Μέρος 2 | Η acteoside καταστέλλει την οστεοκλασγογένεση με τη μεσολάβηση του RANKL Αναστέλλοντας την επαγωγή C-Fos και την οδό NF-kB και εξασθενώντας την παραγωγή ROS

Για περισσότερες πληροφορίες επικοινωνήστε με ali.ma@wecistanche.com

ΠΑΤΗΣΤΕ ΕΔΩ ΣΤΟ Μέρος 1

Μέρος 2 | Πώς οι Acteosides προάγουν την ανάπτυξη των οστών;

Κάντε κλικ στην επιλογή Cistanches με το Acteoside

Συζήτηση

Η αναδιαμόρφωση των οστών ρυθμίζεται στενά από την ισορροπία μεταξύ του σχηματισμού οστού από τους οστεοβλάστες και της οστικής απορρόφησης από τους οστεοκλάστες. Η παρατεταμένη και υπερβολική οστική απορρόφηση προκαλεί ανισορροπία του σκελετικού κύκλου εργασιών, με αποτέλεσμα οστικές-απορροφητικές παθήσεις. Για να εξερευνήσετε τις επιπτώσεις τουacteosideστην οστεοκλασγένεση, χρησιμοποιήσαμε δύο μακροφάγα, τα πρωτογενή καλλιεργημένα BMM και τα κύτταρα RAW264.7. Αυτά τα κύτταρα διεγείρονται με RANKL για να διαφοροποιηθούν σε οστεοκλάστες παρουσία και απουσίαacteoside. Δείξαμε για πρώτη φορά ότιacteosideαναστέλλει τη διαφοροποίηση και το σχηματισμό οστεοκλαστών.Acteosideη ίδια στις συγκεντρώσεις που εξετάστηκαν δεν προκάλεσε μείωση της βιωσιμότητας των πρωτογενών καλλιεργημένων μακροφάγων τόσο σε συνθήκες ανάπτυξης όσο και σε συνθήκες διαφοροποίησης.Acteosideη θεραπεία μείωσε επίσης τη δραστηριότητα απορρόφησης ώριμων οστεοκλαστών. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το acteoside καταστέλλει τον οστεοκλαστικό σχηματισμό από μακροφάγα και δραστηριότητα απορρόφησης οστεοκλαστών. Τα αποτελέσματα από το σύστημα καλλιέργειας μας, το οποίο δεν περιελάμβανε οστεοβλάστες ή στρωματικά κύτταρα, υποδηλώνουν επίσης ότι η acteoside αποτρέπει το σχηματισμό οστεοκλαστών δρώντας άμεσα σε πρόδρομους οστεοκλαστέρες. Το RANKL ενεργοποιεί mapk συμπεριλαμβανομένων των p38, ERK και JNK. Αυτές οι τρεις κινάσες εμπλέκονται στην πρώιμη οστεοκλαστική διαφοροποίηση και έτσι η αναστολή τους φαρμακολογικά ή με μια κυρίαρχη-αρνητική μετάγγιση JNK καταστέλλει την οστεοκλασογένεση που προκαλείται από RANKL [29]. Τα αποτελέσματά μας αποκάλυψαν ότιacteosideη προεπεξεργασία ανέστειλε όλες αυτές τις κινάσες, υποδεικνύοντας μια μη ειδική ρύθμιση των MAPK. Αυτό το αποτέλεσμα διέφερε εν μέρει από την προηγούμενη έκθεση ότι το EGCG, η κύρια αντιφλεγμονώδης ένωση στο πράσινο μπλουζάκι, εξασθένησε συγκεκριμένα την ενεργοποίηση του JNK χωρίς να επηρεάσει ή την ενεργοποίηση p38 σε BMM που διεγείρονται από RANKL [7]. Το Paeonol, μια αντιφλεγμονώδης ένωση που προέρχεται από ένα κινεζικό βότανο, έχει επίσης αναφερθεί ότι αναστέλλει το ERK και το p38, αλλά όχι τα σκουπίδια, φωσφορυλίωση σε κύτταρα RAW264.7 που διεγείρονται από RANKL[30]. Αντίθετα, η σιλιβινίνη, ένας νέος αναστολέας στα οστά, εξασθένησε την επαγόμενη από τάξεις ενεργοποίηση των p38, ERK και JNK [31]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι επιδράσεις των αντι-απορροφητικών ενώσεων στην ενεργοποίηση τουMAPK από το RANKL εξαρτώνται από την ένωση, αν και και τα τρία MAPK εμπλέκονται στην πρώιμη οστεοκλασγένεση. Λαμβάνοντας υπόψη την παρατήρηση ότι η acteoside εξασθένησε τα p-JNKlevels σε BMM που διεγείρονται από το RANKL, ακόμη και σε 1 mm, η απόφραξη του JNK και όχι του p38 MAPK ή ERK φάνηκε να είναι ένα πιο συγκεκριμένο γεγονός στοacteoside-μεσολαβούμενη αντι-οστεοκλασμογένεση στα κύτταρα. Αν και η acteoside στην ίδια συγκέντρωση δεν μείωσε τον αριθμό των οστεοκλαστών σε BMM, υπήρξε σημαντική μείωση του σχηματισμού κοιλοτήτων με θεραπεία acteoside. Διαπιστώσαμε επίσης ότι η προεπεξεργασία με SP600125, έναν φαρμακολογικό αναστολέα ειδικό για το JNK, εμπόδισε δραματικά το σχηματισμό οστεοκλαστών (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται). Συλλογικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η σηματοδότηση με τη μεσολάβηση του JNK σχετίζεται στενά με την καταστολή της οστεοκλαστογένεσης με τη μεσολάβηση της acteoside που διεγείρεται από το RANKL. Η σηματοδότηση NF-kB ρυθμίζει τα κυτταρικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της απόπτωσης, της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου, της κυτταρικής προσκόλλησης, της παραγωγής κυτοκινών και της επιβίωσης στα μακροφάγα [32]. Η σηματοδότηση NF-kB απαιτείται επίσης για την ανάπτυξη οστεοκλαστών, η οποία έχει αποδειχθεί από την εμφάνιση οστεοπέτρωσης σε ποντίκια NF-kB-knockout [33,34]. Ως εκ τούτου, η αναστολή του NF-kB προτείνεται να είναι ένας αποτελεσματικός στόχος για τους αντι-απορροφητικούς παράγοντες για τη μείωση της δραστηριότητας των οστεοκλαστών και τη θεραπεία της οστεοπόρωσης. Η μετα-μεταφραστική τροποποίηση των πρωτεϊνών NF-kBsubfamily είναι ζωτικής σημασίας για τη διαμόρφωση της δραστηριότητας NF-kB. Ειδικά, η φωσφορυλίωση της υπομονάδας p65 και της κινάσης IkB είναι κρίσιμη για την NF-kB να προκαλέσει οστεοκλασματογένεση [7]. Τα παρόντα ευρήματά μας έδειξαν ότι η διέγερση του RANKL αύξησε τη δραστηριότητα δέσμευσης DNA του NF-kB και τη φωσφορυλίωση της υπομονάδας p65 και του Ikea τόσο στα BMM όσο και στα κύτταρα RAW264.7. Η προεπεξεργασία με acteoside ανέστειλε αυτές τις αυξήσεις που προκαλούνται από το RANKL, με αποτέλεσμα τη δραστηριότητα NF-kB που ρυθμίζεται προς τα κάτω. Κατά συνέπεια, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι, εκτός από τα MAPK, η σηματοδότηση NF-kB είναι ο κύριος στόχος της acteoside στην αναστολή της διαφοροποίησης και του σχηματισμού οστεοκλαστών από μακροφάγα που διεγείρονται από RANKL. Εκτός από τη σηματοδότηση NF-kB, το c-Fos/c-Jun/NFATc1pathway παίζει βασικούς ρόλους στην ανάπτυξη οστεοκλαστών, επομένως η έλλειψη οποιασδήποτε από αυτές τις πρωτεΐνες μπορεί να ανακόψει την οστεοκλασγένεση [35,36]. Σε αυτή τη μελέτη, διαπιστώσαμε ότι η acteoside εμπόδισε την έκφραση c-Fos και NFATc1 που προκλήθηκαν από RANKL στα επίπεδα mRNA και πρωτεΐνης. Το JNK είναι μια ανάντη κινάση του c-Jun, η οποία απαιτείται για την NFATc1έκφραση και την οστεοκλασμογένεση ως απάντηση στο RANKL [29]. Ο αποκλεισμός της οδού JNK/c-Jun με έναν αναστολέα JNK μείωσε τον σχηματισμό οστεοκλαστών που προκαλείται από τοRANKL και την c-Fos και NFATc1έκφραση [7]. Τα αποτελέσματά μας και τα προηγούμενα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η αναστολή της σηματοδότησης με τη μεσολάβηση JNK από την acteoside συνδέεται στενά με την πρόληψη των c-Fos και NFATc1 με τη μεσολάβηση του RANKL

έκφραση, η οποία καταστέλλει τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών στα μακροφάγα. Διαφορές στις επιπτώσεις τωνacteosideσε BMM καιRAW264.7 τα κύτταρα οφείλονται τουλάχιστον εν μέρει στις διαφορές στην ευαισθησία στην αναστολή του JNK. Το TNF-a μπορεί να προκαλέσει οστεοκλασγογένεση ανεξάρτητα από τη σηματοδότηση RANKL-RANK [37]. Η IL-1 είναι ένας ισχυρός μεσολαβητής της παθολογικής καταστροφής των οστών που προκαλείται από ανεπάρκεια οιστρογόνων ή φλεγμονή[7]. Η διατάραξη του υποδοχέα il-1 τύπου Ι ή της σηματοδότησης IL-1 μπορεί να αντιστρέψει την οστική απώλεια που προκαλείται από ωοθηκεκτομή [38] ή ρευματοειδή αρθρίτιδα [39]. Αυτή η μελέτη απέδειξε την ικανότητα τηςacteosideγια τη μείωση της παραγωγής φλεγμονωδών κυτοκινών όπως TNF-a, IL-1b και IL-6 στα μακροφάγα. Το acteoside θεωρείται ότι αναστέλλει την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών καταστέλλοντας την κινάση p38 και τη σηματοδότησηERK επειδή η ενεργοποίηση των ERK1/2, p38 MAPK ή και των δύο απαιτείται για την παραγωγή αυτών των κυτοκινών που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες σε μακροφάγα [40,41]. Η λουτεολίνη, μια φλεγμονώδης ένωση, είχε επίσης αναφερθεί ότι καταστέλλει την παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών αναστέλλοντας την ενεργοποίηση του p38 MAPK [42]. Σε αυτή τη μελέτη, διαπιστώσαμε επίσης ότι η acteoside εξασθένησε την οστική απώλεια σε ωοθηκεκτομημένα ποντίκια, όπως αποδεικνύεται από την αποκατεστημένη μέγιστη δύναμη κατάγματος στον μεσαίο άξονα του δεξιού μηριαίου οστού και την εξαφάνιση του οστεοπορωτικού φλοιώδους οστού. Η από του στόματος χορήγηση acteoside μειώθηκε-ρύθμισε τις αυξήσεις που προκαλούνται από ωοθηκεκτομή στα επίπεδα IL-1b και IL-6 στον ορό, αλλά όχι ALP. Τα αυξημένα επίπεδα ασβεστίου, TRAP και OC στον ορό στο OVX ανεστάλησαν επίσης από την από του στόματος θεραπεία με acteoside, υποδηλώνοντας ότι η acteoside εξασθενεί τη μεταβολή των βιοδεικτών που είναι ειδικοί για το σχηματισμό οστού καθώς και την απορρόφηση. Καθώς η οστεοπόρωση χαρακτηρίζεται από μειωμένη πυκνότητα μάζας και επιδεινωμένη μικροαρχιτεκτονική του δοκιδωτού οστού, η δοκιδοκοριακή οστική απώλεια που προκλήθηκε από το OVX και η μορφομετρική αλλοίωση παραμέτρων ανεστάλησαν σημαντικά από τη χορήγηση από του στόματος acteoside. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότιacteosideμπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντι-απορροφητικός παράγοντας για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης αντιστρέφοντας την ανισόρροπη ενεργοποίηση των οστεοκλαστών. Ωστόσο, οι οστεοβλάστες είναι ο πρωταρχικός παράγοντας που είναι υπεύθυνος για το σχηματισμό νέων οστών. Έτσι, απαιτείται ένας παράγοντας ικανός να αυξήσει τον πολλαπλασιασμό ή τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών για την ενίσχυση του σχηματισμού των οστών [30]. Αντίθετα, διαπιστώσαμε ότι η acteoside δεν επηρέασε τη διαφοροποίηση ή την ανοργανοποίηση των οστεοβλαστών σε κύτταρα μυελού των οστών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με DAG. Συνολικά, τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι η acteoside έχει αντι-απορροφητικό αποτέλεσμα, αλλά δεν επηρεάζει άμεσα το σχηματισμό των οστών. Απαιτούνται πιο λεπτομερή πειράματα που αναλύουν τις ειδικές για τα οστά παραμέτρους in vivo και in vitro για να διευκρινιστεί εάν η acteoside ωφελεί ή όχι την οστεοβλασγένεση. Η παρούσα μελέτη υπογραμμίζει την ανασταλτική επίδραση της acteoside στη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών και την οστική απορρόφηση με την καταστολή τωνMAPK και αρκετών μεταγραφικών παραγόντων όπως οι NF-kB, c-Fos και NFATc1. Τα δεδομένα προτείνουν δύο πιθανούς μηχανισμούς με τους οποίους το acteoside έχει αυτά τα οφέλη. Μια πιθανότητα είναι ότιacteoside.

αναστέλλει την οστεοκλασγένεση λόγω του αντιοξειδωτικού της δυναμικού. Πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι η παραγωγήROS με τη μεσολάβηση υποδοχέα μπορεί να χρησιμεύσει ως μεσολαβητής σηματοδότησης κατάντη[43–45]. Μερικές κινάσες και παράγοντες μεταγραφής είναι ευαίσθητοι στην κυτταρική οξειδοαναγωγική κατάσταση, η οποία επηρεάζει διάφορα κυτταρικά συμβάντα. Το RANKLs διεγείρει την παραγωγή ROS, η οποία μεσολαβεί στις κυτταρικές αποκρίσεις που προκαλούνται από το RANKL για τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών [24]. Η προεπεξεργασία με αντιοξειδωτικά, όπως η Ν-ακετυλο κυστεΐνη και η γλουταθειόνη, απέτρεψαν τη δημιουργία ROS με τη μεσολάβηση του RANKL, υποδεικνύοντας ότι τα αντιοξειδωτικά μειώνουν την οστική απώλεια μειώνοντας την αναπαραγωγή που προκαλείται από το RANKL [24]. Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, η παρούσα μελέτη αποκαλύπτει ότιacteosideεξασθενεί το ενδοκυτταρικό ROS που παράγεται σε BMM κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Αυτή η παρατήρηση υποδηλώνει ότι η αναστολή της οστεοκλασμογένεσης οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει στο αντιοξειδωτικό δυναμικό της acteoside. Προτείνουμε επίσης ότι το acteoside μπορεί να μειώσει την εισροήCa2+, καταστέλλοντας έτσι την οστεοκλασγογένεση. Το acteoside αναφέρθηκε πρόσφατα ότι αναστέλλει τις αλλεργίες τύπου Ι με τη μείωση της ρύθμισης/NFAT και της σηματοδότησης JNK σε βασεόφιλα κύτταρα [46]. Ο υποδοχέας ανίχνευσης ασβεστίου είναι στενά συνδεδεμένος με τη ρύθμιση της οστεοκλασγογένεσης [47]. Αυτή η σχέση υποδηλώνει ότι ένας δίαυλος ασβεστίου εμπλέκεται σεacteoside-επαγόμενη αναστολή της διαφοροποίησης και του σχηματισμού οστεοκλαστών. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διερευνηθούν οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η acteoside δρα ως αντι-απορροφητικός παράγοντας μέσω της διαμόρφωσης του Ca2+ ομοιόστασης.

Συμπερασματικά, τα σημερινά μας ευρήματα δείχνουν ότι η acteoside αναστέλλει τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών που προκαλείται απόrankl από τα μακροφάγα BMMs καιRAW264.7 και καταστέλλει την οστική απορρόφηση από ώριμους οστεοκλάστες.ActeosideΑποτρέπει επίσης την επαγόμενη από το RANKL ενεργοποίηση τριών γνωστών MAPK και παραγόντων μεταγραφής όπως NF-kB, c-Fos και NFATc1, καθώς και την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών όπως TNF-a, IL-1b και IL-6. Επιπλέον, η από του στόματος χορήγηση acteoside εξασθενεί την οστεοπόρωση που προκαλείται από ωοθηκεκτομή, αν και δεν επηρεάζει την οστεοβλασγένεση από τα κύτταρα του μυελού των οστών. Συλλογικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η πλευρά CTE έχει ευεργετικούς ρόλους στη μείωση του σχηματισμού και της δραστηριότητας των οστεοκλαστών ως ισχυρός αντι-απορροφητικός παράγοντας.

Υποστηρικτικές Πληροφορίες

Σχήμα S1 Χημική δομή του acteoside.

(ΔΕΘ) Σας ευχαριστώ, κύριε Πρόεδρε. Σχήμα S2Acteosideαποτρέπει το σχηματισμό κοιλώματος που προκαλείται από RANKL σε BMM. Α BMM προεπεξεργάστηκαν με τις ενδεικνυόμενες δόσειςacteosideγια 2 ώρες σε τρυβλία 24 κοιλοτήτων επικαλυμμένα με οστό και διεγερμένα με 50 ng/ml M-CSF και 100 ng/ml RANKL για 7 ημέρες. Ο σχηματισμός κοιλοτήτων παρατηρήθηκε με οπτική μικροσκοπία. B, BMM καλλιεργήθηκαν με M-CSF και RANKL παρουσία διαφόρωνacteosideσυγκεντρώσεις (0-20 mM), και 7 ημέρες αργότερα, η απορροφημένη περιοχή ποσοτικοποιήθηκε από 3 ανεξάρτητα πειράματα και εκφράστηκε ως ποσοστό ελέγχου (n = 4 ανά πείραμα). *p,0.05, **p,0.01 και ***p,0.001 έναντι κυττάρων καλλιεργημένων με M-ΕΝΥ και κατάταξη.

Το Σχήμα S3 Acteoside εξασθενεί την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών σε RANKL-διεγερμένα RAW264.7cells.

Τα κύτταρα προεπεξεργάστηκαν με τις αυξανόμενες συγκεντρώσεις (0-10 mM)acteosideγια 2 ώρες ακολουθούμενη από διέγερση με 100 ng/ml RANKL για 48 ώρες. Τα επίπεδα των TNF-a, IL-1b και IL-6 προσδιορίστηκαν με τη χρήση κιτ ELISA. p,0.001 έναντι κυττάρων χωρίςRANKL και acteoside. #p,0,05 και ##p,0,01 έναντι κυττάρων που διεγείρονται μόνο με RANKL.

Συνεισφορές συγγραφέων

Συνέλαβε και σχεδίασε τα πειράματα: S-YL J-CL. Εκτελέστηκαν τα πειράματα: S-YL K-SL S-HK SHY. Ανέλυσε τα δεδομένα: K-SL S-YL J-CL. Συνεισφερόμενα αντιδραστήρια/υλικά/εργαλεία ανάλυσης: S-YL SHY J-CL. Έγραψε το έγγραφο: S-YL SHY J-CL.

Αναφορές

1 Rho J, Takami M, Choi Y (2004) Οστεοανοσολογία: αλληλεπιδράσεις του ανοσοποιητικού και του σκελετικού συστήματος. Μόρια και κύτταρα 17: 1-9.

2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) Μυελός των οστών και των οστών: το ίδιο σώμα. Αρχεία Βιοχημείας Βιοφυσική 503: 28–34.

3. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC (2011) Οστεοπόρωση: τώρα και το μέλλον. Νυστέρι 377: 1276-1287.

4. Sturge J, Caley MP, Waxman J (2011) Μετάσταση των οστών στον καρκίνο του προστάτη: αναδυόμενες θεραπευτικές στρατηγικές. Φύση Ανασκοπήσεις Κλινική Ογκολογία 8: 357-368.

5. Goltzman D (2002) Ανακαλύψεις, φάρμακα και σκελετικές διαταραχές. Κριτικές για τη φύσηΑνακάλυψη ναρκωτικών 1: 784–796.

6. Rodan GA, Martin TJ (2002) Θεραπευτικές προσεγγίσεις στις ασθένειες των οστών. Επιστήμη289: 1508-1514.

7. Lee JH, Jin H, Shim HE, Kim HN, Ha H, et al. (2010) Η επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλάτη αναστέλλει την οστεοκλασμογένεση ρυθμίζοντας προς τα κάτω την έκφραση c-Fos και καταστέλλοντας το σήμα του πυρηνικού παράγοντα-kappaB. Μοριακή Φαρμακολογία 77: 17-25.

8. Kim HN, Lee JH, Jin WJ, Ko S, Jung K, et al. (2012) MS-275, ένας αναστολέας αποακετυλάσης βενζαμιδίου ιστόνης, αποτρέπει την οστεοκλασογένεση ρυθμίζοντας προς τα κάτω την έκφραση Fos και καταστέλλει την οστική απώλεια σε ποντίκια. Ευρωπαϊκή Εφημερίδα της φαρμακολογίας 691: 69-76.

9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) Η αντι-οστεοπορωτική επίδραση τουYijung-tang σε ένα μοντέλο αρουραίων με ωοθηκεκτομή που μεσολαβείται από την αναστολή της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών. Εφημερίδα της Εθνοφαρμακολογίας 146: 83-89.

10. Nakanishi A, Litsuka N, Tsukamoto J (2013) Το ιχθυέλαιο καταστέλλει την οστική απορρόφηση αναστέλλοντας την οστεοκλασογένεση μέσω μειωμένης έκφρασης των M-CSF, PU.1, MITF και RANK σε αρουραίους που έχουν υποστεί ωοθηκεκτομή. Εκθέσεις Μοριακής Ιατρικής 7:1896–1903.

11. Bar-Shavit Z (2007) Ο οστεοκλάστης: ένα πολυπύρηνο, αιμοποιητικής προέλευσης, οστεοανοσοποιητικό κύτταρο που απορροφά τα οστά. Εφημερίδα της Κυτταρικής Βιοχημείας 102: 1130-1139.

12. Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y (2011) Ρυθμιστικός μηχανισμός της οστεοκλασογένεσης με σήματα RANKL και Wnt. Σύνορα στη βιοεπιστήμη 16: 21-30.

13. Jules J, Zhang P, Ashley JW, Wei S, Shi Z, et al. (2012) Μοριακή βάση της απαίτησης του ενεργοποιητή υποδοχέα της σηματοδότησης πυρηνικού παράγοντα-kB για την οστεοκλασκογένεση με τη μεσολάβηση της ιντερλευκίνης 1. Το περιοδικό της βιολογικής χημείας 287: 15728-15738.

14. Li C, Yang Z, Li Z, Ma Y, Zhang L, et al. (2011) Το μασλινικό οξύ καταστέλλει την οστεοκλασγένεση και αποτρέπει την οστική απώλεια που προκαλείται από ωοθηκεκτομή ρυθμίζοντας τις οδούς σηματοδότησης NF-kB και MAPK που μεσολαβούνται από την κατάταξη. Εφημερίδα των οστών και της μεταλλακής έρευνας 26: 644-656.

15. Tomoda M, Miyamoto H, Shimizu N (1994) Δομικά χαρακτηριστικά και αντισυμπληρούμενη δράση της rehmannan SA, ενός πολυσακχαρίτη από τη ρίζα της Rehmannia glutinosa. Χημικό και Φαρμακευτικό Δελτίο (Τόκιο) 42: 1666–1668.

16. Kim H, Lee E, Lee S, Shin T, Kim Y, et al. (1998) Επίδραση της Rehmannia glutinosa σε αλλεργική αντίδραση άμεσου τύπου. Διεθνές Περιοδικό Ανοσοφαρμακολογίας 20: 231-240.

17. Schapoval EE, Vargas MR, Chaves CG, Bridi R, Zuanazzi JA, et al. (1998)Αντιφλεγμονώδεις και αντινοληπτικές δραστηριότητες εκχυλισμάτων και απομονωμένων ενώσεων από stachytarpheta cayennensis. Εφημερίδα της Εθνοφαρμακολογίας 60:53–59.

18. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Tani T, Namba T, et al. (1998) Ηπατοπροστατευτική δράση των φαινυλαιθανοειδών απόCistanche deserticola. Πλάντα Μέδικα 64: 120-125.

19. Chun JC, Kim JC, Hwang IT, Kim SE (2002) Το Acteoside από τη Rehmannia γλουτένης sanullifys paraquat δραστηριότητα στο Cucumis sativus. Βιοχημεία και φυσιολογία φυτοφαρμάκων 72: 153-159.

20. Kim SS, Son YO, Chun JC, Kim SE, Chung GH, et al. (2005) Αντιοξειδωτική ιδιότητα ενός δραστικού συστατικού που καθαρίζεται από τα φύλλα της ανθεκτικής στο paraquatRehmannia glutinosa. Οξειδοαναγωγική αναφορά 10: 311-318.

21. Son YO, Lee SA, Kim SS, Jang YS, Chun JC, et al. (2011) Το Acteoside αναστέλλει τη μελανογένεση στα κύτταρα B16F10 μέσω της ενεργοποίησης του ERK και της ρύθμισης της τυροσινάσης. Το περιοδικό φαρμακευτικής και φαρμακολογίας 63: 1309-1319.

22. Yu JY, Lee SY, Son YO, Shi X, Park SS, et al. (2012) Η συνεχής παρουσία του H2O2 επάγει αναστολή της ανάπτυξης με τη μεσολάβηση μιτοχονδρίων, ανεξάρτητα από το MAPK και την κασπάση και κυτταροτοξικότητα στους ανθρώπινους ινοβλάστες των ούλων. ΤοξικολογίαIn Vitro 26: 561-570.

23. Lu J, Yu JY, Lim SS, Son YO, Kim DH, et al. (2013) Κυτταρικοί μηχανισμοί των κυτταροτοξικών επιδράσεων των μεταβολιτών ζεαραλενόνης α-ζεαραλενόνης και β-ζεαραλενόνης σεRAW264.7 μακροφάγα. Τοξικολογία In Vitro 27: 1007-1017.

24. Ha H, Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Kim HM, et al. (2004) Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου μεσολαβούν στη σηματοδότηση RANK σε οστεοκλάστες. Πειραματική έρευνα κυττάρων301: 119–127.

25. Cho ES, Kim MK, Son YO, Lee KS, Park SM, et al. (2012) Οι επιδράσεις της ροσιγλιταζόνης στην οστεοβλαστική διαφοροποίηση, το σχηματισμό οστεοκλαστών και την οστική απορρόφηση. Μόρια και κύτταρα 33: 173-181.

26. Son YO, Jang YS, Heo JS, Chung WT, Choi KC, et al. (2009) Ο παράγοντας που προκαλεί απόπτωση παίζει κρίσιμο ρόλο στον ανεξάρτητο από την κασπάση, πυκνωτικό κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα που εκτίθενται σε υπεροξείδιο του υδρογόνου. Απόπτωση 14: 796-808.

27. Kook SH, Jeon YM, Park S, Lee JC (2013) Οι περιοδοντικοί ινοβλάστες ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό και την οστεογενή διαφοροποίηση των εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων μέσω της παραγωγής αυξητικών παραγόντων ινοβλαστών. Εφημερίδα της Περιοδοντολογίας στον Τύπο

28. Qi W, Yan YB, Lei W, Wu ZX, Zhang Y, et al. (2012) Πρόληψη της αχρηστής οστεοπόρωσης σε αρουραίους με εκχύλισμα Cordyceps Sinensis. Διεθνής οστεοπόρωση 23:2347–2357.

29. Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J, et al. (2004) Κρίσιμοι ρόλοι της σηματοδότησης c-Jun στη ρύθμιση της οικογένειας NFAT και της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών RANKL. Το περιοδικό της κλινικής έρευνας 114: 475-484.

30. Tsai HY, Lin HY, Fong YC, Wu JB, Chen YF, et al. (2008) Η paeonol αναστέλλει την οστεοκλασκολογένεση που προκαλείται από τοRANKL αναστέλλοντας την οδό ERK, p38 και NF-kappa B. Ευρωπαϊκή Εφημερίδα της Φαρμακολογίας 588: 124-133.

31. Kim JH, Kim K, Jin HM, Song I, Youn BU, et al. (2009) Η σιλιβινίνη αναστέλλει τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών που μεσολαβείται από τα μέλη της οικογένειας TNF. Μόρια και κύτταρα 28: 201-207.

32. Napetschnig J, Wu H (2013) Μοριακή βάση της σηματοδότησης NF-kB. Ετήσια ανασκόπηση της βιοφυσικής 42: 443-468.

33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW, et al. (1997) Απαίτηση για NF-kappaB στην ανάπτυξη οστεοκλαστών και Β-κυττάρων. Γονίδια και Ανάπτυξη11: 3482–3496.

34. Iotsova V, Caamano J, Loy J, Yang Y, Lewin A, et al. (1997) Οστεοπέτρωση σε ποντίκια που στερούνται NF-kappaB1 και NF-kappaB2. Ιατρική της φύσης 3: 1285-1289.

35. Teitelbaum SL (2004) RANKing c-Jun στην ανάπτυξη οστεοκλαστών. Το περιοδικό της κλινικής έρευνας 114: 463-465.

36. Takayanagi H (2005) Μηχανιστική αντίληψη για τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών στην οστεοανοσολογία. Εφημερίδα της Μοριακής Ιατρικής (Berl) 83: 170-179.

37. Cho ES, Lee KS, Son YO, Jang YS, Lee SY, et al. (2010) Η συμπιεστικήμηχανική δύναμη αυξάνει την οστεοκλασγογένεση με μακροφάγα του μυελού των οστών μέσω της ενεργοποίησης της σηματοδότησης με τη μεσολάβηση c-Fms. Εφημερίδα της Κυτταρικής Βιοχημείας 111: 1260-1269.

38. Lorenzo JA, Naprta A, Rao Y, Alander C, Glaccum M, et al. (1998) Τα ποντίκια που δεν διαθέτουν τον υποδοχέα ιντερλευκίνης-1 τύπου Ι δεν χάνουν οστική μάζα μετά από ωοθηκεκτομή. Ενδοκρινολογία 139: 3022-3025.

39. Abramson SB, Amin A (2002) Ο αποκλεισμός των επιδράσεων της IL-1 στη ρευματοειδή αρθρίτιδα προστατεύει τα οστά και τους χόνδρους. Ρευματολογία (Οξφόρδη) 41: 972-980.

40. Hwang JM, Yu JY, Jang YO, Kim BT, Hwang KJ, et al. (2010) Μια ένωση φαινολικού οξέος φαιναιθυλουρίας αναστέλλει την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου και προφλεγμονωδών κυτοκινών που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτη σε κυτταροκαλλιέργεια. ΔιεθνήςΑνοσοφαρμακολογία 10: 526–532.

41. Fang M, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ, et al. (2011) Αντιφλεγμονώδες δυναμικό του Phaseolus calcaratus Roxburgh, ενός ανατολικού φαρμάκου, σε ακατέργαστα 264,7 μακροφάγα προσομοιωμένα με LPS. Το περιοδικό της φαρμακευτικής και της φαρμακολογίας 63: 120-128.

42. Lee JW, Ahn JY, Hasegawa S, Cha BY, Yonezawa T, et al. (2009) Ανασταλτική επίδραση της λουτεολίνης στη διαφοροποίηση και τη λειτουργία των οστεοκλαστών. Κυτταροτεχνολογία 61:125–134.

43. Cosentino-Gomes D, Rocco-Machado N, Meyer-Fernandes JR (2012) Κυτταρική σηματοδότηση μέσω οξείδωσης και ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης C. Διεθνές περιοδικό Μοριακές Επιστήμες 13: 10697-10721.

44. Lee JC, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X (2012) Οξειδωτικό στρες και καρκινογένεση μετάλλων. Ελεύθερη Ριζική Βιολογία και Ιατρική 53: 742-757.

45. Nguyen Ngoc TD, Son YO, Lim SS, Shi X, Kim JG, et al. (2012) Το φθοριούχο νάτριο επάγει απόπτωση στα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ποντικού μέσω οδών που είναι ανεξάρτητες από το ROS και κασπάσης και JNK. Τοξικολογία και εφαρμοσμένη φαρμακολογία 259: 329-337.

46. Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Η acteoside αναστέλλει την αλλεργία τύπου Ι μέσω της καθοδικής ρύθμισης των οδών ca/NFAT και JNK MAPKsignaling στα βασεόφιλα κύτταρα. Εφημερίδα των φυσικών φαρμάκων στον Τύπο

47. Caudrillier A, Hurtel-Lemaire AS, Wattel A, Cournarie F, Godin C, et al. (2010)Το ρανελικό στρόντιο μειώνει τον ενεργοποιητή υποδοχέα της οστεοκλαστικής διαφοροποίησης που προκαλείται από τον πυρηνικό παράγοντα-kB συνδέτη in vitro: συμμετοχή του υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου. Μοριακή Φαρμακολογία 78: 569-576.