Ογκολυτική ανοσοϊοθεραπεία για γλοιώματα υψηλού βαθμού: Ένα νέο και μια εξελισσόμενη θεραπευτική επιλογή

Το γλοιοβλάστωμα είναι ένας από τους πιο απαιτητικούς τύπους όγκων προς διαχείριση, με υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα με τις διαθέσιμες θεραπείες (χειρουργική, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία). Ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες όπως Ογκολυτικοί Ιοί (OVs), Αναστολείς Ανοσολογικού Σημείου Ελέγχου (ICIs), Τ-κύτταρα χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου (CAR) και θεραπείες κυττάρων Natural Killer (NK) χρησιμοποιούνται τώρα εκτενώς ως πειραματικές θεραπείες στη διαχείριση του γλοιοβλαστώματος.

Το γλοιοβλάστωμα είναι ένας κοινός όγκος στον εγκέφαλο που συχνά φέρνει ταλαιπωρία στη ζωή των ασθενών, ειδικά όταν χτυπάει, προκαλώντας μια σειρά από νευρολογικά συμπτώματα. Επομένως, για τη θεραπεία του γλοιοβλαστώματος, πρέπει να λάβουμε υπόψη διάφορους παράγοντες, ένας από τους οποίους είναι η ανοσία.

Η ανοσία αναφέρεται στον αμυντικό μηχανισμό του οργανισμού, ο οποίος μπορεί να αντισταθεί στην εισβολή παθολογικών παραγόντων όπως οι ιοί, τα βακτήρια και οι όγκοι. Για τους ασθενείς με γλοιοβλάστωμα, εάν η ανοσία του σώματος είναι ασθενής, μπορεί να επηρεάσει το αποτέλεσμα της θεραπείας και την ταχύτητα ανάρρωσης. Επομένως, πρέπει να βελτιώσουμε την ανοσία των ασθενών με διάφορους τρόπους, ώστε να μπορέσουν να ξεπεράσουν καλύτερα τη νόσο.

Πρώτα απ 'όλα, μια λογική διατροφή και μια ισορροπημένη διατροφή είναι πολύ σημαντικά για τη βελτίωση του ανοσοποιητικού. Οι ασθενείς θα πρέπει να επιλέγουν τροφές με υψηλότερη περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, όπως ψάρι, κρέας, γαλακτοκομικά προϊόντα κ.λπ., και να τρώνε περισσότερα φρούτα και λαχανικά για να εξασφαλίσουν επαρκή πρόσληψη βιταμινών και μετάλλων στο σώμα.

Δεύτερον, η επαρκής ανάπαυση και η σωστή σωματική δραστηριότητα μπορούν επίσης να βοηθήσουν στην ενίσχυση του ανοσοποιητικού. Οι ασθενείς μπορούν να συμμετέχουν σε κάποια ελαφριά άσκηση, όπως περπάτημα, γιόγκα, τάι τσι κ.λπ., για την ανακούφιση της σωματικής κόπωσης και τη βελτίωση της ανοσίας τους.

Τέλος, η χαρούμενη διάθεση παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στη βελτίωση του ανοσοποιητικού. Οι ασθενείς θα πρέπει να προσπαθήσουν να μειώσουν το άγχος και την ένταση, να διατηρήσουν μια χαρούμενη διάθεση και να χαλαρώσουν φυσικά, για να μειώσουν το σωματικό στρες και να βελτιώσουν το ανοσοποιητικό.

Εν ολίγοις, το γλοιοβλάστωμα είναι μια πανταχού παρούσα ασθένεια και οι ασθενείς πρέπει να βελτιώσουν την ανοσία τους με διάφορους τρόπους για να καταπολεμήσουν την ασθένεια πιο αποτελεσματικά. Πρέπει να είμαστε θετικοί και να παρέχουμε βοήθεια και υποστήριξη στους ασθενείς από όλες τις πλευρές, ώστε να λάμπουν με το φως της ζωής. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία, επειδή το κρέας είναι πλούσιο σε μια ποικιλία αντιοξειδωτικών ουσιών, όπως βιταμίνη C, καροτενοειδή κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να καθαρίσουν τις ελεύθερες ρίζες και να μειώσουν το οξειδωτικό στρες, Βελτιώνουν την αντίσταση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

Η ογκολυτική ιοθεραπεία είναι μια αναδυόμενη μορφή αντικαρκινικής θεραπείας, που χρησιμοποιεί φυσικούς παράγοντες για τη στόχευση και την καταστροφή των κυττάρων του γλοιώματος. Αρκετοί ογκολυτικοί ιοί έχουν επιδείξει την ικανότητα να μολύνουν και να λύουν κύτταρα γλοιώματος προκαλώντας απόπτωση ή πυροδοτώντας μια αντικαρκινική ανοσοαπόκριση. Σε αυτή τη μίνι ανασκόπηση, συζητάμε τον ρόλο της θεραπείας OV (OVT) στα κακοήθη γλοιώματα, εστιάζοντας σε συνεχιζόμενες και ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές και στις επακόλουθες προκλήσεις και προοπτικές σε επόμενες ενότητες.

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ:

Ανοσοϊοθεραπεία, ογκολυτικός ιός, υψηλού βαθμού, γλοιώματα, αντικαρκινική ανοσία.

Εισαγωγή

Το γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι ο πιο κοινός πρωτοπαθής όγκος εγκεφάλου ενηλίκων που χαρακτηρίζεται από επιθετική συμπεριφορά, πανταχού παρούσα εξέλιξη και θανατηφόρα αποτελέσματα στους περισσότερους ασθενείς παρά τις επιθετικές θεραπευτικές στρατηγικές που περιλαμβάνουν χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία (1).

Τα τελευταία χρόνια, εξελιγμένες, εξατομικευμένες και στοχευμένες ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν εμφανιστεί ως νέα θεραπευτικά μέσα στο armamentarium κατά του γλοιοβλαστώματος. Αυτό οφείλεται στη σταδιακή διάβρωση της κανονικής παραδοχής του εγκεφάλου ως οργάνου με ανοσοποιητικό προνόμιο (2). Οι ευρέως χρησιμοποιούμενες θεραπείες ανοσοθεραπείας περιλαμβάνουν μονοκλωνικά αντισώματα, αναστολείς αποκλεισμού σημείων ελέγχου, εμβόλια κατά του καρκίνου, υιοθέτηση κυτταρικής μεταφοράς, εμβόλια δενδριτικών κυττάρων και κύτταρα CAR-T. Ωστόσο, τα γλοιώματα τυπικά εμφανίζουν ανοσολογικά ψυχρές υπογραφές με περιορισμένα διαθέσιμα ανοσοκύτταρα που χρειάζονται για μια ανοσολογική επίθεση στον όγκο (3). Κατά συνέπεια, τα αρχικά ενθαρρυντικά δεδομένα δεν μεταφράστηκαν σε οφέλη επιβίωσης σε τυχαιοποιημένες δοκιμές (4) και μετριάστηκαν σημαντικά η αρχική αισιοδοξία. Αυτά τα εμπόδια ωθούν την ανάπτυξη νεότερων ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων που επιτυγχάνουν τη σωστή ισορροπία μεταξύ αποτελεσματικότητας και τοξικότητας. Η ογκολυτική ιοθεραπεία (OVT) είναι μια τέτοια συναρπαστική νέα προσέγγιση στον ορίζοντα στην εξατομικευμένη θεραπεία γλοιώματος.

Ογκολυτικοί ιοί

Οι ογκολυτικοί ιοί είναι εξασθενημένοι ιοί που έχουν αναπτυχθεί στο εργαστήριο και παρουσιάζουν την ικανότητα να στοχεύουν και να εκριζώνουν τα καρκινικά κύτταρα, ενώ μιμούνται τις φυσικές διαδικασίες ανάπτυξης. Ένας τεχνητά εξασθενημένος ιός ικανός για αναπαραγωγή κατέστη εφικτός με την εφαρμογή της συρροής σύγχρονων στρατηγικών, συμπεριλαμβανομένης της μηχανικής μοριακής, κυτταρικής και κλωνοποίησης με μεγαλύτερη κατανόηση της γενετικής σύνθεσης των ιών (5).

Με συνεχείς βελτιώσεις στα προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, οι ιοί μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του καρκίνου. Αυτοί οι ειδικά κατασκευασμένοι ιοί έχουν σχεδιαστεί για να είναι μη παθογόνοι και μπορούν να εισέλθουν στο περιβάλλον του ξενιστή μέσω υποδοχέων και να στοχεύσουν συγκεκριμένα καρκινικά κύτταρα. Μετά την είσοδο, ενεργοποιούνται οι αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις και η λύση του όγκου (Εικόνα 1). Αυτοί οι ιοί μπορούν να στείλουν προειδοποιητικά σήματα που προτρέπουν το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος να ξεκινήσει αντικαρκινικές αποκρίσεις. Η ex-vivo φύση της ανοσοτροποποίησης, σε συνδυασμό με τη διαθεσιμότητα κατάλληλων φορέων με νευροτροπισμό καθιστούν τα γλοιώματα ελκυστική επιλογή για OVT. Επιπλέον, η OVT έχει πρόσθετα πλεονεκτήματα σε σχέση με τις τρέχουσες θεραπείες γλοιώματος, συμπεριλαμβανομένης της ικανότητας για άμεση εισβολή νευρικών κυττάρων, λύση κυττάρων ανεξάρτητη από την απόπτωση, ενεργοποίηση και στρατολόγηση ανοσοκυττάρων στον εγκέφαλο. Οι επόμενες ενότητες θα συζητήσουν εν συντομία διάφορες πτυχές της OVT και τις τρέχουσες και μελλοντικές προοπτικές από αυτή την άποψη.

Ογκολυτικοί ιοί για στοχευμένη θεραπεία κατά του γλοιώματος

Οι ιοί με ικανότητα αναπαραγωγής χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στη θεραπεία κατά του γλοιώματος. Οι ιοί με ικανότητα αναπαραγωγής ασκούν τη θεραπευτική τους δράση μέσω άμεσης δράσης με λύση των καρκινικών κυττάρων ή με έμμεση δράση μέσω τροποποίησης των αποπτωτικών οδών που σχετίζονται με το γλοίωμα (6). Επιπλέον, οι ιοί με ικανότητα αναπαραγωγής είναι γενετικά κατασκευασμένοι για να αναδιπλασιάζονται υπό όρους και να ενισχύονται μόνο στο καρκινικό κύτταρο χωρίς παραγωγική μόλυνση φυσιολογικών κυττάρων (Εικόνα 1Α). Επιπλέον, τα OV με ικανότητα αναπαραγωγής έχουν υψηλή απόδοση μεταγωγής (7).

Τα εξέχοντα χαρακτηριστικά του ογκολυτικού ιού τον καθιστούν ελκυστικό υποψήφιο για ανοσοθεραπεία κατά του γλοιώματος

Οι ογκολυτικοί ιοί (OVs) έχουν ορισμένα εγγενή χαρακτηριστικά που τους καθιστούν ελκυστικές επιλογές ως de-novo ανοσοθεραπεία στη GBM. Αυτά τα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν:

1. Μη παθογόνος φύση με ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας ως φορέας γενετικής τροποποίησης.

2. Ευρέως φάσματος μολυσματικότητα καρκινικών κυττάρων.

3. Καλή ανοχή ασθενούς με υψηλή ικανότητα για ενδοογκική αντιγραφή.

4. Ευρεία δυνατότητα εφαρμογής σε πολλούς τύπους όγκων.

5. Συνεργικές και αθροιστικές επιδράσεις με συμβατικές και άλλες ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις.

5. Ευκολία τροποποίησης για θεραπευτική βελτίωση.

6. Ευνοϊκή τροποποίηση του μικροπεριβάλλοντος όγκου (TME).

7. Ταυτόχρονη στόχευση πολλαπλών εστιών όγκου τόσο ως τοπική όσο και ως συστηματική θεραπεία.

Σύνθεση και αύξηση OVs

Οι ιοί που απαντώνται στη φύση έχουν DNA ή RNA ως γενετικό υλικό με μονή ή διπλή αλυσίδα. Το μέγεθος του γονιδιωματικού υλικού κυμαίνεται από 2 έως 300 kbps με θετικούς ή αρνητικούς κλώνους αίσθησης. Αυτό του επιτρέπει να συγκρατεί ή να ενσωματώνει τα διαγονίδια από άλλα είδη όπως μικροοργανισμούς, ανθρώπους ή ποντίκια, κ.λπ. Το διαγονίδιο ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό σε μέγεθος από 100 ζεύγη βάσεων έως πολλά ζεύγη κιλοβάσης για να προσδώσει πρόσθετες ελκυστικές ιδιότητες για τη βελτίωση της εφαρμογής τους στον τομέα της ογκολογίας.

Κυρίως, οι ογκολυτικοί ιοί είναι γενετικά τροποποιημένοι, τροποποιημένοι και επαναπρογραμματισμένοι για να βελτιώσουν τον ειδικό για τον όγκο τροπισμό και να ενισχύσουν την ανοσολογική διαφυγή και την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα με στόχο τα μολυσμένα και μη μολυσμένα κύτταρα όγκου χωρίς να προκαλέσουν καμία βλάβη στον φυσιολογικό πληθυσμό των παρευρισκομένων (8 ).

Αντικαρκινικός μηχανισμός OVs

Ο αντικαρκινικός μηχανισμός του OV περιλαμβάνει τόσο την άμεση ογκόλυση όσο και την έμμεση ογκόλυση (Εικόνες 1Β, Γ). Με άμεση ογκόλυση, οι ογκολυτικοί ιοί αναπαράγονται επιλεκτικά σε καρκινικά κύτταρα και προκαλούν τη φλεγμονή, ακόμη και τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων, οδηγώντας περαιτέρω σε ανοσοαποκρίσεις του ξενιστή λόγω της έκθεσης σε αντιγόνο που σχετίζεται με τον καρκίνο (9) (10). Ο έμμεσος αντινεοπλασματικός μηχανισμός μπορεί να προκληθεί από τις παρενέργειες που οδηγούν στην καταστροφή των αιμοφόρων αγγείων ή από τη διαμόρφωση του ανοσοποιητικού εντός του όγκου (Εικόνα 2) (11).

Άμεση δράση με τη λύση των κυττάρων του γλοιώματος

Απαιτούνται κατάλληλο περιβάλλον ή ιδιαίτερες συνθήκες για την αναπαραγωγή του ιού σε νεοπλασματικά κύτταρα. Μόλις οι ιοί ενσωματωθούν μέσα στο κύτταρο του γλοιώματος, λιμοκτονούν το καρκινικό κύτταρο από τα θρεπτικά συστατικά τους για την ανάπτυξη συλλαμβάνοντας το εργοστάσιο πρωτεΐνης κυττάρων όγκου. Στη συνέχεια, οι φυσιολογικές φυσιολογικές διεργασίες του καρκινικού κυττάρου καταστρέφονται. Τα μολυσμένα νεοπλασματικά κύτταρα χαρακτηρίζονται από δυσλειτουργικά στοιχεία σηματοδότησης IFN τύπου Ι και χαμηλά επίπεδα πρωτεϊνικών κινασών R (PKR). Υπό αυτές τις συνθήκες, ο ιός αναδιπλασιάζεται πιο αποτελεσματικά στα καρκινικά κύτταρα. Κατά τη λύση των καρκινικών κυττάρων, απελευθερώνονται διάφορα μόρια, συμπεριλαμβανομένων των διαλυτών αντιγόνων όγκου και των μοριακών παραγόντων που σχετίζονται με τον κίνδυνο. Αυτοί οι παράγοντες ενισχύουν περαιτέρω την ειδική για τον όγκο ανοσία με την εκκίνηση των ανοσοκυττάρων (12).

Έμμεση δράση: Τροποποίηση των ανοσοαποκρίσεων του ξενιστή που διαμεσολαβούνται από το OV

Οι ογκολυτικοί ιοί έχουν τη δυνατότητα να αναμορφώσουν ανοσολογικά σιωπηλούς ή ψυχρούς όγκους σε θερμούς όγκους, ενισχύοντας έτσι την ευαισθησία των στρατηγικών θεραπείας (13). Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με λειτουργική ενεργοποίηση του λυτικού κύκλου του ογκολυτικού ιού που περιλαμβάνει, την αποσύνθεση της εξωκυτταρικής μήτρας, τη διάσπαση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και την απελευθέρωση αντιγόνων που σχετίζονται με τον όγκο (TAAs), ακολουθούμενη από την ενεργοποίηση έμφυτου ανοσοποιητικού και προσαρμοστικού ανοσοαποκρίσεις (Εικόνα 2). Η ενεργοποίηση αισθητήρων μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με παθογόνο και υποδοχέων που μοιάζουν με διόδια προκαλεί έμφυτα ανοσοκύτταρα συμπεριλαμβανομένων κυττάρων φυσικών φονέων (NK), κοκκιοκυττάρων, ουδετερόφιλων και κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs), ως πρωταρχική απόκριση. Το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα ενεργοποιείται επίσης από δενδριτικά κύτταρα που έχουν εκκινήσει με ΤΑΑ. Επιπλέον, η διήθηση των Τ κυττάρων στον όγκο διευκολύνεται επίσης από την απελευθέρωση των ειδικών για τον όγκο αντιγόνων (14, 15). Η νέκρωση που προκαλείται από τα OVs μπορεί επίσης να προκαλέσει την απελευθέρωση μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs), τα οποία διεγείρουν τα δενδριτικά κύτταρα και τις επίκτητες ανοσολογικές αποκρίσεις (16).

Οι ογκολυτικοί ιοί χειραγωγούν το ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον του όγκου, προκαλούν την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων, βοηθούν στην παρουσίαση αντιγόνου που σχετίζεται με τον όγκο στα δενδριτικά κύτταρα και διακίνηση και επιβίωση τελεστών Τ κυττάρων στη θέση του όγκου, πυροδοτώντας έτσι την de-novo αντικαρκινική απόκριση του Τ κύτταρα και διεγείρουν εκ νέου το έμφυτο και προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα (17). Το OV χρησιμοποιεί διάφορες στρατηγικές για να καταστρέψει το ανοσοκατασταλτικό περιβάλλον μέσω της όπλισης με γονίδια που ρυθμίζουν το ανοσοποιητικό συμπεριλαμβανομένων γονιδίων που κωδικοποιούν αναστολείς ανοσοσημείων ελέγχου, αντιγόνων όγκου και στόχων για χιμαιρικά Τ κύτταρα υποδοχέα αντιγόνου, για περαιτέρω βελτίωση των συνολικών ανοσολογικών αποκρίσεων, ειδικά για ανοσολογικά. ψυχρούς» όγκους. Τα OV μπορούν να κατασκευαστούν για να εκφράζουν ρυθμιστικά μόρια που στοχεύουν τη δομή του μικροπεριβάλλοντος του όγκου για να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα και να βλάψουν την υποστήριξη για την ανάπτυξη του όγκου.

Αύξηση με διαγονιδιακή έκφραση

1. Η έκφραση ανοσοτροποποιητικών διαγονιδίων όπως η IL-2, ενισχύει την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα και την επιβίωση (18). Επιπλέον, η IL-12 διαθέτει επίσης αντικαρκινική δράση και αναστέλλει την αγγειογένεση του όγκου. Οι ογκολυτικές κυτοκίνες που κωδικοποιούν τον ιό έχουν κατασκευαστεί για την τοπική τους παραγωγή, ωστόσο, αυτές οι κυτοκίνες που εκφράζουν τον ιό δεν είναι αποτελεσματικές ως μονοθεραπεία. Επιπλέον, σε μοντέλα ποντικών, ένας διπλός συνδυασμός OHSV G47D που εκφράζει IL ποντικού-12 (G47D-mIL12) μαζί με τα αντισώματα στα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού (CTLA-4, PD{-1, PD-L1 ), έδειξε οφέλη επιβίωσης σε ποντίκια. Ωστόσο, ο τριπλός συνδυασμός G47D-mIL12 anti-CTLA-4 και anti-PD-1 θεράπευσε τα περισσότερα από τα ποντίκια σε δύο μοντέλα γλοιώματος. Ως εκ τούτου, απαιτείται μια συνδυαστική προσέγγιση, χρησιμοποιώντας OV που κωδικοποιούν κυτοκίνες και ανοσοθεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας κατά του όγκου (19-21).

2. Έκφραση κυτταρολυτικών και ανοσοτροποποιητικών διαγονιδίων IL-15 εισαγωγής πραγματοποιείται για να μεσολαβήσει στη λύση των καρκινικών κυττάρων, μειώνοντας περαιτέρω το μέγεθος του όγκου και επάγοντας έμφυτες και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις (22).

3. Έκφραση ανοσοδιεγερτικών ΟΧ40 και παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF) χρησιμοποιούνται για να τονίσουν την ανοσοαπόκριση έναντι του όγκου (23–25).

Έμμεση δράση: Στόχευση των αγγείων του όγκου στα γλοιοβλαστώματα

Τα OVs μπορούν επίσης να καταστρέψουν τα αιμοφόρα αγγεία του όγκου, μειώνοντας ή ακόμα και διαταράσσοντας την παροχή αίματος του όγκου, οδηγώντας σε υποξία του όγκου και έλλειψη θρεπτικών συστατικών (26, 27). Η άμεση αλληλεπίδραση του OV με τα αιμοφόρα αγγεία του όγκου, κυρίως τα νεοαγγεία, οδηγεί σε μαζικό κυτταρικό θάνατο. Η προκύπτουσα θανάτωση εντός του όγκου χαρακτηρίζεται από ανεπανόρθωτη βλάβη των αγγείων του όγκου που προκαλείται από την έναρξη συσσώρευσης ινώδους και μικροθρόμβων εντός των αιμοφόρων αγγείων που προκαλούνται από ουδετερόφιλα. Ο εκτεταμένος κυτταρικός θάνατος που προκαλείται από το σχηματισμό θρόμβων περιορίζεται στις κλίνες του όγκου. Μια μελέτη έδειξε το ρόλο του σχηματισμού ενδοαγγειακών θρόμβων στην έναρξη ισχυρής αντικαρκινικής αποτελεσματικότητας με την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων και με μειωμένο ρυθμό κυτταρικού πολλαπλασιασμού (28).

Οι OVs διεγείρουν χημειοκίνες οι οποίες επάγονται από την ιντερφερόνη η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί τα ενδοθηλιακά κύτταρα και επιτρέπει στα κύτταρα του ανοσοποιητικού να εισέλθουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (29). Η συνέργεια πολλαπλών μονοπατιών κατά του όγκου υποδηλώνει ότι οι OV μπορούν να συμμετέχουν αποτελεσματικά στη δράση κατά του γλοιώματος και να αποτελούν ένα συστατικό εντατικών συνδυαστικών στρατηγικών κατά του γλοιώματος.

Οι ογκολυτικοί ιοί μεσολάβησαν κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία γλοιωμάτων υψηλού βαθμού

Ογκολυτικοί ιοί έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία συμπαγών όγκων, κυρίως γλοιοβλαστώματος με αρχικά ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Οι κύριες κατηγορίες ιών που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία GBM περιλαμβάνουν τον αδενοϊό, τον ιό του απλού έρπητα (HSV) και τον ιό της πολιομυελίτιδας. Αναφέρονται πολυάριθμες ολοκληρωμένες και συνεχιζόμενες δοκιμές θεραπείας ογκολυτικού ιού για τον αδενοϊό, τον HSV και τον ιό πολιομυελίτιδας (Πίνακας 1). Το OV εφαρμόζεται τόσο ως μονοθεραπεία όσο και ως συνδυαστική προσέγγιση με άλλες θεραπείες, για την περαιτέρω ενίσχυση της αποτελεσματικότητας και της αντικαρκινικής δράσης. Εδώ, συζητάμε εν συντομία μερικά από τα ενδιαφέροντα χαρακτηριστικά, την κλινική κατάσταση και τα αποτελέσματα ορισμένων OV για γλοιοβλαστώματα (Πίνακας 2).

Αρχικά ενθαρρυντικά αποτελέσματα ογκολυτικής ιοθεραπείας

DNX-2401

Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ έχει επισπεύσει την ανάπτυξη ενός αδενοϊού γνωστού ως DNX-2401 (D-24-RGD, ή tasadenoturev) για ασθενείς με κακοήθη γλοίωμα λόγω της έλλειψης βιώσιμων επιλογών θεραπείας σε υποτροπιάζοντα ή προοδευτικά ασθένεια. Ο ιός έχει μια διαγραφή 24 ζευγών βάσεων σε ένα κρίσιμο γονίδιο E1A και μια εισαγωγή του μοτίβου Arg-Gly-Asp (RGD) σε μια ιική πρωτεΐνη καψιδίου, ενισχύοντας έτσι την ειδικότητα της στόχευσης των καρκινικών κυττάρων και με βελτιωμένη συγγένεια για την ιντεγκρίνη aV. Το DNX-2401 έδειξε έναν μηχανισμό νέκρωσης των κυττάρων όγκου που προκαλείται από τον ιό (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95 τοις εκατό μείωση του μεγέθους του όγκου με μακροχρόνια επιβίωση μετά τη θεραπεία με DNX2401 (49). Ενθαρρυντικά πρώιμα αποτελέσματα έχουν ληφθεί και σε συνδυασμό με ICI (50). Ενθαρρυντικά αποτελέσματα επιτεύχθηκαν επίσης σε συνδυασμό με Ακτινοθεραπεία (RT) στο παιδιατρικό διάχυτο ενδογενές ποντινό γλοίωμα (DIPG) με διάμεση επιβίωση 17,8 μηνών, αν και με αξιοσημείωτο βάρος τοξικότητας που θα απαιτήσει μετριασμό.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν περιελάμβαναν νευρολογική επιδείνωση, κεφαλαλγία και έμετο σε 9 ασθενείς το καθένα, κόπωση σε 8 ασθενείς και πυρετό σε 6 ασθενείς. Η πλειονότητα των συμβάντων που παρατηρήθηκαν ήταν Βαθμού-1 βαρύτητας (συμβάντα 14/19), 4/19 συμβάντα ήταν Βαθμού-2 βαρύτητας ενώ βαθμού-3 ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε 1 ασθενή μόνο . Κανένας βαθμός-4 και 5 ανεπιθύμητες ενέργειες δεν παρατηρήθηκαν στη μελέτη (51). Πολλαπλές συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές διερευνούν την αποτελεσματικότητά του σε συνδυαστικές θεραπείες και οι ερευνητές μοιράζονται μεγάλη αισιοδοξία από αυτή την άποψη.

ΠΨΡΙΠΟ

Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Duke διερεύνησαν τη θεραπευτική αξία του PVSRIPO, ενός ζωντανού χιμαιρικού εξασθενημένου εμβολίου πολιομυελίτιδας τύπου 1 (Sabin). Το PVSRIPO χορηγήθηκε σε 61 ασθενείς με υποτροπιάζον κακοήθη γλοίωμα, Βαθμού IV, και μια ασφαλής δόση 5.0 x 107 TCID50 καθορίστηκε από τη δοκιμή φάσης II. Η ενδοκρανιακή αιμορραγία βαθμού -4 έχει παρατηρηθεί ως δοσοπεριοριστική ανεπιθύμητη ενέργεια σε επίπεδο δόσης (1010 TCID50). Για να επιτευχθεί η βέλτιστη δόση στη φάση II, η δόση αποκλιμακώθηκε για να μειωθεί η τοπική-περιοχική φλεγμονή του όγκου. Μια ανεπιθύμητη ενέργεια βαθμού 3 ή υψηλότερης σχετιζόμενης με το PVSRIPO παρουσίασε το 19 τοις εκατό των ασθενών κατά τη διάρκεια της περιόδου επέκτασης της δόσης. Σε μια παρακολούθηση 24 μηνών, οι ασθενείς που έλαβαν PVSRIPO πέτυχαν συνολική επιβίωση (OS) 21 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI-11-33), η οποία παρέμεινε έως και 36 μήνες. Όταν το PVSRIPO εγχύθηκε ενδοκαρκινικά, δεν υπήρχαν αναφορές ιικής αποβολής ή νευροπαθογόνων αλλαγών (52).

G207

Το G207, ένας γενετικά τροποποιημένος ιός απλού έρπητα (HSV) τύπου 1 σε συνδυασμό με χαμηλές δόσεις RT έδειξε ενθαρρυντικές αποκρίσεις, αυξημένη διήθηση κυττάρων του ανοσοποιητικού και ευνοϊκή τοξικότητα σε υποτροπιάζον ή προοδευτικό παιδιατρικό υψηλού βαθμού γλοίωμα (PHGG). Μια δοκιμή φάσης Ι του G207 στρατολόγησε δώδεκα ασθενείς στην παιδιατρική και εφηβική ηλικιακή ομάδα (7 έως 18 ετών) με υποτροπιάζοντα και προοδευτικό υπερτεντοειδικό όγκο εγκεφάλου, αποδεδειγμένα με βιοψία. Αυτή η μελέτη φάσης Ι είχε τέσσερις κοόρτες δόσεων. Το G207 (107 ή 108 μονάδες σχηματισμού πλάκας) χορηγήθηκε ενδοκρανιακά μέσω ελεγχόμενης έγχυσης για διάρκεια 6 ωρών. Εντός 24 ωρών από τη χορήγηση του G207, οι ομάδες 3 και 4 έλαβαν ακτινοθεραπεία (5 Gy) στον ακαθάριστο όγκο του όγκου. Τα αποτελέσματα της μελέτης κατέδειξαν την απουσία οποιασδήποτε δοσοπεριοριστικής τοξικότητας ή σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το G207. Καταγράφηκαν είκοσι περιστατικά δυσμενούς βαθμού-1 που αποδίδονται στο G207. Δεν παρατηρήθηκαν σημάδια αποβολής ιού. Έντεκα ασθενείς εμφάνισαν ακτινογραφικές, νευροπαθολογικές και κλινικές αποκρίσεις. Το διάμεσο OS ήταν 12,2 μήνες (95 τοις εκατό CI-8-16,4 μήνες) και 4 στους 11 ασθενείς ήταν ζωντανοί για περισσότερους από 18 μήνες μετά τη θεραπεία με G207 (53).

ΔΕΛΥΤΑΚΤ

DELYTACT (G47D; teserpaturev), ένας τριπλός μεταλλάκτης και ένας ογκολυτικός ιός τρίτης γενιάς, με τις διαγραφές του γονιδίου a47 και τον επικαλυπτόμενο προαγωγέα US11 από το γονικό G207, έναν ογκολυτικό HSV{6}} δεύτερης γενιάς με διαγραφές και στα δύο αντίγραφα του γονίδιο g34.5 και αδρανοποίηση του γονιδίου ICP6 (54). Έγινε ο πρώτος ογκολυτικός ιός στον κόσμο που εγκρίθηκε για ασθενείς με υπολειπόμενο ή υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα. Τα προκλινικά στοιχεία έδειξαν ότι το G47D είναι αποτελεσματικό μέσω δύο διαφορετικών μηχανισμών: μιας άμεσης ογκολυτικής επίδρασης, μιας άμεσης επίδρασης που προκαλείται από τον πολλαπλασιασμό του ιού και μιας καθυστερημένης επίδρασης που δείχνει αντικαρκινική ανοσία. Τα ενθαρρυντικά προκλινικά αποτελέσματα οδήγησαν τους ερευνητές να κάνουν μια πρώτη σε άνθρωπο μελέτη πολλαπλών ενδοογκικών εγχύσεων G47D (δύο φορές μέσα σε δύο εβδομάδες), σε ασθενείς που διαγνώστηκαν με υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα. Το προφίλ ασφαλείας αναλύθηκε και το G47D OV κρίθηκε ασφαλές. Στη συνέχεια, σε μια μελέτη ξεχωριστής φάσης-2, αυτός ο ογκολυτικός HSV-1 χορηγήθηκε σε 19 ενήλικες ασθενείς με υπολειπόμενο ή υποτροπιάζον υπερτεντοειδές γλοιοβλάστωμα. Το Delytact χορηγήθηκε ενδοογκικά για έως και έξι κύκλους, μετά από θεραπεία με ακτινοβόληση και τεμοζολομίδη. Τα αποτελέσματα της δοκιμής φάσης-2 έδειξαν εξαιρετική ανταπόκριση με συνολική επιβίωση 1- έτους στο 84 τοις εκατό των ασθενών και μέση συνολική επιβίωση 20,2 μήνες μετά την έναρξη της OVT (16,8–23,6) (55). Η θεραπεία συσχετίστηκε επίσης με ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας (56).

Άλλοι πολλά υποσχόμενοι πράκτορες

ParvOryx

Το ParvOryx μπορεί να εξαπλωθεί στον όγκο διασχίζοντας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Επιπλέον, ενεργοποιεί το σχηματισμό αντισωμάτων με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με αποτέλεσμα αποκρίσεις Τ-κυττάρων. Ο ογκολυτικός παρβοϊός Η-1 (ParvOryx) μελετήθηκε σε 18 ασθενείς με υποτροπιάζουσα GBM σε μια δοκιμή φάσης Ι/ΙΙα κλιμακούμενης δόσης. Στο σκέλος 1 συμπεριλαμβανομένων των ομάδων 1 και 3, το ParvOryx εγχύθηκε ενδοκαρκινικά ως η πρώτη δόση για τη θεραπεία. Στο σκέλος 2 που είχε την ομάδα 2, οι ασθενείς έλαβαν πέντε ενδοφλέβιες δόσεις του ιού από 1 έως 5 ημέρες έγχυσης. Οι ασθενείς από όλες τις ομάδες υποβλήθηκαν σε εκτομή όγκου την ημέρα 10, ακολουθούμενη από έγχυση ιού γύρω από την κοιλότητα εκτομής. Η φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε την παρουσία ιικών γονιδιωμάτων (Vg) και μολυσματικών σωματιδίων στο αίμα σε μετρήσιμες συγκεντρώσεις. Παρατηρήθηκε συνεχής αύξηση των επιπέδων Vg στο αίμα κατά τη διάρκεια κάθε μετά την ενδοφλέβια έγχυση. Μετά από 22 ώρες μετά την έγχυση, τα επίπεδα Vg μειώθηκαν κατά δύο τάξεις μεγέθους. Μεταγραφές ParvOryx ανιχνεύθηκαν στους εκτομείς όγκους σε 4 στους 6 ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια ParvOryx, υποδηλώνοντας την ικανότητα του ιού να διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό/όγκο. Παρατηρήθηκε διάμεσος OS 15,5 μηνών ανεξάρτητα από την οδό παράδοσης. Επιπλέον, τα CD8 plus και CD4 plus Τ κύτταρα διήθησαν με επιτυχία όγκους όπως μελετήθηκε σε δείγματα βιοψίας από 6 ασθενείς (57).

Toca 511

Το Vocimagene amiretrorepvec, ένας ιός λευχαιμίας ποντικού εκφράζει ένα γονίδιο ζυμομύκητα που κωδικοποιεί την απαμινάση κυτοσίνης μετατρέποντας ένα αντιμυκητιασικό φάρμακο, 5-φθοροκυτοσίνη (5-FC) σε 5-φθοροουρακίλη, ένα αντιμεταβολιτικό φάρμακο. Οι ασθενείς με HGG που επανεμφανίστηκαν μετά τη λήψη της τυπικής θεραπείας είχαν χειρουργική εκτομή σε αυτή τη μελέτη φάσης Ι αύξουσας δόσης του Toca 511 (NCT01470794). Το Toca 511 εγχύθηκε στο τοίχωμα της κοιλότητας εκτομής και στη συνέχεια λήφθηκαν κύκλοι Toca FC από το στόμα. Διαρκείς αποκρίσεις παρατηρήθηκαν στο 21 τοις εκατό των ασθενών και οι ανθεκτικοί ανταποκρινόμενοι εμφάνισαν ισχυρή επιβίωση από 33,9 έως 52,2 μήνες μετά την έγχυση Toca 511 (58). Για πολυκεντρικές δοκιμές φάσης ΙΙ/ΙΙΙ που διεξήχθησαν σε 58 κέντρα, 403 ασθενείς εγγράφηκαν για τη μελέτη της αποτελεσματικότητας και 400 ασθενείς εγγράφηκαν για μελέτες ασφάλειας. Το Toca 511 εγχύθηκε στο τοίχωμα της κοιλότητας εκτομής των ασθενών διεγχειρητικά, ακολουθούμενο από δόση Toca FC από το στόμα για έξι εβδομάδες μετά την επέμβαση. Το πρωτεύον τελικό σημείο του βελτιωμένου λειτουργικού συστήματος της δοκιμής δεν ήταν δυνατό να επιτευχθεί. Το λειτουργικό σύστημα ήταν 11,1 μηνών. Ωστόσο, οι μελέτες ασφάλειας απέδειξαν το προφίλ ασφαλείας του. Δεν παρείχε πρόσθετα οφέλη επιβίωσης σε σχέση με την τυπική φροντίδα ή θεραπεία (59).

Ανθρώπινο καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο του ιού της ιλαράς

Το στέλεχος Edmonston της Ιλαράς έχει κατασκευαστεί για να εκφράζει διαγονίδιο αναφοράς που κωδικοποιεί το ανθρώπινο καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο. Σε μια φάση, που μελετώ σε 23 ασθενείς, το MV CEA χορηγούμενο μέσω ενδοογκικής οδού a priori πριν από την εκτομή του όγκου en block ή στην κοιλότητα εκτομής έδειξε διάμεσο OS 11,4 και 11,8 μήνες, αντίστοιχα (60).

Εμπόδια στην κλινική εφαρμογή θεραπείας ογκολυτικού ιού σε γλοιώματα υψηλού βαθμού

Η θεραπεία με ογκολυτικό ιό για τα γλοιώματα εξελίσσεται, τόσο οι προκλινικές όσο και οι κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ δείχνουν σημαντική αποτελεσματικότητα και ευνοϊκά προφίλ ασφάλειας. Παρά τις πολλές κλινικές δοκιμές που διερευνούν τη χρήση των OV στα γλοιώματα, εξακολουθούν να υπάρχουν συγκεκριμένες θεμελιώδεις προκλήσεις στη μετάφραση των υποσχόμενων αποτελεσμάτων στις πρώιμες κλινικές δοκιμές. Αυτές οι προκλήσεις περιλαμβάνουν:

1. Τροποποίηση της ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή με τη μεσολάβηση OVs και μακροχρόνια αντικαρκινική απόκριση.

2. Απουσία διακριτών χαρακτηριστικών ακτινογραφικής απόκρισης στην ψευδοπρόοδο που προκαλείται από θεραπεία OV από την πραγματική εξέλιξη της νόσου.

3. Εύρεση κατάλληλων δεικτών για θεραπευτική αποτελεσματικότητα.

4. Υπερνίκηση των υφιστάμενων εμποδίων στην παράδοση OV με ελάχιστα επεμβατική χορήγηση.

5. Τα φυσικά εμπόδια μέσα και γύρω από το μικροπεριβάλλον του όγκου εμποδίζουν την αναποτελεσματική αναπαραγωγή του ιού στον όγκο με αποτέλεσμα την αναποτελεσματική θανάτωση των καρκινικών κυττάρων. οι πρωτεΐνες μεταφοράς και οι ανοσοδιεγερτικοί παράγοντες μπορούν να δημιουργήσουν ανοσοαποκρίσεις (69).

Καλά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένου ενός συνεργιστικού συνδυασμού OVT και ανοσοθεραπείας, θα ανοίξουν το δρόμο για αποτελεσματικές και ειδικές θεραπείες OV γλοιώματος.

συμπέρασμα

Οι ιοί έχουν εκδηλωθεί ότι αποκτούν πολύπλευρους μηχανισμούς θανάτωσης όγκων. Αναδεικνύονται τώρα ως πολλά υποσχόμενοι παράγοντες για τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης εντός του όγκου εφαρμόζοντας στρατηγικές για τη χρήση ιών με την ικανότητα να διασχίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και/ή με άμεση έγχυση όγκου για την ενίσχυση της ασφάλειας, της ειδικής για τον όγκο αντιγραφής και ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος χρησιμοποιώντας διάφορες στρατηγικές γονιδιακής επεξεργασίας. Απαιτούνται επίσης τροποποιήσεις όχι μόνο για τη μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της τοξικότητας που σχετίζεται με τη θεραπεία, αλλά και για τη βελτίωση των ποσοστών ύφεσης σε ασθενείς με γλοίωμα.

Διάφορες προκλινικές και κλινικές μελέτες έχουν σχεδιαστεί χρησιμοποιώντας θεραπείες ογκολυτικού ιού ως μονοθεραπεία ή ως συνδυαστική προσέγγιση, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου ή της θετικής κυτταρικής θεραπείας ή των κυτοκινών. Αυτές οι συνδυαστικές στρατηγικές διερευνώνται σε διάφορες κλινικές μελέτες για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων επιβίωσης σε γλοιώματα υψηλού βαθμού. Η πιθανή εφαρμογή των OV είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυαστική θεραπεία θα πρέπει να διερευνηθεί αυστηρά σε κλινικές δοκιμές για την κλινική τους αποτελεσματικότητα και το προφίλ ασφάλειας σε γλοιώματα υψηλού βαθμού για να μεταφραστεί αυτή η νέα πλατφόρμα θεραπείας σε κλινική πρακτική ρουτίνας.

Συνεισφορές συγγραφέα

SA και AC - εννοιολογήθηκαν, έγραψαν το άρθρο και αναθεώρησαν το άρθρο. JG – συνέβαλε ουσιαστικά στη σύλληψη, τη συγγραφή και την επεξεργασία του άρθρου. Η SY και η GC συνεισέφεραν σε πίνακες και σχήματα. Η RP επέβλεψε, δημιούργησε και επεξεργάστηκε το άρθρο. Όλοι οι συγγραφείς συνέβαλαν στο άρθρο και ενέκριναν την υποβληθείσα έκδοση.

Σύγκρουση συμφερόντων

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι η έρευνα διεξήχθη απουσία εμπορικών ή οικονομικών σχέσεων που θα μπορούσαν να ερμηνευθούν ως πιθανή σύγκρουση συμφερόντων.

Σημείωση εκδότη

Όλοι οι ισχυρισμοί που εκφράζονται σε αυτό το άρθρο είναι αποκλειστικά εκείνοι των συγγραφέων και δεν αντιπροσωπεύουν απαραιτήτως αυτούς των συνδεδεμένων οργανισμών τους ή του εκδότη, των εκδοτών και των κριτικών. Οποιοδήποτε προϊόν μπορεί να αξιολογηθεί σε αυτό το άρθρο ή ισχυρισμός που μπορεί να προβληθεί από τον κατασκευαστή του, δεν είναι εγγυημένο ούτε εγκρίνεται από τον εκδότη.

For more information:1950477648nn@gmail.com