Μέρος 1: Μια κλίση ντοπαμίνης ελέγχει την πρόσβαση στην κατανεμημένη μνήμη εργασίας στον φλοιό πιθήκων μεγάλης κλίμακας

Επικοινωνία: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Sean Froudist-Walsh, 1 Daniel P. Bliss, 1 Xingyu Ding, 1 Lucija Rapan, 2 Meiqi Niu, 2 Kenneth Knoblauch, 3,4 Karl Zilles, 2,8 Henry Kennedy, 3,4,5,7 Nicola Palomero-Gallagher ,2,6,7 και Xiao-Jing Wang1,7,9,*

1Center for Neural Science, New York University, New York, NY 10003, USA

2 Research Center Julich, INM-1, Julich, Γερμανία

3 INSERM U846, Stem Cell & Brain Research Institute, 69500 ​​Bron, Γαλλία

4 Universite´ de Lyon, Universite´ Lyon I, 69003 Lyon, France

5 Institute of Neuroscience, State Key Laboratory of Neuroscience, China Academy of Sciences (CAS), Key Laboratory of Primate Neurobiology CAS, Σαγκάη, Κίνα

Κάντε κλικ εδώ για το μέρος 2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Η ντοπαμίνη απαιτείται γιαμνήμη εργασίας, αλλά το πώς ρυθμίζει τον φλοιό μεγάλης κλίμακας είναι άγνωστο. Εδώ, αναφέρουμε ότι η πυκνότητα του υποδοχέα ντοπαμίνης ανά νευρώνα, που μετράται με αυτοραδιογραφία, εμφανίζει μια μακροσκοπική κλίση μαζί με την ιεραρχία του φλοιού του μακάκου. Αυτή η κλίση ενσωματώνεται σε ένα μοντέλο φλοιού μεγάλης κλίμακας που βασίζεται σε συνδετικό σώμα και διαθέτει πολλαπλούς τύπους νευρώνων. Το μοντέλο καταγράφει μια ανεστραμμένη εξάρτηση σε σχήμα U τουμνήμη εργασίαςσχετικά με την ντοπαμίνη και τα χωρικά πρότυπα επίμονης δραστηριότητας που παρατηρήθηκαν σε περισσότερες από 90 πειραματικές μελέτες. Επιπλέον, δείχνουμε ότι η ντοπαμίνη είναι ζωτικής σημασίας για το φιλτράρισμα άσχετων ερεθισμάτων ενισχύοντας την αναστολή από τους ενδονευρώνες που στοχεύουν τους δενδρίτες. Το μοντέλο μας αποκάλυψε ότι ένα ίχνος μνήμης αθόρυβης δραστηριότητας μπορεί να πραγματοποιηθεί με τη διευκόλυνση των ενδοπεριοχικών συνδέσεων και ότι η προσαρμογή της ντοπαμίνης του φλοιού προκαλεί μια μετάβαση από αυτήν την κατάσταση εσωτερικής μνήμης σε κατανεμημένη επίμονη δραστηριότητα. Η εργασία μας αντιπροσωπεύει μια διασταυρούμενη κατανόηση από τα μόρια και τους τύπους κυττάρων έως τη δυναμική των επαναλαμβανόμενων κυκλωμάτων που βασίζεται σε μια βασική γνωστική λειτουργία που κατανέμεται στον φλοιό των πρωτευόντων.

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει τη μνήμη

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η ικανότητά μας να σκεφτόμαστε τα δύσκολα προβλήματα χωρίς απόσπαση της προσοχής είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα της γνώσης. Όταν αντιμετωπίζουμε μια συνεχή ροή πληροφοριών, πρέπει να έχουμε στο μυαλό μας ορισμένες πληροφορίες και να τις προστατεύουμε από την απόσπαση της προσοχής. Για παράδειγμα, όταν στο σούπερ μάρκετ ψάχνετε για το αγαπημένο σας βούτυρο, είναι σημαντικό να έχετε κατά νου τη χαρακτηριστική χρυσή συσκευασία του και να μην σας αποσπούν τα πολλά άλλα γαλακτοκομικά προϊόντα. Αυτή η εγκεφαλική λειτουργία ονομάζεταιμνήμη εργασίας. Η μνήμη εργασίας συχνά εμπλέκει επίμονη νευρική δραστηριότητα που είναι ειδική για τις πληροφορίες που πρέπει να θυμόμαστε. Αυτή η μνημονική δραστηριότητα διατηρείται εσωτερικά σε πολλαπλές φλοιώδεις και υποφλοιώδεις περιοχές απουσία εξωτερικής διέγερσης (Funahashi et al., 1989; Fuster and Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Leavitt et al., 2017; Mejias and Wang, 2021· Men-doza-Halliday et al., 2014· Murray et al., 2017· Romo et al., 1999· Romo and Salinas, 2003· Vergara et al., 2016· Wang, 2001· Zhang et al., 2. ).

Μνήμη εργασίαςκαι ο προμετωπιαίος φλοιός είναι υπό την επίδραση της μονοαμινεργικής διαμόρφωσης (Goldman-Rakic, 1995· Robbins και Arnsten, 2009). Στην πραγματικότητα, η εξάντληση της ντοπαμίνης από τον προμετωπιαίο φλοιό και η πλήρης αφαίρεση του προμετωπιαίου φλοιού προκαλούν παρόμοια ελλείμματα εργασιακής μνήμης (Brozoski et al., 1979). Η ντοπαμίνη ρυθμίζει τη δραστηριότητα του φλοιού μέσω των υποδοχέων της. Οι υποδοχείς D1 είναι ο πιο πυκνά εκφρασμένος τύπος υποδοχέα ντοπαμίνης στον φλοιό. Η δραστηριότητα του προμετωπιαίου νευρώνα κατά τη διάρκεια της μνήμης εργασίας εξαρτάται από τα ακριβή επίπεδα ενεργοποίησης των υποδοχέων D1, με πολύ μικρή ή πολύ μεγάλη διέγερση D1 που διακόπτει τη δραστηριότητα της περιόδου καθυστέρησης (Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). Ωστόσο, η πυκνότητα των υποδοχέων D1 είναι γνωστή μόνο για σχετικά μικρά τμήματα του φλοιού του πιθήκου (Goldman-Rakic ​​et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richeld et al., 1989). Λόγω της έλλειψης περιοχών που αναλύθηκαν σε όλες τις μελέτες, δεν είναι σαφές εάν η διακύμανση στις πυκνότητες των υποδοχέων D1 μεταξύ των περιοχών του φλοιού αντιπροσωπεύει τυχαία ετερογένεια ή συστηματική κλίση διαμόρφωσης φλοιώδους ντοπαμίνης.

Οι υποδοχείς ντοπαμίνης εκφράζονται επίσης διαφορετικά σε διαφορετικούς τύπους ανασταλτικών νευρώνων (Mueller et al., 2018, 2020). Διακεκριμένοι ανασταλτικοί τύποι κυττάρων εστιάζουν κυρίως την αναστολή τους στους δενδρίτες ή τα σωματίδια των πυραμιδικών κυττάρων ή σε άλλους ανασταλτικούς νευρώνες (Jiang et al., 2015; Tremblay et al., 2016). Μέσω των διαφορετικών επιδράσεών της σε διακριτούς ενδονευρώνες, η ντοπαμίνη μειώνει την αναστολή στα σώματα των πυραμιδικών κυττάρων και αυξάνει την αναστολή στους δενδρίτες (Gao et al., 2003). Μια πρώιμη θεωρητική μελέτη πρότεινε ότι η αναστολή που στοχεύει πιο έντονα προς τους δενδρίτες και μακριά από τα σώματα των πυραμιδικών κυττάρων θα μπορούσε να αυξήσει την αντίσταση της εργαζόμενης μνήμης στην απόσπαση της προσοχής (Wang et al., 2004a). Η λειτουργική σημασία των διαφορικών επιδράσεων της ντοπαμίνης σε διαφορετικούς τύπους ανασταλτικών νευρώνων δεν έχει ακόμη διερευνηθεί.

Σε αυτή την εργασία, αντιμετωπίσαμε δύο ανοιχτά ερωτήματα. Πρώτον, πώς κατανέμεται η ντοπαμίνημνήμη εργασίαςσε ένα πολυπεριφερειακό μεγάλης κλίμακας φλοιϊκό σύστημα; Δεύτερον, υπό το πρίσμα της έμφασης στους κυτταρικούς τύπους στη σύγχρονη φυσιολογία του φλοιού, η ντοπαμίνη συμβάλλει στην ισχυρή μνήμη εργασίας έναντι των παραγόντων που αποσπούν την προσοχή λόγω των διαφορικών επιδράσεων σε διαφορετικές κατηγορίες νευρώνων; Για να αντιμετωπίσουμε αυτά τα ερωτήματα, πραγματοποιήσαμε ποσοτική χαρτογράφηση των πυκνοτήτων των υποδοχέων ντοπαμίνης D1 σε 109 περιοχές του φλοιού χρησιμοποιώντας in vitro αυτοραδιογραφία και κατασκευάσαμε ένα υπολογιστικό μοντέλο μεγάλης κλίμακας του φλοιού του μακάκου που είναι ικανό να εκτελεί εργασίες μνήμης εργασίας. Το μοντέλο έχει κατασκευαστεί χρησιμοποιώντας δεδομένα συνδεσιμότητας ανάδρομης ιχνηλάτησης οδού και ενσωματώνει κλίσεις των υποδοχέων D1 και διεγερτικών συνάψεων. Επιπλέον, από όσο γνωρίζουμε, αυτό είναι το πρώτο μοντέλο φλοιού μεγάλης κλίμακας προικισμένο με τρεις υποτύπους ανασταλτικών νευρώνων. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι η εκτόξευση νευρώνων ντοπαμίνης μπορεί να εμπλακεί σε δραστηριότητα ανθεκτική στον διασπαστή, επιλεκτική ως προς το ερέθισμα, σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου ως απόκριση σε ερεθίσματα που σχετίζονται με τη συμπεριφορά. Επιπλέον, επεκτείνουμε, από μια τοπική περιοχή στον πολυπεριφερειακό φλοιό, έναν μηχανισμό σιωπηλής δραστηριότητας που έχει προταθεί για ορισμένες μορφές βραχυπρόθεσμου ίχνους μνήμης χωρίς επίμονη δραστηριότητα (Mongillo et al., 2008, Rose et al., 2016, Wolff et al., 2017). Διαπιστώσαμε ότι αυτό το σενάριο βασίζεται κυρίως στη βραχυπρόθεσμη διευκόλυνση των διαπεριφερειακών συνδέσεων, αλλά αποτυγχάνει να αντισταθεί στους περισπασμούς. Η βελτιωμένη διαμόρφωση ντοπαμίνης μπορεί να μετατρέψει ένα ίχνος εσωτερικής μνήμης σε μια κατάσταση ενεργού επίμονης δραστηριότητας που απαιτείται για το φιλτράρισμα των διασπαστών. Ως εκ τούτου, τα ευρήματά μας συμβάλλουν στην επίλυση της τρέχουσας συζήτησης σχετικά με τα δύο αντίθετα σενάρια που συμβάλλουν στηνμνήμη εργασίας(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018; Wa- Tanabe and Funahashi, 2014) και υπό ποιες συνθήκες εφαρμόζεται κάθε μηχανισμός (Barbosa et al., 2020; Masse et al., 2019; Trbutschek et al. , 2019).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Μια ιεραρχική διαβάθμιση των υποδοχέων ντοπαμίνης D1 ανά νευρώνα στον φλοιό πιθήκου

Αρχικά αναλύσαμε τα πρότυπα κατανομής των υποδοχέων D1 και D2 σε όλο τον εγκέφαλο του μακάκου χρησιμοποιώντας in vitro αυτοραδιογραφία υποδοχέα (Εικόνα S1). Η αυτοραδιογραφία επιτρέπει τον ποσοτικό προσδιορισμό των ενδογενών υποδοχέων στην κυτταρική μεμβράνη μέσω της χρήσης ραδιενεργών προσδεμάτων (Niu et al., 2020; Palomero-Gallagher and Zilles, 2018; Rapan et al., 2021). Οι υψηλότερες πυκνότητες (σε fmol/mg πρωτεΐνης) και των δύο τύπων υποδοχέα βρέθηκαν στα βασικά γάγγλια, με τον κερκοφόρο πυρήνα (D1, 298±28, D2, 188± 30) και την πούταμη (D1, 273±40, D2, 203). ±37) παρουσιάζοντας σημαντικά υψηλότερες τιμές από τις εσωτερικές (D1, 97±34; D2, 22± 12) ή τις εξωτερικές (D1, 55±16; D2, 30±11) υποδιαιρέσεις της ωχρής σφαίρας. Οι πυκνότητες του ακατέργαστου υποδοχέα D1 του φλοιού κυμαίνονταν από 49± 13 fmol/mg πρωτεΐνης στην περιοχή 4a του πρωτογενούς κινητικού φλοιού έως 101±35 fmol/mg πρωτεΐνης στην τροχιακή μετωπιαία περιοχή 11l (Εικόνα 1Α).

Η πυκνότητα του υποδοχέα D2 στον φλοιό είναι τόσο χαμηλή που δεν είναι ανιχνεύσιμη με τη μέθοδο που χρησιμοποιείται εδώ.

Για να συγκρίνουμε την κλίση των υποδοχέων D1 με άλλες γνωστές διαβαθμίσεις ανατομικής οργάνωσης στον φλοιό πιθήκου, χαρτογραφήσαμε προσεκτικά τα δεδομένα του υποδοχέα (Εικόνα 1Α) καθώς και δεδομένα σχετικά με την πυκνότητα των νευρώνων (Εικόνα 1Β· Collins et al., 2010) και τον αριθμό της σπονδυλικής στήλης (Εικόνα 1C· Elston, 2007) στο κοινό φλοιώδες πρότυπο Yerkes19, στο οποίο έχουν χαρτογραφηθεί προηγουμένως δεδομένα ανατομικής ιχνηλάτησης της οδού (Εικόνα 1D, i) (Donahue et al., 2016). Εδώ περιλαμβάνουμε δεδομένα ανάδρομης ανίχνευσης από 40 περιοχές, ποσοτικοποιημένα χρησιμοποιώντας το ίδιο πρωτόκολλο όπως σε προηγούμενες δημοσιεύσεις (Markov et al., 2014b). Αυτό επεκτείνει τον αριθμό των εγχυόμενων περιοχών του φλοιού κατά 33 τοις εκατό , με συνδέσεις με τις περιοχές 1, 3, V6, F4, F3, 25, 32, 9, 45A και OPRO (κογχικός φλοιός του φλοιού) που περιλαμβάνονται πλέον στη βάση δεδομένων (με δυνατότητα λήψης από τον πυρήνα -nets.org). Υπολογίσαμε την ιεραρχία του φλοιού χρησιμοποιώντας δεδομένα ελασματικής συνδεσιμότητας (Εικόνα 1D, ii; Μέθοδοι STAR; Markov et al., 2014a), επεκτείνοντας προηγούμενες περιγραφές της φλοιικής ιεραρχίας με βάση λιγότερες περιοχές (Markov et al., 2014a; Mejias et al., 2016). Μια μονοδιάστατη ιεραρχία είναι πιθανώς μια υπεραπλούστευση της δομής συνδεσιμότητας του φλοιού. Επειδή έχουμε δεδομένα συνδεσιμότητας για δύο διακριτές αισθητηριακές μεθόδους, υπολογίσαμε επίσης μια κυκλική ενσωμάτωση των δεδομένων συνδεσιμότητας, με την ακτινική απόσταση από την άκρη να αντιπροσωπεύει την ιεραρχική θέση και τη γωνιακή απόσταση μεταξύ των σημείων που αντιπροσωπεύει το αντίστροφο της ισχύος συνδεσιμότητας τους (Chaudhuri et al., 2015). Σε αυτή την κυκλική αναπαράσταση, χωριστές οπτικές και σωματοαισθητηριακές ιεραρχίες μπορούν ξεκάθαρα να εκτιμηθούν, με τις περιοχές συσχέτισης να πέφτουν σε γωνίες από τους κύριους άξονες της αισθητηριακής ιεραρχίας (Εικόνα 1Ε).

Για να διευκολυνθεί η λειτουργική ερμηνεία, διαιρέσαμε την πυκνότητα του υποδοχέα D1 με την πυκνότητα του νευρώνα (Collins et al., 2010) για να επιτρέψουμε την εκτίμηση του βαθμού στον οποίο η ντοπαμίνη ρυθμίζει τους μεμονωμένους νευρώνες σε όλο τον φλοιό. Η πυκνότητα του υποδοχέα D1 ανά νευρώνα κορυφώθηκε στον βρεγματικό και μετωπιαίο φλοιό και ήταν σχετικά χαμηλή στον πρώιμο αισθητήριο φλοιό (Εικόνα 1ΣΤ). Υπήρχε ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ της πυκνότητας του υποδοχέα D1 ανά νευρώνα και της φλοιικής ιεραρχίας (Εικόνα 1G; r=0.81). Λόγω της χωρικής αυτοσυσχέτισης μεταξύ των χαρακτηριστικών του φλοιού (δηλαδή, τα κοντινά μέρη του φλοιού τείνουν να έχουν παρόμοια ανατομία), είναι δυνατό να ανιχνευθούν ψευδείς συσχετίσεις μεταξύ διακριτών χαρακτηριστικών της ανατομίας του εγκεφάλου. Για να το λάβουμε υπόψη αυτό, δημιουργήσαμε 10,000 χάρτες αντικατάστασης με παρόμοια χωρική αυτοσυσχέτιση με τον χάρτη ιεραρχίας (Burt et al., 2020). Κανένας από αυτούς τους υποκατάστατους χάρτες δεν συσχετίστηκε τόσο ισχυρά με τον χάρτη πυκνότητας υποδοχέα D1 όσο η ιεραρχία, δίνοντας μια τιμή p μικρότερη από 0,0001 για τη συσχέτιση υποδοχέα D1-ιεραρχίας. Δεν υπήρχε σημαντική σχέση μεταξύ της έκφρασης του υποδοχέα D1 και του εάν μια περιοχή του φλοιού είχε κοκκώδη στιβάδα IV (Wilcoxon rank-sum Z=0.39, p=0.70) ή με τον βαθμό δεξτεροπυραμιδοποίησης (Kruskal - Wallis c2=1.47, p=0.48· Goulas et al., 2018· Sanides, 1962· Εικόνα S2). Αυτό το πρότυπο έκφρασης των υποδοχέων υποδηλώνει ότι η ντοπαμίνη ρυθμίζει κυρίως περιοχές που συμβάλλουν στην υψηλότερη γνωστική επεξεργασία.

Στη συνέχεια κατασκευάσαμε ένα μοντέλο μεγάλης κλίμακας του φλοιού του μακάκου. Τοποθετήσαμε το τοπικό κύκλωμα σε καθεμία από τις 40 περιοχές του φλοιού (Εικόνα 2Α, δεξιά). Οι ιδιότητες αυτών των τοπικών κυκλωμάτων διέφεραν μεταξύ των περιοχών με τη μορφή μακροσκοπικών κλίσεων (Wang, 2020) συνδεσιμότητας μεγάλων αποστάσεων (καθορίζεται από δεδομένα ανίχνευσης), η ισχύς διέγερσης (καθορίζεται από τον αριθμό της σπονδυλικής στήλης) και διαμόρφωσης από υποδοχείς D1 (σύνολο από τα δεδομένα της αυτοραδιογραφίας του υποδοχέα). Ορίσαμε τις συνδέσεις μεταξύ των περιοχών χρησιμοποιώντας τα ποσοτικά δεδομένα ανάδρομης ιχνηλάτησης της οδού. Στο μοντέλο, οι ενδοπεριοχικές συνδέσεις είναι διεγερτικές και στοχεύουν τους δενδρίτες των πυραμιδικών κυττάρων (Petreanu et al., 2009). Οι ενδοπεριοχικές διεγερτικές συνδέσεις στοχεύουν επίσης κύτταρα καλρετινίνης (CR)/αγγειοδραστικού εντερικού πεπτιδίου (VIP) σε μεγαλύτερο βαθμό από τα κύτταρα παρβαλβουμίνης (PV) ή καλβινδίνης (CB)/σωματοστατίνης (SST) (Lee et al., 2013; Wall et al. ., 2016). Τα μετωπιαία οφθαλμικά πεδία (FEF) έχουν μια ασυνήθιστα υψηλή πυκνότητα κυττάρων CR (εδώ CR/VIP) (Pouget et al., 2009). Για να το λάβουμε υπόψη αυτό, αυξήσαμε την αναλογία της ενδοπεριφερειακής εισόδου σε κύτταρα CR/VIP στο FEF και μειώσαμε την ισχύ εισόδου στα κύτταρα PV και CB/SST.

Μια ανεστραμμένη σχέση U μεταξύ της διέγερσης του φλοιικού υποδοχέα D1 και της κατανεμημένης δραστηριότητας μνήμης εργασίας

Προσομοιώσαμε το μοντέλο του φλοιού μεγάλης κλίμακας κατά την εκτέλεση του αμνήμη εργασίαςεργασία (Εικόνα 2Γ) με διαφορετικά επίπεδα διαθεσιμότητας φλοιώδους ντοπαμίνης. Στις προσομοιώσεις, ερεθίσματα-επιλεκτικάΗ διαπεριφερειακή συνδεσιμότητα καθορίζει το μοτίβο δραστηριότητας της κατανεμημένης μνήμης εργασίας.Στη συνέχεια, συγκρίναμε το μοτίβο της δραστηριότητας της περιόδου καθυστέρησης στο μοντέλο με τη δραστηριότητα της περιόδου καθυστέρησης που παρατηρήθηκε σε περισσότερες από 90 μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας (Leavitt et al., 2017). Επιλέξαμε παραμέτρους μοντέλου που θα παρήγαγαν επίμονη δραστηριότητα στον προμετωπιαίο φλοιό, αλλά δεν προσαρμόσαμε το μοντέλο στα πειραματικά δεδομένα. Από τις 19 περιοχές του φλοιού στις οποίες έχει αξιολογηθεί τέτοια δραστηριότητα κατά τη διάρκεια της περιόδου καθυστέρησης σε τουλάχιστον τρεις πειραματικές μελέτες, οι 18 συμφωνούσαν μεταξύ της προσομοίωσης και των πειραματικών αποτελεσμάτων (c2=15:03; p=0: 0001 Εικόνα 3Α). Συνολικά, η πειραματικά παρατηρούμενη επίμονη δραστηριότητα από πολυάριθμες μελέτες αναπαράγεται, επικυρώνοντας το μοντέλο. Αυτό μας επιτρέπει να επιθεωρήσουμε τις ανατομικές ιδιότητες που διέπουν το μοτίβο κατανεμημένης δραστηριότητας και να αποκτήσουμε εικόνα για τους μηχανισμούς του εγκεφάλου που μπορεί να το παράγουν.

Επαναλάβαμε προσομοιώσεις μοντέλων αφού ανακατέψαμε τα ανατομικά δεδομένα. Τα μοτίβα δραστηριότητας περιόδου καθυστέρησης για 30,000 προσομοιώσεις με βάση την ανακατεμένη ανατομία συγκρίθηκαν με το μοτίβο που παρατηρήθηκε πειραματικά. Δέκα χιλιάδες προσομοιώσεις εκτελέστηκαν χρησιμοποιώντας ανακατεμένες ενδοπεριοχικές συνδέσεις, ανακατεμένη έκφραση υποδοχέα D1 και ανακατεμένη έκφραση δενδριτικής σπονδυλικής στήλης ξεχωριστά. Η επικάλυψη μεταξύ του πειραματικού μοτίβου επίμονης δραστηριότητας και του προτύπου επίμονης δραστηριότητας του μοντέλου εξαρτιόταν σε μεγάλο βαθμό από τις διαπεριφερειακές συνδέσεις (p=0.0004) αλλά όχι από το πρότυπο των υποδοχέων D1 (p=0.71 ) ή αριθμός δενδριτικής σπονδυλικής στήλης (p=0.46) (Εικόνα 3Β). Αυτή η ανάλυση υποδηλώνει ότι τα άκρα μεταξύ των κόμβων στο δίκτυο (δηλαδή, οι διαπεριφερειακές συνδέσεις) είναι σημαντικές για τον καθορισμό του χωρικού μοτίβου της δραστηριότητας της περιόδου καθυστέρησης. Στη συνέχεια, ρωτήσαμε πώς οι ίδιοι οι κόμβοι (δηλαδή, μεμονωμένες περιοχές του φλοιού) συμβάλλουν διαφορετικά στην κατανεμημένη μνήμη εργασίας.

Τα ελλείμματα εργασιακής μνήμης είναι πιο σοβαρά μετά από βλάβες σε προμετωπιαίες περιοχές με υψηλή πυκνότητα υποδοχέα D1

Στη συνέχεια προσδιορίσαμε ποσοτικά τον βαθμό στον οποίο οι εστιακές βλάβες σε μεμονωμένες περιοχές του μοντέλου διέκοψαν την επίμονη δραστηριότητα κατά τη διάρκεια της εργασίας της μνήμης εργασίας (χωρίς διασπαστές). Το αποτέλεσμα εξαρτιόταν από την τραυματισμένη περιοχή και το επίπεδο ντοπαμίνης του φλοιού (Εικόνα 3Γ). Οι βλάβες σε προμετωπιαίες και οπίσθιες βρεγματικές περιοχές προκάλεσαν τις μεγαλύτερες μειώσεις στους ρυθμούς πυροδότησης της περιόδου καθυστέρησης (Εικόνα 3D, E). Οι βλάβες στις μετωπιαίες περιοχές προκάλεσαν σημαντικά μεγαλύτερη μείωση στα ποσοστά πυροδότησης της περιόδου καθυστέρησης από τις βλάβες στις βρεγματικές περιοχές (Mann-Whitney U=46.0, p=0.027). Δοκιμάσαμε τα αποτελέσματα προοδευτικά μεγαλύτερων βλαβών στον μετωπιαίο και βρεγματικό φλοιό. Για να αυξήσουμε το μέγεθος των βλαβών, για κάθε λοβό πρώτα αλλοιώσαμε την περιοχή που προκάλεσε τη μεγαλύτερη πτώση στη δραστηριότητα καθυστέρησης όταν αλλοιώθηκε μεμονωμένα και στη συνέχεια αλλοιώσαμε επιπλέον την περιοχή που προκάλεσε τη δεύτερη μεγαλύτερη πτώση και ούτω καθεξής (μετωπιαία βλάβη 1: 46d, βλάβη 2: 46d συν 8Β, αλλοίωση 3: 46d συν 8Β συν 8 m, κ.λπ.· βρεγματική αλλοίωση 1: LIP, αλλοίωση 2: LIP συν 7 m, αλλοίωση 3: LIP συν 7 m συν 7Β., κ.λπ.). Κατά την αλλοίωση δύο μετωπιαίων περιοχών, η δραστηριότητα της περιόδου μνημονικής καθυστέρησης καταστράφηκε εντελώς σε όλο τον φλοιό, επομένως το δίκτυο δεν ήταν πλέον σε θέση να εκτελέσει την εργασία. Αντίθετα, προοδευτικά μεγαλύτερες βλάβες του βρεγματικού φλοιού προκάλεσαν μόνο μια σταδιακή μείωση της δραστηριότητας μετωπιαίας καθυστέρησης και ακόμη και όταν αφαιρέθηκε ολόκληρος ο βρεγματικός φλοιός (10 περιοχές), παρέμεινε επαρκής υπολειπόμενη δραστηριότητα μνημονικής καθυστέρησης για να επιτραπεί η αποκωδικοποίηση του ερεθίσματος. Εικόνα 3ΣΤ).

Στη συνέχεια ασχοληθήκαμε με την ικανότητα του μοντέλου να διατηρεί τη δραστηριότητα της περιόδου καθυστέρησης συγκεκριμένης ένδειξης παρουσία διασπαστών μετά από ακριβή βλάβη σε κάθε περιοχή του φλοιού. Αναλύσαμε δοκιμές σε όλα τα επίπεδα διαθεσιμότητας φλοιώδους ντοπαμίνης. Οι βλάβες σε τρεις προμετωπιαίες περιοχές (8m, 46d, και 8B), αλλά όχι σε άλλες περιοχές, προκάλεσαν πλήρη διακοπή της δραστηριότητας της μνήμης εργασίας που είναι ανθεκτική στον διασπαστή σε όλες τις δοκιμές. Βλάβες σε πολλές άλλες περιοχέςπροκάλεσε πλήρη μείωση της δραστηριότητας της μνήμης εργασίας που είναι ανθεκτική στους παράγοντες διάσπασης της προσοχής για ορισμένες δοκιμές (που αντιστοιχούν σε ένα συγκεκριμένο εύρος ντοπαμίνης) αλλά όχι για άλλες. Οι επτά βλάβες που προκάλεσαν τη μεγαλύτερη διαταραχή της απόδοσης της μνήμης εργασίας ήταν στον μετωπιαίο φλοιό (έξι προμετωπιαίες περιοχές και προκινητική περιοχή F7, Εικόνα 3G). Η μείωση της απόδοσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τις βλάβες στις μετωπιαίες περιοχές του φλοιού από τις βρεγματικές περιοχές (Mann-Whitney U=48.5, p=0.032). Έτσι, οι προσομοιώσεις μας υποδηλώνουν ότι (1) οι βλάβες στον προμετωπιαίο και οπίσθιο βρεγματικό φλοιό μπορούν να προκαλέσουν σημαντική διαταραχή της δραστηριότητας της περιόδου καθυστέρησης, (2) οι μετωπιαίες βλάβες έχουν μεγαλύτερη επίδραση στη συμπεριφορά από τις βρεγματικές αλλοιώσεις και (3) οι μικρότερες βλάβες, ιδιαίτερα σε ο προμετωπιαίος φλοιός, μπορεί να διαταράξει σημαντικά την απόδοση σε πιο δύσκολες εργασίες μνήμης εργασίας, όπως αυτές με διασπαστές. Αντίθετα, απαιτούνται μεγαλύτερες βλάβες για να διαταραχθεί η απόδοση σε απλές εργασίες μνήμης εργασίας.