Πυρηνικές Sirtuins και η γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Το ανοσοποιητικό σύστημα υφίσταται σημαντικές αλλαγές με την ηλικία που έχουν ως αποτέλεσμα αλλοιωμένους ανοσοποιητικούς πληθυσμούς, επίμονη φλεγμονή και μειωμένη ικανότητα δημιουργίας αποτελεσματικών ανοσολογικών αποκρίσεων έναντι παθογόνων και καρκινικών κυττάρων. Οι αλλαγές στο ανοσοποιητικό σύστημα που σχετίζονται με τη γήρανση συνδέονται με άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, υποδηλώνοντας ότι η αναζωογόνηση του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να προσφέρει μια εφικτή διαδρομή για τη βελτίωση της συνολικής υγείας στους ηλικιωμένους. Η οικογένεια πρωτεϊνών Sir2, που ονομάζονται επίσης sirtuins, έχουν εμπλακεί ευρέως στην ομοιόσταση του γονιδιώματος, τον κυτταρικό μεταβολισμό και τη γήρανση. Οι Sirtuins είναι βασικοί ανταποκριτές στο κυτταρικό και περιβαλλοντικό στρες και, στην περίπτωση των πυρηνικών sirtuins, το κάνουν κατευθύνοντας αποκρίσεις στη χρωματίνη που περιλαμβάνουν ρύθμιση έκφρασης γονιδίων, καταστολή ρετροτρανσποζονίων, ενισχυμένη επιδιόρθωση βλάβης του DNA και πιστό διαχωρισμό χρωμοσωμάτων. Στο ανοσοποιητικό σύστημα, οι sirtuins καθοδηγούν την κυτταρική διαφοροποίηση από τις αιμοποιητικές πρόδρομες ουσίες και προάγουν την πόλωση και την ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων. Στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα, οι sirtuins προστατεύουν την ηρεμία και το στέλεχος για να αποτρέψουν την κυτταρική εξάντληση. Η ρύθμιση της παραγωγής κυτοκίνης, η οποία, σε πολλές περιπτώσεις, απαιτεί ρύθμιση NF-KB, είναι ο καλύτερα χαρακτηρισμένος μηχανισμός με τον οποίο οι σιρτουίνες ελέγχουν την έμφυτη ανοσοαντιδραστικότητα. Στην προσαρμοστική ανοσία, οι sirtuins προάγουν τη διαφοροποίηση των υποσυνόλων Τ κυττάρων ελέγχοντας τους κύριους ρυθμιστές, διασφαλίζοντας έτσι μια βέλτιστη ισορροπία των βοηθητικών (Th) αποκρίσεων που εξαρτώνται από τα Τ κύτταρα. Οι σιρτουίνες είναι πολύ σημαντικές για τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος, αλλά τα μέσα με τα οποία ρυθμίζουν την ανοσολογικότητα δεν είναι καλά κατανοητά. Αυτή η ανασκόπηση παρέχει μια ολοκληρωμένη επισκόπηση των αλλαγών που σχετίζονται με τη γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος και τη πιθανή σχέση του με τους ρόλους των πυρηνικών σιρτουϊνών στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και τη συνολική γήρανση του οργανισμού. Δεδομένων των αντιγηραντικών ιδιοτήτων των sirtuins, η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο συμβάλλουν στις ανοσολογικές αποκρίσεις είναι ζωτικής σημασίας και μπορεί να μας βοηθήσει να αναπτύξουμε νέες στρατηγικές για τη βελτίωση της απόδοσης του ανοσοποιητικού στον γηράσκον οργανισμό.

