Το οξυγόνο είναι απαραίτητο για τη ζωή και, εκτός από ορισμένα αναερόβια

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Μία από τις επικρατούσες αντιλήψεις σχετικά με τη γήρανση των κυττάρων και των οργανισμών είναι η ενδοκυτταρική σταδιακή συσσώρευση μακρομορίων που έχουν υποστεί οξειδωτική βλάβη, που οδηγεί σε μείωση της λειτουργίας των κυττάρων και των οργάνων (θεωρία γήρανσης ελεύθερων ριζών). Αυτό το χημικά απροσδιόριστο υλικό γνωστό ως «λιποφουσκίνη», κεροειδές» ή «χρωστική ουσία ηλικίας» σχηματίζεται κυρίως μέσω μη ρυθμιζόμενων και μη ειδικών οξειδωτικών τροποποιήσεων των κυτταρικών μακρομορίων που προκαλούνται από ελεύθερες ρίζες υψηλής αντίδρασης. Απαραίτητη προϋπόθεση για τη δημιουργία δραστικών ελεύθερων ριζών και το σχηματισμό λιποφουσκίνης είναι η ενδοκυτταρική διαθεσιμότητα δισθενούς σιδήρου (Fe2 plus ) ("ασταθής σίδηρος"), που καταλύει τη μετατροπή ασθενών οξειδωτικών όπως τα υπεροξείδια, σε εξαιρετικά αντιδραστικά όπως οι ρίζες υδροξυλίου (HO*) ή αλκοξυλ (RO). Εάν τα οξειδωμένα υλικά παραμείνουν μη επισκευασμένα για παρατεταμένες χρονικές περιόδους, μπορούν να οξειδωθούν περαιτέρω για να δημιουργήσουν τελικά υπεροξειδωμένα προϊόντα που δεν μπορούν να επισκευαστούν, να υποβαθμιστούν ή να εξωκυττωθούν από τα σχετικά κυτταρικά συστήματα. επιτρέποντας έτσι μάταιους κύκλους ολοένα και πιο γρήγορης συσσώρευσης λιποφουσκίνης.Σε αυτό το έγγραφο ανασκόπησης, παρουσιάζουμε στοιχεία ότι η Η ρύθμιση της κατανομής του ασταθούς δεξαμενής σιδήρου με διατροφικά ή φαρμακολογικά μέσα αντιπροσωπεύει έναν μέχρι τώρα ανεκτίμητο στόχο για την παρεμπόδιση της συσσώρευσης λιποφουσκίνης και της κυτταρικής γήρανσης.

Λέξεις-κλειδιά:μηχανισμοί γήρανσης? βιοδραστικές διαιτητικές ενώσεις. κυτταρική γήρανση; ελεύθερες ρίζες, χηλικοί παράγοντες σιδήρου. ασταθής σίδηρος? Μεσογειακή διατροφή; οξειδωτικό στρες

1. Εισαγωγή

Η φυσική γήρανση αντιπροσωπεύει μια διαδικασία στην οποία εμπλέκονται πολλαπλοί εκφυλιστικοί μοριακοί μηχανισμοί, οδηγώντας σε προοδευτική γενική έκπτωση των λειτουργιών των οργάνων. Η γήρανση συνοδεύεται από φαινοτυπικές αλλαγές που σχετίζονται τόσο με γενετικούς όσο και με επιγενετικούς παράγοντες, προκαλώντας τελικά δομική αποδιοργάνωση, λειτουργική έκπτωση και αυξημένη πιθανότητα ασθενειών και θανάτου. Είναι εύλογο να φανταστεί κανείς ότι η αποσαφήνιση των υποκείμενων πολύπλοκων βιοχημικών μηχανισμών που καθορίζουν το ρυθμό της βιολογικής γήρανσης θα πρέπει να είναι υψίστης κλινικής σημασίας [1].

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Η πιο ελκυστική θεωρία για την εξήγηση της διαδικασίας γήρανσης είναι η λεγόμενη «θεωρία των ελεύθερων ριζών της γήρανσης» που προτάθηκε το 1956 από τον Denham Harman [2]. Αυτή η θεωρία πρότεινε ότι ορισμένες από τις δραστικές ελεύθερες ρίζες που προέρχονται από οξυγόνο που παράγονται σε αερόβια κύτταρα μπορούν να ξεφύγουν από την επιτήρηση των προστατευτικών αμυντικών μηχανισμών, οδηγώντας στη μη ειδική οξείδωση όλων των βασικών συστατικών των κυττάρων (πρωτεΐνες, λιπίδια, νουκλεοτίδια, υδατάνθρακες κ.λπ.). .

