συνεδρίας επανενεργοποίησης με εκπαίδευση εξαφάνισης. Συγκεκριμένα, το άτομο υποβάλλεται σε μια σύντομη δοκιμή ανάκτησης που ακολουθείται από εκπαίδευση εξαφάνισης. Χρησιμοποιώντας αυτή τη διαδικασία με προετοιμασία φόβου, προηγούμενες εργασίες βρήκαν μια εξασθενημένη απόκριση φόβου σε αρουραίους (Monfils et al., 2009) και ανθρώπους (Schiller et al., 2010) και η απόκριση φόβου δεν επέστρεψε στους ανθρώπους 1 χρόνο αργότερα. Αν και δυνητικά ελπιδοφόρα, αυτά τα ευρήματα προήλθαν από υγιείς ανθρώπους που δεν ήταν επιρρεπείς στην υποτροπή του φόβου που παρατηρείται σε παθολογικές καταστάσεις όπως η PTSD, και μπορεί να υπάρχουν άλλοι πιθανοί περιορισμοί στην εφαρμογή των ευρημάτων επανενοποίησης, που σημειώνονται παρακάτω. Επιπλέον, από μηχανιστικό επίπεδο, είναι περίεργο ότι ένας συνδυασμός διαδικασιών εξάλειψης και επανενοποίησης, που κανονικά θα αναμενόταν να παράγει αντίθετα αποτελέσματα στηνμνήμη, θα μπορούσε να συνεργαστεί καλά για να παράγει ένα ευεργετικό αποτέλεσμα