για περισσότερες πληροφορίες:Ali.ma@wecistanche.com

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 3

Αποκρυπτογράφηση νευρωνικών κωδίκων μνήμης κατά τη διάρκεια του ύπνου Zhe Chen1" και Matthew A. Wilson2,"

1Department of Psychiatry, Department of Neuroscience & Physiology, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA

2 Department of Brain and Cognitive Sciences, Picower Institute for Learning and Memory, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA

Αφηρημένη

Αναμνήσειςτων εμπειριών αποθηκεύονται στον εγκεφαλικό φλοιό. Ο ύπνος είναι κρίσιμος για την εδραίωση του ιππόκαμπουμνήμητων εμπειριών αφύπνισης στον νεοφλοιό. Η κατανόηση των αναπαραστάσεων των νευρικών κωδίκων των δικτύων ιππόκαμπου-νεοφλοιού κατά τη διάρκεια του ύπνου θα αποκάλυπτε σημαντικούς μηχανισμούς κυκλώματος στομνήμηενοποίηση,και παρέχει νέες γνώσεις γιαμνήμηκαι όνειρα. Αν και η δραστηριότητα της ακίδας του συνόλου που σχετίζεται με τον ύπνο έχει διερευνηθεί, η αναγνώριση του περιεχομένου της μνήμης στον ύπνο παραμένει πρόκληση. Εδώ, επανεξετάζουμε σημαντικά πειραματικά ευρήματα σχετικά με τον ύπνομνήμη(δηλαδή, μοτίβα νευρικής δραστηριότητας στον ύπνο που αντικατοπτρίζουν την επεξεργασία της μνήμης) και αναθεωρήστε τις υπολογιστικές προσεγγίσεις για την ανάλυση των νευρικών κωδίκων που σχετίζονται με τον ύπνο (SANC). Εστιάζουμε σε δύο παραδείγματα ανάλυσης που σχετίζονται με τον ύπνομνήμηκαι να προτείνει ένα νέο πλαίσιο μάθησης χωρίς επίβλεψη ("μνήμηπρώτα, δηλαδή αργότερα") για την αμερόληπτη αξιολόγηση του SANC.

Λέξεις-κλειδιά

που σχετίζονται με τον ύπνομνήμη; εμπέδωση μνήμης? επανάληψη μνήμης; νευρωνική αναπαράσταση, αποκωδικοποίηση πληθυσμού; λειτουργική απεικόνιση

Κάντε κλικ στο στέλεχος Cistanhe και στα προϊόντα Cistanche για βελτίωση της μνήμης

Μνήμη, ύπνος και νευρωνικοί κώδικες

Η μνήμη αναφέρεται στην ικανότητα ενός οργανισμού να κωδικοποιεί, να αποθηκεύει, να διατηρεί και να ανακτά πληροφορίες. Μπορεί να θεωρηθεί ως ένα διαρκές ίχνος προηγούμενων εμπειριών που επηρεάζει την τρέχουσα ή μελλοντική συμπεριφορά. Η μνήμη ορίζει μοναδικά την αίσθηση της ταυτότητας του εαυτού μας και περιλαμβάνει όλες τις πληροφορίες για το «ποιος», «τι», «πότε» και «πότε από τις εμπειρίες της ζωής μας στο παρελθόν και το παρόν, απομακρυσμένες ή πρόσφατες. Η περίοδος κατά την οποία οι πληροφορίες στη μνήμη παραμένουν διαθέσιμες ποικίλλει από δευτερόλεπτα (βραχυπρόθεσμη μνήμη) έως χρόνια (μακροπρόθεσμη μνήμη). Η μακροπρόθεσμη μνήμη συχνά χωρίζεται σε δύο τύπους: ρητή ή δηλωτική μνήμη ("γνωρίζω τι) και σιωπηρή ή διαδικαστική μνήμη ("γνωρίζω πώς"). Η δηλωτική μνήμη περιλαμβάνει επίσης την επεισοδιακή μνήμη (βλ. Γλωσσάρι), τη σημασιολογική μνήμη (γνώση) και αυτοβιογραφική μνήμη.

Η επεισοδιακή μνήμη αποθηκεύει λεπτομέρειες συγκεκριμένων γεγονότων στο χώρο και το χρόνο, καθένα από τα οποία σχετίζεται με μοναδικό πολυτροπικό, πολυδιάστατο περιεχόμενο πληροφοριών. Ο ιππόκαμπος παίζει καθοριστικό ρόλο στη χωρική και επεισοδιακή μνήμη [1]. Ο ύπνος είναι σημαντικός για τη μάθηση και τη μνήμη [2-6]. Κατά μέσο όρο, ο άνθρωπος ξοδεύει περίπου το ένα τρίτο της ζωής του κατά τη διάρκεια του ύπνου, ενώ τα τρωκτικά κοιμούνται 12-14 ώρες την ημέρα. Η εδραίωση της μνήμης συμβαίνει στον ύπνο, κατά τον οποίο μια βραχυπρόθεσμη μνήμη μπορεί να μετατραπεί σε μακροπρόθεσμη μνήμη. Η στέρηση ύπνου επιδεινώνει την απόδοση στα τεστ μνήμης και επηρεάζει αρνητικά την προσοχή, τη μάθηση και πολλές άλλες γνωστικές λειτουργίες [6,7]. Ένα θεμελιώδες καθήκον στη μελέτη της μνήμης είναι η κατανόηση της αναπαράστασης των νευρικών κωδίκων που σχετίζονται με τον ύπνο (SANC) που υποστηρίζουν την επεξεργασία της μνήμης. Με απλά λόγια, πώς μπορεί να είναι η μνήμη κατά τη διάρκεια του ύπνου; Εφόσον η μνήμη που σχετίζεται με τον ύπνο επηρεάζεται από τις εμπειρίες WAKE, πώς αναγνωρίζουμε και ερμηνεύουμε τις νευρικές παρουσιάσεις που σχετίζονται με τη μνήμη κατά τη διάρκεια του ύπνου με αμερόληπτο τρόπο;

Για να απαντήσουν σε αυτά τα ερωτήματα, οι νευροεπιστήμονες καταγράφουν τη δραστηριότητα του νευρωνικού συνόλου από τον ιππόκαμπο και τον νεοφλοιό σε συνεδρίες ύπνου πριν και μετά από μια συνεδρία συμπεριφοράς. Σε μελέτες σε ζώα, οι «νευρικοί κώδικες» αποκτώνται με την εμφύτευση συστοιχιών πολλαπλών ηλεκτροδίων για την καταγραφή in vivo της δραστηριότητας της ακίδας του εξωκυτταρικού νευρωνικού συνόλου [8–12]. Σε ανθρώπινες μελέτες, οι μετρήσεις των εγκεφαλικών σημάτων αποκτώνται μέσω μη επεμβατικών εγγραφών EEG ή fMRI [13-16]. Για αυτό το άρθρο, θα εξετάσουμε σημαντική εργασία και στους δύο ερευνητικούς τομείς, με μεγαλύτερη εστίαση στις μελέτες τρωκτικών.

Σε επίπεδο νευρωνικού συνόλου, το υπολογιστικό έργο του εντοπισμού νευρικών αναπαραστάσεων που σχετίζονται με τη μνήμη των κωδίκων πληθυσμού (δηλαδή, μοτίβα νευρικής δραστηριότητας που αντικατοπτρίζουν την επεξεργασία της μνήμης) στον ύπνο παραμένει πρόκληση για πολλούς σημαντικούς λόγους: Πρώτον, αν και τα τοπικά δυναμικά πεδίου (LFPs) αποκαλύπτουν σημαντικά πληροφορίες κυκλωμάτων σε μακροσκοπική κλίμακα, δεν διαθέτουν την κυτταρική ανάλυση για να αποκαλύψουν το περιεχόμενο της μνήμης ύπνου. Δεύτερον, οι δραστηριότητες ακίδων συνόλου που σχετίζονται με τον ύπνο είναι αραιές (χαμηλή εμφάνιση) και αποσπασματικές χρονικά. Τρίτον, το μέγεθος του συγχρονισμού του νευρικού πληθυσμού, μετρούμενο ως το κλάσμα αιχμής όλων των καταγεγραμμένων νευρώνων κατά τη διάρκεια κάθε έκρηξης δικτύου, ακολουθεί μια λογαριθμική κατανομή: έντονα συγχρονισμένα συμβάντα παρεμβάλλονται ακανόνιστα μεταξύ πολλών μεσαίων και μικρού μεγέθους συμβάντων [17]. Τέλος, η έλλειψη βασικής αλήθειας καθιστά δύσκολη την ερμηνεία και την αξιολόγηση των νευρικών αναπαραστάσεων που σχετίζονται με τη μνήμη. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, αν και αρκετές συστηματικές μελέτες εξέτασαν το περιεχόμενο μνήμης στο SLEEP σε σύγκριση με το WAKE, πολλά ερευνητικά ερωτήματα που σχετίζονται με τη μνήμη παρέμειναν άπιαστα. Στην επόμενη ενότητα, εξετάζουμε ορισμένες πειραματικές και υπολογιστικές στρατηγικές για να απαντήσουμε σε αυτές τις ερωτήσεις.

Κυκλώματα Ιππόκαμπου-Νεοφλοιώδους στον ύπνο

Κατά τη διάρκεια του ύπνου, ο εγκέφαλος μετατρέπεται σε κατάσταση "εκτός σύνδεσης" που διαφέρει από την εγρήγορση τόσο σε μικροσκοπικό (χρονισμός αιχμής) όσο και σε μακροσκοπικό (π.χ. ταλαντώσεις EEG νεοφλοιώδους) επίπεδο. Σε διαφορετικά στάδια του ύπνου, όπως ο ύπνος αργών κυμάτων (SWS) και ο ύπνος με γρήγορη κίνηση των ματιών (REM), η εγκεφαλική δραστηριότητα ποικίλλει και ο εγκεφαλικός φλοιός παρουσιάζει ένα ευρύ φάσμα ταλαντωτικών δραστηριοτήτων (Πλαίσιο 1) [18]. Κατά τη διάρκεια του SWS, ο νεοφλοιός είναι γνωστό ότι ταλαντώνεται μεταξύ των καταστάσεων UP και DOWN [19]. Κατά τη διάρκεια των καταστάσεων UP του νεοφλοιού, ο αυξημένος πληθυσμιακός συγχρονισμός των πυραμιδικών κυττάρων στα δίκτυα ιππόκαμπου-νεοφλοιού συνοδεύεται από κυματισμούς ιππόκαμπου αιχμηρών κυμάτων (SWRs, Πλαίσιο 1, Εικόνα 1β) [20,21]. Οι περισσότερες μελέτες σε ζώα για τη μνήμη και τον ύπνο χρησιμοποιούν το μοντέλο τρωκτικών. Ένα ευρέως διαδεδομένο παράδειγμα χωρικής μνήμης είναι να αφήνουμε τα τρωκτικά να αναζητούν τροφή ελεύθερα σε ένα κλειστό περιβάλλον. Κατά τη διάρκεια της ενεργού εξερεύνησης, πολλοί πυραμιδικοί νευρώνες του ιππόκαμπου εμφανίζουν εντοπισμένο χωρικό συντονισμό ή δεκτικά πεδία θέσης (RFs) [22]. Σημειωτέον, πολλοί πυραμιδικοί νευρώνες του ιππόκαμπου είναι επίσης υπεύθυνοι για την κωδικοποίηση μη χωρικής αλληλουχίας [23,24], καθώς και για τη συνδυαστική κωδικοποίηση τόσο των χωρικών όσο και των μη χωρικών αναμνήσεων [25]. Κατά τη διάρκεια του ύπνου, ελλείψει εξωτερικών αισθητηριακών εισροών ή ενδείξεων, το δίκτυο του ιππόκαμπου αλλάζει σε μια κατάσταση που καθοδηγείται κυρίως από εσωτερικούς υπολογισμούς.

Σε μια πρωταρχική μελέτη, οι Pavlides και Winson [8] ανέφεραν για πρώτη φορά ότι η δραστηριότητα των κυττάρων του ιππόκαμπου αρουραίου σε κατάσταση εγρήγορσης επηρέασε το χαρακτηριστικό πυροδότησης (π.χ. ρυθμός πυροδότησης και ρυθμός έκρηξης) στα επόμενα επεισόδια ύπνου. Οι Wilson και McNaughton [9] επέκτειναν τη στατιστική ανάλυση πρώτης τάξης σε δεύτερης τάξης και απέδειξαν ότι τα κύτταρα του ιππόκαμπου αρουραίου που συνεργάζονταν κατά τη διάρκεια της πλοήγησης στο χώρο εμφάνιζαν αυξημένη τάση να πυροδοτούν μαζί κατά τη διάρκεια του επόμενου ύπνου, ενώ οι νευρώνες που ήταν ενεργοί αλλά είχαν Οι μη επικαλυπτόμενες θέσεις RF δεν παρουσίασαν τέτοια αύξηση. Αυτό το αποτέλεσμα μειώθηκε σταδιακά κατά τη διάρκεια κάθε συνεδρίας ύπνου μετά την εκτέλεση. Οι Kudrimoti et al. [11] και Nádasdy et al. [12] μελέτησε περαιτέρω τα μοτίβα αιχμής που περιλαμβάνουν μοτίβα πολλαπλών νευρώνων (π.χ. τρίδυμο) κατά τη διάρκεια του ύπνου. Αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν τη χρονική σχέση μεταξύ των επαναλήψεων του ιππόκαμπου και των SWR [12], καθώς και του χρόνου αποσύνθεσης του ίχνους μνήμης [11]. Πρόσθετες μελέτες αποκάλυψαν επίσης ότι τα χωροχρονικά μοτίβα του ιππόκαμπου τρωκτικών στο SWS αντανακλούσαν τα μοτίβα ενεργοποίησης ή τη χρονική σειρά με την οποία οι νευρώνες πυροβολούσαν κατά τη διάρκεια της πλοήγησης στο χώρο [10, 12,26,27]. Συγκεκριμένα, υποσύνολα νευρώνων του ιππόκαμπου πυροδοτούνται με τακτοποιημένο τρόπο σε ταχύτερη χρονική κλίμακα εντός των SWR, είτε με την ίδια είτε με αντίστροφη σειρά όπως στην ενεργή πλοήγηση. Σε ένα περιβάλλον γραμμικής διαδρομής, τέτοια συμβάντα ριπής πληθυσμού, ανάλογα με το περιεχόμενό τους, μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως επανάληψη "προς τα εμπρός" ή "αντίστροφα"—αναφέρονται ως επανενεργοποιημένες ακολουθίες ιππόκαμπου της τροχιάς διαδρομής (Εικόνα 1γ). Τέτοια συμβάντα επανάληψης του ιππόκαμπου είναι διαδεδομένα στο SWS [26], στην ήρεμη εγρήγορση [28,29] και στον «τοπικό ύπνο» (επίσης γνωστό ως «μικρούπνος» — ένα φαινόμενο που οι νευρώνες πηγαίνουν εκτός σύνδεσης σε μια περιοχή του φλοιού, αλλά όχι άλλοι σε μια ξύπνια ακόμα κατάσταση που μοιάζει με ύπνο) [30], αν και οι λειτουργικοί ρόλοι σε καθεμία από αυτές τις καταστάσεις είναι πολύ πιθανό να είναι διαφορετικοί. Η εμπλοκή της διαδικασίας επανάληψης, η συχνότητα ενεργοποίησης και ο χρόνος κατά τον οποίο λαμβάνει χώρα η επανάληψη μπορεί να επηρεάσει την επακόλουθη απόδοση σε εργασίες συμπεριφοράς ή δεξιότητες που αποκτήθηκαν. Σε μια σειρά μελετών [26,31,32], οι ερευνητές βρήκαν ότι μετά από εμπειρίες RUN, τα κύτταρα του ιππόκαμπου επανενεργοποιήθηκαν με χρονικά ακριβή σειρά επανειλημμένα στον ύπνο SWS και REM. Σε αντίθεση με το SWS, η συσχέτιση του ρυθμού πυροδότησης στον ύπνο REM δεν σχετιζόταν με την προηγούμενη γνώριμη εμπειρία RUN (πιθανώς λόγω της αποσύνθεσης του ίχνους κατά τη διάρκεια του SWS που παρεμβάλλεται) [11] και οι επαναλήψεις μνήμης πραγματοποιήθηκαν πιο συχνά για απομακρυσμένες αλλά επαναλαμβανόμενες εμπειρίες RUN [ 31]. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι επαναδραστηριοποιημένες αλληλουχίες ιππόκαμπου στον ύπνο μετά το RUN παγιώνουν τη μνήμη των εμπειριών και ότι η δραστηριότητα του ιππόκαμπου που σχετίζεται με το SWR μπορεί να συμβάλει σε αυτή τη διαδικασία.

Μια κεντρική υπόθεση της παγίωσης της μνήμης είναι ότι ο ιππόκαμπος και ο νεοφλοιός αλληλεπιδρούν μεταξύ τους μέσω του χρονικού συντονισμού της νευρωνικής δραστηριότητας με τη μορφή αργών ταλαντώσεων, SWRs και ατράκτων ύπνου [33-39]. Ενώ η επανενεργοποίηση της μνήμης κατά τη διάρκεια του ύπνου έχει αναφερθεί κυρίως σε τρωκτικά, συμπεριλαμβανομένου του πρωτογενούς οπτικού φλοιού του αρουραίου (V1) [36], του φλοιού του κυλίνδρου [40], του οπίσθιου βρεγματικού φλοιού [41], του έσω προμετωπιαίου φλοιού (mPFC) [42, 43], τον πρωτογενή κινητικό φλοιό (M1) [44,45] και τον έσω ενδορινικό φλοιό (MEC) [46]. Γενικά φαινόμενα επανενεργοποίησης της νεοφλοιώδους μνήμης αναφέρθηκαν επίσης και στα άλλα είδη, όπως στο ωδικό πτηνό κατά τη διάρκεια του ύπνου [47] και στον πίθηκο μακάκο κατά τη διάρκεια της ανάπαυσης [48]. Η υπόθεση των αλληλεπιδράσεων ιππόκαμπου-νεοφλοιώδους κατά τη διάρκεια του ύπνου θα υποδείκνυε φυσικά την εξέταση των αλληλεπιδράσεων των ταυτόχρονα καταγεγραμμένων συνόλων ιππόκαμπου-νεοφλοιού [36,38,41,46]. Η σύγκριση των χωροχρονικών νευρικών μοτίβων σε κάθε περιοχή κατά τη διάρκεια τόσο του WAKE όσο και του SLEEP θα αξιοποιήσει τις γνώσεις μας για τη χωρική κωδικοποίηση του ιππόκαμπου και θα διευρύνει την κατανόησή μας για το ρόλο της επεξεργασίας της μνήμης ιππόκαμπου-νεοφλοιού κατά τη διάρκεια του ύπνου. Σε μια μελέτη των τρωκτικών ιππόκαμπων-οπτικών κυκλωμάτων [36], οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η επανενεργοποίηση της μνήμης στο V1 συντονίστηκε προσωρινά με την επανενεργοποίηση της μνήμης στον ιππόκαμπο κατά τη διάρκεια του SWS (Εικόνα 2a,b). Σε μια άλλη μελέτη [37], οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα ακουστικά συνθήματα που σχετίζονται με τη νευρική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια της μάθησης ενίσχυσαν την επανάληψη των ίδιων νευρικών μοτίβων εάν τα ίδια ακουστικά συνθήματα παρουσιάζονταν κατά τη διάρκεια του ύπνου. Αν και τα ακουστικά ερεθίσματα δεν επηρέασαν τον αριθμό των γεγονότων επανάληψης, το περιεχόμενο επανάληψης προκατειλήθη από τους αντίστοιχους ήχους (Εικόνα 2γ), υποδηλώνοντας μηχανισμούς επιλεκτικής ενίσχυσης της μνήμης στον ύπνο. Σε μια άλλη πρόσφατη αναφορά σε παρόμοια μελέτη [38], οι ερευνητές κατέγραψαν ταυτόχρονα αιχμές συνόλου από τον ακουστικό φλοιό και τον ιππόκαμπο αρουραίων ενώ παρουσίαζαν ήχους που σχετίζονται με την εργασία κατά τη διάρκεια του ύπνου (Εικόνα 2δ) και διαπίστωσαν ότι η ενεργοποίηση με μοτίβο στον ακουστικό φλοιό προηγήθηκε και προέβλεπε το επακόλουθο περιεχόμενο της δραστηριότητας του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια των SWRs (Εικόνα 2e), ενώ τα μοτίβα του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια των SWRs προέβλεπαν επίσης την επακόλουθη ακουστική δραστηριότητα του φλοιού. Με συνέπεια, η παροχή ήχων κατά τη διάρκεια του ύπνου προκατέλαβε τα μοτίβα ακουστικής δραστηριότητας του φλοιού και τα ακουστικά μοτίβα του φλοιού που βασίζονται στον ήχο προέβλεπαν την επακόλουθη δραστηριότητα του ιππόκαμπου. Μεταξύ πολλών νεοφλοιωτικών δομών, το MEC είναι ένα σημαντικό νεοφλοιώδες κύκλωμα που στέλνει είσοδο στον ιππόκαμπο και παίζει σημαντικό ρόλο στη χωρική πλοήγηση και την επεξεργασία της μνήμης. Δύο πρόσφατα πειραματικά ευρήματα σε τρωκτικά έδειξαν ότι υπήρξε συντονισμένη επανάληψη μεταξύ των κυττάρων του ιππόκαμπου (CA1) και των κυττάρων του πλέγματος σε βαθιά στρώματα MEC (L4/5) κατά την ανάπαυση [49]. Ωστόσο, τα συγκροτήματα κυττάρων σε επιφανειακά στρώματα MEC επανέλαβαν τις τροχιές ανεξάρτητα από την ανάπαυση ή τον ύπνο επανενεργοποίησης του ιππόκαμπου, υποδηλώνοντας ότι το επιφανειακό MEC μπορεί να ενεργοποιήσει τα γεγονότα επανάληψης και να ξεκινήσει διαδικασίες ανάκλησης και ενοποίησης ανεξάρτητα από τα SWR του ιππόκαμπου, ενώ τα βαθιά στρώματα MEC επηρεάζονται άμεσα από τον ιππόκαμπο επανάληψη [46].

Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι ο νεοφλοιός επικοινωνεί με τον ιππόκαμπο σχετικά με το «πότε» και «τι» πρέπει να ενεργοποιήσει ξανά τη μνήμη κατά τη διάρκεια του ύπνου και η ενεργοποίηση συγκεκριμένων αναπαραστάσεων του φλοιού κατά τη διάρκεια του ύπνου επηρεάζει τα περιεχόμενα της ενοποιημένης μνήμης. Σχεδόν όλα τα αναφερόμενα ευρήματα είναι παρατηρήσεις που βασίζονται σε συσχέτιση. Η πρώτη άμεση αιτιολογική απόδειξη σύζευξης ιππόκαμπου-φλοιού στην εδραίωση της μνήμης κατά τη διάρκεια του ύπνου καταδείχθηκε φυσιολογικά και συμπεριφορικά στο [39]. Είναι σημαντικό ότι διαπιστώθηκε ότι η ενίσχυση του ενδογενούς συντονισμού μεταξύ των SWR του ιππόκαμπου, των κυμάτων δέλτα του φλοιού και των ατράκτων με χρονομετρημένες ηλεκτρικές διεγέρσεις οδήγησε σε αναδιοργάνωση του δικτύου mPFC, μαζί με αυξημένη ανταπόκριση στην προμετωπιαία εργασία και υψηλή απόδοση ανάκλησης μετά τον ύπνο [39] .

Εκτός από την εξέταση των συγκεκριμένων συνόλων που συμμετέχουν σε μοτίβα επανενεργοποιημένης μνήμης, η χρονική δομή των προτύπων μνήμης μπορεί επίσης να ποικίλλει ανάλογα με την κατάσταση του εγκεφάλου [25]. Τα επαναδραστηριοποιημένα μοτίβα κατά τη διάρκεια των SWRs έμοιαζαν πολύ με τη συμπιεσμένη δομή της κωδικοποιημένης μνήμης που παρατηρείται σε μεμονωμένους κύκλους του ρυθμού θήτα κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης συμπεριφοράς στον ιππόκαμπο [12,50]. Κατά τη διάρκεια του SWS, η επανενεργοποίηση μνήμης ιππόκαμπου-νεοφλοιώδους έλαβε χώρα σε ταχύτερη χρονική κλίμακα, με αναφερόμενους συντελεστές συμπίεσης χρόνου 9-10 στον ιππόκαμπο τρωκτικών [26] και συντελεστή συμπίεσης 6-7 στο mPFC τρωκτικών [42], αν και υπάρχει ήταν επίσης ασυνεπής αναφορά για καμία ένδειξη χρονικής συμπίεσης ή επέκτασης σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου τρωκτικών [40]. Στον ύπνο REM, η ταχύτητα της επανάληψης του ιππόκαμπου είναι κοντά ή ελαφρώς μεγαλύτερη από την πραγματική ταχύτητα τρεξίματος [31]. Σημειωτέον, η χωρική μνήμη ήταν μειωμένη από την επιλεκτική καταστολή ή διακοπή των SWR από ηλεκτρικές ή οπτογενετικές διεγέρσεις [51-53], υποδηλώνοντας τον αιτιολογικό ρόλο των SWR για επαναλήψεις του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια της κατάστασης εκτός σύνδεσης.

Σε αντίθεση με την έρευνα σε ζώα (σχεδόν αποκλειστικά σε τρωκτικά), οι ανθρώπινες μελέτες έχουν παράσχει πιο περιορισμένη πρόσβαση στο περιεχόμενο της μνήμης που σχετίζεται με τον ύπνο σε επίπεδο νευρωνικού συνόλου. Ωστόσο, η μελέτη μνήμης ανθρώπινων υποκειμένων, όπως το HM [54], παρέχει μια μοναδική και πολύτιμη προοπτική πολύ πέρα ​​από τις μελέτες τρωκτικών. Για υγιή ή άρρωστα άτομα, η ημιεπεμβατική καταγραφή ECoG ή η μη επεμβατική καταγραφή EEG/MEG και η απεικόνιση fMRI έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως σε μελέτες ύπνου [13-16]. Ωστόσο, κανένα από αυτά δεν μετράει άμεσα τη δραστηριότητα ενός νευρώνα, η οποία επομένως θέτει μεγάλες προκλήσεις στη μελέτη του περιεχομένου μνήμης του ύπνου. Όταν είναι διαθέσιμες μεμονωμένες μονάδες, διαφορετικές περιοχές του φλοιού εμφανίζουν διακριτές αλλά εντοπισμένες χωροχρονικές ακίδες και μοτίβα LFP [55]. Σε μια αξιοσημείωτη μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν εργαλεία fMRI και μηχανικής μάθησης για να αποκωδικοποιήσουν (ή ακριβέστερα, να «ταξινομήσουν») οπτικές εικόνες μοτίβων εγκεφάλου στον οπτικό φλοιό (περιοχές V1, V2 και V3) κατά τη διάρκεια του ύπνου REM, σε σύγκριση με τον χωροχρονικό εγκέφαλο. μοτίβα απεικόνισης fMRI κατά την κατάσταση εγρήγορσης [56]. Αυτό παρείχε την πρώτη ένδειξη για το περιεχόμενο των ανθρώπινων ονείρων (Εικόνα 3). Σε μια μελέτη ύπνου σε ασθενείς με επιληψία, αναφέρθηκε ότι η δραστηριότητα της ακίδας μιας μονάδας στο MTL διαμορφώθηκε γύρω από τις ενάρξεις REM, η οποία ήταν παρόμοια στον ύπνο REM, την εγρήγορση και τις ελεγχόμενες οπτικές διεγέρσεις, υποδηλώνοντας ότι το REM κατά τη διάρκεια του ύπνου αναδιάταξε διακριτές εποχές οπτικής -όπως η επεξεργασία όπως κατά τη διάρκεια της ξύπνιας όρασης [57].

Παρά την ταχεία πρόοδο στις πειραματικές έρευνες και την αυξανόμενη γνώση των μηχανισμών κυκλώματος ιππόκαμπου-νεοφλοιού, οι απαντήσεις σε πολλά ερευνητικά ερωτήματα παραμένουν εντελώς ή εν μέρει άγνωστες. Δεδομένου ότι οι περισσότερες ερωτήσεις «περιεχομένου» καθοδηγούνται από στατιστικές αναλύσεις του SANC, είναι επιτακτική η ανάπτυξη υπολογιστικών παραδειγμάτων για τη διερεύνηση της αναπαράστασης της μνήμης που σχετίζεται με τον ύπνο.

Υπολογιστικές και Στατιστικές Μέθοδοι: Δυνάμεις και Περιορισμοί

Στο WAKE, πώς ερμηνεύουμε την αναπαράσταση («σημασία») των νευρικών κωδίκων; Αυτό καθιερώνεται επίσημα από το πρόβλημα νευρωνικής κωδικοποίησης. Δεδομένης της μετρούμενης αισθητηριακής εισροής ή της κινητικής συμπεριφοράς που σχετίζεται με τις νευρικές αποκρίσεις, μπορούμε να προσδιορίσουμε τη σημασία των μοτίβων νευρικών ακίδων με εποπτευόμενο τρόπο. Στο SLEEP, το βασικό υπολογιστικό ερώτημα είναι: ποιες και πόσες πληροφορίες μπορεί να υπάρχουν από νευρικές αναπαραστάσεις που σχετίζονται με τη μνήμη κατά τη διάρκεια του ύπνου; Δεδομένου ότι η αναπαράσταση μιας εμπειρίας είναι αραιή, η απάντηση σε αυτή την ερώτηση δεν είναι τετριμμένη. Μέχρι σήμερα, έχουν αναπτυχθεί διάφορες υπολογιστικές μέθοδοι (Πλαίσιο 2) για την ανάλυση του SANC που προέρχεται από κυκλώματα ιππόκαμπου-νεοφλοιώδους. Ωστόσο, οι περισσότερες από τις μεθόδους δεν μπορούν να προσδιορίσουν το "νόημα" (περιεχόμενο) της μνήμης εκτός από την απλή καθιέρωση σημαντικής "ομοιότητας" (με συσχέτιση ή αντιστοίχιση) των δραστηριοτήτων ακίδας μεταξύ WAKE και SLEEP. Με άλλα λόγια, μπορούν να αποκαλύψουν την παρουσία της επανάληψης μνήμης, αλλά όχι απαραίτητα το περιεχόμενο της επανάληψης. Ως γενική αρχή της αποκρυπτογράφησης του περιεχομένου μνήμης που σχετίζεται με τον ύπνο, είναι κρίσιμο για την ανάπτυξη στατιστικών μεθόδων που επιτρέπουν τη μελέτη της μνήμης χωρίς πρώτα να χρειάζεται να καθοριστεί πώς η εγκεφαλική δραστηριότητα κωδικοποιεί μεταβλητές συμπεριφοράς, όπως χωρικές θέσεις ή κινηματικές κινήσεις. Κατά τη διάρκεια του ύπνου, ο εγκέφαλος συνήθως αποσυνδέεται από τον εξωτερικό αισθητήριο κόσμο, αν και η αισθητηριακή διέγερση μπορεί να προκαλέσει φυσιολογικές αλλαγές στη μνήμη που σχετίζεται με τον ύπνο [37,38,70]. Το περιεχόμενο της μνήμης ύπνου στερείται συμπεριφορικής ανάγνωσης. επομένως προτιμάται η χρήση υπολογιστικών μεθόδων που δεν απαιτούν μετρήσεις συμπεριφοράς εκ των προτέρων.

Εδώ θα θέλαμε να συζητήσουμε δύο ποσοτικές προσεγγίσεις για την ανάλυση του SANC. Στην πρώτη προσέγγιση, η μέθοδος ανάλυσης κύριου συστατικού (PCA) [43,58] (Πλαίσιο 2, Εικόνα Ia) δεν ορίζει ρητά τη νευρωνική RF. Αντίθετα, υπολογίζει τη μήτρα συσχέτισης των συγκροτημάτων κυψελών σε μια εποχή TEMPLATE και στη συνέχεια τη συγκρίνει περαιτέρω με μια άλλη χωροχρονική μήτρα ακίδας πληθυσμού από την εποχή MATCH - η μετακίνηση του διανύσματος ακίδας πληθυσμού στο χρόνο θα μας επέτρεπε να εκτιμήσουμε τη χρονικά μεταβαλλόμενη ισχύ επανενεργοποίησης. Η βασική στατιστική υπόθεση είναι ότι τα χωροχρονικά μοτίβα μιας συγκεκριμένης συμπεριφοράς μπορούν να χαρακτηριστούν καλά από τη μήτρα συσχέτισης του συνόλου. Εννοιολογικά, η επιλογή του ΠΡΟΤΥΠΟΥ και του ΜΑΤΣ είναι αυθαίρετη και αυτή η ανάλυση μπορεί να εφαρμοστεί και στις δύο κατευθύνσεις (WAKE➔ASLEEP ή SLEEP➔WAKE). Ωστόσο, ο περιορισμός των μεθόδων γραμμικού υποχώρου, συμπεριλαμβανομένης τόσο της ανάλυσης PCA όσο και της ανάλυσης ανεξάρτητων συστατικών (ICA) [59,53], είναι ότι υποθέτουν μια σταθερή στατιστική συσχέτισης κατά τη διάρκεια της πλήρους περιόδου ΠΡΟΤΥΠΟΥ ή MATCH, η οποία είναι αναληθής παρουσία διακριτών ή σύνθετες συμπεριφορές που οδηγούν τις νευρωνικές αποκρίσεις που εξαρτώνται από την κατάσταση. Επιπλέον, η ισχύς επανενεργοποίησης που προκύπτει από αυτές τις μεθόδους δεν προσδιορίζει το "νόημα" της μνήμης. Αντίθετα, συσχετίζεται θετικά με την τετραγωνική δύναμη του χρονικού ρυθμού πυροδότησης στο νευρωνικό σύνολο.

Η δεύτερη προσέγγιση είναι μια μέθοδος αποκωδικοποίησης πληθυσμού. Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές εποπτευόμενες ή βασισμένες σε RF μεθόδους αποκωδικοποίησης [64,65], μια μέθοδος αποκωδικοποίησης πληθυσμού χωρίς επίβλεψη [66-69] έχει αναπτυχθεί για την ανάκτηση της χωρικής μνήμης του ιππόκαμπου με την υπόθεση των RFs θέσης (Πλαίσιο 2, Εικόνα Ib). Αυτό επιτυγχάνεται με τη συσχέτιση των χωροχρονικών μοτίβων αιχμής με μοναδικές λανθάνουσες καταστάσεις χωρίς να ορίζονται οι έννοιες αυτών των καταστάσεων apriori. Μια τέτοια προσέγγιση είναι εννοιολογικά ελκυστική, δεδομένου ότι δεν απαιτεί την παραδοχή ρητών μέτρων συμπεριφοράς. Στην περίπτωση του παραδείγματος πλοήγησης τρωκτικών, οι λανθάνουσες καταστάσεις μπορεί να αντιπροσωπεύουν τις χωρικές θέσεις ενός ζώου. Στατιστικά, οι λανθάνουσες καταστάσεις υποτίθεται ότι ακολουθούν μια μαρκοβιανή ή ημιμαρκοβιανή δυναμική μετάβασης. Οι τροχιές σε χωρικές τοποθεσίες ("καταστάσεις") σχετίζονται με σταθερά μοτίβα ακίδων του ιπποκάμπου. Σε άλλες μη χωρικές εργασίες, οι λανθάνουσες καταστάσεις μπορεί επίσης να φιλοξενήσουν μη χωρικά χαρακτηριστικά εμπειριών ή διακριτά πρότυπα συμπεριφοράς που δεν μπορούν να μετρηθούν άμεσα. Η σύνδεση μεταξύ λανθάνουσας κατάστασης και χωροχρονικών προτύπων αιχμής μπορεί να εδραιωθεί από στατιστικά συμπεράσματα, έλεγχο υποθέσεων και ανακατεμένες στατιστικές Monte Carlo [66-68]. Επιπλέον, μπορούν να ενσωματωθούν στο στατιστικό μοντέλο πρόσθετα χαρακτηριστικά (όπως ο συγχρονισμός αιχμής ή τα χαρακτηριστικά LFP όσον αφορά την ισχύ ή τη στιγμιαία φάση) για περαιτέρω αποσύνδεση διακριτών λανθάνουσας κατάστασης. Εφόσον αυτή η βασισμένη σε μοντέλο προσέγγιση βασίζεται σε ένα παραγωγικό μοντέλο, η προσαρμογή του μοντέλου εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις κατανομές πιθανοτήτων που περιγράφουν τη διαδικασία παραγωγής δεδομένων. Εάν υπάρχει αναντιστοιχία μοντέλου, αυτή η προσέγγιση μπορεί να αποφέρει κακή απόδοση.

Το τυπικό παράδειγμα για τη μνήμη είναι να καταλάβουμε πρώτα πώς ο εγκέφαλος κωδικοποιεί πληροφορίες κατά τη διάρκεια του WAKE και, στη συνέχεια, να προσδιορίσει εάν αυτά τα κωδικοποιημένα μοτίβα εμφανίζονται αργότερα, είτε κατά τη διάρκεια του SLEEP είτε κατά τη διάρκεια του τεστ συμπεριφοράς μνήμης - επομένως "σημαίνει πρώτα, μνήμη αργότερα". Αντίθετα, το νέο πλαίσιο μας επιτρέπει να αλλάξουμε το παράδειγμα και να δούμε πρώτα τη μνήμη (με την αποκωδικοποίηση της εγγενούς δομής στους νευρικούς κώδικες) και στη συνέχεια να προσδιορίσουμε το νόημα αργότερα (δηλ. πώς αυτή η δομή μπορεί να συσχετιστεί με την επακόλουθη συμπεριφορά), επομένως «πρώτα η μνήμη , δηλαδή αργότερα»[69]. Οι κύριες διαφορές μεταξύ αυτών των δύο παραδειγμάτων είναι οι υποθέσεις και η σειρά ανάλυσης (ανεξάρτητα από τη χρονολογική σειρά). Η μη εποπτευόμενη προσέγγιση είναι αμερόληπτη καθώς αποφεύγει τον προκαθορισμό μοτίβων νευρικής δραστηριότητας στο WAKE που σχετίζονται με μια συγκεκριμένη εργασία ή συμπεριφορά και επίσης μας δίνει τη δυνατότητα να αναζητήσουμε δομές που είτε δεν ορίζονται ρητά είτε απλώς δεν μπορούν να προσδιοριστούν. Επομένως, αυτή η αμερόληπτη προσέγγιση μπορεί ενδεχομένως να μας δώσει ευκαιρίες να ανακαλύψουμε κρυφές δομές στην εγκεφαλική δραστηριότητα, οι οποίες μπορεί να αντιπροσωπεύουν καλά καθορισμένες εμπειρίες WAKE ή μπορεί να αντικατοπτρίζουν κάποιες απροσδιόριστες διαδικασίες (π.χ. δημιουργικές σκέψεις και φαντασία). Το πιο σημαντικό, αυτή η προσέγγιση μπορεί να προτείνει εκκρεμή ερευνητικά ερωτήματα για πειραματικές έρευνες. Για παράδειγμα, πώς μπορούμε να διακρίνουμε τη μνήμη στον ύπνο που σχετίζεται με προηγούμενες εμπειρίες πλοήγησης σε δύο ή περισσότερα διαφορετικά χωρικά περιβάλλοντα; Πώς μπορούμε να αποκρυπτογραφήσουμε τη μη χωρική επεισοδιακή μνήμη του ιππόκαμπου [23,71-74] στον ύπνο;

Από την άποψη της ανάλυσης δεδομένων, αξίζει να ληφθούν υπόψη αρκετές τεχνικές προκλήσεις. Πρώτον, τα επεισόδια ύπνου έχουν σύντομες εποχές, αραιή και σποραδική πυροδότηση (μειωμένος ρυθμός πυροδότησης σε σύγκριση με τον εγρήγορση) και συμπιεσμένο χρονοδιάγραμμα. Η αντιμετώπιση αυτών των θεμάτων συχνά περιλαμβάνει αβάσιμες υποθέσεις (π.χ. χρονική ανεξαρτησία, ομοιογένεια) στην ανάλυση δεδομένων. Δεύτερον, οι εμπειρικές μας μελέτες που χρησιμοποιούν συνθετικά δεδομένα αιχμής ύπνου [69] έχουν δείξει ότι ο αριθμός των ενεργών πυραμιδικών κυττάρων του ιππόκαμπου είναι κρίσιμος για την αξιόπιστη αναπαράσταση του χώρου καθώς και για την ανίχνευση χωροχρονικών επαναδραστηριοποιημένων προτύπων στο SWS. Δεδομένου ότι μόνο ένα μικρό κλάσμα (~10–15 τοις εκατό) των νευρώνων του ιππόκαμπου που είναι ενεργοί κατά τη διάρκεια του WAKE ενεργοποιείται εκ νέου ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια του SWS, μια αξιόπιστη διερεύνηση των κωδικών πληθυσμού που σχετίζονται με τον ύπνο θα απαιτούσε ταυτόχρονη καταγραφή εκατοντάδων νευρώνων στο WAKE. Τρίτον, υπάρχει μεγάλη ποικιλομορφία μεταξύ των πυραμιδικών νευρώνων του ιππόκαμπου για τη συμβολή τους στην επανάληψη της αλληλουχίας [75]. Επιπλέον, ένα μικρό ποσοστό των πυραμιδικών νευρώνων του ιππόκαμπου δεν έχει σημαντικό χωρικό συντονισμό, αλλά μπορεί ακόμα να πυροδοτείται κατά τη διάρκεια του ύπνου. Δεν είναι σαφές εάν οι δραστηριότητές τους πυροδότησης αντιπροσωπεύουν άλλα μη χωρικά στοιχεία επεισοδιακής μνήμης στο χώρο της μνήμης και πώς μπορούμε να αναγνωρίσουμε τη στατιστική τους σημασία. Παρόμοιες προκλήσεις θα ισχύουν επίσης για τον νεοφλοιό [76,77].

Μελλοντικές κατευθύνσεις

Καταγραφή νευρικού πληθυσμού

Οι πρόσφατες εξελίξεις στις νευρωνικές καταγραφές έχουν διευρύνει σημαντικά την ικανότητά μας να διερευνούμε τους κώδικες νευρωνικού πληθυσμού [78-80]. Σύμφωνα με την πιο πρόσφατη τεχνολογία σε πολυηλεκτρόδια

ηχογράφηση (προσωπική επικοινωνία, καθηγητής M. Roukes στο Caltech), προβλέπεται ότι από

TrendsNeurosci. Χειρόγραφο συγγραφέα; διαθέσιμο στο PMC 2018, 01 Μαΐου.

In the year 2020 neuroscientists would be able to simultaneously record 10,000–100,000 hippocampal neurons from rats (based on new development of stacked nanoprobes [81]). As a result, the statistical power of SANC analysis would increase significantly by ~100 fold. In addition, calcium imaging is another emerging technique for measuring the large-scale activity of neuronal populations, which has been successfully used for chronic recordings from the rodent hippocampus [82–85] and cortex [86]. Since calcium signals are merely indirect measurements of neuronal spiking, the precise relationship between calcium signals and spiking is not fully identifiable and is also susceptible to biophysical variations. Therefore, improving the temporal resolution (>500 Hz) και η ευαισθησία στο φως για εικόνες φθορισμού θα μας επέτρεπαν ενδεχομένως να εξετάσουμε κώδικες πληθυσμού μεγάλης κλίμακας σε ταχύτερες χρονικές κλίμακες. Ο συνδυασμός ηλεκτροφυσιολογίας και τεχνικών απεικόνισης ειδικών κυτταρικού τύπου θα ήταν μια σημαντική μελλοντική κατεύθυνση λόγω των συμπληρωματικών δυνατοτήτων τους. Σε μελέτες πρωτευόντων ανθρώπινων/μη ανθρώπων, ένα νέο εργαλείο που ενσωματώνει ηλεκτροφυσιολογικές και καταγραφές fMRI (γνωστές ως fMRI που προκαλούνται από νευρωνικά συμβάντα) [87] έχει αποδειχθεί πολύτιμο για την εξέταση της χωρικής χαρτογράφησης τοπικών εγκεφαλικών προτύπων καθορισμένων apriori. Η ανάπτυξη τεχνικών ασύρματης εγγραφής πολλαπλών ηλεκτροδίων [88] είναι επίσης κρίσιμη για τη χρόνια νευρωνική καταγραφή από μη ανθρώπινα πρωτεύοντα σε ένα νατουραλιστικό περιβάλλον ύπνου.

ύπνος REM

Ενώ ο ύπνος NREM έχει εμπλακεί έντονα στην επανενεργοποίηση και ενοποίηση των ιχνών μνήμης, η ακριβής λειτουργία του ύπνου REM παραμένει άγνωστη [89,90]. Σε αντίθεση με τον ύπνο NREM, στον ύπνο REM δεν υπάρχει καμία κατάσταση UP ή συγχρονισμός πληθυσμού που να σχετίζεται με τα SWR του ιππόκαμπου, με αποτέλεσμα τη μείωση της πυροδότησης των νευρώνων και την αύξηση του συγχρονισμού, τα οποία και τα δύο συσχετίζονται με τη δύναμη των ταλαντώσεων θήτα [91]. Αυτό σημαίνει ότι η δραστηριότητα της ακίδας του συνόλου είναι ακόμη πιο αραιή και αδόμητη. Επιπλέον, υπάρχουν κάποιες πειραματικές ενδείξεις ότι στον ύπνο REM οι νευρώνες του ιππόκαμπου αρουραίου παρουσιάζουν μια σταδιακή μετατόπιση φάσης από το νέο (αιχμή θήτα) στο οικείο μοτίβο (θήτα κατώφλι) φάσης πυροδότησης [92]. Αυτή η εξαρτώμενη από την εμπειρία αντιστροφή φάσης υποδηλώνει ότι τα κυκλώματα του ιππόκαμπου μπορεί να αναδομηθούν επιλεκτικά κατά τη διάρκεια του ύπνου REM ενισχύοντας επιλεκτικά τις πρόσφατα αποκτηθείσες μνήμες και αποδυναμώνοντας τις απομακρυσμένες - μια ιδέα που συνάδει με την αρχική υπόθεση του Crick-Mitchison για «αντιστροφή μάθησης» στον ύπνο REM [93]. Πειραματικά, η συνολική διάρκεια ύπνου REM είναι πολύ μικρότερη από τη διάρκεια ύπνου NREM για τρωκτικά και ενήλικες ανθρώπους. Τα περισσότερα πειράματα σε ζώα στοχεύουν κυρίως σε συμπεριφορές αφύπνισης, περιορίζοντας έτσι την περίοδο καταγραφής του ύπνου. Για να αυξηθεί η διάρκεια του ύπνου ή η πιθανότητα μετάβασης σε REM από τον ύπνο NREM, οπτογενετικοί χειρισμοί συγκεκριμένων νευρικών κυκλωμάτων έχουν εξεταστεί σε τρωκτικά [94-96]. Εναλλακτικά, μπορεί κανείς να διερευνήσει βρέφη τρωκτικών ή άλλα χαρακτηριστικά που έχουν μεγαλύτερα επεισόδια ύπνου REM. Πρόσφατες καταγραφές μιας μονάδας σε ανθρώπινο MTL πρότειναν ότι οι κινήσεις των ματιών κατά τη διάρκεια του ύπνου REM μπορεί να αντικατοπτρίζουν μια αλλαγή της οπτικής εικόνας στα όνειρα [57]. Με τα "μεγάλα νευρωνικά δεδομένα" που συσσωρεύονται συνεχώς, ένας απώτερος στόχος είναι η αποκρυπτογράφηση των ονείρων του ζώου κατά τη διάρκεια του ύπνου REM σχετικά με τις εμπειρίες WAKE - μια απαιτητική εργασία που εξακολουθεί να απαιτεί εκτεταμένες πειραματικές και υπολογιστικές έρευνες.