Μέρος 1: Χαρακτηρισμός και συνέπειες του αρχικού εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης «βουτιά» κατά την αναστολή συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2 με εμπαγλιφλοζίνη στη δοκιμή EMPA-REG OUTCOME

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Bettina J. Kraus]23, Matthew R. Weir', George L.Bakris5, Michaela Mattheus, David ZI Cherney', Naveed Sattar, Hiddo JL Heerspink,10,11, lvana Ritter2, Maximilian von Eynatten,13, Bernard Zinman4, Silvio E. Inzucchi', Christoph Wanner2 και Audrey Koitka-Weber'2,16

Η θεραπεία με αναστολείς-2 συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης προκαλεί αρχική μείωση 3-5 ml/min/1,73 m2 στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR). Αν και θεωρείται αιμοδυναμικής προέλευσης και σε μεγάλο βαθμό αναστρέψιμη, αυτή η «βύθιση eGFR» μπορεί να προκαλέσει ανησυχία στην κλινική πράξη, γεγονός που υπογραμμίζει την ανάγκη καλύτερης κατανόησης της επίπτωσης και των κλινικών συνεπειών της. Σε αυτήν την post hoc ανάλυση της δοκιμής EMPA-REG OUTCOME, 6.668 συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, 25 mg ή εικονικό φάρμακο με eGFR διαθέσιμο κατά την έναρξη και την τέταρτη εβδομάδα κατηγοριοποιήθηκαν με βάση την αρχική αλλαγή eGFR σε τρεις ομάδες. πτώση άνω του 10 τοις εκατό ("eGFR dipper"), πάνω από 0 και έως 10 τοις εκατό πτώση ("eGFR ενδιάμεσο"), καμία πτώση eGFR ("eGFR non-dipper"). Τα βασικά χαρακτηριστικά του 'ενδιάμεσου eGFR' και του 'eGFR non-dipper' ήταν γενικά συγκρίσιμα. Μια αρχική «βουτιά eGFR» παρατηρήθηκε στο 28,3 τοις εκατό της εμπαγλιφλοζίνης έναντι του 13,4 τοις εκατό των συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. αναλογία πιθανοτήτων 2,7 [95 τοις εκατό Διάστημα εμπιστοσύνης 2,3– 3,0]. Στην πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση, η χρήση διουρητικών και η υψηλότερη κατηγορία κινδύνου KDIGO κατά την έναρξη ήταν ανεξάρτητα προγνωστικά μιας «πτώσης του eGFR» στην εμπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Ασφάλεια και ευεργετικά αποτελέσματα θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη στα καρδιαγγειακά καινεφρόΤα αποτελέσματα ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων με βάση αυτούς τους προγνωστικούς παράγοντες. Η αρχική «βουτιά eGFR» δεν είχε σημαντική επίδραση στη θεραπευτική επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στον επακόλουθο καρδιαγγειακό θάνατο, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και περιστατικό ή επιδείνωσηΝεφρική Νόσος. Έτσι, οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με πιο προχωρημένοΝεφρική Νόσοςκαι/ή σε θεραπεία με διουρητικά ήταν πιο πιθανό να εμφανίσουν «βουτιά eGFR» πάνω από 10 τοις εκατό με εμπαγλιφλοζίνη, αλλά η μείωση των καρδιαγγειακών καινεφρόΤα αποτελέσματα δεν τροποποιήθηκαν σχετικά από μια τέτοια «βύθιση eGFR».

Το Cistanche μπορεί να βοηθήσει στη λειτουργία των νεφρών

Η θεραπεία με αναστολείς-2 συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης προκαλεί αρχική μείωση 3-5 ml/min/1,73 m2 στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR). Αν και θεωρείται αιμοδυναμικής προέλευσης και σε μεγάλο βαθμό αναστρέψιμη, αυτή η «βύθιση eGFR» μπορεί να προκαλέσει ανησυχία στην κλινική πράξη, γεγονός που υπογραμμίζει την ανάγκη καλύτερης κατανόησης της επίπτωσης και των κλινικών συνεπειών της. Σε αυτήν την post hoc ανάλυση της δοκιμής EMPA-REG OUTCOME, 6.668 συμμετέχοντες που τυχαιοποιήθηκαν σε εμπαγλιφλοζίνη 10 mg, 25 mg ή εικονικό φάρμακο με eGFR διαθέσιμο κατά την έναρξη και την τέταρτη εβδομάδα κατηγοριοποιήθηκαν με βάση την αρχική αλλαγή eGFR σε τρεις ομάδες. πτώση άνω του 10 τοις εκατό ("eGFR dipper"), πάνω από 0 και έως 10 τοις εκατό πτώση ("eGFR ενδιάμεσο"), καμία πτώση eGFR ("eGFR non-dipper"). Τα βασικά χαρακτηριστικά του 'ενδιάμεσου eGFR' και του 'eGFR non-dipper' ήταν γενικά συγκρίσιμα. Μια αρχική «βουτιά eGFR» παρατηρήθηκε στο 28,3 τοις εκατό της εμπαγλιφλοζίνης έναντι του 13,4 τοις εκατό των συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. αναλογία πιθανοτήτων 2,7 [95 τοις εκατό Διάστημα εμπιστοσύνης 2,3– 3,0]. Στην πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση, η χρήση διουρητικών και η υψηλότερη κατηγορία κινδύνου KDIGO κατά την έναρξη ήταν ανεξάρτητα προγνωστικά μιας «πτώσης του eGFR» στην εμπαγλιφλοζίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Ασφάλεια και ευεργετικά αποτελέσματα θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη στα καρδιαγγειακά καινεφρόΤα αποτελέσματα ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων με βάση αυτούς τους προγνωστικούς παράγοντες. Η αρχική «βουτιά eGFR» δεν είχε σημαντικό αντίκτυπο στο

θεραπευτική επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης σε επακόλουθο καρδιαγγειακό θάνατο, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και περιστατικό ή επιδείνωσηνεφρόνόσος. Έτσι, οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με πιο προχωρημένονεφρόνόσος και/ή σε θεραπεία με διουρητικά ήταν πιο πιθανό να εμφανίσουν μια «βουτιά eGFR» πάνω από 10 τοις εκατό με εμπαγλιφλοζίνη, αλλά η μείωση στα καρδιαγγειακά καινεφρόΤα αποτελέσματα δεν τροποποιήθηκαν σχετικά από μια τέτοια «βύθιση eGFR».

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: οξύςνεφρόβλάβη; καρδιαγγειακή νόσο; Διαβήτης; Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. αναστολή συν-μεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2 Πνευματικά δικαιώματα ª 2020, International Society of Nephrology. Δημοσιεύτηκε από την Elsevier Inc. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης με την άδεια CC BY-NC-ND

Οι αναστολείς συν-μεταφορέα νατρίου-2 (SGLT2i) αναπτύχθηκαν ως παράγοντες μείωσης της γλυκόζης, αλλά αντιπροσωπεύουν μια νέα θεραπευτική επιλογή για καρδιαγγειακά (CV) καινεφρόνόσοςσε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (T2D). Είμαι- βελτιώσεις στο βιογραφικό καινεφρόέχουν παρατηρηθεί αποτελέσματα σε αρκετές δοκιμές αποτελεσμάτων SGLT2i.1-6 Λόγω του νεφρικού μηχανισμού δράσης του, το SGLT2i σχετίζεται με μια παροδική μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR), που ονομάζεται επίσης «βουτιά eGFR», λίγο μετά τη θεραπεία έναρξη.2,7,8 Αν και θεωρείται σε μεγάλο βαθμό αιμοδυναμική και αναστρέψιμη, αυτή η αρχική «βύθιση eGFR» έχει εγείρει ανησυχίες στην κλινική πράξη, καθώς μπορεί να προδιαθέτει τους ασθενείς σεοξύςνεφρόβλάβη(ΑΚΙ). Η αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών (AE) μετά την κυκλοφορία του AKI οδήγησε τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ να εκδώσει προειδοποιήσεις. . E-mail: bk@doktorkraus.de

Λήψη 11 Ιουνίου 2020. αναθεωρήθηκε 30 Σεπτεμβρίου 2020· αποδεκτό στις 15 Οκτωβρίου 2020. δημοσιεύθηκε διαδικτυακά στις 10 Νοεμβρίου 2020 για τη χρήση του SGLT2i με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο AKI.9 Ωστόσο, δεδομένα από κλινικές δοκιμές1,3,4,6 και μεγάλες κοόρτες παρατήρησης10-13 δείχνουν μειωμένο κίνδυνο AKI με το SGLT2i.

Μια αρχική «βύθιση eGFR» έχει αναφερθεί με αναστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS).14,15 Μέχρι πρόσφατα, η αναστολή του RAAS ήταν η μοναδική νεφροπροστατευτική θεραπεία για ασθενείς μενεφρόασθένεια, και εξακολουθεί να χρησιμοποιείται ευρέως. Ωστόσο, η προγνωστική αξία της «βύθισης eGFR» που σχετίζεται με την αναστολή του RAAS στο CV καινεφρότα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα.16-19

Η αρχική «βύθιση eGFR» με SGLT2i πάνω από την αναστολή RAAS μπορεί να περιορίσει την κλινική χρήση του, ειδικά σε ασθενείς εντός του κατώτερου εύρους eGFR. Ως εκ τούτου, η συχνότητα εμφάνισης και οι κλινικές επιπτώσεις του πρέπει να γίνουν καλύτερα κατανοητές. Χαρακτηρίσαμε τους συμμετέχοντες στο EMPA-REG OUTCOME με διάφορους βαθμούς της αρχικής αλλαγής στο eGFR και διερευνήσαμε εάν η αρχική «βουτιά eGFR» που παρατηρήθηκε με την εμπαγλιφλοζίνη επηρεάστηκε από τα βασικά χαρακτηριστικά και/ή είχε αντίκτυπο στην ασφάλεια και στα CV και στα νεφρικά αποτελέσματα.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Ο σχεδιασμός και οι μέθοδοι της διπλής τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, πολυεθνικής δοκιμής EMPA-REG OUTCOME (αναγνωριστικό ClinicalTrials.gov: NCT01131676) έχουν περιγραφεί προηγουμένως.1 Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 7020 συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με T2D, εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και eGFR $30 ml/min ανά 1,73 m2 (MDRD, τροποποίηση της δίαιτας σενεφρόνόσος). Οι συμμετέχοντες έλαβαν τυχαία εμπαγλιφλοζίνη 10 mg ή 25 mg ή εικονικό φάρμακο (1:1:1) μία φορά την ημέρα, επιπλέον της τυπικής φροντίδας. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 2,6 έτη και ο διάμεσος χρόνος παρατήρησης ήταν 3,1 έτη. Το πρωτεύον αποτέλεσμα βιογραφικού και προκαθορισμένο δευτερεύοννεφρόέκβαση (που ορίζεται ως περιστατικό ή επιδείνωση νεφροπάθειας) έχουν αναφερθεί προηγουμένως.1,2

Για αυτήν την εκ των υστέρων ανάλυση, 6668 συμμετέχοντες που έλαβαν δόση του φαρμάκου της μελέτης $1 και είχαν διαθέσιμες τιμές eGFR αρχικής και 4ης εβδομάδας κατηγοριοποιήθηκαν κατά ποσοστό eGFR (εξίσωση που αναπτύχθηκε από το ChronicΝεφρόDisease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) change from baseline at week 4 into 3 categories: >10% decline ('eGFR dipper'), >0% to #10% decline ('eGFR intermediate'), and no decline ('eGFR non-dipper'). This pragmatic categorization, using clinically relevant, memorable, and easy-to-apply cutoffs, resulted in 3 similar-sized groups in the empagliflozin treatment arm. For each category, we described baseline characteristics and eGFR change over time for the duration of treatment and after treatment discontinuation. Additional sensitivity analysis was performed for an eGFR decline of >30 τοις εκατό από την αρχική τιμή. Για όλες τις αναλύσεις, συγκρίναμε ομάδες εικονικού φαρμάκου και ομαδοποιημένης εμπαγλιφλοζίνης (10 mg και 25 mg). Η κρεατινίνη ορού και η λευκωματίνη, και η λευκωματίνη των ούρων στα ούρα κηλίδων, μετρήθηκαν σε κεντρικά εργαστήρια για τον υπολογισμό της αναλογίας ούρων-λευκωματίνης-κρεατινίνης (UACR). Νεφρική Νόσος: Η κατηγοριοποίηση των Βελτιωμένων Παγκόσμιων Αποτελεσμάτων (KDIGO) διεξήχθη σύμφωνα με τον θερμικό χάρτη KDIGO, ένα 2-σύστημα ταξινόμησης διαστάσεων, που εντοπίζει ασθενείς με χαμηλό eGFR και υψηλότερα επίπεδα UACR, οι οποίοι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων νεφρικών και καρδιαγγειακών εκβάσεων .20 Γιανεφρόλειτουργούν με την πάροδο του χρόνου, χρησιμοποιήσαμε την εξίσωση κρεατινίνης CKD-EPI. Χρησιμοποιήθηκε ανάλυση μικτού μοντέλου, επαναλαμβανόμενων μετρήσεων για την αξιολόγηση των αλλαγών στο eGFR με την πάροδο του χρόνου, συμπεριλαμβανομένου του επιπέδου γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και του eGFR (CKD-EPI) στην αρχή ως γραμμικές συμμεταβλητές και γεωγραφική περιοχή, βασικός δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ), θεραπεία , επίσκεψη, αλληλεπίδραση επίσκεψης προς θεραπεία, αλληλεπίδραση μεταξύ του βασικού επιπέδου HbA1c και της επίσκεψης και αλληλεπίδραση μεταξύ του αρχικού eGFR και της επίσκεψης ως σταθερές επιδράσεις. Οι αλλαγές στο eGFR ανά έτος (δηλαδή, η κλίση eGFR) λήφθηκαν χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο τυχαίας τομής/τυχαίου συντελεστή, όπως περιγράφηκε προηγουμένως.21 Το μοντέλο εφαρμόστηκε για κάθε κατηγορία «eGFR dipping» ξεχωριστά και χρησιμοποιήθηκαν μόνο δεδομένα για τους συμμετέχοντες στη θεραπεία. Οι συμμετέχοντες που είχαν επίσης διαθέσιμες τιμές eGFR μετά τη διακοπή της θεραπείας αξιολογήθηκαν για απόλυτες και ποσοστιαίες αλλαγές στο eGFR μεταξύ της τελευταίας τιμής στη θεραπεία (LVOT) και της πρώτης τιμής μετά τη διακοπή της θεραπείας (παρακολούθηση).

Baseline characteristics of the 'eGFR intermediate' and 'eGFR non-dipper' groups were generally comparable. Thus, further analyses were performed based on pooled data from these 2 categories to focus on one harmonized 'eGFR dip' event, defined as the occurrence of an 'eGFR dip' >10 τοις εκατό από την αρχική τιμή την εβδομάδα 4. Τα βασικά χαρακτηριστικά αξιολογήθηκαν για το πιθανό προγνωστικό αποτέλεσμα μιας τέτοιας αρχικής ποσοστιαίας πτώσης «eGFR» από την έναρξη την εβδομάδα 4 με εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου. Χρησιμοποιήσαμε λογιστική παλινδρόμηση με βασικούς παράγοντες, τη θεραπεία και την αλληλεπίδραση των βασικών παραγόντων με τη θεραπεία για να διερευνήσουμε πιθανές αλληλεπιδράσεις των βασικών παραγόντων με τη θεραπεία και ως εκ τούτου προγνωστικά αποτελέσματα. Ακολουθώντας αυτήν την προσέγγιση, εφαρμόσαμε ένα πολυμεταβλητό μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιώντας αντίστροφη επιλογή και εφαρμόσαμε ένα επίπεδο σημαντικότητας P < 0.05="" για="" την="" αλληλεπίδραση="" κάθε="" βασικού="" παράγοντα="" και="" θεραπείας="" που="" θα="" διατηρηθεί="" στο="" μοντέλο.="" οι="" βασικοί="" παράγοντες="" με="" επίπεδο="" σημαντικότητας="" p="">< 0,1="" για="" την="" αλληλεπίδραση="" με="" τη="" θεραπεία="" όπως="" προσδιορίστηκε="" από="" το="" πρώτο="" βήμα="" συμπεριλήφθηκαν="" στο="" πολυμεταβλητό="" μοντέλο.="" οι="" σχετικοί="" προγνωστικοί="" παράγοντες="" για="" ένα="" συμβάν="" «βύθισης="" egfr»="" υπολογίστηκαν="" από="" το="" μοντέλο="" πολυμεταβλητής="" λογιστικής="">

Για τη διερεύνηση της συσχέτισης μιας «πτώσης του eGFR» από την έναρξη την εβδομάδα 4 με τον θάνατο που σχετίζεται με καρδιαγγειακή νόσο, τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (HHF) ήνεφρόαποτελέσματα μετά την εβδομάδα 4 ανεξάρτητα από τη θεραπεία, συνδυάσαμε ομάδες εμπαγλιφλοζίνης και εικονικού φαρμάκου και χρησιμοποιήσαμε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων Cox με παράγοντες για την ομάδα θεραπείας, βασικές μεταβλητές ηλικίας, φύλου, ΔΜΣ, HbA1c, eGFR, περιοχής και «βύθιση eGFR» την εβδομάδα 4 και με πρόσθετη προσαρμογή για τις βασικές τιμές και τις αλλαγές από την αρχική τιμή την εβδομάδα 4 στη συστολική αρτηριακή πίεση (SBP), τη διαστολική αρτηριακή πίεση (DBP) και τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας.

Ενώ η κατηγοριοποίηση με την πραγματική «βύθιση eGFR» μετά την τυχαιοποίηση οδηγεί σε απώλεια τυχαιοποίησης και επομένως δεν επιτρέπει τη σύγκριση της επίδρασης της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη στο «eGFR dipper» έναντι άλλων κατηγοριών, αξιολογήσαμε τον αντίκτυπο μιας «βύθισης eGFR» την εβδομάδα 4 χρησιμοποιώντας 2 προσεγγίσεις. Αρχικά αναλύσαμε την επίδραση της ταμπαγλιφλοζίνης στο CV καινεφρό outcomes across relevant predictive baseline factors for an 'eGFR dip' event. These analyses were performed using a Cox proportional hazards model with factors for treatment, age, sex, baseline BMI, baseline HbA1c, region, subgroup, and treatment-by-subgroup interaction. In addition, we assessed the 'eGFR dip' as a potential mediator for the effect of empagliflozin on these outcomes. This analysis was done following the previously described concept of traditional mediation analysis proposed by Baron and Kenny,22 and similarly applied for time to occurrence of CV death.23 We compared the treatment effect of empagliflozin on outcomes from week 4 onward from the analysis using the primary model,1 with the treatment effect obtained using a model also adjusted for a >10 τοις εκατό

Εικόνα 1| Ποσοστό συμμετεχόντων ανά κατηγορία «εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) εμβάπτιση» (α), υπερωρία eGFR ανά κατηγορία «βύθιση eGFR» σε συμμετέχοντες που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη (β), και μέσος όρος eGFR στην τελευταία τιμή κατά τη θεραπεία (LVOT) και στη συνέχεια προς τα πάνω σύμφωνα με την «κατηγορία εμβάπτισης eGFR σε συμμετέχοντες που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη(γ). (α) Ποσοστό συμμετεχόντων που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της μελέτης (εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου) και είχαν eGFR (ΧρόνιαΝεφρόDisease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI) values at both baseline and week 4 categorized by percent eGFR change from baseline at week 4 to >10% decline ('eGFR dipper), >{{0}} τοις εκατό έως λιγότερο από ή ίσο με 10 τοις εκατό πτώση (ενδιάμεσο eGFR') ή καμία πτώση ("eGFR non-dipper). (β) Αποτελέσματα επαναλαμβανόμενων μετρήσεων μικτού μοντέλου του eGFR (CKD -EPL) στη θεραπεία με την πάροδο του χρόνου ανά κατηγορία ποσοστιαίας μεταβολής σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της μελέτης που είχαν διαθέσιμες τιμές eGFR αρχικής και 4ης εβδομάδας. Το μοντέλο περιλαμβάνει το βασικό eGFR και την αρχική γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) ως γραμμικές συμμεταβλητές και γεωγραφικές περιοχές. βασική κατηγορία δείκτη μάζας σώματος, θεραπεία, αλληλεπίδραση επίσκεψης ανά θεραπεία, αλληλεπίδραση HbA1c ανά επίσκεψη και αλληλεπίδραση βάσης eGFR ανά επίσκεψη ως σταθερά αποτελέσματα που εφαρμόζονται για κάθε κατηγορία εμβάπτισης eGFR. (γ) Συμμετέχοντες υποβλήθηκε σε θεραπεία με τουλάχιστον 1 δόση του φαρμάκου της μελέτης που είχε αρχική και (συνέχιση) 'eGFR dip' την εβδομάδα 4. Η ποσοστιαία μεσολάβηση υπολογίστηκε ως εξής: ποσοστό μεσολάβησης ¼ 100 * ([lnHR - lnHRC]/lnHR), όπου HR ( αναλογία κινδύνου) υποδηλώνει μια σύγκριση των ομάδων θεραπείας στο μοντέλο με την ομάδα θεραπείας al ένα και το HRC υποδηλώνει μια σύγκριση των ομάδων θεραπείας στο μοντέλο προσαρμογής για την «βύθιση eGFR». Για να θεωρηθεί ως μεσολαβητής, η «βύθιση eGFR» θα πρέπει να επηρεάζει το αποτέλεσμα της μελέτης και η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στην έκβαση πρέπει να μειωθεί στην ανάλυση προσαρμοσμένη για «βύθιση eGFR». Η διαμεσολάβηση υποδείχθηκε εάν το HR για το αποτέλεσμα μεταξύ των ομάδων θεραπείας προσαρμοσμένο για «βύθιση eGFR» ήταν πιο κοντά στην ενότητα από το HR από το μοντέλο μόνο με την ομάδα θεραπείας (πρωτεύον μοντέλο). Η πλήρης διαμεσολάβηση θα υποδεικνύεται με HR 1,0 στο μοντέλο προσαρμοσμένο για «βύθιση eGFR». Μια θετική τιμή διαμεσολάβησης υποδηλώνει ότι η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης στο αποτέλεσμα προκλήθηκε εν μέρει από την «βουτιά eGFR» και μια αρνητική τιμή υποδηλώνει ότι η επίδραση της εμπαγλιφλοζίνης μειώθηκε εν μέρει από την «βύθιση eGFR».

Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν στο ονομαστικό επίπεδο 0.05 χωρίς διόρθωση για έλεγχο πολλαπλών υποθέσεων.

Αναλύσεις ασφαλείας τωννεφρόκαι τα συνολικά AE ήταν περιγραφικά σε όλους τους προγνωστικούς βασικούς παράγοντες για μια «πτώση eGFR».ΝεφρόΤα AE αντιπροσωπεύουν την αναφορά του στενού Τυποποιημένου Ιατρικού Λεξικού για Ρυθμιστικές Δραστηριότητες (MedDRA) Ερώτημα για οξεία νεφρική ανεπάρκεια (ARF) από ερευνητές της μελέτης, το οποίο περιελάμβανε τον προτιμώμενο όρο AKI. Οι στατιστικές αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας SAS έκδοση 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Υπήρχε μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων στην αρχική αλλαγή eGFR μεταξύ των συμμετεχόντων. Ενώ η διάμεση αλλαγή (IQR) eGFR από την αρχική τιμή την εβδομάδα 4 ήταν –0.05 (IQR, –4,04 έως þ4,27)ml/min ανά 1,73 m2 στους συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο (–21,4 και þ21,4 για τα 99 εκατοστά εκατοστά, αντίστοιχα), μετατοπίστηκε προς μια μέση μείωση -2,69 (IQR, -7,87, þ1,30) ml/min ανά 1,73 m με empagli2 ozin (–24,9 και þ17,7 για την 1η και 99η εκατοστιαία θέση, αντίστοιχα).

Βασικά χαρακτηριστικά των κατηγοριών «eGFR dipping».

Η κατηγοριοποίηση είχε ως αποτέλεσμα το 28,3 τοις εκατό και το 13,4 τοις εκατό των συμμετεχόντων «eGFR dipper», 41,1 τοις εκατό και 39,5 τοις εκατό του «ενδιάμεσου eGFR» και 30,5 τοις εκατό και 47,1 τοις εκατό των συμμετεχόντων «eGFR non-dipper» στις ομάδες εμπαγλιφλοζίνης και εικονικού φαρμάκου (Εικόνα 1, αντίστοιχα ). Τα βασικά χαρακτηριστικά των κατηγοριών «eGFR dip» φαίνονται στον Πίνακα 1. Μεταξύ των συμμετεχόντων που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη, τα περισσότερα βασικά χαρακτηριστικά ήταν συγκρίσιμα στις ομάδες «eGFR non-dipper» και «eGFR inmediate», εκτός από τις SBP και eGFR, οι οποίες ήταν ελαφρώς υψηλότερες στην τελευταία ομάδα. Αντίθετα, υπήρχαν κάποιες σχετικές διαφορές στα βασικά χαρακτηριστικά μεταξύ των «eGFR dippers» που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη και των «eGFR non-dippers». Οι «eGFR dippers» ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, είχαν μακροχρόνιο ιστορικό διαβήτη και είχαν υψηλότερα ποσοστά διαταραχώννεφρόfunction and albuminuria and hence a higher KDIGO risk category. Hemoglobin, hematocrit, and albumin levels were slightly lower in 'eGFR dippers.' The 'eGFR dippers' were more likely to have suboptimal SBP control, even though they were taking more antihypertensive medications. In addition, more 'eGFR dippers' were treated with insulin and fewer were treated with metformin, while study participants using insulin had a lower baseline eGFR compared with nonusers, and metformin users had a higher baseline eGFR compared with nonusers.24 Characteristics of the participant subset that experienced an initial eGFR decline of >Το 30 τοις εκατό κατά την έναρξη της εμπαγλιφλοζίνης (1,4 τοις εκατό, n ¼ 64) συνοψίζονται στον Συμπληρωματικό Πίνακα S1. Συνολικά, τα βασικά χαρακτηριστικά τους ήταν συγκρίσιμα με εκείνα των EGR dippers, αλλά έτειναν να έχουν περισσότερες συννοσηρότητες και παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακού καρκίνου.

eGFR με την πάροδο του χρόνου και μετά τη διακοπή της θεραπείας σύμφωνα με την κατηγορία «eGFR dipping».

The baseline means SD eGFR values in the empagliflozin- treated participants were 68.3 18.1, 79.5 22.9, and 72.9 20.6 ml/min per 1.73 m2 for the 'eGFR dipper,' 'eGFR intermediate,' and 'eGFR non-dipper' groups, respectively. The respective mean SD eGFR changes from baseline at week 4 in these 3 groups were – 12.6 5.7, –3.3 2.4, and þ5.4 5.7 ml/min per 1.73 m2. Few participants experienced an eGFR decline >30 τοις εκατό την εβδομάδα 4 (1,4 τοις εκατό [n ¼ 64] στην εμπαγλιφλοζίνη και 0,9 τοις εκατό [n ¼ 20] στο εικονικό φάρμακο). Μεταξύ αυτών, 1 ασθενής που λάμβανε εμπαγλιφλοζίνη και κανένας ασθενής που λάμβανε εικονικό φάρμακο διέκοψε τη μελέτη την επόμενη εβδομάδα 4.

Σε συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη, ο μέσος όρος eGFR παρέμεινε σταθερός από την εβδομάδα 12 και μετά σε όλα τα 'eGFR

dipping' categories (Figure 1b), as well as in the subset with an initial empagliflozin-induced eGFR decline >3{{20}} τοις εκατό (Συμπληρωματικό Σχήμα S1). Αντίθετα, τα μέσα επίπεδα eGFR στους λήπτες εικονικού φαρμάκου μειώθηκαν σε όλες τις κατηγορίες (Συμπληρωματικό Σχήμα S2A): η μέση κλίση του eGFR από την εβδομάδα 12 έως το LVOT ήταν – 1.598 (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης [CI], –2.{30}}76.{30}}76. έως – 1,121) ml/min ανά 1,73 m2/έτος σε «eGFR non-dippers», –1.278 (95 τοις εκατό CI, – 1.752 έως –0.804) ml/min ανά 1,73 m2/έτος στην ομάδα «eGFR ενδιάμεσο» και –0,718 (95 τοις εκατό CI, – 1,713 έως 0,278) ml/min ανά 1,73 m2/έτος σε «eGFR dippers».

Σε συμμετέχοντες που είχαν επίσης διαθέσιμα δεδομένα για την περίοδο παρακολούθησης, ο μέσος eGFR αυξήθηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με εμπαγλιφλοζίνη σε σύγκριση με το LVOT (Εικόνα 1γ). Μετά τη διακοπή του εικονικού φαρμάκου, το eGFR δεν άλλαξε σε καμία κατηγορία σε σύγκριση με το LVOT (Συμπληρωματικό Σχήμα S2B).

Εικόνα 1|(συνέχεια) Διαθέσιμες τιμές eGFR 4ης εβδομάδας, καθώς και τιμή eGFR μετά τη διακοπή της θεραπείας (παρακολούθηση). Περιγραφικά στατιστικά στοιχεία για το eGFR (CKD-EPI) κατά την έναρξη, την τελευταία τιμή στη θεραπεία (LVOT) και την παρακολούθηση. Μέσο ποσοστό μεταβολής στην παρακολούθηση σε σύγκριση με το LVOT: þ2,12 τοις εκατό (διατεταρτημόριο εύρος [IQR], –2,98 έως þ8,94 τοις εκατό ) στην ομάδα «eGFR non-dipper», þ2,67 τοις εκατό (IQR, -2,27 έως þ10,64 τοις εκατό ) στην ομάδα «ενδιάμεσο eGFR» και þ6,63 τοις εκατό (IQR, –0,08 έως þ16,07 τοις εκατό ) στην ομάδα «eGFR dipper». Προγνωστικοί βασικοί παράγοντες για μια «βουτιά eGFR» με θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη

Για να επικεντρωθούμε σε ένα εναρμονισμένο συμβάν «eGFR dip» και επειδή τα βασικά χαρακτηριστικά των ομάδων «eGFR inmediate» και «eGFR non-dipper» ήταν γενικά συγκρίσιμα, πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω αναλύσεις με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα από αυτές τις 2 κατηγορίες.

To define baseline characteristics associated with an initial empagliflozin-induced 'eGFR dip' >10 τοις εκατό, και για να εντοπίσουμε συμμετέχοντες που είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στο να βιώσουν μια τέτοια «βουτιά eGFR» με εμπαγλιφλοζίνη, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις λογιστικής παλινδρόμησης σε συγκεκριμένους παράγοντες. Το Σχήμα 2α παρουσιάζει τη συνολική αναλογία πιθανοτήτων (OR) για μια αρχική «βουτιά eGFR» με θεραπεία με εμπαγλιφλοζίνη

Πίνακας 1| Βασικά χαρακτηριστικά για συμμετέχοντες που έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη σύμφωνα με τις κατηγορίες «εμβάπτισης eGFR»

Πίνακας 1|(Συνέχεια) Βασικά χαρακτηριστικά για συμμετέχοντες που έλαβαν εμπαγλιφλφλοζίνη σύμφωνα με τις κατηγορίες «eGFR dipping»

ACEi, αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. ARB, αναστολέας υποδοχέα αγγειοτενσίνης. ΑΣΟ, ακετυλοσαλικυλικό οξύ; ΔΜΣ, δείκτης μάζας σώματος; CCB, αναστολέας διαύλων ασβεστίου. CHD, κορ

καρδιοπάθεια; ΧΝΝ, χρόνιανεφρόνόσος; Βιογραφικό, καρδιαγγειακό; DBP, διαστολική αρτηριακή πίεση; eGFR, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. HDL, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας.

HF, καρδιακή ανεπάρκεια; KDIGO, Νεφρική Νόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων. LDL, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας. PAD, περιφερική αρτηριακή νόσος; SBP, συστολική αρτηριακή πίεση; T2D, τύπος 2

Διαβήτης; TG, τριγλυκερίδια; UACR, αναλογία λευκωματίνης ούρων προς κρεατινίνη.

aP < 0.05 σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς βύθιση.

bP < 0.001 σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς βύθιση.

cP < 0.0001 σε σύγκριση με την ομάδα χωρίς εμβάπτιση.

dN value: 1258 for the >Ομάδα πτώσης 10 τοις εκατό.

eN values: 1352, 1818, and 1257 for the no, >0 to #10%, and >10 τοις εκατό ομάδες πτώσης, αντίστοιχα.

fN values: 1337, 1813, and 1245 for the no, >0 to #10%, and >10 τοις εκατό ομάδες πτώσης, αντίστοιχα.

gN values: 1356, 1826, and 1259 for the no, >0 to #10%, and >10 τοις εκατό ομάδες πτώσης, αντίστοιχα.

hN values: 1353, 1821, and 1257 for the no, >0 to #10%, and >10 τοις εκατό ομάδες πτώσης, αντίστοιχα.

iN value: 1259 for the >Ομάδα πτώσης 10 τοις εκατό.

jN values: 1339, 1807, and 1243 for the no, >0 to #10%, and >10 τοις εκατό ομάδες πτώσης, αντίστοιχα.

kN values: 1339, 1805, and 1242 for the no, >0 to #10%, and >10 τοις εκατό ομάδες πτώσης, αντίστοιχα.

σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (2,7, 95 τοις εκατό CI, 2,3–3.0) και για κάθε βασικό παράγοντα που περιλαμβάνεται σε περαιτέρω πολυπαραγοντικά μοντέλα ξεχωριστά. Χρήση διουρητικών, υψηλότερη κατηγορία κινδύνου KDIGO και μειωμένηνεφρόΗ λειτουργία κατά την έναρξη συσχετίστηκε με περαιτέρω αυξημένες πιθανότητες αρχικής «βουτιά eGFR» με εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 4 (τιμή P για αλληλεπίδραση<0.05) (figure="" 2a).="" among="" subcategories="" of="" diuretic="" treatment,="" the="" or="" for="" an="" 'egfr="" dip'="" of="" empagliflozin="" versus="" placebo="" was="" consistent="" across="" participants="" with="" versus="" participants="" without="" baseline="" use="" of="" potassium-sparing="" agents="" and="" across="" participants="" with="" versus="" those="" without="" the="" baseline="" use="" of="" low-ceiling="" diuretics,="" excluding="" thiazides="" (supplementary="" figure="" s3a).="" however,="" treatment="" with="" loop="" diuretics="" or="" thiazides="" at="" baseline="" for="" an="" 'egfr="" dip'="" with="" empagliflozin="" versus="" placebo="" (interaction="" p="" ¼="" 0.0094="" and="" p="" ¼="" 0.0072,="" respectively)="" (supplementary="" figure="">

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2