Τα κύτταρα έχουν αναπτύξει εξελιγμένα συστήματα που μπορούν να αφαιρέσουν γρήγορα οξειδωτικά που προέρχονται από οξυγόνο και να ανιχνεύσουν και να επιδιορθώσουν τα οξειδωτικά κατεστραμμένα συστατικά τους. Ωστόσο, σε περιπτώσεις αυξημένων και μακροχρόνιων συνθηκών οξειδωτικού στρες, η ικανότητα των κυττάρων να επιδιορθώνουν τα κατεστραμμένα μέρη τους μπορεί να φτάσει σε κορεσμό, επιτρέποντας την περαιτέρω οξείδωση των ήδη οξειδωμένων συστατικών και τη συσσώρευση υπεροξειδωμένου μη επισκευάσιμου υλικού μέσα στο κύτταρα. Αυτό το φαινόμενο προκαλεί τροποποιήσεις στη συνολική κυτταρική δομή και προκαλεί την κανονική λειτουργία των κυττάρων, όπως είναι εμφανές στη γήρανση και τη γήρανση [3].

Οι ακριβείς μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν τη δημιουργία ελεύθερων ριζών υψηλής αντίδρασης που είναι σε θέση να βλάψουν τα κυτταρικά συστατικά και να προάγουν τη συσσώρευση μη επισκευάσιμου υλικού παραμένουν ελάχιστα κατανοητοί. Η αποσαφήνιση αυτών των μηχανισμών θα πρέπει σίγουρα να παρέχει χρήσιμες ιδέες και μοριακά εργαλεία για την παρέμβαση στη διαδικασία της γήρανσης και πιθανώς την πρόληψη της ανάπτυξης ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση [4].

Απαραίτητη προϋπόθεση για την παραγωγή ελεύθερων ριζών υψηλής αντίδρασης μέσα στα κύτταρα είναι η διαθεσιμότητα ιόντων σιδήρου (Fe2 plus), τα οποία μπορούν να καταλύσουν τη μετατροπή ασθενών οξειδωτικών όπως τα υπεροξείδια σε εξαιρετικά αντιδραστικά όπως το υδροξυλ(HO) ή το αλκοξυλ (RO) ριζοσπάστες.εκχύλισμα cistanche tubulosaΑυτό το τμήμα του κυτταρικού σιδήρου αντιπροσωπεύει ένα μικρό ποσοστό του συνολικού κυτταρικού σιδήρου και συνήθως ονομάζεται «αστάθμητος σίδηρος»5,6]. Έτσι, η εξάντληση ή η ανακατανομή του ενδοκυτταρικού ασταθούς σιδήρου από εξωγενείς ενώσεις μπορεί να μειώσει τον σχηματισμό επιβλαβών αντιδραστικών ριζών στην περίπτωση αυξημένου οξειδωτικού στρες και να αποτρέψει την οξείδωση και την υπεροξείδωση των κυτταρικών συστατικών. Είναι ενδιαφέρον ότι μια πληθώρα βιοδραστικών ενώσεων χηλικοποίησης σιδήρου έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει στον μεσογειακό τύπο διατροφής |7-10. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι όταν αυτοί οι παράγοντες μπορούν να φτάσουν στο εσωτερικό του κυττάρου, προστατεύουν τα κύτταρα από βλάβες σε συνθήκες οξειδωτικού στρες [11,12].

Στο παρόν άρθρο ανασκόπησης, εστιάζουμε το ενδιαφέρον μας στην περιγραφή των χημικών αλληλεπιδράσεων που συμβάλλουν στην οξείδωση και την υπεροξείδωση των κυτταρικών συστατικών. Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στον βασικό ρόλο του ασταθούς σιδήρου (οξειδοαναγωγικός ενεργός σίδηρος) σε αυτές τις διεργασίες, καθώς και στην πιθανή εμπλοκή διατροφικών φυσικών βιοδραστικών ενώσεων χηλικού σιδήρου στον έλεγχο του επιπέδου ή/και της χωρικής κατανομής του ενδοκυτταρικού ασταθούς σιδήρου.