Λέξεις-κλειδιά:σιρτουίνες? επιγενετική; γηράσκων; ανοσοποιητικό σύστημα; ανοσοποιητική γήρανση? φλεγμονή

1. Εισαγωγή

Οι κυτταρικές και οργανικές λειτουργίες αναπόφευκτα διακυβεύονται με την ηλικία.βιοφλαβονοειδήΜε τον αυξανόμενο μέσο όρο ηλικίας των κοινωνιών, σημειώθηκε αύξηση της ερευνητικής προσπάθειας που επενδύεται στη μοριακή και κυτταρική βάση της γήρανσης. Ο απώτερος στόχος είναι να παραταθεί η διάρκεια ζωής ή η διάρκεια της υγείας μέσω θεραπειών ή συνηθειών που είτε καθυστερούν την εμφάνιση εκφυλιστικών συνδρόμων είτε μετριάζουν τις συνέπειές τους. Το 2013, οι Lopez-Otin et al. καθόρισε εννέα χαρακτηριστικά της γήρανσης των θηλαστικών από κυτταρική άποψη. Αυτά περιελάμβαναν αλλοιώσεις στο επιγονιδίωμα, γονιδιωματική αστάθεια, δυσλειτουργία μιτοχονδρίων και βλαστοκυττάρων και απώλεια πρωτεόστασης[1]. Η απώλεια της κυτταρικής ικανότητας που προκύπτει από την προοδευτική ανάπτυξη αυτών των παθολογικών ελαττωμάτων τελικά βλάπτει τις λειτουργίες του οργανισμού και αναμένεται να είναι θεραπευτικά στοχεύσιμη.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Σε αυτό το πλαίσιο, το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζεται πλέον ως σημαντικός μοχλός της διαδικασίας γήρανσης. Για παράδειγμα, η ειδική διαγραφή του παράγοντα επιδιόρθωσης DNA Εκτομή Επισκευής Διασταυρούμενης Συμπλήρωσης Ομάδας 1 (ERCC1) σε αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα έχει ως αποτέλεσμα όχι μόνο μεγαλύτερη βλάβη στο DNA σε υποτύπους ανοσοκυττάρων αλλά και σε πρόωρη γήρανση και γήρανση του οργανισμού. Επιπλέον, η μεταμόσχευση γηρασμένων σπληνοκυττάρων σε νεαρά ποντίκια είναι αρκετή για να επιταχύνει τον φαινότυπο της γήρανσης, ενώ η μεταμόσχευση νεαρών σπληνοκυττάρων σε ηλικιωμένα ποντίκια μειώνει τους δείκτες γήρανσης σε αρκετούς μη ανοσολογικούς ιστούς [2].

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Παρά αυτά τα ενδιαφέροντα πρόσφατα στοιχεία, οι μηχανισμοί με τους οποίους η γήρανση επηρεάζει τη λειτουργία του ανοσοποιητικού είναι εδώ και καιρό ένα θέμα ενδιαφέροντος. Η σωστή λειτουργία του ανοσοποιητικού εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη συντονισμένη δράση των διαφόρων συστατικών του και η γήρανση των κυττάρων του ανοσοποιητικού παρατηρείται σχεδόν σε όλους τους τύπους κυττάρων του ανοσοποιητικού. Ως εκ τούτου, οι σωρευτικές διαταραχές στη φυσιολογία του ανοσοποιητικού συστήματος μειώνουν τελικά την ικανότητά του να ανταποκρίνεται τόσο σε εξωγενείς όσο και σε ενδογενείς προσβολές[3]. Οι πρακτικές συνέπειες της ανοσολογικότητας περιλαμβάνουν την ελαττωματική κάθαρση κατεστραμμένων και δυνητικά επιβλαβών κυττάρων. ταυτόχρονη αύξηση των δεικτών γήρανσης σε μη άνοσα όργανα. υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου, διαβήτη, νευροεκφυλιστικών διαταραχών, αυτοανοσίας και άλλων παθήσεων. και κακή ανταπόκριση σε λοιμώξεις και εμβόλια[4-6]. Μια σημαντική εκδήλωση της έμφυτης γήρανσης του ανοσοποιητικού είναι η δημιουργία ταινιών, μια επίμονη φλεγμονή χαμηλού βαθμού που σταδιακά οδηγεί, μεταξύ άλλων, σε εξάντληση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSC) και Τ-λεμφοκυττάρων, μειώνοντας έτσι τη λειτουργία του ανοσοποιητικού.αγοράστε κιστανάκιΕπιπλέον, πιστεύεται ότι η φλεγμονή διευκολύνει την εμφάνιση ασθενειών που εξαρτώνται από την ηλικία [7] Για παράδειγμα, η επιδεινωμένη αντιδραστικότητα της μικρογλοίας (ένας τύπος μακροφάγου στον εγκέφαλο) έχει συνδεθεί με νευροτοξικότητα και νευροεκφυλιστικές ασθένειες [8]. Μαζί, αυτά τα ελαττώματα στην ανοσολογική λειτουργία υπονομεύουν σε μεγάλο βαθμό τη φυσιολογία του οργανισμού, υπογραμμίζοντας τον κεντρικό ρόλο της ανοσολογικότητας στη συνολική διαδικασία γήρανσης.

Οι Sirtuins είναι μια εξελικτικά διατηρημένη οικογένεια πρωτεϊνών που φιλοξενούν ενζυματικές δραστηριότητες αποακετυλάσης εξαρτώμενης από NADt και ADP-ριβοσυλτρανσφεράσης[9]. Στα θηλαστικά, υπάρχουν επτά σιρτουίνες [10], οι οποίες μπορούν να εντοπιστούν είτε στον πυρήνα, όπως συμβαίνει με τα SIRT1, SIRT6 και SIRT7, είτε στα μιτοχόνδρια, όπως στην περίπτωση των SIRT3, SIRT4 και SIRT5.SIRT2 βρίσκεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα αλλά συνδέεται με τα χρωμοσώματα κατά τη διάρκεια της μίτωσης. Οι σιρτουίνες προάγουν την κυτταρική προσαρμογή στο στρες ρυθμίζοντας την επιγενετική στον πυρήνα, τον κυτταρικό μεταβολισμό στα μιτοχόνδρια και τη διαφωνία μεταξύ τους. Οι πυρηνικές σιρτουίνες ρυθμίζουν τη λειτουργία της χρωματίνης μέσω πολύπλοκων ρυθμιστικών δικτύων υποστρωμάτων ιστόνης και μη ιστόνης. Από αυτή την άποψη, η εξαρτώμενη από τη sirtuin ρύθμιση των επιγενετικών πληροφοριών συνδέεται στενά με την ακετυλίωση λυσίνης (K) (ac) των ιστονών H3 και H4, συμπεριλαμβανομένων των H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac και H3K36ac (Εικόνα 1). Είναι σημαντικό, -Η εξαρτώμενη αποακετυλίωση ιστόνης συνδέεται στενά με τη ρύθμιση της μεθυλίωσης ιστόνης (με) των ίδιων ή γειτονικών υπολειμμάτων λυσίνης. Για παράδειγμα, το SIRT1 ενορχηστρώνει τον σχηματισμό ετεροχρωματίνης μέσω της αποακετυλίωσης H3K9ac και της ενεργοποίησης του κατασταλτικού της ποικιλομορφίας 3-9 ομολόγου 1 (SUV39H1) [11] αυξάνοντας έτσι το H3K9me3, ένα αρχετυπικό ετεροχρωματικό σημάδι. Κατά τη μετάβαση G2/M, το SIRT2 υποστηρίζει τη συμπύκνωση των χρωμοσωμάτων αποακετυλιώνοντας το H4K16ac και ενεργοποιώντας ταυτόχρονα την πρωτεΐνη 7 (PR-SET7) μεθυλτρανσφεράση που περιέχει την περιοχή PR/SET για να επάγει μονομεθυλίωση του H4K20 (H4K20mel) με ένα άλλο σημάδι αναγενετικής λειτουργίας epigenetic [12]. Το SIRT6 παίζει σημαντικό ρόλο στη σίγαση γονιδίου[13], στην επιδιόρθωση βλάβης του DNA [14] και στον διαχωρισμό χρωμοσωμάτων [15] μέσω της ρύθμισης των H3K9ac, H3K56ac και H3K18ac, αντίστοιχα, και στις λειτουργίες SIRT7 στο γονίδιο [16] και στη σίγαση ρετρομεταθετών [17] και στο DNA αποκατάσταση ζημιών [18] μέσω αποακετυλίωσης H3K18ac και H3K36ac. Αξίζει ιδιαίτερα να σημειωθεί ότι, υπό κυτταρικό στρες, η αυτοριβοσυλίωση του SIRT7 οδηγεί στη στρατολόγησή του στη χρωματίνη μέσω αλληλεπίδρασης μακρο-H2Al, με αποτέλεσμα τη μεταγραφική προσαρμογή των γονιδίων [16]. Οι σιρτουίνες είναι πρωτεΐνες που εκφράζονται παντού με σημαντικούς ρόλους σε πολλούς ιστούς [19]. Σε οργανικό επίπεδο, οι πυρηνικές σιρτουίνες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον καθορισμό της έναρξης της γήρανσης και της διάρκειας της υγείας. Τα SIRT1, SIRT6 και SIRT7 σχετίζονται με τη μακροζωία του ανθρώπου και των τρωκτικών [20-22] και τα ποντίκια που υπερεκφράζουν το SIRT6 σε όλο το σώμα ή το SIRT1 ειδικά στον εγκέφαλο παρατείνουν τη διάρκεια ζωής [23,24]. Αντίστοιχα, τα ποντίκια με έλλειψη για τα γονίδια Sirt1, Sirt6 και Sirt7 αναπτύσσουν σύνδρομα παρόμοια με το προγεροειδές [18,25,26] και τα ποντίκια με έλλειψη Sirt2-έχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου[12,27]. Οι σιρτουίνες εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και παίζουν πολλαπλούς ρόλους στην παραγωγή κυτοκίνης, τη φλεγμονή και την ανάπτυξη εγγενών και προσαρμοστικών αποκρίσεων. Εδώ, εξετάζουμε το ρόλο των πυρηνικών σιρτουϊνών στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και συζητάμε τις συνδέσεις τους με τη γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος.

2.HSCS

Τα HSC είναι υπεύθυνα για τη μακροπρόθεσμη δημιουργία τύπων κυττάρων αίματος και μπορούν να ταξινομηθούν ως μακροπρόθεσμα και βραχυπρόθεσμα HSC. Τα μακροπρόθεσμα HSC (LT-HSCs) είναι ένας ήρεμος πληθυσμός που διατηρεί τη μακροχρόνια παραγωγή κυτταρικών τύπων αίματος. Αρχικά διαφοροποιούνται σε βραχυπρόθεσμα HSCs (ST-HSCs), τα οποία είναι σε θέση να ανασυνθέσουν το μυελοειδές και το λεμφικό διαμέρισμα για αρκετές εβδομάδες (Εικόνα 2). Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, τα HSC υφίστανται σημαντική επιδείνωση που σχετίζεται με την ηλικία. Κυτταρικές ενδογενείς και εξωγενείς αλλοιώσεις που προοδευτικά αρχίζουν τα HSC για να σχηματίσουν έναν φαινότυπο που μοιάζει με αυτόν των ενεργοποιημένων νεαρών HSCs[28]. Σε σταθερή κατάσταση, τα νεαρά HSC είναι σε ηρεμία εκτός και αν προκύψουν οργανικές προκλήσεις, ιδιαίτερα λοιμώξεις, οπότε αλλάζουν δραματικά το μεταβολισμό τους για να διατηρήσουν τη μαζική de novo παραγωγή των προγονικών κυττάρων του ανοσοποιητικού. Έτσι, η αυξημένη συχνότητα αυτών των προκλήσεων με την ηλικία, μαζί με τη χρόνια φλεγμονή και τους οργανικούς στρεσογόνους παράγοντες, διαταράσσουν σταδιακά την ανάπαυση του HSC. Η μη φυσιολογική δραστηριότητα HSC οδηγεί τελικά σε εξάντληση του HSC, μειωμένη ικανότητα αναγέννησης και μεροληψία μυελοειδούς [29]. Επιπλέον, η κλωνική αιμοποίηση βοηθά στην ιεραρχική μείωση της φυσικής κατάστασης του ανοσοποιητικού συστήματος καθώς γερνάει. Σε ηλικιωμένα HSC, η ελαττωματική επιδιόρθωση του DNA, η αθροιστική βλάβη του DNA και το στρες αντιγραφής προκαλούν όλο και περισσότερο γονιδιωματική αστάθεια που μπορεί να κληρονομηθεί κλωνικά από τους κυτταρικούς απογόνους τους [30]. Έτσι, η γήρανση του HSC επηρεάζει την ποσότητα και την ποιότητα των προγονικών και ώριμων κυττάρων του ανοσοποιητικού.

Εικόνα 2. Επισκόπηση της οντογένεσης του ανοσοποιητικού συστήματος και η σχέση του με τη δραστηριότητα της πυρηνικής σιρτουΐνης. Η αιμοποίηση ξεκινά στον μυελό των οστών μέσω της διαδοχικής διαφοροποίησης των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSC) σε διαφορετικούς πρόγονους ανοσοκυττάρων (άνω μέρος). Τα έμφυτα ανοσοκύτταρα προέρχονται από έναν κοινό μυελοειδή πρόγονο (MCP) και περιλαμβάνουν μια ποικιλία τύπων ανοσοκυττάρων συμπεριλαμβανομένων των μονοκυττάρων (Mo), των μακροφάγων (Mϕ), των ηωσινόφιλων (Eos), των βασεόφιλων (Baso) και των ουδετερόφιλων (Neu) (αριστερό κάτω μέρος). Οι κοινοί λεμφοειδείς πρόγονοι (CLP) δημιουργούν Β κύτταρα στο μυελό των οστών και Τ κύτταρα στον θύμο αδένα (thy) (δεξιό κάτω μέρος). Τα φυσικά κύτταρα φονιάς (ΝΚ), παρά το γεγονός ότι έχουν λεμφική προέλευση, παίζουν σημαντικό ρόλο στην έμφυτη ανοσία έναντι των όγκων και των μολυσμένων από ιούς κυττάρων. Τα δενδριτικά κύτταρα (DC) έχουν λεμφοειδή και μυελοειδή προέλευση (δεν φαίνεται σε αυτό το σχήμα) και βρίσκονται στη μεσόφαση της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας. Τα εικονίδια Sirtuins υποδηλώνουν ρόλους ειδικά για τον τύπο κελιών sirtuin. ST-HSC: βραχυπρόθεσμο HSC; LT-HSC: gong-term; MPP: Πολυδύναμος πρόγονος. Φιγούρα που δημιουργήθηκε με το BioRender.com.

Ταυτόχρονα, η μεταβολική απορρύθμιση, οι επιγενετικές αλλοιώσεις και η απώλεια της ομοιόστασης των μιτοχονδριδίων είναι βασικά χαρακτηριστικά της γήρανσης του HSC [28,29]. Αυτά τα ελαττώματα είναι σε μεγάλο βαθμό αλληλένδετα και οι sirtuins έχουν προταθεί να βρίσκονται στο σταυροδρόμι τους [29]. Πράγματι, τα SIRT1, SIRT2 και SIRT7 ρυθμίζονται προς τα κάτω κατά τη γήρανση στα HSC (Εικόνες 2 και 3) και η έκφραση SIRT7 μειώνεται στα γηρασμένα iPSC [31-33]. Επιπλέον, το σήμα ιστόνης στόχου SIRT1 και SIRT2 H4K16ac μειώνεται σε ηλικιωμένα HSC [34].Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι το SIRT1 είναι απαραίτητο για την ακεραιότητα του HSC και για τη διατήρηση της ικανότητας αυτοανανέωσης και των προδιαγραφών της γενεαλογίας τους. Τα Sirt1/HSCs ανακεφαλαιώνουν διάφορα χαρακτηριστικά των ηλικιωμένων HSCs [39]. Παρόμοια με αυτό που παρατηρείται κατά τη γήρανση, τα Sirtl/HSCs ξεφεύγουν από την ηρεμία και παρουσιάζουν αυξημένη βλάβη στο DNA και συσσώρευση ROS. Συγκεκριμένα, η δραστηριότητα του μεταγραφικού παράγοντα Forkhead Box (FOXO3), ο οποίος διατηρεί την ικανότητα ηρεμίας και αυτοανανέωσης στα HSCs, ρυθμίζεται θετικά από την αποακετυλίωση SIRT1 σε HSC και άλλους τύπους κυττάρων.σιστάνιΗ διαγραφή του SIRT1 σε ενήλικα ποντίκια καθιστά τα HSCs μεροληπτικά μυελοειδή και προκαλεί αναιμία και λεμφοπενία. Ομοίως, αρκετά γονίδια που συνήθως ρυθμίζονται προς τα πάνω σε ηλικιωμένα HSC δείχνουν αυξημένη έκφραση κατά τη διαγραφή Sirt1. Κατά τη διάρκεια της γήρανσης, ο αριθμός των HSC αυξάνεται παράδοξα ως συνέπεια της απώλειας της ηρεμίας, η οποία καταλήγει να μειώνει την αναγεννητική ικανότητα των HSC. Αντίστοιχα, απουσία SIRT1, η συχνότητα των LSK (Linage-Sca-1 συν Kit plus, ένας ετερογενής κυτταρικός πληθυσμός που περιέχει HSCs) κυττάρων και LT-HSC αυξάνεται, αν και η συχνότητα των ST-HSCs δεν επηρεάζεται [39 ]. Αντίθετα, η οξεία φαρμακολογική αναστολή του SIRT1 με Sirtinol (Πίνακας 1) σε εμβρυϊκά κύτταρα LSK ποντικού μειώνει τη συχνότητα των κυττάρων LSK, υποδεικνύοντας ότι η χρονική ή χρόνια απώλεια της δραστηριότητας του SIRTI μπορεί να έχει διαφορετικές επιπτώσεις στη βιολογία του HSC. Σε ex vivo-καλλιεργημένα κύτταρα LSK, ο αναστολέας της παν-σιρτουΐνης νικοτιναμίδιο (NAM) προάγει τη διαφοροποίηση των HSC, ενώ ο αγωνιστής sirtuin ρεσβερατρόλη διατηρεί το στέλεχος καταστέλλοντας τη διαφοροποίηση HSC. Ομοίως, in vitro-καλλιεργημένα κύτταρα LSK από ποντίκια Sirtl/ποντίκια εμφανίζουν χαμηλότερη ικανότητα αυτοανανέωσης ως συνέπεια ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει καταστολή FOXO, ενεργοποίηση p53 και συσσώρευση ROS [35].Αν και έχει αναφερθεί μείωση της ρύθμισης του SIRT1 σε ηλικιωμένους HSCs, υπάρχουν ορισμένα αντικρουόμενα ευρήματα σχετικά με αυτό, επομένως είναι θέμα συζήτησης. Ο Rimmele και οι συνάδελφοί του ανέφεραν σε ποντίκια ότι η έκφραση SIRT1 ήταν υψηλότερη στα κύτταρα LSK από ό,τι στα κύτταρα ολικού μυελού των οστών (BM), ενώ τα ηλικιωμένα HSC ποντικού εξέφρασαν μειωμένα επίπεδα SIRT1 [39]. Αντίθετα, οι Chambers et al. δεν βρήκε καμία μεταγραφική υπορρύθμιση του SIRT1 που σχετίζεται με την ηλικία στα HSCs ποντικού [32]. Η μελέτη που διεξήχθη από τους Xu et al. δεν αποκάλυψε διαφορική έκφραση του SIRTl σε κύτταρα LSK από ηλικιωμένους ποντικούς. Ωστόσο, ανέφεραν έναν ενδιαφέροντα μηχανισμό με τον οποίο τα επίπεδα της πρωτεΐνης SIRT1 μειώνονται μετα-μεταγραφικά λόγω της εκλεκτικής αυτοφαγικής αποικοδόμησης της πρωτεΐνης SIRT1 [49].

Οι Sirtuins έχουν επίσης εμπλακεί στη διατήρηση της μιτοχονδριακής ακεραιότητας στα HSCs κατά τη γήρανση. Πράγματι, το SIRT2 έχει συνδεθεί με τη διατήρηση της ομοιόστασης HSC σε ηλικιωμένους ποντικούς μέσω της καταστολής της περιοχής πυρίνης της οικογένειας NLR που περιέχει 3 (NLRP3) φλεγμονώδες, ένα σύμπλεγμα πολυμερών πρωτεϊνών που εμπλέκεται στην ανίχνευση μοριακών μοτίβων που σχετίζονται με βλάβη και παθογόνο. Το μιτοχονδριακό στρες μπορεί να προκαλέσει την ενεργοποίηση του NLRP3 και η ανώμαλη ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3 είναι γνωστό ότι οδηγεί τον κυτταρικό θάνατο και τη λειτουργική μείωση των HSCs κατά τη γήρανση.cistanche ΑυστραλίαΕνώ τα νεαρά ποντίκια Sirt2/ποντίκια έχουν κανονικές συχνότητες HSC με πλήρη αναγεννητική ικανότητα, αυτή των HSC είναι χαμηλότερη στα παλιά ποντίκια Sirt27. Συγκεκριμένα, το SIRT2 εκφράζεται σε μειωμένα επίπεδα σε ηλικιωμένα HSCs, γεγονός που σχετίζεται με μεγαλύτερη ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3, αντιπροσωπεύοντας έτσι έναν εύλογο μηχανισμό μείωσης του HSC σε ηλικιωμένους Sirt2-/ποντίκια [36].

Το SIRT6 δεν έχει συνδεθεί άμεσα με τα HSC στο πλαίσιο της γήρανσης, αλλά είναι γνωστό ότι είναι απαραίτητο για την ηρεμία και την ευημερία του HSC. Η ανεπάρκεια SIRT6 οδηγεί σε προγεροειδές φαινότυπο HSC λόγω επιγενετικής δυσρύθμισης της σηματοδότησης Wnt. Η ομοιόσταση του HSC επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τους συνδέτες Wnt και τη σηματοδότηση, που βοηθούν στη διατήρηση της ακεραιότητας του HSC [50,51]. Το SIRT6 αλληλεπιδρά με τον μεταγραφικό παράγοντα σηματοδότησης Wnt LEF1 (παράγοντας δέσμευσης λεμφικού ενισχυτή 1), ο οποίος στρατολογεί γονίδια στόχους SIRT6 σε Wnt. Στους προαγωγείς αυτών των γονιδίων, το SIRT6 αποακετυλιώνει το στόχο του H3K56ac και έτσι αποσιωπά την έκφρασή τους.οφέλη από το cistancheΕλλείψει SIRT6, τα γονίδια-στόχοι Wnt υπερεκφράζονται, με αποτέλεσμα ανώμαλο πολλαπλασιασμό HSC που τελικά οδηγεί σε εξάντληση του HSC και μειωμένη ικανότητα αυτοανανέωσης. Αυτός ο ανεπαρκής φαινότυπος Sirt6 μπορεί να αντιστραφεί με αναστολή της σηματοδότησης Wnt[37].

Το SIRT7 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε όλο το αιμοποιητικό σύστημα [52]. Τα ποντίκια νοκ-άουτ SIRT7 εμφανίζουν προγεροειδές φαινότυπο ολόκληρου σώματος [18] και τα Sirt7/HSC εμφανίζουν πολλά χαρακτηριστικά ηλικιωμένων HSCs: απώλεια ηρεμίας, μυελοειδή προκατάληψη και αυξημένη τάση να εισέλθουν στον κυτταρικό κύκλο όταν διεγείρονται με κυτοκίνες ex vivo [31 ]. Στα HSC, το SIRT καταστέλλει την έκφραση πολλών γονιδίων που κωδικοποιούν μιτοχονδριακές ριβοσωμικές πρωτεΐνες και παράγοντες μεταγραφής μέσω άμεσης αλληλεπίδρασης με τους προαγωγείς τους με τρόπο που εξαρτάται από τον πυρηνικό αναπνευστικό παράγοντα 1 (NRF1). Ηλικιωμένα ανοσοκύτταρα εμφανίζουν μιτοχονδριακή δυσρύθμιση, η οποία περιλαμβάνει αναποτελεσματική μιτοχονδριακή λειτουργία και αυξημένη μιτοχονδριακή μάζα [38]Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία οδηγεί στη συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών και προκαλεί την απόκριση της μιτοχονδριακής μη αναδιπλωμένης πρωτεΐνης (mtUPR), μια προσαρμοστική αντίδραση που στοχεύει στην ανάκτηση της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας . Τα Sirt7/HSC εμφανίζουν αυξημένη μιτοχονδριακή μάζα και ενισχυμένη βασική έκφραση των γονιδίων mtUPR, ενώ το SIRT7-χτύπησε. τα κάτω (KD) κύτταρα δείχνουν ανεπαρκή κάθαρση των λανθασμένα διπλωμένων πρωτεϊνών. Αυτό υποδηλώνει ότι τα HSC του Sirt{15}h υπόκεινται σε συστατικό μιτοχονδριακό στρες, το οποίο τα κάνει να υιοθετούν έναν γηρασμένο φαινότυπο ανοσοκυττάρων. Σε ηλικιωμένα HSC, η μεταγραφή του ριβοσωμικού DNA (rDNA) έχει συνδεθεί με αντιγραφή και αυξημένη βλάβη του DNA. Το SIRT7 είναι ένας κύριος ρυθμιστής της μεταγραφής rDNA [52], που δρα μέσω του ελέγχου διαφορετικών συστατικών του βασικού μεταγραφικού μηχανισμού, αλλά δεν είναι γνωστό εάν αυτή η λειτουργία μπορεί να παίζει ρόλο στην πρωτεόσταση και τον μεταβολισμό σε ηλικιωμένα HSCs.

3.Εγγενής Ανοσία

Η έμφυτη ανοσία περιλαμβάνει μια ποικιλία τύπων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των φυσικών φονικών κυττάρων (ΝΚ), διαφόρων πληθυσμών μακροφάγων, μονοκυττάρων, δενδριτικών κυττάρων, ουδετερόφιλων, ηωσινόφιλων και βασεόφιλων (Εικόνα 2). Τα έμφυτα ανοσοκύτταρα προέρχονται από αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα στο μυελό των οστών και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μέσω άμεσης αυτοανανέωσης [53]. Στην ενήλικη ζωή, τα έμφυτα ανοσοκύτταρα βρίσκονται στους περισσότερους ιστούς μας, όπου παίζουν σημαντικό ρόλο στην απόκριση σε εξωτερικές απειλές και στην ομοιόσταση των ιστών. Η αφθονία, η κατανομή και η λειτουργία των εγγενών ανοσοκυττάρων μεταβάλλονται σημαντικά με τη γήρανση, ενώ η μακροχρόνια και συστατική χαμηλής ποιότητας έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό που συμβάλλει στη διαδικασία γήρανσης. Πράγματι, αυτή η κατάσταση χρόνιας φλεγμονής, ή φλεγμονής, είναι ένα τυπικό χαρακτηριστικό της ανοσολογικότητας που συμβάλλει ενεργά στην επιδείνωση των ανοσολογικών και μη ιστών [54]. Οι Sirtuins ρυθμίζουν τη λειτουργία των έμφυτων ανοσοκυττάρων σε πολλαπλά επίπεδα με σημαντικές επιπτώσεις για τη γήρανση του ανοσοποιητικού και του οργανισμού (Εικόνα 2). Ως επί το πλείστον, η υπορρύθμιση της sirtuin στα ανθρώπινα έμφυτα ανοσοκύτταρα σχετίζεται με προφλεγμονώδεις διεργασίες και η υπερέκφρασή τους θεωρείται ότι προστατεύει τους ιστούς. Ομοίως, η ανεπάρκεια σιρτουΐνης σε ολόκληρο το σώμα ή σε μυελοειδή σε ποντίκια έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη διαφορετικών φλεγμονωδών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένης της αυτοανοσίας, της παχυσαρκίας και του νευροεκφυλισμού [55-58].

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes