Μέρος 1 Επιδράσεις και μηχανισμοί της κινεζικής βοτανοθεραπείας στη βελτίωση του τραυματισμού ισχαιμίας του μυοκαρδίου-επαναιμάτωσης

Qing Liu, 1,2 Jiqiang Li, 2 Jing Wang, 2 Jianping Li, 1 Joseph S. Janicki, 1 και Daping Fan1

1 Τμήμα Κυτταρικής Βιολογίας και Ανατομίας, University of South Carolina School of Medicine, Columbia, SC 29208, USA

2 The Second Clinical School of Medicine, Guangzhou University ofΚινεζική ιατρική, Guangzhou 510405, Κίνα

Η αλληλογραφία πρέπει να απευθύνεται στο Daping Fan. daping.fan@uscmed.sc.edu Λήψη στις 24 Ιουλίου 2013. Αναθεωρήθηκε στις 26 Αυγούστου 2013. Αποδοχή 4 Σεπτεμβρίου 2013 Ακαδημαϊκός επιμελητής: John-Rong Sheu

Πνευματικά δικαιώματα © 2013 Qing Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης που διανέμεται υπό την άδεια Creative Commons Attribution License, η οποία επιτρέπει την απεριόριστη χρήση, διανομή και αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​υπό την προϋπόθεση ότι το πρωτότυπο έργο αναφέρεται σωστά.

Ο τραυματισμός της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου (MIR) συμβάλλει σημαντικά στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη στεφανιαία νόσο, η οποία ευθύνεται για περίπου 450,000 θανάτους ετησίως μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες.Κινεζική βοτανοθεραπεία, ειδικά συνδυασμένα φυτικά σκευάσματα, έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στα παραδοσιακάκινεζική ιατρικήγια τη θεραπεία του εμφράγματος του μυοκαρδίου εδώ και εκατοντάδες χρόνια. Ενώ η αποτελεσματικότητα τωνΚινεζική βοτανοθεραπείαείναι καλά τεκμηριωμένο, οι υποκείμενοι μοριακοί μηχανισμοί παραμένουν ασαφείς. Σε αυτή την ανασκόπηση, επισημαίνουμε πρόσφατες μελέτες που επικεντρώνονται στην αποσαφήνιση των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών χρησιμοποιώντας εκχυλισμένες ενώσεις, μεμονωμένα βότανα ή φυτικά σκευάσματα σε πειραματικά περιβάλλοντα. Αυτές οι μελέτες αντιπροσωπεύουν πρόσφατες προσπάθειες να γεφυρωθεί το χάσμα μεταξύ του αινίγματος της αρχαίαςΚινεζική βοτανοθεραπείακαι τις έννοιες της σύγχρονης κυτταρικής και μοριακής βιολογίας στη θεραπεία του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Για περισσότερες πληροφορίες επικοινωνήστε με:Joanna.jia@wecistanche.com

CΤο istanche deserticola έχει πολλά αποτελέσματα, κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

1. Εισαγωγή

Το έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) και η συνοδευτική οξεία απώλεια βιώσιμου μυοκαρδίου είναι η κύρια αιτία θανάτου στις βιομηχανικές χώρες. Ακόμη και αν ο ασθενής επιβιώσει από την οξεία φάση του έμφραγμα του μυοκαρδίου, η επακόλουθη ανεπιθύμητη αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου και η βλάβη της καρδιακής λειτουργίας επηρεάζουν σοβαρά την ποιότητα ζωής και την 5-ετή επιβίωση του. Η πρώιμη αποκατάσταση της ροής του αίματος στο ισχαιμικό μυοκάρδιο είναι μια κοινή στρατηγική θεραπείας που στοχεύει στον περιορισμό του μεγέθους του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ωστόσο, η επαναιμάτωση μπορεί να προκαλέσει πρόσθετο κυτταρικό θάνατο και, σε πολλές περιπτώσεις, να αυξήσει παραδόξως το μέγεθος του εμφράγματος, μια κατάσταση που αναφέρεται ως τραυματισμός μυοκαρδιακής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (MIR). Το MIR χαρακτηρίζεται από μια ταχεία αύξηση των κυτοκινών και των χημειοκινών και μια εισροή λευκοκυττάρων στην ευάλωτη περιοχή που συνορεύει με την περιοχή του εμφράγματος. Αυτή η φλεγμονώδης απόκριση δεν οδηγεί μόνο σε καρδιομυοκύτταρααπόπτωσηκατά τη διάρκεια της οξείας φάσης, αλλά οδηγεί επίσης σε μια δυσμενή αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου που υπονομεύει περαιτέρω την καρδιακή λειτουργία. Ως εκ τούτου, ο περιορισμός της φλεγμονής του μυοκαρδίου που προκαλείται από ισχαιμία-επαναιμάτωση (I/R) μπορεί όχι μόνο να μειώσει το ποσοστό οξείας θνησιμότητας αλλά και να βελτιώσει τη μακροπρόθεσμη επιβίωση και την ποιότητα ζωής [1]. Η κινεζική βοτανοθεραπεία, ειδικά τα συνδυασμένα σκευάσματα βοτάνων, χρησιμοποιούνται ευρέως στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική για τη θεραπεία του μυοκαρδίου για εκατοντάδες χρόνια. Ο σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να τονίσει πρόσφατες μελέτες που αντιμετωπίζουν πειραματικά τις μηχανιστικές επιδράσεις εκχυλισμένων ενώσεων, μεμονωμένων βοτάνων ή φυτικών σκευασμάτων σε διάφορους παράγοντες και οδούς που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στον τραυματισμό του MIR.

2. Μυοκαρδιακή ισχαιμία-Κακώσεις επαναιμάτωσης

2.1. Οξειδωτικό Στρες.

Τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) έχουν τόσο φυσιολογικό όσο και παθολογικό ρόλο στην προσαρμογή των κυττάρων και των ιστών σε περιβαλλοντικούς παράγοντες. Κανονικά, χαμηλά επίπεδα ριζών οξυγόνου και οξειδωτικών υπάρχουν στα κύτταρα και είναι σημαντικά για τη διατήρηση της κυτταρικής ομοιόστασης, της μίτωσης, της διαφοροποίησης και της σηματοδότησης [2]. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια του MIR, ο σχηματισμός ROS αυξάνεται σημαντικά και εμφανίζεται κυτταρικός τραυματισμός (Εικόνα 1). Αν και τα κύτταρα των θηλαστικών εκφράζουν ενδογενή ένζυμα δέσμευσης ελεύθερων ριζών, όπως η υπεροξειδική δισμουτάση (SOD), η καταλάση (CAT) και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GPx), αυτές οι αντιοξειδωτική άμυνα είναι ανεπαρκείς κατά τη διάρκεια του MIR [3, 4]. Το οξειδωτικό στρες κατά τη διάρκεια του τραυματισμού MIR συμβάλλει σε έναν φαύλο κύκλο καθώς προάγει τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, την διεγερτική τοξικότητα, την υπεροξείδωση των λιπιδίων και τη φλεγμονή [5-7].

2.2. Αποστειρωμένη Φλεγμονή.

Η ισχαιμία και η επαναιμάτωση προκαλούν στείρα φλεγμονή. Ωστόσο, οι συνέπειες του MIR μοιράζονται πολλά φαινοτυπικά παράλληλα με την ενεργοποίηση μιας ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή που κατευθύνεται προς εισβάλλοντες μικροοργανισμούς [8]. Αυτή η στείρα φλεγμονή πυροδοτείται κυρίως από τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των υποδοχέων που μοιάζουν με διόδια (TLRs) και των ενδογενών προσδεμάτων τους που δημιουργούνται στο ισχαιμικό και επαναιμιμοποιημένο μυοκάρδιο, όπως τα αποπτωτικά κυτταρικά υπολείμματα, το ινωδογόνο, το κουτί ομάδας υψηλής κινητικότητας (HMGB) 1 και οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ ( HSPs) [9]. Η ενεργοποίηση του TLR των ανοσοκυττάρων και των καρδιομυοκυττάρων και άλλων σηματοδοτικών οδών έχει ως αποτέλεσμα έναν φαύλο κύκλο φλεγμονώδους απόκρισης στην περιοχή I/R και προκαλεί σημαντικά καρδιομυοκύτταρααπόπτωση(Φιγούρα 1). Μετά την οξεία περίοδο I/R, η καρδιακή λειτουργία διακυβεύεται περαιτέρω από την ανεπιθύμητη αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου [10]. Το μέγεθος της φλεγμονής κατά την οξεία φάση καθορίζει τον βαθμό στον οποίο η καρδιακή λειτουργία είναι σε κίνδυνο κατά την επόμενη φάση αναδιαμόρφωσης του μυοκαρδίου. Κατά τη φάση της στείρας φλεγμονής του MIR, τα TLR παίζουν επιζήμιους ρόλους όπως αποδεικνύεται από εκτεταμένα πειραματικά στοιχεία [11]. Μέχρι σήμερα, 11 TLRs (TLR1–TLR11) έχουν εντοπιστεί σε θηλαστικά. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι, κατά τη διάρκεια του MIR, η έκφραση του TLR4 είναι σημαντικά αυξημένη τόσο στο μυοκάρδιο που αποτυγχάνει όσο και στα διηθημένα μακροφάγα και έτσι το TLR4 θεωρείται ότι είναι κεντρικός μεσολαβητής της φλεγμονής και της καρδιακής βλάβης. Το TLR4 έχει αναγνωριστεί ως μεσολαβητής φλεγμονής και τραυματισμού οργάνων σε διάφορα μοντέλα τραυματισμού στείρου ιστού, συμπεριλαμβανομένου του MIR, και ένας διαλυτός αναστολέας του TLR4 ήταν σε θέση να αποτρέψει τη συσταλτική δυσλειτουργία σε κύτταρα άγριου τύπου [12]. Χρησιμοποιώντας ένα προσωρινό μοντέλο απόφραξης αριστερής πρόσθιας κατιούσας αρτηρίας (LAD), Oyama et al. για πρώτη φορά παρατηρήθηκαν μειώσεις του μεγέθους του εμφράγματος του μυοκαρδίου σε 2 διαφορετικά στελέχη ποντικών που δεν διαθέτουν λειτουργική σηματοδότηση TLR4, συνοδευόμενη από μειωμένη διήθηση ουδετερόφιλων στο προσβεβλημένο μυοκάρδιο [13]. Το TLR2, το οποίο εκφράζεται στα καρδιομυοκύτταρα και σε πολλούς άλλους τύπους κυττάρων, συμβάλλει επίσης στην παθογένεση της καρδιακής δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια του MIR [14, 15]. Η ενεργοποίηση των TLR2, TLR4 και TLR5 αυξάνει το επίπεδο του μυοκαρδίου των φλεγμονωδών κυτοκινών, των χημειοκινών και των μορίων προσκόλλησης της κυτταρικής επιφάνειας [16]. Δεδομένου του γνωστού ρόλου των TLR4 και TLR2 στο MIR, η αναστολή της σηματοδότησης TLR4 και TLR2 είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας σε ασθενείς με MI. Υπάρχει μια ποικιλία συνδετών TLR που δημιουργούνται κατά τη διάρκεια του MIR. Για παράδειγμα, οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ (HSPs) είναι μια κατηγορία μοριακών συνοδών που προάγουν την αναδίπλωση της ενδοκυτταρικής πρωτεΐνης. Μπορούν να απελευθερωθούν στον εξωκυττάριο χώρο μετά από κυτταρικό τραύμα και να αλληλεπιδράσουν με γειτονικά κύτταρα ή μακρινά κύτταρα μέσω παροχής στην κυκλοφορία του αίματος [17]. Επαγόμενη από εξωκυτταρικό HSP60απόπτωσημέσω της ενεργοποίησης των TLR [18]. Ένα άλλο παράδειγμα είναι η HMGB1 η οποία είναι μια πρωτεΐνη μοριακού σχεδίου που σχετίζεται με βλάβη (DAMP) που εκκρίνεται από τραυματισμένα κύτταρα [19]. Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο πρώιμο MIR δεσμεύοντας τους TLRs και τον υποδοχέα για τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (RAGE), με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των προφλεγμονωδών οδών και τον ενισχυμένο τραυματισμό του μυοκαρδίου [20]. Στην πραγματικότητα, προϋπόθεση για τη μεσολάβηση των ουδετερόφιλων ιστικής βλάβης είναι το αποτέλεσμα «πρώσης» διαφόρων προφλεγμονωδών ερεθισμάτων που δημιουργούνται από κατεστραμμένο ιστό κατά τη διάρκεια του MIR, όπως το HSP60 και το HMGB1 [21]. Οι κυτοκίνες που απελευθερώνονται από κύτταρα ενεργοποιημένα με TLR, όπως ο παράγοντας άλφα νέκρωσης όγκου (TNF-) και η IL-1 μπορούν να προκαλέσουν πόλωση ουδετερόφιλων και ρύθμιση προς τα πάνω των γλυκοπρωτεϊνών της κυτταρικής επιφάνειας όπως το μόριο προσκόλλησης μακροφάγων-1 (Mac{{{ 17}}) [22]; Η ανοδική ρύθμιση του Mac{19}} στα περιφερειακά ουδετερόφιλα είναι ένα πολύ πρώιμο συμβάν στο MIR [23].

Αντι-απόπτωσηεπίδραση τουCistanchedeserticolaεκχύλισμα

2.3. Απόπτωση και Μιτοχονδριακή Λειτουργία.

Το MIR οδηγεί στην ενεργοποίηση προγραμμάτων κυτταρικού θανάτου, συμπεριλαμβανομένωναπόπτωση, κυτταρικός θάνατος που σχετίζεται με την αυτοφαγία και νέκρωση [24].Απόπτωσηπεριλαμβάνει έναν ενορχηστρωμένο καταρράκτη σηματοδότησης κασπάσης, συμπεριλαμβανομένων των κασπάσης-3 και της κασπάσης-9, που προκαλεί ένα αυτοτελές πρόγραμμα κυτταρικού θανάτου, που χαρακτηρίζεται από τη συρρίκνωση του κυττάρου και του πυρήνα του, με την ακεραιότητα της πλασματικής μεμβράνης να παραμένει αργά στη διαδικασία [25]. Η ισορροπία μεταξύ αποπτωτικών παραγόντων Bcl-2 και Bax έχει βρεθεί αλλοιωμένη στα καρδιομυοκύτταρα κατά τη διάρκεια της ισχαιμίας [26]. Η αυτοφαγία διεγείρεται από λιμοκτονία θρεπτικών ουσιών και στέρηση αυξητικού παράγοντα όταν τα κύτταρα δεν είναι σε θέση να προσλάβουν εξωτερικά θρεπτικά συστατικά. Η αυτοφαγία ενεργοποιείται επίσης από μειώσεις του ATP προκειμένου το κύτταρο να διατηρήσει την ενεργειακή ομοιόσταση και την επιβίωση. Η αυτοφαγία μπορεί να χρησιμεύσει κυρίως για τη διατήρηση της παραγωγής ενέργειας κατά τη διάρκεια της οξείας ισχαιμίας, αλλά μεταβαίνει στην εκκαθάριση των κατεστραμμένων οργανιδίων κατά τη διάρκεια της χρόνιας ισχαιμίας επαναιμάτωσης [27]. Πολλά μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης, όπως τα μονοπάτια AMPK, JNK και NF-𝜅B, έχουν αποδειχθεί ότι εμπλέκονται σε καρδιομυοκύτταρα που προκαλούνται από το MIRαπόπτωση(Φιγούρα 1). Το AMPK ενορχηστρώνει τη ρύθμιση των μονοπατιών που παράγουν και καταναλώνουν ενέργεια. Η ενεργοποίησή του έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει την καρδιά από ισχαιμική βλάβη [28, 29]. Η ενεργοποιημένη σηματοδότηση JNK, ειδικά στα μιτοχόνδρια, σχετίζεται με οξειδωτικό στρες, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και κυτταρικό θάνατο [30]. είναι ένα βασικό γεγονός διαμόρφωσης στον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από αντιδραστικά είδη οξυγόνου και αζώτου [31]. Το JNK απαιτείται επίσης για την παραγωγή ROS που διεγείρεται από τον TNF και τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από το κυτόχρωμα c. Τα μέλη της οικογένειας Bcl{10}} αποτελούν βασικά συστατικά αυτού του μιτοχονδριακού αποπτωτικού μηχανισμού. Μελέτες έχουν προτείνει ότι η απόφραξη της μιτοχονδριακής μετατόπισης της JNK ή της αναστολής της JNK αποτρέπει την παραγωγή ROS και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και μπορεί να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για τον θάνατο των καρδιομυοκυττάρων που προκαλείται από I/R [32-35]. Ο πυρηνικός παράγοντας κάπα Β (NF-B) ρυθμίζει επίσης την απόπτωση κατά την ισχαιμία και την επαναιμάτωση [36]. Το μονοπάτι σηματοδότησης TLR οδηγεί σε μετατόπιση του NF-B στον πυρήνα και, επομένως, σε ρύθμιση προς τα πάνω της έκφρασης των προφλεγμονωδών κυτοκινών. Ωστόσο, υπάρχει η πιθανότητα η αλληλεπίδραση μεταξύ των μονοπατιών σηματοδότησης TLR/NF-B και PI3K/Akt και η διαμόρφωση της διασταύρωσης θα μπορούσε να προστατεύσει το μυοκάρδιο από τραυματισμό I/R [37]. Εντός της εξαρτώμενης από τα μιτοχόνδρια οδού ενδογενούς απόπτωσης, η οποία έχει σημαντική λειτουργία στην καρδιακή κυτταρική βλάβη κάτω από διάφορες παθολογικές καταστάσεις [38], το άνοιγμα του μεταβατικού πόρου της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (MPTP) παίζει κεντρικό ρόλο [39]. Το γεγονός ανοίγματος MPTP επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες όπως το ενδοκυτταρικό Ca2 plus, οι οξειδωτικές ρίζες, τα επίπεδα ATP και τα επίπεδα των πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2 [40]

Εχινακοσίδη σεκιστανάκιώθησηαπρόσβλητοςΣύστημα

2.4. Μετανάστευση βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών.

Τα μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών (BMSCs) είναι πολυδύναμα κύτταρα που εκκρίνουν αγγειογόνους παράγοντες. Οι τραυματισμένοι ιστοί εκφράζουν συγκεκριμένους υποδοχείς, όπως το CXCR4, ή/και τους συνδέτες τους, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα προερχόμενου από στρωματικά κύτταρα-1 (SDF-1), για τη διευκόλυνση της διακίνησης, της προσκόλλησης και της διήθησης των BMSC. Κατά τη διάρκεια του MIR, τα BMSC κατά προτίμηση έλκονται και διατηρούνται στον ισχαιμικό ιστό [41, 42]. Ως αποτέλεσμα του υποξικού μικροπεριβάλλοντος, αυτά τα BMSC παράγουν υψηλά επίπεδα αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), οδηγώντας σε αύξηση της πυκνότητας των αγγείων και διευκολύνοντας την αναγέννηση και αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου [43, 44] (Εικόνα 1). 2.5. Αγγειογένεση. Η αγγειογένεση αναφέρεται στη βλάστηση, τη γεφύρωση, τον εγκολεασμό και/ή τη διεύρυνση των τριχοειδών αγγείων. Στο τελευταίο στάδιο της αποκατάστασης του μυοκαρδίου, η ενίσχυση της ροής του αίματος στο ισχαιμικό μυοκάρδιο μπορεί να προκύψει είτε από την αληθινή αγγειογένεση είτε από τη στρατολόγηση προϋπαρχόντων στεφανιαίων παράπλευρων παθήσεων [45]. Ο VEGF είναι ένας ειδικός για τα ενδοθηλιακά κύτταρα αγγειογόνος παράγοντας και επίσης ένας κρίσιμος ρυθμιστής της αγγειογένεσης που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση και την πρωτεολυτική δραστηριότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων [46]. Η ισχαιμία ή η απόφραξη της στεφανιαίας αρτηρίας επάγει την έκφραση του VEGF του μυοκαρδίου, η οποία οδηγεί σε επαγόμενη από την αγγειογένεση αποκατάσταση της ροής του αίματος στους ιστούς και στην πρόληψη περαιτέρω ιστικής βλάβης (Εικόνα 1). Επιπλέον, ο VEGF είναι ένας ισχυρός παράγοντας επιβίωσης κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής αγγειογένεσης και της αγγειογένεσης όγκου και έχει αποδειχθεί ότι επάγει την έκφραση αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών στα ενδοθηλιακά κύτταρα [47, 48].

2.5. Άλλοι Παράγοντες.

Η ενεργοποίηση των ευαίσθητων στο ATP υπομονάδων καναλιού καλίου (ΚΑΤΡ) και της ΑΤΡάσης και του ασβεστίου (Ca2 συν )4 Συμπληρωματική και Εναλλακτική Ιατρική με βάση τεκμήρια υπερφόρτωση εμπλέκονται επίσης στο MIR (Εικόνα 1). Η ισχαιμία-επαναιμάτωση μπορεί να ενεργοποιήσει ορισμένους διαύλους ιόντων που δεν ανοίγουν υπό κανονικές φυσιολογικές συνθήκες. Ένα τέτοιο κανάλι είναι το κανάλι KATP, του οποίου η ενεργοποίηση διευκολύνει την εκροή ιόντων καλίου, την υπερπόλωση και την επαναπόλωση του δυναμικού δράσης. Η προκύπτουσα συντόμευση της διάρκειας του δυναμικού δράσης μειώνει τη συνολική εισροή νατρίου και ασβεστίου, η οποία ανακουφίζει την υπερφόρτωση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου (Ca2 συν) που με τη σειρά του εξασθενεί τη δύναμη συστολής του μυοκαρδίου και μειώνει την κατανάλωση οξυγόνου του μυοκαρδίου. Επομένως, το άνοιγμα των καναλιών KATP παίζει ενεργό ρόλο στην προστασία της καρδιάς από τραυματισμό MIR.

Για την πρόληψη της χρόνιας νεφρικής νόσου και του καρκίνου μεκιστανάκι