2. Αντιδραστικά είδη οξυγόνου και η έννοια του οξειδωτικού στρες

2.1.Το παράδοξο Oxy/gen

Το οξυγόνο είναι απαραίτητο για τη ζωή και, εκτός από ορισμένα αναερόβια, όλα τα ζώα, τα φυτά και τα βακτήρια χρειάζονται οξυγόνο για να αναπτυχθούν. Η κύρια λειτουργία του οξυγόνου στα αερόβια είναι να χρησιμεύσει ως τερματικός δέκτης των ηλεκτρονίων στο τελικό στάδιο της μιτοχονδριακής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, η οποία αντιπροσωπεύει την κεντρική διαδικασία στον οξειδωτικό καταβολισμό που παράγει ενέργεια. Ωστόσο, οι χημικές ιδιότητες του οξυγόνου το προδιαθέτουν στη δημιουργία ενδιαμέσων οξυγόνου υψηλής αντίδρασης που μπορούν να οξειδώσουν βασικά κυτταρικά συστατικά, θέτοντας σε κίνδυνο την κυτταρική και, κατ' επέκταση, την ομοιόσταση του οργανισμού. Ως εκ τούτου, υπάρχει ένα περίεργο παράδοξο: το οξυγόνο είναι απαραίτητο για τα αερόβια, ενώ, ταυτόχρονα, τα μεταβολικά υποπροϊόντα του είναι αναπόφευκτα και δυνητικά τοξικά. Είναι προφανές ότι η παραγωγή και η απομάκρυνση αυτών των ειδών συμβαίνουν συνεχώς μέσα στα κύτταρα, διατηρώντας τα σε βασικά μη τοξικά επίπεδα [5]. Ωστόσο, υπό ορισμένες συνθήκες, αυτή η καλά ρυθμισμένη ισορροπία μπορεί να διαταραχθεί. Εάν ο ρυθμός σχηματισμού τους υπερβαίνει αυτόν της απομάκρυνσής τους, οι συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση θα πρέπει να αυξηθούν, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα δημιουργίας δυνητικά επιβλαβών αντιδραστικών ελεύθερων ριζών, μια κατάσταση γνωστή ως «οξειδωτικό στρες»[13,14].

Σε αυτό το μέρος, παρέχουμε μια σύντομη περιγραφή της έννοιας του "οξειδωτικού στρες" με βάση τους βιοχημικούς μηχανισμούς του ενδοκυτταρικού σχηματισμού και απομάκρυνσης του αντιδρώντος που μετατρέπεται σε υπεροξείδιο του υδρογόνου (H, O,) από τις δισμουτάσες υπεροξειδίου (SODs) (Εικόνα 1Α) . Το παραγόμενο H2O2 μπορεί να αναχθεί περαιτέρω, είτε ενζυματικά από δύο ηλεκτρόνια σε H2O είτε μη ενζυματικά από ένα ηλεκτρόνιο για να οδηγήσει στην παραγωγή εξαιρετικά αντιδραστικών ριζών υδροξυλίου (HO*). Η τελευταία αντίδραση απαιτεί διαθέσιμο σίδηρο (Fe- plus) και είναι γνωστή ως «αντίδραση Fenton»[15].

Εκτός από το Η, και το Ο, τα λιπιδικά υδροϋπεροξείδια (LOOH) παράγονται επίσης κανονικά μέσω της δράσης του ενζύμου "λιποξυγενάση" (LOX) (Εικόνα 1Β). Μια συγκεκριμένη δεσμευμένη στη μεμβράνη "υπεροξειδάση γλουταθειόνης 4" (Gpx4) είναι υπεύθυνη για την απομάκρυνση της περίσσειας LOOH [16]. Όπως το H2O2, τα LOOH μπορούν να αλληλεπιδράσουν με το Fe7, οδηγώντας έτσι στη δημιουργία ριζών αλκοξυλικών λιπιδίων (LO*s). Αυτά τα είδη μπορούν να προάγουν περαιτέρω αλυσιδωτές αντιδράσεις που εντείνουν τη διαδικασία της υπεροξείδωσης των λιπιδίων και την παραγωγή αλδεΰδων ως τελικών σταθερών προϊόντων. Είναι ενδιαφέρον ότι πρόσφατα αποδείχθηκε ότι η ακατάλληλη λειτουργία του Gpx4 σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα διαθέσιμου Fe2 plus οδηγεί πάντα σε έναν ξεχωριστό τύπο ρυθμισμένου κυτταρικού θανάτου που ονομάζεται «φερρόπτωση»[17].

Όλα τα προαναφερθέντα ενδιάμεσα της αναγωγής του Ο, ονομάζονται συλλογικά δραστικά είδη οξυγόνου (ROS). Πρέπει να τονιστεί, ωστόσο, ότι ο ίδιος ο όρος ROS περιέχει μια εγγενή αντίφαση επειδή περιλαμβάνει τόσο ασθενή οξειδωτικά όπως O,-και H,O, όσο και εξαιρετικά αντιδραστικά όπως ο βαθμός HO και RO·[5].κριτικές cistanche tubulosa,Επιπλέον, η αύξηση του ROS σε συνθήκες οξειδωτικού στρες δεν είναι ταυτόχρονη για όλα αυτά τα είδη, αλλά η δημιουργία αντιδραστικού βαθμού HO και RO εξαρτάται από την παρουσία ή την απουσία δισθενούς σιδήρου. Είναι προφανές από τις παραπάνω εκτιμήσεις ότι η παρουσία του διαθέσιμου ασταθούς σιδήρου παίζει καθοριστικό ρόλο στη δημιουργία ελεύθερων ριζών υψηλής αντίδρασης σε συνθήκες αυξημένων ρυθμών σχηματισμού υδροϋπεροξειδίου (οξειδωτικό στρες). Έτσι, ο έλεγχος της συγκέντρωσης του διαθέσιμου Fe2 plus έχει προκύψει ως μια λογική στρατηγική για την αποτελεσματική προστασία των κυττάρων σε συνθήκες οξειδωτικού στρες[18]. Μια τέτοια στρατηγική θα πρέπει πρωτίστως να στοχεύει στην αποτροπή της δημιουργίας HO και RO αντί να τα σαρώσει μετά τον σχηματισμό τους, κάτι που φαίνεται αδύνατο λόγω των σταθερών αντίδρασής τους υψηλού ρυθμού.

2.3. Μηχανισμοί Παραγωγής και Αφαίρεσης ROS

Η μερική μείωση του Ο2 μπορεί να διευκολυνθεί με την ενεργοποίηση αρκετών μηχανισμών στα κύτταρα των θηλαστικών [14]. Ο πιο σημαντικός παράγοντας από ποσοτική άποψη είναι το ένζυμο NADPH οξειδάση 2 (Nox2), το οποίο βρίσκεται στην πλασματική μεμβράνη των επαγγελματικών φαγοκυττάρων. Όταν ενεργοποιηθεί, το Nox2 μπορεί να παράγει υπερβολικές ποσότητες Ο, και πολλά άλλα κατάντη αντιδρώντα είδη [19] που στοχεύουν να σκοτώσουν εισβάλλοντες ξένους μικροοργανισμούς σε σημεία φλεγμονής και λοιμώξεων. Κάτω από αυτές τις συνθήκες, τα επαγγελματικά φαγοκύτταρα έλκονται και ενεργοποιούνται, οδηγώντας σε δραματικές αυξήσεις στην κατανάλωση Ο2 (περίπου 100 φορές), γεγονός που συνήθως ονομάζεται «αναπνευστική» ή «οξειδωτική» έκρηξη. Το παραγόμενο O2*-μπορεί να προκαλέσει την έναρξη πολλών πολύπλοκων βιοχημικών οδών που οδηγούν στον περαιτέρω σχηματισμό ισχυρών οξειδωτικών ουσιών που είναι σε θέση να σβήνουν πιθανούς μικροβιακούς εισβολείς [20,21]. Εκτός από το Nox2, αρκετά άλλα μέλη της οικογένειας οξειδασών NADPH (Nox1, Nox3-5 και DUOX1-2) μπορούν να δημιουργήσουν περιορισμένες ποσότητες O{{17} } όταν ενεργοποιείται, κυρίως για σκοπούς σηματοδότησης [22].

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Τα μιτοχόνδρια είναι επίσης μια κύρια ενδοκυτταρική πηγή ενεργών ενδιαμέσων οξυγόνου. Τα σύμπλοκα μεταφοράς ηλεκτρονίων —ειδικά το σύμπλοκο Ι και το σύμπλοκο στην αναπνευστική αλυσίδα— μπορεί να διαρρέουν ηλεκτρόνια στο Ο, το οποίο ανάγεται εν μέρει σε Ο»—[23,24]. Μια ποικιλία άλλων οξειδασών που υπάρχουν εμφανώς σε διαφορετικά κυτταρικά διαμερίσματα είναι επίσης ικανές να παράγουν αντιδραστικά ενδιάμεσα οξυγόνου Επιπλέον, αντιδραστικά υποπροϊόντα που προέρχονται από οξυγόνο μπορούν να δημιουργηθούν από αλληλεπιδράσεις με εξωγενείς πηγές όπως η περιβαλλοντική ρύπανση, τα φάρμακα, ο ιονισμός, η ηλιακή ακτινοβολία και τα θρεπτικά συστατικά (Εικόνα 1Α).

Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, τα αερόβια κύτταρα ανέπτυξαν εξελιγμένους αντιοξειδωτικούς αμυντικούς μηχανισμούς προκειμένου να εξαλείψουν γρήγορα τα συνεχώς παραγόμενα αδύναμα οξειδωτικά που προέρχονται από οξυγόνο όπως το O, και το HO. σε συνθήκες οξειδωτικού στρες[25]. Έτσι, το Ο,- μετατρέπεται γρήγορα σε Η, Ο, μέσω SOD, ενώ το Η, Ο, μπορεί να εξαλειφθεί από ένζυμα όπως οι καταλάσες (Cats), Gpx και υπεροξιρεδοξίνες (Prx) (Εικόνα 1Α). Τόσο το O, όσο και το HO, που αντιπροσωπεύουν τα προϊόντα μείωσης ενός και δύο ηλεκτρονίων του οξυγόνου, αντίστοιχα, είναι μέτρια αντιδραστικά και μπορούν να αλληλεπιδράσουν άμεσα μόνο με περιορισμένο αριθμό κυτταρικών μορίων, κυρίως σιδήρου-θείου(4F-4 Σ) πρωτεΐνες που περιέχουν συστάδες, που οδηγούν στην απελευθέρωση ασταθούς σιδήρου και στη ρύθμιση της δραστηριότητας των αντίστοιχων πρωτεϊνών[26]. Αντίθετα, τα HO και RO που δημιουργούνται μετά την αλληλεπίδραση του H2O2 ή του ROOH με το Fe2 plus παρουσιάζουν εξαιρετικά υψηλή αντιδραστικότητα. Στην πραγματικότητα, το HO· θεωρείται ως ένα από τα πιο δραστικά μόρια που παράγονται σε ζωντανά κύτταρα, καθώς είναι σε θέση να οξειδώνει άμεσα και αδιακρίτως οποιαδήποτε χημική ομάδα τυχαίνει να βρίσκεται κοντά στη δημιουργία του (αντιδραστικότητα ελεγχόμενη από τη διάχυση)[5]. Η απαραίτητη παράμετρος για τη δημιουργία HO*s και RO*s είναι η ταυτόχρονη παρουσία αυξημένων επιπέδων H, O ή ROOH με Fe2 plus για επαρκή χρονική περίοδο [27].

2.4. Οξειδοαναγωγική σηματοδότηση

Είναι ενδιαφέρον ότι η φύση έχει ήδη εκμεταλλευτεί τα προαναφερθέντα στοιχειώδη γεγονότα, που αναπτύσσονται κατά τη διάρκεια της εξέλιξης προσαρμοστικούς μηχανισμούς για την προστασία των κυττάρων υπό συνθήκες αυξημένης παραγωγής υπεροξειδίων. Χρησιμοποιώντας προσεκτικά συστήματα επιτήρησης για την ανίχνευση των διαθέσιμων επιπέδων κυτοσολικού σιδήρου από τους ειδικούς αισθητήρες IRP1 και IRP2 (πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τον σίδηρο 1 και 2, αντίστοιχα) και σε συνεργασία με σήματα φλεγμονής και μόλυνσης, τα κύτταρα μπορούν να προσαρμόσουν με ακρίβεια την υπάρχουσα ισορροπία μεταξύ του τόνου υπεροξειδίου και του ασταθούς διαθεσιμότητα σιδήρου [5,28]. Όταν τα επίπεδα υπεροξειδίου αυξάνονται, π.χ., σε περίπτωση φλεγμονής ή λοίμωξης, μια γρήγορη και ισχυρή επαγωγή φερριτίνης εξαλείφει τον διαθέσιμο σίδηρο [10,11] και αποτρέπει το σχηματισμό επιβλαβών HO ή RO*s.cistanche UKΩστόσο, σε περιπτώσεις έντονου και παρατεταμένου οξειδωτικού στρες, η συνολική προστατευτική ικανότητα των κυττάρων μπορεί να κατακλυστεί, οδηγώντας έτσι στη μεταγωγή ενός αριθμού διαφορετικών σημάτων, συμπεριλαμβανομένων αυτών του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, είτε από απόπτωση είτε με νέκρωση [10,29] .

Προφανώς, οι συνέπειες που προκαλούνται όταν τα κύτταρα εκτίθενται σε υπεροξείδια εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τον τύπο των κυττάρων, καθώς και από το επίπεδο, τη φύση, τη διάρκεια και τη θέση των παραγόμενων οξειδωτικών. Οι κυτταρικές αποκρίσεις μπορεί να κυμαίνονται από προσαρμογή έως γήρανση και αποπτωτικό ή νεκρωτικό θάνατο [30-34]. Είναι ενδιαφέρον ότι σε αρκετές περιπτώσεις μεταγωγής σήματος που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες (σήμα οξειδοαναγωγής), ο ασταθής σίδηρος έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται στους αντίστοιχους μηχανισμούς. Για παράδειγμα, πρόσφατα δείξαμε ότι απαιτείται ασταθής σίδηρος για την ενεργοποίηση του άξονα ASK1-JNK/p38 [10,29], ο οποίος οδήγησε σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα Jurkat που εκτέθηκαν σε Η, Ο. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το HO2 διαχέεται ελεύθερα μέσω των βιολογικών μεμβρανών και μπορεί να φτάσει στα περιβάλλοντα υγιή κύτταρα και ιστούς, επιβάλλοντάς τους οξειδωτικό στρες. Από την άλλη πλευρά, η ίδια ιδιότητα επιτρέπει στα H, O, να ενεργούν ως σηματοδοτικό μόριο με αυτοκρινείς και παρακρινούς τρόπους.

2.5. Ο ασταθής σίδηρος και ο κεντρικός του ρόλος στην τοξικότητα που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες

Ο σίδηρος είναι απαραίτητο στοιχείο για τα ζωντανά κύτταρα και τους οργανισμούς επειδή συμμετέχει σε διάφορες βιοχημικές λειτουργίες, όπως η μεταφορά οξυγόνου, η κυτταρική αναπνοή, η σύνθεση και επιδιόρθωση του DNA και πολλές άλλες ενζυμικές αντιδράσεις [28,35]. Ωστόσο, παρά την προνομιακή του θέση στη ζωντανή ύλη, ο σίδηρος συμμετέχει σε επιβλαβείς αντιδράσεις δημιουργίας ελεύθερων ριζών γνωστές ως αντιδράσεις τύπου Fenton, στις οποίες το H2O2 μετατρέπεται στον εξαιρετικά δραστικό βαθμό HO μέσω φερρίλ/προτιμώμενων ενδιάμεσων (Αντίδραση 1).

Αντίδραση 1: Fe2 plus H2O2→ ferryl/per ferryl ενδιάμεσα → Fe3 plus συν βαθμός HO συν OH-Είναι προφανές ότι παρόλο που η επαρκής πρόσληψη σιδήρου είναι απαραίτητη για την υγεία, η περίσσεια σιδήρου είναι ταυτόχρονα δυνητικά επικίνδυνη για τα κύτταρα και τους ιστούς[36]. Έτσι, η αυστηρή ρύθμιση της ομοιόστασης του σιδήρου (απόκτηση, χρήση και αποτοξίνωση) είναι ζωτικής σημασίας για την αποφυγή τόσο της ανεπάρκειας σιδήρου όσο και της υπερφόρτωσης. Αυτή η ανάγκη καλύπτεται από εξελιγμένους μηχανισμούς που ανέπτυξαν τα θηλαστικά για να επιτύχουν ζωτικές λειτουργίες και να ικανοποιήσουν τις μεταβολικές τους ανάγκες σε σίδηρο, ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα την τοξικότητά του [37]. Πράγματι, το μεγαλύτερο μέρος του σιδήρου του σώματος διατηρείται σε αδρανή οξειδοαναγωγή. Στην κυκλοφορία, ο σίδηρος είναι στενά συνδεδεμένος στον φορέα σιδήρου τρανσφερίνη, ενώ το μεγαλύτερο μέρος του ενδοκυτταρικού σιδήρου είτε είναι καλά προστατευμένο στις ενεργές θέσεις των ενζύμων είτε αποθηκεύεται με ασφάλεια στη φερριτίνη. Ωστόσο, ένα μικρό μέρος του μη θωρακισμένου σιδήρου που συνήθως αναφέρεται ως «αστάθιστος» ή «χηλικός» σίδηρος, είναι οξειδοαναγωγικός, που σημαίνει ότι μπορεί να καταλύσει τη δημιουργία βαθμού HO μέσω αντιδράσεων τύπου Fenton [6,38].

Η άρθρωση ενός ακριβούς ορισμού του ασταθούς σιδήρου είναι μάλλον δύσκολη. Συνήθως, αναφέρεται ως το κλάσμα του σιδήρου που είναι σε θέση να καταλύει την παραγωγή HO· και RO μετά από αλληλεπίδραση με υπεροξείδια και, επιπλέον, μπορεί να δεσμευτεί από ενώσεις με ασθενή χηλική ικανότητα [6]. Προφανώς, ο ασταθής σίδηρος που υπάρχει σε βιολογικό υλικό μπορεί να συσχετιστεί με θέσεις δέσμευσης χαμηλής συγγένειας σε μακρομόρια (όπως πολυνουκλεοτίδια όπως DNA και RNA, πρωτεΐνες και λιπίδια) ή/και με ενώσεις χαμηλού μοριακού βάρους που περιέχουν οξυγόνο, άζωτο και θείο στη δομή τους [39-41].

Έτσι, ο ασταθής σίδηρος που συνδέεται με τα φωσφολιπίδια της μεμβράνης καταλύει την έναρξη και τη διάδοση αλυσιδωτών αντιδράσεων υπεροξείδωσης λιπιδίων, οι οποίες μπορούν να μεσολαβήσουν σε τύπους νεκρωτικής και φερρόπτωσης κυτταρικού θανάτου [5]. Από την άλλη πλευρά, ο σίδηρος που σχετίζεται με το DNA μπορεί να προκαλέσει μεταλλάξεις ή ρήξεις μονής και διπλής έλικος [42], ενώ ο σίδηρος που συνδέεται χαλαρά με πρωτεΐνες μπορεί να προάγει την εξαρτώμενη από το H2O{4} σηματοδότηση οξειδοαναγωγής [10,29,43].

Ο ασταθής σίδηρος δεν κατανέμεται ομοιόμορφα σε διάφορα κυτταρικά διαμερίσματα, με τα μιτοχόνδρια και τα λυσοσώματα να περιέχουν υψηλότερες ποσότητες από το κυτταρόπλασμα και τον πυρήνα [44,45] Κατά συνέπεια, αυτά τα δύο οργανίδια είναι εξαιρετικά ευαίσθητα σε περιπτώσεις αυξημένης διάχυσης υπεροξειδίων στο εσωτερικό τους. Φαίνεται πιθανό ότι συγκεκριμένοι μηχανισμοί που απαιτούν ενέργεια είναι υπεύθυνοι για τον έλεγχο των σωστών κλίσεων σιδήρου μεταξύ διαφορετικών κυτταρικών διαμερισμάτων.

Πρέπει να τονιστεί εδώ ότι άλλα μέταλλα μετάπτωσης όπως ο χαλκός και το νικέλιο μπορούν επίσης να καταλύσουν τον σχηματισμό δραστικών ελεύθερων ριζών από τα αντίστοιχα υπεροξείδια ακόμη πιο αποτελεσματικά από τον σίδηρο. Ωστόσο, αυτά τα μέταλλα βρίσκονται σε πολύ χαμηλά επίπεδα και χηλικοποιούνται με ασφάλεια στα κύτταρα, με αποτέλεσμα να μην υπάρχει κίνδυνος ή κίνδυνος [42,46,47], εκτός από μερικές ειδικές περιπτώσεις παθολογικών καταστάσεων.

3. Οξειδωτικό στρες και γήρανση: Ο ρόλος του ασταθούς σιδήρου

Η άνοδος του προσδόκιμου ζωής του ανθρώπου στις σύγχρονες κοινωνίες έφερε προβλήματα γήρανσης, που συνδέονται με την επακόλουθη αύξηση της συνολικής επιβάρυνσης των περιπτώσεων νοσηρότητας. Λόγω της αυξανόμενης επίδρασης της γήρανσης στον πληθυσμό, εντατικές ερευνητικές προσπάθειες με στόχο την αποσαφήνιση των υπογραμμιζόμενων βιοχημικών μηχανισμών αυτής της διαδικασίας έχουν γίνει τις τελευταίες δεκαετίες [4]. Είναι λογικό να αναμένεται ότι η πραγματική πρόοδος προς αυτή την κατεύθυνση θα ανοίξει νέες δυνατότητες για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών για την πρόληψη ή ακόμη και τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.

3.1. Η θεωρία των ελεύθερων ριζών της γήρανσης

Η πιο δημοφιλής εξήγηση για τη μοριακή βάση της γήρανσης είναι η λεγόμενη «θεωρία των ελεύθερων ριζών της γήρανσης». που σχετίζονται με αυτό αποδίδονται βασικά στις επιβλαβείς πλευρικές προσβολές των ελεύθερων ριζών στα συστατικά των κυττάρων και στους συνδετικούς ιστούς."cistanche wirkungΕκείνη την εποχή, η δημιουργία ελεύθερων ριζών in vivo αντιμετωπίστηκε με σκεπτικισμό επειδή αυτά τα είδη θεωρούνταν ομοιόμορφα βλαβερά και ασυμβίβαστα με τη ζωή. Ωστόσο, η ανακάλυψη της πραγματικής αντίδρασης που καταλύθηκε από το ένζυμο SOD από τους McCord και Fridovich το 1969 [48], αποκάλυψε την ύπαρξη ενός ενδοκυτταρικού ενζύμου που χρησιμοποιεί το O2*-, μια ελεύθερη ρίζα που προέρχεται από οξυγόνο ως υπόστρωμά του, παρέχοντας πειστικά στοιχεία για η δημιουργία ελεύθερων ριζών σε αερόβια κύτταρα για πρώτη φορά. Αυτή η ανακάλυψη έφερε τη θεωρία των ελεύθερων ριζών της γήρανσης σε μια νέα εποχή. Μερικά χρόνια αργότερα, η εστίαση στην κύρια θέση παραγωγής ενδογενών οξειδωτικών μετατοπίστηκε στα μιτοχόνδρια 49] και η θεωρία του Harman επεκτάθηκε στη «θεωρία της γήρανσης των μιτοχονδριακών ελεύθερων ριζών»[50].

Προς υποστήριξη αυτής της θεωρίας, τα στοιχεία που συσσωρεύτηκαν τις επόμενες δεκαετίες έδειξαν ότι τα εξαιρετικά δραστικά οξειδωτικά που παράγονται από αντιδράσεις οξειδοαναγωγής έχουν την ικανότητα να οξειδώνουν μη ειδικά όλα τα κυτταρικά μακρομόρια, προκαλώντας δομικές τροποποιήσεις που οδηγούν στην έκθεση υδρόφοβων επιφανειών και τον επακόλουθο σχηματισμό συσσωματωμάτων. 34]. Επιπλέον, οι αλληλεπιδράσεις ριζών-ριζών, καθώς και ο σχηματισμός δεσμών βάσης Schiff και οι προσθήκες Michael, συμβάλλουν σε αθροιστική σταθερή μακρομοριακή βλάβη με την πάροδο του χρόνου |51,52|.

Πράγματι, αναλύσεις διαφορετικών δειγμάτων ανθρώπινου φακού και ανθρώπινου εγκεφάλου που ελήφθησαν από αυτοψίες/βιοψίες, ανθρώπινους δερματικούς ινοβλάστες σε καλλιέργειες ιστού και ήπαρ αρουραίου και ολόκληρες μύγες αποκάλυψαν ότι οι καρβονυλιωμένες πρωτεΐνες, δείκτες για σοβαρό και χρόνιο οξειδωτικό στρες, ήταν δραματικά αυξημένες στο τελευταίο τρίτο της ζωής [53,54].βιοφλαβονοειδή εσπεριδοειδώνΗ οξειδωτική βλάβη των κυτταρικών συστατικών είναι επίσης συνεπής με άλλα χαρακτηριστικά της γήρανσης, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας αναγεννητικών κυτταρικών πληθυσμών που οφείλεται κυρίως στον κυτταρικό θάνατο και γήρανση, καθώς και σε αλλοιωμένες κυτταρικές επικοινωνίες και γονιδιωματική αστάθεια [55].

Συνολικά, είναι γενικά αποδεκτό ότι η συσσώρευση οξειδωτικής βλάβης στα κυτταρικά μακρομόρια αντιπροσωπεύει μια κύρια αιτία γήρανσης και χρόνιων ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Έτσι, είναι εύλογο να προταθεί ότι οι αλλαγές που είναι σε θέση να ρυθμίσουν τον ρυθμό σχηματισμού οξειδωτικών ουσιών υψηλής αντίδρασης μπορεί να διαδραματίσουν αποφασιστικό ρόλο στη ρύθμιση της προαγωγής της διαδικασίας γήρανσης.

Αυτό το άρθρο προέρχεται από το Antioxidants 2021, 10, 491. https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants