Νέοι πολλά υποσχόμενοι θεραπευτικοί δρόμοι κουρκουμίνης στις ασθένειες του εγκεφάλου

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Αφηρημένη:Η κουρκουμίνη, η διατροφική πολυφαινόλη που απομονώνεται από το Curcuma longa (κουρκουμάς), χρησιμοποιείται ευρέως ως βότανο και μπαχαρικό παγκοσμίως. Λόγω των βιοφαρμακολογικών επιδράσεών της, η κουρκουμίνη ονομάζεται επίσης «μπαχαρικό της ζωής», στην πραγματικότητα, αναγνωρίζεται ότι η κουρκουμίνη διαθέτει σημαντικές ιδιότητες όπως αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντιμικροβιακές, αντιπολλαπλασιαστικές, αντικαρκινικές, και αντιγήρανσης. Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον και η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι μια ομάδα ασθενειών που χαρακτηρίζονται από προοδευτική απώλεια της δομής και της λειτουργίας του εγκεφάλου λόγω νευρωνικού θανάτου. επί του παρόντος, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για τη θεραπεία αυτών των ασθενειών. Η προστατευτική δράση της κουρκουμίνης έναντι ορισμένων νευροεκφυλιστικών ασθενειών έχει αποδειχθεί από μελέτες in vivo και in vitro.cistanche μέγεθος πέουςΗ τρέχουσα ανασκόπηση υπογραμμίζει τα τελευταία ευρήματα σχετικά με τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης, τη βιοδιαθεσιμότητά της, τον μηχανισμό δράσης της και την πιθανή εφαρμογή της για την πρόληψη ή τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών διαταραχών.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Λέξεις-κλειδιά:κουρκουμίνη? φυσικό φλαβονοειδές? νευροφλεγμονή? αντιφλεγμονώδη? νευροεκφυλιστικές ασθένειες? ασθένειες Αλτσχάιμερ; ασθένειες Πάρκινσον; σκλήρυνση κατά πλάκας; πολύμορφο γλοιοβλάστωμα; επιληψία

1. Εισαγωγή

Πρόσφατα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η χρήση θρεπτικών ουσιών και συμπληρωμάτων διατροφής μπορεί να προσφέρει προστασία στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) διατηρώντας τους νευρώνες έναντι βλαβών που προκαλούνται από το στρες, καταστέλλοντας τη νευροφλεγμονή και αυξάνοντας τη νευρογνωστική απόδοση.

Η κουρκουμίνη είναι ένα από τα κουρκουμινοειδή συστατικά που υπάρχουν στον κουρκουμά (Curcuma longa Limn) και είναι ένα πολυετές βότανο της οικογένειας Zingiberaceae. Ο κουρκουμάς, που ονομάζεται επίσης "χρυσό μπαχαρικό" χρησιμοποιείται ως φάρμακο στην παραδοσιακή ιατρική και χρησιμοποιείται επίσης ευρέως στην ασιατική κουζίνα ως πρόσθετο τροφίμων και ως χρωστικός παράγοντας στη βιομηχανία ποτών [1].

Το (1Ε,6Ε)-1,7-δις({4-υδροξυ-3-μεθοξυφαινυλ)-1,6-επταδιένιο-3, Το 5-dione είναι το όνομα IU-PAC της κουρκουμίνης, ο χημικός τύπος της είναι CanHzoOg και έχει μοριακό βάρος 368,38 g/mol. Διάφορες βιολογικές δραστηριότητες και θεραπευτικές ιδιότητες της κουρκουμίνης οφείλονται στη χημεία της, ιδιαίτερα οι φαινολικές υδροξυλομάδες, η κεντρική δις-, -ακόρεστη-δικετόνη, οι διπλά συζευγμένοι δεσμοί και οι μεθοξυομάδες είναι υπεύθυνες για τις βιοφαρμακολογικές της επιδράσεις. Η κουρκουμίνη είναι ένα λιπόφιλο μόριο, με μικρή διαλυτότητα στο νερό ή σε υδρόφιλα διαλύματα, αντίθετα, είναι εύκολα διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες όπως η μεθανόλη, η αιθανόλη, η ακετόνη και το διμεθυλοσουλφοξείδιο, το χλωροφόρμιο [2].

Το σύμπλεγμα κουρκουμινοειδών περιέχει κουρκουμίνη, δεμεθοξυκουρκουμίνη και δις-ντεμέ θοξυκουρκουμίνη [3].

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Η κουρκουμίνη, όπως και άλλα φυτοχημικά, έχει πλειοτροπική δράση στα κύτταρα, στην πραγματικότητα, λόγω της ικανότητάς της να αλληλεπιδρά με πολλές πρωτεΐνες, η κουρκουμίνη μπορεί να προκαλέσει κυτταρικές αποκρίσεις σε εξωτερικά ερεθίσματα. Επιπλέον, η κουρκουμίνη ρυθμίζει προς τα πάνω και προς τα κάτω διάφορα miRNA και μπορεί να προκαλέσει επιγενετικές αλλαγές στα κύτταρα. Αρκετές in vitro, in vivo και κλινικές δοκιμές έχουν επικεντρωθεί στα πιθανά θεραπευτικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης, συμπεριλαμβανομένων αντιοξειδωτικών [4], ανοσοτροποποιητικών, καρδιοπροστατευτικών [5], νεφροπροστατευτικών [6], ηπατοπροστατευτικών [7,8], αντινεοπλασματικών [9 ,10], αντιμικροβιακές, αντιδιαβητικές [11]αντιρευματικές[12] αντιγηραντικές [13], αντιφλεγμονώδεις ιδιαίτερα αντινευροφλεγμονώδεις [14]καθώς και ανασταλτικές ιδιότητες για μικρογλοία [15].

Παρά τα πολυάριθμα θεραπευτικά της οφέλη, αυτή η βιοδραστική ένωση έχει κακή βιοδιαθεσιμότητα λόγω της ανεπαρκούς απορρόφησης, της χημικής αστάθειας και του γρήγορου μεταβολισμού στο σώμα.

Προκειμένου να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης, οι νανοφορείς έχουν αποδειχθεί μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την ενίσχυση των θεραπευτικών της επιδράσεων.

Λόγω του νανομετρικού τους μεγέθους και των χημικών τους ιδιοτήτων, τα νανοσωματίδια [16], τα λιποσώματα [17,18] μικκύλια, τα φωσφολιπιδικά κυστίδια [19] και τα πολυμερή νανοσωματίδια [20,21] είναι σε θέση να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης.

Μεταξύ των φυσικών νανοφορέων, τα εξωκυτταρικά κυστίδια, ιδιαίτερα τα εξωσώματα, χρησιμοποιούνται ως σύστημα για τη χορήγηση φαρμάκων.σκόνη κιστάνιΤα εξωσώματα απελευθερώνονται από τα κύτταρα με εξωκυττάρωση μετά την ωρίμανση των πολυφυσαλιδωδών σωμάτων.

Τα εξωσώματα είναι σε θέση να μεσολαβούν στην κυτταρική επικοινωνία με τη σύνθεση πρωτεϊνών, λιπιδίων και νουκλεϊκών οξέων [22]. Η λιπιδική μεμβράνη του εξωσώματος περιέχει κουρκουμίνη μέσω της αλληλεπίδρασης μεταξύ των υδρόφοβων ουρών και του υδρόφοβου δραστικού συστατικού. Η εισαγωγή στη διπλοστοιβάδα των λιπιδίων εγγυάται την προστασία της κουρκουμίνης από την αποικοδόμηση [23]. Στην πραγματικότητα, η κουρκουμίνη με εξωσωματική σύνθεση είναι πιο αποτελεσματική σε σχέση με τη λιποσωμική κουρκουμίνη και την ελεύθερη κουρκουμίνη [23].

Οι Zhang et al. έχουν αποδείξει ότι η ενδορινική χορήγηση με κουρκουμίνη ex έρχεται σε μοντέλα ασθενειών που προκαλούνται από φλεγμονή, όπως μοντέλο φλεγμονής εγκεφάλου που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτες (LPS), πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα και μοντέλο όγκου εγκεφάλου GL26, επάγουν νευροπροστασία μειώνοντας τη νευροφλεγμονή ή το μέγεθος του όγκου [24 ].

Σε τραυματισμούς ισχαιμίας-επαναιμάτωσης (I/R), τα φορτωμένα με κουρκουμίνη εξωσώματα είναι σε θέση να μειώσουν την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) στις βλάβες, να μειώσουν τη βλάβη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​και να καταστέλλουν τη νευρωνική απόπτωση που προκαλείται από μιτοχόνδρια [25 ]. Τα λιποσώματα είναι νανοκυστίδια που αποτελούνται από μεμονωμένες ή πολλαπλές διπλές στοιβάδες φωσφολιπιδίων που περικλείουν υδρόφιλα, λιπόφιλα και αμφίφιλα μόρια [26], τα οποία θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την παροχή φαρμάκων στις θέσεις-στόχους.

Οι Mohajeri et al. έχουν επιδείξει τις αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές επιδράσεις της πολυμερισμένης νανοκουρκουμίνης, η οποία είχε θετικά αποτελέσματα σε ένα πειραματικό μοντέλο αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας σκλήρυνσης κατά πλάκας και επαγόμενους μηχανισμούς επιδιόρθωσης της μυελίνης [27].

Η νανοκουρκουμίνη έχει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα σε πρώιμους εγκεφαλικούς τραυματισμούς, είναι στην πραγματικότητα ικανή να μετριάσει τη δυσλειτουργία του BBB μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία, αποτρέποντας την καταστροφή της πρωτεΐνης σφιχτής σύνδεσης (ZO-1, οκλουδίνη και κλαουδίνη-5). . Επιπλέον, η νανοκουρκουμίνη ρυθμίζει προς τα πάνω τον μεταφορέα γλουταμικού-1 που μειώνει τη συγκέντρωση γλουταμικού στο Εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) μετά από υπαραχνοειδή αιμορραγία και αναστέλλει την ενεργοποίηση της μικρογλοίας [28]. Ένας συνδυασμός w-3 λιπαρών οξέων και νανο-κουρκουμίνης μειώνει σημαντικά τη συχνότητα των κρίσεων ημικρανίας με τη ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου IL{9}}και των επιπέδων C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, όπως αποδεικνύεται σε ένα σύνολο κλινικών δοκιμών [29 ]. Τα φορτωμένα με CUR λιποσώματα μειώνουν τη δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης σε περιοχές-στόχους του εγκεφάλου και ενισχύουν την αποκατάσταση της μνήμης σε αρουραίους με νόσο Alzheimer (AD) [30].

Καθώς το προσδόκιμο ζωής αυξάνεται παγκοσμίως, οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες αυξάνονται και αυτό οδηγεί σε μεγαλύτερη επιβάρυνση της κοινωνικο-οικονομικής δυσφορίας για τους ασθενείς, τις οικογένειες και τις κοινότητες [31]. Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες χαρακτηρίζονται από διαταραχές που οδηγούν σε προοδευτική διαταραχή της δομής και/ή της λειτουργίας των νευρώνων και του συναπτικού τους δικτύου, προκαλώντας τελικά απώλεια της εγκεφαλικής λειτουργίας.

Η AD, η νόσος του Πάρκινσον (PD), η νόσος του Huntington (HD), η Σκλήρυνση κατά Πλάκας (ΣΚΠ) και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) είναι οι πιο κοινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες που εμφανίζονται στους ηλικιωμένους.

Παράγοντες που οδηγούν σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες περιλαμβάνουν γενετικούς πολυμορφισμούς, αυξανόμενη ηλικία, φύλο, κακή εκπαίδευση, ενδοκρινικές παθήσεις, οξειδωτικό στρες, φλεγμονή, εγκεφαλικό, υπέρταση, διαβήτης, κάπνισμα, τραύμα κεφαλής, κατάθλιψη, λοίμωξη, όγκοι, ανεπάρκειες βιταμινών, ανοσοποιητικές και μεταβολικές διαταραχές και χημική έκθεση [32].

Η φλεγμονώδης απόκριση εντός του εγκεφάλου ή του νωτιαίου μυελού είναι γνωστή ως νευροφλεγμονή. Η νευροφλεγμονή είναι κοινή σε μια σειρά από εγκεφαλικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των AD, PD, MS και πολλών άλλων. Αυτή η διαδικασία διαμεσολαβείται μέσω της παραγωγής κυτοκινών, χημειοκινών, αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και δευτερογενών αγγελιοφόρων, οι οποίοι θα μπορούσαν να καταστρέψουν το BBB, με αποτέλεσμα κυτταρική βλάβη και απώλεια νευρωνικών λειτουργιών [33]. Η γλοία, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα περιφερειακά προερχόμενα ανοσοκύτταρα παρήγαγαν αυτούς τους μεσολαβητές. Μεταξύ των νευρογλοιακών κυττάρων, η μικρογλοία και τα αστροκύτταρα παίζουν κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Τα αστροκύτταρα συνεργάζονται για να διατηρήσουν την ομοιόσταση του ΚΝΣ και να προάγουν την επιβίωση των νευρώνων ρυθμίζοντας την κυκλοφορία μεταβολιτών και τη ροή του αίματος. Τα μικρογλοιακά κύτταρα αντιλαμβάνονται τη διαταραχή της ομοιόστασης του εγκεφαλικού ιστού και λειτουργούν ως φαγοκύτταρα του ΚΝΣ[34,35]. Ο σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να τονίσει τη σημασία της κουρκουμίνης στη θεραπεία της AD, της PD, του γλοιοβλαστώματος της σκλήρυνσης κατά πλάκας και της επιληψίας, εστιάζοντας στον πιθανό μηχανισμό δράσης της για τη βελτίωση της πορείας τους.

2. Κουρκουμίνη και AD

Η AD αντιπροσωπεύει την κύρια αιτία της άνοιας παγκοσμίως, αντιπροσωπεύοντας το 60-80 τοις εκατό των περιπτώσεων που έχουν διαγνωστεί με άνοια [36]. Κλινικά, η AD τυπικά χαρακτηρίζεται από απώλεια μνήμης, προοδευτική γνωστική έκπτωση και έκπτωση προηγούμενων επιπέδων λειτουργικότητας και απόδοσης στην εργασία ή στις συνήθεις δραστηριότητες. Ο νευροεκφυλισμός έχει αποδοθεί και προκαλείται από εξωκυτταρικά συσσωματώματα αμυλοειδών πλακών (Α) και ενδοκυτταρικών νευροϊνιδιακών δεσμών (NFIs) που αποτελούνται από υπερφωσφορυλιωμένη πρωτεΐνη tau σε φλοιώδεις και μεταιχμιακές περιοχές του ανθρώπινου εγκεφάλου [37l. Ο σχηματισμός πλακών Α ξεκινά από την ανώμαλη επεξεργασία της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (APP) από -σεκρετάσες (BACE1) και -εκκριτάσες, οδηγώντας στην παραγωγή διαφορετικών τύπων μονομερών Α, μεταξύ των οποίων A 40 και A 42 (πολύ αδιάλυτο και συσσωματωμένο -επιρεπής). Ως αποτέλεσμα, τα μονομερή Α συνεχίζουν να ολιγομερίζονται και να συσσωματώνονται σε πλάκες. Οι NFTs είναι το δεύτερο παθολογικό χαρακτηριστικό της AD και αποτελούνται από υπερφωσφορυλιωμένη tau που εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα των νευρώνων [38]. Το Tau έχει μια περιοχή δέσμευσης μικροσωληνίσκων και συναρμολογείται με τουμπουλίνη, με αποτέλεσμα το σχηματισμό σταθερών μικροσωληνίσκων. Το Α μπορεί να ενεργοποιήσει αρκετές κινάσες, συμπεριλαμβανομένης της κινάσης συνθάσης γλυκογόνου 3 (GSK-3), της εξαρτώμενης από κυκλίνη κινάσης 5 (CDK5) και άλλων όπως η Πρωτεϊνική Κινάση C, η Πρωτεϊνική Κινάση Α, η εξωκυτταρική κινάση 2 (ERK2) που ρυθμίζεται με σήμα, μια κινάση σερίνης/θρεονίνης, η οποία φωσφορυλιώνει την ταυ, οδηγώντας στον ολιγομερισμό της [39. Ως αποτέλεσμα, οι μικροσωληνίσκοι γίνονται ασταθείς και οι υπομονάδες τους μετατρέπονται σε μεγάλα κομμάτια νημάτων ταυ, τα οποία συσσωματώνονται περαιτέρω σε NFI. Τα NFI είναι εξαιρετικά αδιάλυτα και οδηγούν σε μη φυσιολογική απώλεια επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων και του σήματος προς επεξεργασία και τελικά σε απόπτωση στους νευρώνες [40]. Σύμφωνα με την υπόθεση του αμυλοειδούς, οι παθολογικές αλλοιώσεις του tau θεωρούνται ως συμβάντα κατάντη της εναπόθεσης Α. Ωστόσο, έχει επίσης υποτεθεί ότι το A και το tau δρουν σε παράλληλες οδούς που προκαλούν AD και ενισχύουν το ένα τα τοξικά αποτελέσματα του άλλου [41]. Δεδομένου του κοινωνικού και οικονομικού αντίκτυπου, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε ποιοι παράγοντες κινδύνου θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ανάπτυξη της AD και επίσης να βρούμε φάρμακα που μπορούν να αποτρέψουν την εμφάνιση ή να σταματήσουν την πορεία της νόσου. διατίθεται για τη θεραπεία της AD, όπως οι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (donepezil, rivastigmine και galantamine) και ο ανταγωνιστής του γλουταμικού memantine, που δεν είναι αποτελεσματικοί στη διακοπή της προοδευτικής πορείας της νόσου 42].εκχύλισμα σάλσας cistancheΠρόσφατα, ο FDA ενέκρινε τη χρήση του πρώτου φαρμάκου με υποτιθέμενο μηχανισμό τροποποίησης της νόσου, το Aducanumab, το οποίο είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που αντιδρά επιλεκτικά με συσσωματώματα Α και μειώνει τις πλάκες Α στον εγκέφαλο, προβλέποντας έτσι σημαντικά κλινικά οφέλη. Ωστόσο, απαιτούνται κλινικές δοκιμές μετά την έγκριση για να επαληθευτεί το πραγματικό κλινικό όφελος του φαρμάκου [43]. Πολλές φυσικές ενώσεις έχουν διερευνηθεί πρόσφατα για την καλύτερη κατανόηση της πιθανής αποτελεσματικότητάς τους στη «θεραπεία» της AD[44]. Η τρέχουσα έρευνα επικεντρώνεται στον μηχανισμό δράσης της κουρκουμίνης και στο ρόλο της στη ρύθμιση της εξέλιξης της AD.

Οι μηχανισμοί δράσης της κουρκουμίνης είναι πλειοτροπικοί (Πίνακας S1)[45] και στοχεύουν τόσο στην Α όσο και στην ταυ (βλ. Εικόνα 1). Επιπλέον, ρυθμίζει άλλες πτυχές της διαδικασίας της νόσου: δεσμεύει επίσης τον χαλκό, μειώνει τα επίπεδα χοληστερόλης, τροποποιεί τη μικρογλοιακή δραστηριότητα, αναστέλλει την ακετυλοχολινεστεράση, ενισχύει την οδό σηματοδότησης της ινσουλίνης και δρα ως αντιοξειδωτικό [45]. Η κουρκουμίνη φαίνεται να στοχεύει το Α σε διαφορετικά επίπεδα. Στην πραγματικότητα, έχει περιγραφεί ότι αναστέλλει την παραγωγή Α. Επιπλέον, η κουρκουμίνη αναστέλλει τη συσσώρευση τόσο in vitro όσο και σε μοντέλα ποντικών, αποτρέποντας έτσι το σχηματισμό πλακών και προάγει τη διάσπαση της ινιδιακής μορφής [46].

Όσον αφορά την παραγωγή Α, μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κουρκουμίνη δρα ως αναστολέας του BACE1, το οποίο εμπλέκεται στη διάσπαση του APP[47l. Αυτά τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν σε μοντέλα AD σε ποντίκια, αποδεικνύοντας ότι η κουρκουμίνη ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση του BACE1, μειώνοντας έτσι τον σχηματισμό Α [48].

Επιπλέον, η κουρκουμίνη φαίνεται να αναστέλλει την ενεργοποίηση της εξαρτώμενης από το GSK-3 -πρεσενιλίνη 1(PS1) και κατά συνέπεια να μειώνει την παραγωγή Α. μια αξιοσημείωτη μείωση της παραγωγής Α με τρόπο που εξαρτάται από τη δόση και το χρόνο [49]. Το GSK-3 ενεργοποιείται όταν αποφωσφορυλιωθεί στη θέση Ser9. Η δραστηριότητά του ρυθμίζεται ανάντη από την Akt, μια πρωτεϊνική κινάση ειδική για τη σερίνη/θρεονίνη. Η φωσφατιδυλινοσιτόλη (PIP) και η φωσφορυλίωση του Akt με τη μεσολάβηση PDK στις θέσεις Ser473 και Thr308 οδηγεί σε ενεργοποίηση Akt και επακόλουθη φωσφορυλίωση και αναστολή της GSK-3. Η δραστηριότητα Akt ρυθμίζεται αρνητικά από το PTEN, το οποίο καταλύει τη φωσφοϊνοσιτίδη για να αποφωσφορυλώσει την απενεργοποίηση του σήματος PIP3. Το μονοπάτι σηματοδότησης PI3K/Akt/GSK-3 επηρεάζεται επίσης άμεσα από την έκθεση A [50], πράγματι, από ολιγομερή ενεργό GSK-3 μέσω αποφωσφορυλίωσης στη θέση Ser9. Επιπλέον, το Α προκαλεί μια προς τα κάτω ρύθμιση της φωσφορυλίωσης του Akt και επίσης υπερέκφραση του PTEN, του αρνητικού ρυθμιστή του, που οδηγεί σε κατάντη ενεργοποίηση του GSK-3 . Η κουρκουμίνη αναστέλλει τόσο την υπερέκφραση του PTEN mRNA, την καθοδική ρύθμιση της ενεργοποίησης του Akt με τη μεσολάβηση φωσφορυλίωσης, όσο και την ενεργοποίηση του GSK{26}} που προκαλείται από Α [51,52], μειώνοντας έτσι την παραγωγή Α και τη συσσώρευση πλακών (Εικόνα 2) .

Όσον αφορά τον ρόλο της κουρκουμίνης στην αναστολή της συσσωμάτωσης του Α, έχει προταθεί ότι η κουρκουμίνη αποσταθεροποιεί τις ελκτικές δυνάμεις που απαιτούνται για το σχηματισμό φύλλων σε αμυλοειδείς πλάκες μέσω της υδροφοβίας της ή της αλληλεπίδρασής της μεταξύ των δακτυλίων κετο ή ενόλης και του αρωματικού δακτυλίου των διμερών Α. [53]. Η αποσταθεροποίηση των φύλλων επηρεάζεται επίσης από την αλληλεπίδραση μεταξύ των υδροξυλομάδων της κουρκουμίνης στους αρωματικούς δακτυλίους και τους πολικούς θύλακες του Α [54].

Είναι ενδιαφέρον ότι πρόσφατες in vitro μελέτες έχουν επικεντρωθεί στον ρόλο της κουρκουμίνης στην πρόληψη της νευροτοξικότητας Α. Οι Thapa et al. έδειξε ότι η κουρκουμίνη μειώνει τον ρυθμό εισαγωγής Α στην πλασματική μεμβράνη και κατά συνέπεια δρα ως προστατευτικός παράγοντας έναντι της τοξικότητας της μεμβράνης Α. Πιο αναλυτικά, η κουρκουμίνη μείωσε τη διάσπαση της πλασματικής μεμβράνης λόγω του A , αποφεύγοντας έτσι την αυξημένη εισροή ασβεστίου και τον κυτταρικό θάνατο [55]. Η νευροπροστατευτική δράση της κουρκουμίνης, πιθανώς μεσολαβούμενη από τη μεμβράνη, φαίνεται να δρα μειώνοντας την τοξικότητα που προκαλείται από ένα ευρύ φάσμα διαμορφωτών Α, συμπεριλαμβανομένων των μονομερών, ολιγομερών, προ-ινιδικών και ινιδωδών Α [56]. Είναι ενδιαφέρον ότι έχει επίσης περιγραφεί ότι η κουρκουμίνη προάγει τον σχηματισμό διαλυτών ολιγομερών «εκτός διαδρομής» και προ-ινιδικών συσσωματωμάτων που είναι μη τοξικά [56]. Μια άλλη μελέτη των Huang et al. έδειξε ότι η κουρκουμίνη είναι ικανή να εξασθενίσει την ενεργοποίηση του γλουταμινικού υποδοχέα NMDA με τη μεσολάβηση Α και έτσι αναστέλλει την ενδοκυτταρική αύξηση του Ca2 plus, το οποίο εμπλέκεται στην τοξικότητα του γλουταμικού. Η επίδραση της κουρκουμίνης στην καταστολή του υποδοχέα NMDA/Ca2 plus οδού φαίνεται να αποτρέπει την κυτταρική βλάβη που προκαλείται από το A [57]. Παρά αυτά τα ενδιαφέροντα αποτελέσματα, είναι ακόμη απαραίτητες in vivo μελέτες για τη μετάφραση αυτών των ευρημάτων και την εύρεση πιθανής κλινικής χρήσης. Όσον αφορά τα NFI, το GSK-3 ρυθμίζει τη φωσφορυλίωση του tau με την προσθήκη φωσφορικών ομάδων σε υπολείμματα αμινοξέων σερίνης και θρεονίνης. Η κουρκουμίνη έχει αποδειχθεί ότι αποτρέπει την υπερφωσφορυλίωση της ταυ που δρα ως αναστολέας της GSK{12}} [45,47]. Πιο αναλυτικά, οι Huang et al.[51] έδειξε ότι η κουρκουμίνη αναστέλλει την προκαλούμενη από Α υπερφωσφορυλίωση tau που περιλαμβάνει οδό PTEN/Akt/GSK-3 σε καλλιέργειες ανθρώπινων κυττάρων και συνεπώς επηρεάζει την αναστολή της υπερφωσφορυλίωσης tau αποτρέποντας τη συσσώρευση σε NFIs.

Η κουρκουμίνη μπορεί επίσης να παίξει ρόλο στην κάθαρση των NFTs με επακόλουθη μείωση της τοξικότητας που προκαλείται από το tau. Πράγματι, σε καλλιέργειες κυττάρων νευρώνων ποντικού, η κουρκουμίνη, σε χαμηλή συγκέντρωση, ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση του αθανογόνου 2 (BAG2) που σχετίζεται με το BCL2, ενός μοριακού συνοδού που παρέχει ταυ στο πρωτεάσωμα για αποικοδόμηση [58].στέλεχος κιστάνιΩστόσο, δεδομένου ότι αυτή η μελέτη δεν πραγματοποιήθηκε σε παθολογικούς νευρώνες, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να επιβεβαιωθούν. Μια άλλη μελέτη των Miyasaka et al. περιέγραψε αυτά τα επίπεδα ακετυλιωμένης τουμπουλίνης, δείκτη σταθεροποίησης μικροσωληνίσκων, ήταν σημαντικά μεγαλύτερα σε νηματώδεις που υποβλήθηκαν σε αγωγή με κουρκουμίνη, υποδηλώνοντας ότι η κουρκουμίνη μπορεί να μετριάσει τη νευροτοξικότητα που προκαλείται από ταυ βελτιώνοντας τη σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων [59]. Εκτός από το A και το NFT, άλλοι παράγοντες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στην παθογένεση της AD. Τα μικρογλοία διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην έμφυτη ανοσοαπόκριση του ΚΝΣ και μπορούν να ταξινομηθούν σε Μ1 (που εκκρίνει νευροτοξικές κυτοκίνες, προσταγλανδίνες, ROS και μονοξείδιο του αζώτου) και στον φαινότυπο M2 (που απελευθερώνει νευροπροστατευτικούς και αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές και φαγοκυτταρικά τοξικά συσσωματώματα πρωτεΐνης ). Ο ρόλος της μικρογλοίας στην AD έχει μελετηθεί σε βάθος [60]. Το A αποκλίνει τη μικρογλοία από τον νευροπροστατευτικό M2 στον νευροτοξικό φαινότυπο M1 [61]. Επιπλέον, η συσσώρευση Α ενεργοποιεί τη μικρογλοία, η οποία παράγει φλεγμονώδεις μεσολαβητές, προάγοντας έτσι περαιτέρω συσσώρευση Α, οδηγώντας σε αυτόν τον βρόχο θετικής ανάδρασης. Η κουρκουμίνη φαίνεται να παίζει ρόλο στη μείωση της νευροτοξικότητας λόγω της ενεργοποίησης της μικρογλοίας που προκαλείται από Α [62]. Από την άποψη αυτή, αναφέρθηκε ότι η κουρκουμίνη μπλοκάρει τη σηματοδότηση της κινάσης ERK1/2 και p38 σε μικρογλοία που ενεργοποιείται με Α, μειώνοντας έτσι την παραγωγή των TNF-x, IL-1 και IL-6 [63] και, Επιπλέον, εξασθενεί την απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου ]64]. Επιπλέον, η κουρκουμίνη καταστέλλει τη φωσφορυλίωση των κινασών φωσφοϊνοσιτίδης 2 (PI3K)/Akt και την ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα-kB (NF-kB), οι οποίοι οδηγούν την ενεργοποίηση της μικρογλοίας και τις οδούς νευροφλεγμονής [64]. Είναι ενδιαφέρον ότι η κουρκουμίνη επάγει την αύξηση των επιπέδων πρωτεΐνης του υποδοχέα y (PPARy) που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος, ενισχύοντας έτσι την αντιφλεγμονώδη δράση του PPARy στην καθοδική ρύθμιση των μονοπατιών NF-kB και ERK. Από την άλλη πλευρά, η κουρκουμίνη μπορεί να ενισχύσει τη νευροπροστατευτική δράση της μικρογλοίας Μ2: στην πραγματικότητα, η φαγοκυττάρωση φαίνεται να είναι αυξημένη στη μικρογλοία σε ασθενείς με AD που λαμβάνουν θεραπεία με κουρκουμινοειδή in vitro [65].

Μια σημαντική μείωση της νευρογένεσης έχει περιγραφεί ευρέως στη ΝΑ και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες [66]. Προηγούμενες εργασίες διαπίστωσαν ότι η κουρκουμίνη ρυθμίζει τη νευρογένεση μέσω της ενεργοποίησης της οδού Wnt in vitro και στον ιππόκαμπο και την υποκοιλιακή ζώνη των ενήλικων αρουραίων. Το Wnt αλληλεπιδρά με τον 7-διαμεμβρανικό υποδοχέα Frizzled και τη φωσφορυλιωμένη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας συν-υποδοχέα (LRP-5/6), οδηγώντας έτσι στην ενεργοποίηση της κυτταροπλασματικής ατημέλητης πρωτεΐνης (Dvl). Μόλις ενεργοποιηθεί, η πρωτεΐνη Dvl αλληλεπιδρά με το σύμπλεγμα καταστροφής Axin/APC/GSK-3 και αναστέλλει το GSK-3 . Η αναστολή της GSK-3 οδηγεί στη συσσώρευση της κυτταροπλασματικής-κατενίνης και στη μετατόπισή της στον κυτταρικό πυρήνα. Στον πυρήνα, η -κατενίνη αλληλεπιδρά με το σύμπλεγμα προαγωγέα TCF/LEF, οδηγώντας στην ενεργοποίηση των γονιδίων-στόχων που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση του ΚΝΣ. Η κουρκουμίνη φαίνεται να επηρεάζει αυτό το μονοπάτι σε διαφορετικά επίπεδα. Πιο αναλυτικά, η κουρκουμίνη αλληλεπιδρά με τα Wif{-1 και Dkk-1, τα οποία είναι ανασταλτικά μόρια Wnt, αυξάνοντας έτσι τα επίπεδα Wnt. Επιπλέον, η κουρκουμίνη ενδέχεται να αλληλεπιδράσει με το GSK-3, ενισχύοντας έτσι τα επίπεδα της κυτταροπλασματικής -κατενίνης και ενισχύοντας την πυρηνική μετατόπιση της κατενίνης, οδηγώντας σε ενισχυμένη δραστηριότητα προαγωγέα TCF/LEF και κυκλίνης-D1 και αυξημένη νευρογένεση. Είναι ενδιαφέρον ότι έχει αποδειχθεί ότι παρόλο που οι χαμηλές συγκεντρώσεις κουρκουμίνης στον εγκέφαλο (500 nM) διεγείρουν τη νευρογένεση, οι υψηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο (10 μΜ) ανέστειλαν τη νευρογένεση και τη νευροπλαστικότητα [67]. Επομένως, η επιλογή της συγκέντρωσης της κουρκουμίνης θα πρέπει να επιλέγεται προσεκτικά. Τα προκλινικά μοντέλα έχουν επιδείξει κατά κύριο λόγο θετική επίδραση της κουρκουμίνης στην AD, ωστόσο, μόνο ένας περιορισμένος αριθμός κλινικών μελετών εξέτασε την επίδραση της κουρκουμίνης στην ανθρώπινη γνωστική λειτουργία στην AD και τα αποτελέσματα είναι λιγότερο συνεπή. Τα ευρήματα σχετικά με τη μείωση του A είναι διφορούμενα, καθώς δεν βρέθηκαν σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα A ή tau στο πλάσμα ή στο ΕΝΥ μεταξύ κουρκουμίνης και εικονικού φαρμάκου [68,69]. Από την άλλη πλευρά, η νευροαπεικόνιση υποστηρίζει ότι η κουρκουμίνη μειώνει τις εναποθέσεις Α στον εγκέφαλο στο 2-(1-{6-[(2-[F-18]φθοροαιθυλο) Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (μεθυλ)αμινο-2-ναφθυλ}αιθυλιδενο) μαλονονιτριλίου (FDDNP-PET) σε ασθενείς χωρίς άνοια [70]. Αυτές οι ασυνέπειες μπορεί να σχετίζονται με διαφορές στη μεθοδολογία και τον πληθυσμό που περιλαμβάνεται |71. Επιπλέον, η κουρκουμίνη εμφανίζει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα και τα αποτελέσματά της στα αντιοξειδωτικά μονοπάτια και η νευρογένεση πιθανότατα χρειάζεται περισσότερο χρόνο για να προκληθεί σημαντική βελτίωση στη γνωστική ικανότητα και στη μείωση του Α. Έτσι, τα ήπια αποτελέσματα που περιγράφηκαν προηγουμένως θα μπορούσαν επίσης να οφείλονται στη σχετικά σύντομη διάρκεια της θεραπείας. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας της κουρκουμίνης και για την καλύτερη διερεύνηση της επίδρασης της κουρκουμίνης στα A και NFTs, προκειμένου να κατανοηθεί εάν η κουρκουμίνη μπορεί να είναι ένας νέος δυνητικός παράγοντας στην πρόληψη και τη θεραπεία της AD.

3. Θεραπευτικές Επιδράσεις της Κουρκουμίνης στην Π.Δ

Η PD είναι η δεύτερη πιο συχνή νευροεκφυλιστική νόσος μετά την AD. Υπολογίζεται ότι 10 εκατομμύρια άνθρωποι υποφέρουν από ΝΠ παγκοσμίως το 2020 (https://www.epda.eu.com/, πρόσβαση στις 27 Οκτωβρίου 2021)[72]. Η PD επηρεάζει κυρίως τους νευρώνες που παράγουν ντοπαμίνη στη μέλαινα ουσία του μεσαίου εγκεφάλου, οδηγώντας σε σοβαρή κινητική και γνωστική δυσλειτουργία. Στην ιδιοπαθή PD, οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την παραγωγή -συνουκλεΐνης και μιτοχονδριακού συμπλέγματος που επηρεάζει τη δυσλειτουργία της αναπνοής, που προκαλείται από ROS [73]. Χαρακτηρίζεται επίσης από τη συσσώρευση πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων, που αποτελούνται κυρίως από -συνουκλεΐνη, λόγω αποτυχίας μηχανισμών αποικοδόμησης πρωτεΐνης όπως το λυσοσωμικό σύστημα [74,75]. Οι περισσότερες από τις υπάρχουσες μεθόδους θεραπείας είναι μόνο συμπτωματικές. Αυτό περιλαμβάνει ένα συμπλήρωμα ντοπαμίνης που ελέγχει προσωρινά την κινητική δυσλειτουργία που προκαλείται από την εκφύλιση του ντοπαμινεργικού νιγοραβδωτού συστήματος. Η βαθιά εγκεφαλική διέγερση (DBS) χρησιμοποιείται στην ανθεκτική στα φάρμακα PD.

Για την πρόληψη του οξειδωτικού στρες και τη μείωση της εξέλιξης της νόσου, η χρήση φυσικών αντιοξειδωτικών παραμένει μια πιθανή εναλλακτική θεραπεία. Δεδομένων των νευροπροστατευτικών, αντι-νευροφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών επιδράσεων κατά του νευροεκφυλισμού της κουρκουμίνης που προκαλείται από το στρες, εδώ συζητάμε τα πρόσφατα ευρήματα που σχετίζονται με τα ευεργετικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης στη μείωση της εξέλιξης και την πρόληψη της PD [12].

Αν και η παθογένεση της PD είναι ακόμη ευρέως ασαφής, έχουν προταθεί αρκετοί μηχανισμοί και διάφορα στοιχεία υποστηρίζουν τον σημαντικό ρόλο της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην παθογένεση της PD [76].

Μια πρόσφατη μελέτη αναφέρει τις προστατευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης έναντι της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και του κυτταρικού θανάτου σε ένα μοντέλο PD με μεσολάβηση PINK1 [77]. Μια άλλη μελέτη περιγράφει τις επιδράσεις της κουρκουμίνης στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε ένα μοντέλο τοξικότητας της PD που προκαλείται από paraquat, σε ινοβλάστες που προέρχονται από το LRRK2-θετικό σε μετάλλαξη PD και τον έλεγχο της υγείας. Στην πραγματικότητα, η προεπεξεργασία αυτού του κυτταρικού μοντέλου με κουρκουμίνη πριν από τη θεραπεία με paraquat, βελτίωσε τη μέγιστη αναπνοή και την αναπνοή που σχετίζεται με το ATP χωρίς να επηρεάζεται η αναπνευστική ικανότητα. Μετά τη θεραπεία με paraquat, η μεταγενέστερη θεραπεία των ινοβλαστών με κουρκουμίνη δεν βελτίωσε τη μιτοχονδριακή αναπνοή και στις τρεις παραμέτρους (μέγιστη αναπνοή, αναπνοή που σχετίζεται με το ATP και πλεονάζουσα αναπνευστική ικανότητα), υποδηλώνοντας έτσι την προληπτική δράση της κουρκουμίνης πριν από την έναρξη της PD [ 78].

Μια πρόσφατη μελέτη των Motawi et al. [79] η διερεύνηση των επιδράσεων της κουρκουμίνης και των συμπληρωμάτων διατροφής στο μοντέλο ποντικού ροτενόνης της PD έδειξε μια συνολική στατιστικά σημαντική βελτίωση. Πράγματι, η χορήγηση κουρκουμίνης σε ποντίκια που έλαβαν ροτενόνη βελτίωσε τα επίπεδα συνουκλεΐνης και μείωσε τα σώματα Lewy. Η συμπεριφορά των ζώων βελτιώθηκε επίσης και τα επίπεδα των φλεγμονωδών μεσολαβητών μειώθηκαν σημαντικά σε ποντίκια που έλαβαν κουρκουμίνη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Αυτά περιλαμβάνουν την IL-6, τη CRP και την Ang Il, που προηγουμένως είχαν δείξει προφλεγμονώδη και προϊνωτικά αποτελέσματα που συμβάλλουν στην προοδευτική επιδείνωση της λειτουργίας των οργάνων στην PD[80]. Κατά την αξιολόγηση των δεικτών PD, βρέθηκε σημαντική μείωση στο επίπεδο έκφρασης του γονιδίου της αδενοσίνης A2AR στο ποντίκι που έλαβε θεραπεία με κουρκουμίνη σε σύγκριση με την ομάδα ροτενόνης. Μια άλλη πολλά υποσχόμενη βελτίωση στα επίπεδα ντοπαμίνης και σεροτονίνης σημειώθηκε σε μοντέλα ποντικών με PD που έλαβαν θεραπεία με κουρκουμίνη. Επιπλέον, η θεραπεία με κουρκουμίνη οδηγεί σε μειωμένο οξειδωτικό στρες σε μοντέλα ποντικών με PD [79]. Άλλα υποστηρικτικά στοιχεία δείχνουν παρόμοια αποτελέσματα σε μοντέλα αρουραίων με PD με υψηλότερες αποκρίσεις αρουραίων σε θεραπείες κουρκουμίνης σχετικά με το οξειδωτικό στρες και τους ενεργειακούς δείκτες. Ως εκ τούτου, η κουρκουμίνη μείωσε τις σοβαρές επιδράσεις της PD στο μοντέλο του αρουραίου και μπορεί να θεωρηθεί ως ένα πιθανό συμπλήρωμα διατροφής [81].

Στοιχεία από τη βιβλιογραφία έχουν δείξει ότι η βλάβη της οδού αυτοφαγίας-λυσοσώματος (ALP) παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεση της PD. Μια πρόσφατη μελέτη που επικεντρώθηκε στην επίδραση της κουρκουμίνης στο ολιγομερές άλφα-συνουκλεΐνης (S) μέσω μιας μεθόδου προσομοίωσης μοριακής δυναμικής έδειξε ότι η κουρκουμίνη μείωσε τη δομική σταθερότητα του S-ολιγομερούς διαταράσσοντας τις γενικές του ιδιότητες. Επιπλέον, η συσσώρευση ολιγομερών -συνουκλεΐνης αποτράπηκε και ο σχηματισμός ινιδίων ανεστάλη από την κουρκουμίνη [82].

Λόγω της ικανότητας της κουρκουμίνης να μειώνει την κακή αναδίπλωση της συνουκλεΐνης προάγοντας την αυτοφαγία, πρόσφατες μελέτες έχουν διερευνήσει τις επιπτώσεις της στη ρύθμιση της αυτοφαγίας. Έτσι, η θεραπεία του κυτταρικού μοντέλου για την PD έδειξε αυξημένη έκφραση της σχετιζόμενης με μικροσωληνάρια πρωτεΐνης 1 ελαφριάς αλυσίδας 3(LC{4}}}II), προσδιορισμό πρωτεΐνης πυρηνικού πλάσματος του πυρηνικού μεταγραφικού παράγοντα EB(TFEB) και αυτοφαγία- σχετική πρωτεΐνη λυσοσώματος μεμβράνης πρωτεΐνη 2 (ALAMP2A). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την προώθηση της σύνθεσης αυτοφαγίας-λυσοσώματος και της αυτοφαγικής κάθαρσης της -συνουκλεΐνης [83,84].

Το TFEB έχει αναγνωριστεί ως ένας από τους κρίσιμους βασικούς ρυθμιστές της αυτοφαγίας και της βιογένεσης των λυσοσωμάτων[8586]. Αυτό ενίσχυσε την υπόθεση ότι το TFEBcan θεωρείται νέος θεραπευτικός στόχος για την PD. Στην πραγματικότητα, το παράγωγο κουρκουμίνης, που ονομάζεται Ε4 (ανάλογο κουρκουμίνης), ήταν σε θέση να ενεργοποιήσει και να προωθήσει τη μετατόπιση του TFEB από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα. Αυτή η μετατόπιση συνοδεύεται από τη διέγερση της αυτοφαγίας και της λυσοσωματικής βιογένεσης. Μηχανιστικά, η ένωση Ε4 ενεργοποίησε το TFEB μέσω της αναστολής της οδού AKT-MTORC1. Επιπλέον, στα μοντέλα κυττάρων PD, το Ε4 έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τα επίπεδα -συνουκλεΐνης και προστατεύει από την κυτταροτοξικότητα του MPP συν (1-ιόν μεθυλ-4-φαινυλοπυριδινίου) στα νευρικά κύτταρα. Αυτά τα πολλά υποσχόμενα δεδομένα που δείχνουν τις in vitro προστατευτικές επιδράσεις του Ε4, ωστόσο απαιτούν περαιτέρω in vivo πειραματικές δοκιμές, καθώς η βιοδιαθεσιμότητα του Ε4 στον εγκέφαλο δεν είναι ακόμη γνωστή. Η νευροπροστατευτική αποτελεσματικότητα του Ε4 πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω σε μοντέλα ζώων με PD [87].

Επιπλέον, η in vivo ενδοπεριτοναϊκή ένεση κουρκουμίνης προώθησε την έκφραση της πρωτεΐνης LC3-ΙΙ και ανέστειλε την έκφραση P62 υπέρ της αυτοφαγίας. Η κουρκουμίνη ανέστειλε την έκφραση της α-συνουκλεΐνης και την απόπτωση των νευρώνων ντοπαμίνης στο επαγόμενο από MPTP μοντέλο PD ποντικού (κουρκουμίνη 80 mg/kg για 14 ημέρες) και βελτίωσε τη διαταραχή κίνησης στο ποντίκι 33]. Έχει αποδειχθεί ότι η αναισθησία με σεβοφλουράνιο προκαλεί γνωστική εξασθένηση ενεργοποιώντας την αυτοφαγία στον ιππόκαμπο νεαρών ποντικών [88]. Είναι ενδιαφέρον ότι η κουρκουμίνη ήταν σε θέση να ρυθμίσει την αυτοφαγία στα 300 mg/kg για έξι ημέρες και να αναστείλει την εξασθένηση της μνήμης σε ποντίκια που προκλήθηκε από το σεβοφλουράνιο [89]. Οι προστατευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης διερευνήθηκαν όταν χορηγήθηκε από το στόμα σε 6-υδροξυ ντοπαμίνη (6-OHDA)-ένα ζωικό μοντέλο PD που επάγεται.Οφέλη και παρενέργειες του cistanche tubulosaΟι νευροπροστατευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης σε (200 mg/kg) 2 εβδομάδες πριν και μετά την επέμβαση αξιολογήθηκαν με μορφολογικές και συμπεριφορικές αναλύσεις. Η κινητική λειτουργία αξιολογήθηκε τρεις εβδομάδες μετά την επέμβαση. Η κουρκουμίνη έχει βελτιώσει σημαντικά την ανώμαλη κινητική συμπεριφορά και έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει από τους μειωμένους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στη μέλαινα ουσία και στον πυρήνα του κερκοφόρου πταώματος, όπως αποδεικνύεται από την ανοσοαντιδραστικότητα της υδροξυλάσης τυροσίνης (TH).

Η ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση του 7-nAChR-εκλεκτικού ανταγωνιστή μεθυλ-ακονιτίνη ανέστρεψε αυτά τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα. Αυτό επιβεβαίωσε τη σημασία των 7-nAChRs στα αποτελέσματα που προκαλούνται από την κουρκουμίνη. Σε αυτή τη μελέτη, φάνηκε ότι η κουρκουμίνη έχει νευροπροστατευτική δράση στο μοντέλο της PD με 6-υδροξυ ντοπαμίνη({6-OHDA) αρουραίου μέσω ενός μηχανισμού με τη μεσολάβηση 7-nAChR [90]. Οι Zhang et al. έχουν δείξει ότι η έκφραση του G2385R-LRRK2 προκάλεσε νευροεκφυλισμό στο ανθρώπινο νευροβλάστωμα SH-SY5Y και στους πρωτογενείς νευρώνες ποντικού. Αυτή η νευροτοξικότητα που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της αποπτωτικής οδού. Η κουρκουμίνη, η οποία εμφανίζει αντιοξειδωτική δράση, έχει προστατεύσει σημαντικά από τον συνδυασμένο νευροεκφυλισμό που προκαλείται από το G2385R-LRRK2-μειώνοντας τα επίπεδα ROS των μιτοχονδρίων, την ενεργοποίηση της κασπάσης-3/7 και τη διάσπαση PARP και μειώνοντας τον κυτταρικό περιβαλλοντικό στρεσογόνο παράγοντα H , Ο, (Εικόνα 2). Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν νέα εικόνα για τους μηχανισμούς του νευροεκφυλισμού που σχετίζεται με το G2385R-LRRK2-και μια πιθανή θεραπευτική επίδραση της κουρκουμίνης σε ασθενείς με PD που φέρουν G2385R [91].

Εκτός από τους προαναφερθέντες νευροπροστατευτικούς μηχανισμούς κουρκουμίνης κατά της PD, ένα νέο αυξανόμενο ενδιαφέρον για τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου στην PD θα μπορούσε να εξηγήσει τις νευροπροστατευτικές ιδιότητες της κουρκουμίνης παρά την περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητά της. Στην πραγματικότητα, η κουρκουμίνη μπορεί να δράσει έμμεσα στο ΚΝΣ μέσω του άξονα μικροβίωσης-έντερου. Το πολύπλοκο αμφίδρομο σύστημα που παίζει ουσιαστικό ρόλο στην υγεία του εγκεφάλου δεν παραμένει πλήρως κατανοητό.

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η κουρκουμίνη αποκαθιστά τη δυσβίωση του μικροβιώματος του εντέρου. Η δυσβίωση ορίζεται ως μια σταθερή κατάσταση της μικροβιακής κοινότητας που συμβάλλει λειτουργικά στην αιτιολογία, τη διάγνωση ή τη θεραπεία της νόσου [92]. Ωστόσο, οι τροποποιήσεις της κουρκουμίνης από βακτήρια δεν σχηματίζουν πιο ενεργούς μεταβολίτες της κουρκουμίνης [93]. Αυτή η αμοιβαία αλληλεπίδραση θα μπορούσε να διατηρήσει ισορροπημένες φυσιολογικές λειτουργίες και να παίξει βασικό ρόλο στη νευροπροστασία και την πρόληψη της ανάπτυξης και εξέλιξης της PD. Παρά το αυξημένο, ερευνητικό ενδιαφέρον για τα μη κινητικά συμπτώματα που σχετίζονται με την PD, όπως η κατάθλιψη, το οσφρητικό έλλειμμα, η δυσκοιλιότητα, ο ύπνος και η διαταραχή συμπεριφοράς, οι επιδράσεις της κουρκουμίνης στην PD χρειάζονται περαιτέρω έρευνες.

Συνολικά, η κουρκουμίνη έδειξε πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στη θεραπεία της PD (Πίνακας S1) (βλ. Εικόνα 1). Ωστόσο, η διερεύνηση περισσότερων σκευασμάτων κουρκουμίνης in vivo μοντέλα και σε κλινικές δοκιμές θα παρείχε περαιτέρω πρόοδο στη χρήση της κουρκουμίνης ως προληπτικής θεραπείας για τον αποκλεισμό ή την επιβράδυνση της εμφάνισης της PD.

4. Η κουρκουμίνη ως θεραπευτικός υποψήφιος στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Η ΣΚΠ είναι μια χρόνια, νευροφλεγμονώδης, αυτοάνοση απομυελινωτική νόσος του ΚΝΣ σε νεαρούς ενήλικες που επηρεάζει εκατομμύρια ανθρώπους [94]. Η σκλήρυνση κατά πλάκας σχετίζεται με διάφορες παθοφυσιολογικές διεργασίες, όπως χρόνια φλεγμονή, αλλοιωμένο ανοσοποιητικό σύστημα, παραβίαση του BBB ως υποτροπιάζοντα-διαλείποντα επεισόδια (RR), διήθηση μεγάλου αριθμού λευκοκυττάρων, οξειδωτικό στρες, απομυελίνωση που κατά συνέπεια οδηγεί σε αξονική και νευρωνική βλάβη, επαναμυελίνωση και ενεργοποίηση συστημάτων επισκευής [95-98]. Αν και η υποκείμενη αιτία της ΣΚΠ είναι ακόμα άγνωστη, οι επιστήμονες πιστεύουν ότι η ΣΚΠ είναι μια πολυπαραγοντική νόσος που περιλαμβάνει έναν συνδυασμό γενετικών, περιβαλλοντικών και αυτοανοσολογικών παραγόντων που συμβάλλουν στον κίνδυνο ανάπτυξης ΣΚΠ [99]. Η αρχική φάση της φλεγμονής χαρακτηρίζεται από τη συμβολή των IL-22, IL-17 και Τ κυττάρων που οδηγεί στην ενεργοποίηση ενός φλεγμονώδους καταρράκτη και άλλων παθοφυσιολογικών χαρακτηριστικών της ΣΚΠ, που είναι η αιτία της απομυελίνωσης και αξονική βλάβη [100].

Μέχρι σήμερα, είναι διαθέσιμη μόνο συμπτωματική θεραπεία για τη σκλήρυνση κατά πλάκας, η οποία επικεντρώνεται στη θεραπεία υποτροπών και την ύφεση επεισοδίων ασθένειας. Η τρέχουσα θεραπεία της ΣΚΠ είναι γνωστή ως θεραπεία τροποποίησης της νόσου (DMT) στην οποία έχουν αναπτυχθεί διάφορες ενώσεις. Οι περισσότερες από αυτές τις θεραπείες είναι ανοσοτροποποιητικές ενώσεις, εγκεκριμένες για τη θεραπεία διαφορετικών τύπων ΣΚΠ και στοχεύουν σε διαφορετικές παθοφυσιολογικές οδούς [101,102]. Άλλες θεραπευτικές στρατηγικές χρησιμοποιούνται που περιλαμβάνουν τη χρησιμοποιούμενη θεραπεία με βλαστοκύτταρα, όπως η αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) και οι μονοκλωνικές θεραπείες που καταστρέφουν τα Β κύτταρα [102]. Οι υποτροπές είναι το κυρίαρχο κλινικό χαρακτηριστικό του RRMS, αλλά συμβαίνουν επίσης στην αρχική φάση της δευτερογενούς προϊούσας ΣΚΠ [103]. Η επιλογή μιας στρατηγικής θεραπείας για την υποτροπιάζουσα και διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RRMS), που υπάρχει στο 85-90 τοις εκατό των ασθενών με ΣΚΠ, παραμένει αμφιλεγόμενη [104]Αυτό οφείλεται στη μεταβλητότητα των συσχετιζόμενων συμπτωμάτων με την ΠΣ για κάθε άτομο. Παρά τις πολυάριθμες διαθέσιμες θεραπείες, έχουν τεθεί νέες προκλήσεις σχετικά με τον προσδιορισμό της κατάλληλης θεραπευτικής στρατηγικής για κάθε μεμονωμένη περίπτωση. Επιπλέον, το προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για αυτές τις ενώσεις, καθώς και η κατανόηση των πιθανών παρενεργειών παραμένουν προκλητικές. Οι παρενέργειες, οι αποτυχίες της θεραπείας, οι αναφορές τοξικότητας και το υψηλό κόστος των σημερινών χημικών φαρμάκων είναι παράγοντες που ευνοούν την εξέταση των φαρμακευτικών φυτών, συμπεριλαμβανομένης της κουρκουμίνης, για θεραπευτικούς σκοπούς. Έχουν εντοπιστεί πρόσφατα αρκετές ιδιότητες της κουρκουμίνης, μερικές από τις οποίες μπορεί να είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία της ΣΚΠ, ιδιαίτερα οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές της αναστέλλοντας την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών (Εικόνα 1)[103]. Εδώ, θα εξετάσουμε τις διάφορες ιδιότητες και τα κύρια αποτελέσματα της κουρκουμίνης για τη θεραπεία της ΣΚΠ (Πίνακας S1). Δεδομένου του απαραίτητου ρόλου των αστροκυττάρων στη βελτίωση και την ανάρρωση από τη σκλήρυνση κατά πλάκας, η κυτταρική σειρά ανθρώπινων αστροκυττάρων (U373-MG) χρησιμοποιήθηκε ως το κυτταρικό μοντέλο της ΣΚΠ σε προηγούμενη μελέτη [105]. Σε κύτταρα που υποβλήθηκαν σε προεπεξεργασία με LPS, η κουρκουμίνη μείωσε την απελευθέρωση της δραστηριότητας τόσο της IL6 όσο και της MMP9, αν και δεν επηρέασε ούτε τα επίπεδα ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα (IGF)-1 ούτε τα επίπεδα του mRNA της νευροτροφίνης-3. Αυτό υποστηρίζει την αντιφλεγμονώδη δράση της κουρκουμίνης στα αστροκύτταρα στο ΚΝΣ[106]. Η πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ) που παρήχθη με ένεση μυελίνης σε ποντίκια χρησιμοποιήθηκε ως πειραματικό μοντέλο για τη μελέτη της ΣΚΠ. Το ενδιαφέρον για την κουρκουμίνη ως δυνητικό θεραπευτικό υποψήφιο για ΣΚΠ αυξάνεται επίσης. Είναι ενδιαφέρον ότι τα πρόσφατα ευρήματα σχετικά με τις επιδράσεις της κουρκουμίνης σε μοντέλα EAE αρουραίων Lewis έδειξαν ότι το πολυμερισμένο nanoCUR (PNC) που χορηγήθηκε σε δόση 12,5 mg/kg είχε αποτελεσματικό θεραπευτικό αποτέλεσμα με σημαντικές επιδράσεις στις βαθμολογίες EAE και έδειξε μηχανισμούς επιδιόρθωσης της μυελίνης. Στην πραγματικότητα, το PNC αύξησε τη μυελίνωση μέσω ενός ενισχυμένου μηχανισμού επιδιόρθωσης που επάγει ενισχυμένους νευροτροφικούς παράγοντες. Επιπλέον, ανέστρεψε την επαγόμενη από την ΕΑΕ νευροφλεγμονή αναστέλλοντας την προφλεγμονώδη γονιδιακή έκφραση NF-kB, IL{-1, IL-17, TNF-, MCP-1 και αυξάνοντας την αντιφλεγμονώδη γονιδιακή έκφραση IL-4, IL-10, FOXP3 και TGF-. Επιπλέον, το PNC ρυθμίζει την έκφραση δεικτών οξειδωτικού στρες. Το πιο ενδιαφέρον είναι ότι η προ-θεραπεία με PNChas αύξησε τους δείκτες προγονικών κυττάρων και καθυστέρησε την ανάπτυξη EAE [27,107,108]. Δεδομένης της σημασίας των ολιγοδενδροκυττάρων και των ανώριμων προγόνων τους, που αποτελούν σημαντικούς στόχους για θεραπευτικές στρατηγικές για τη θεραπεία απομυελινωτικών ασθενειών, μελετήθηκαν οι επιδράσεις της κουρκουμίνης στα ολιγοδενδροκύτταρα. Η διερεύνηση των επιδράσεων της κουρκουμίνης στη διαφοροποίηση των προγονικών ολιγοδενδροκυττάρων (OP), ιδιαίτερα σε φλεγμονώδεις νόσους, έδειξε ότι η κουρκουμίνη βελτιώνει τη διαφοροποίηση των OP μέσω της αυξημένης έκφρασης των δεικτών που σχετίζονται με διαφορετικά αναπτυξιακά στάδια. Η κουρκουμίνη μπόρεσε να ενεργοποιήσει το PPAR-y σε OP δείχνοντας μια εξαρτώμενη από την κουρκουμίνη πυρηνική μετατόπιση του PPAR- 【109】. Η ικανότητα της κουρκουμίνης να προάγει τη διαφοροποίηση των OP σε (ανώριμα ολιγοδενδροκύτταρα) OLs περιλάμβανε διάφορους μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης των PPAR-y και ERK1/2 και την πρόληψη των δηλητηριωδών επιδράσεων που προκαλούνται από τον TNF- -. Μια πρόσφατη μελέτη επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα της νανοσκευάσματος της κουρκουμίνης στα φλεγμονώδη χαρακτηριστικά σε ασθενείς με ΣΚΠ. Πράγματι, η κουρκουμίνη μείωσε σημαντικά την έκφραση των miRNAs συμπεριλαμβανομένων των miR{-145, miR{-132 και miR-16, καθώς και φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. Από την άλλη πλευρά, το nanoCUR έχει προκαλέσει σημαντική αύξηση στα επίπεδα έκφρασης του Sox2, Sirtuin -1, Foxp3 και PDCD1. Επιπλέον, τα επίπεδα έκκρισης IFN-, CCL2 και CCL5 μειώθηκαν δραστικά στην ομάδα ασθενών που έλαβαν κουρκουμίνη σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου [110]. Τα κύτταρα T helper 1 (Th1) και T helper 17 (Th17) εμπλέκονται στην παθογένεση της ΣΚΠ και πιστεύεται ότι είναι θεραπευτικοί στόχοι [111] (βλ. Εικόνα 2). Πρόσφατη έρευνα σε μοντέλα EAE και ασθενείς με ΣΚΠ τόνισε τον κρίσιμο ρόλο των κυττάρων Th17 στη μεσολάβηση της αυτοάνοσης νευροφλεγμονής. Το Th17, η προφλεγμονώδης γενεαλογία των τελεστών Th κυττάρων πιστεύεται ότι είναι ο πιο σημαντικός παραγωγός κυτοκινών της IL17 [112]. Ως εκ τούτου, αυτά τα κύτταρα εμπλέκονται στην απομυελίνωση και τον αξονικό/νευρωνικό εκφυλισμό. Είναι ενδιαφέρον ότι σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, η αναλογία των κυττάρων Th17 και το επίπεδο έκφρασης του RORyt και της IL-17 μειώθηκαν σημαντικά σε ασθενείς με ΣΚΠ που έλαβαν εβδομαδιαίες ενέσεις ιντερφερόνης -1a (Actovex) και συμπληρώθηκαν με NanoCUR για 6 μήνες [113]. Κατά κύριο λόγο, οι βαθμολογίες EDSS στην ομάδα ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν συμπλήρωμα με nanoCUR έδειξαν καλύτερη ποιότητα σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Συνολικά, το nanoCUR μπορεί να αναστείλει την εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με MS. Συμπερασματικά, το nanoCUR θα μπορούσε ενδεχομένως να θεωρηθεί ως ένας νευροπροστατευτικός παράγοντας έναντι της εξέλιξης της ΣΚΠ, στοχεύοντας κυρίως στις φλεγμονώδεις ιδιότητες της ΣΚΠ. Άλλες μελέτες που χρησιμοποιούν μοντέλα EAE έχουν προτείνει τον κεντρικό ρόλο των CD4 συν ρυθμιστικών Τ(Treg) κυττάρων στην παθογένεση και την έξαρση της ΣΚΠ [114-117]. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η συχνότητα και η κατασταλτική λειτουργία των κυττάρων Treg είναι μειωμένη σε ασθενείς με ΣΚΠ[118,119]. Μια άλλη πρόσφατη μελέτη των Dolati et al. περιέγραψε τις επιδράσεις του nanoCUR στη λειτουργία και τη συχνότητα του Treg σε ασθενείς με ΣΚΠ. Μια ομάδα από αυτούς έλαβε αποτελέσματα κάψουλας nanoCUR για τουλάχιστον έξι μήνες, μια άλλη ομάδα έλαβε εικονικό φάρμακο ως ομάδα ελέγχου. Αυξημένη συχνότητα κυκλοφορίας Treg με υψηλότερη έκφραση του FoxP3 έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΣΚΠ. Συνολικά, η νανοσκεύασμα κουρκουμίνης μπόρεσε να μειώσει τη βαθμολογία EDSS σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας σε σύγκριση με την αρχική τιμή, υποδηλώνοντας ανάκαμψη από συμβάντα υποτροπής και όχι πραγματική βελτίωση. Με βάση τα παραπάνω αποτελέσματα, διαπιστώθηκε ότι το nanoCUR θεωρείται ανοσοτροποποιητικός παράγοντας ρυθμίζοντας τη λειτουργία της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος και αποτρέποντας την αυτοαντιδραστικότητα ρυθμίζοντας την αναλογία και τη λειτουργία των κυττάρων Treg σε ασθενείς με MS [120]. Αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι το nanoCUR είναι σε θέση να αποκαταστήσει τη συχνότητα και τη λειτουργία των κυττάρων Treg σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας, τονίζοντας τους αναδυόμενους θεραπευτικούς μηχανισμούς της κουρκουμίνης στη θεραπεία της ΣΚΠ ως στρατηγική για την προώθηση της επαναμυελίνωσης.

5. Οι Θεραπευτικές Επιδράσεις της Κουρκουμίνης στο Πολύμορφο Γλοιοβλάστωμα

Το γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι το πιο επιθετικό διάχυτο γλοίωμα της αστροκυτταρικής γενεαλογίας και ταξινομείται ως γλοίωμα βαθμού IV σύμφωνα με την ταξινόμηση του ΠΟΥ [121]. Το GBM είναι ο πιο κοινός κακοήθης πρωτοπαθής όγκος εγκεφάλου και αντιπροσωπεύει το 54 τοις εκατό όλων των γλοιωμάτων και το 16 τοις εκατό όλων των πρωτοπαθών όγκων του εγκεφάλου [122]. Το GBM παραμένει ένας ανίατος όγκος με ποσοστό επιβίωσης 14-15μήνων μετά τη διάγνωση [123,124]. Παρά την πρόοδο στη χειρουργική εκτομή, η πρόγνωση για ασθενείς με GBM παραμένει κακή και δυσάρεστη [125]. Η τυπική προσέγγιση για τη θεραπεία GBM είναι η μέγιστη χειρουργική εκτομή που ακολουθείται από καθημερινή μετεγχειρητική ακτινοβολία και χημειοθεραπεία. Το Temozolomide, ένας από του στόματος αλκυλιωτικός παράγοντας που μπορεί να διασχίσει το BBB, είναι η πιο κοινή θεραπεία πρώτης γραμμής για το GBM μετά από χειρουργική επέμβαση. Χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία [126].

Δεδομένης της επεμβατικής φύσης του μεταστατικού δυναμικού του GBM, η πλήρης εκτομή του όγκου είναι δύσκολη. Πολλοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα αυτών των συνδυασμένων θεραπειών, συμπεριλαμβανομένης της κακής στοχευόμενης στον εγκέφαλο αποτελεσματικότητας και της αντίστασης σε πολλαπλά φάρμακα (MDR), η οποία προκαλεί τα κύτταρα GBM να παρουσιάζουν σημαντικά κακή απόκριση μονοθεραπείας ακόμη και όταν υποτροπιάζουν από την περιθωριακή κοιλότητα που έχει αφαιρεθεί. Στην πραγματικότητα, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου χημειοθεραπείας temozolomide (TMZ) συχνά περιορίζεται από την αντοχή στο φάρμακο και τις ολοένα και πιο δυσμενείς επιπτώσεις [128,129]. Ως εκ τούτου, η θεραπεία GBM παραμένει προκλητική όταν υπάρχει επείγουσα ανάγκη βελτίωσης των αποτελεσμάτων χημειοθεραπείας και εντοπισμού νέων πιθανών στόχων για τη θεραπεία GBM.

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η κουρκουμίνη όχι μόνο έχει αντικαρκινική δράση στον καρκίνο του πνεύμονα, του ορθού και του μαστού, κυρίως λόγω των αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων της, αλλά και επειδή αυξάνει την αποτελεσματικότητα της ακτινοβολίας και της χημειοθεραπείας, οδηγώντας σε βελτίωση της την επιβίωση καθώς και την έκφραση των αντιμεταστατικών πρωτεϊνών[130] και τη μείωση, ταυτόχρονα, των παρενεργειών τους[131-134]. Είναι ενδιαφέρον ότι η κουρκουμίνη ενισχύει και πυροδοτεί την αποπτωτική δραστηριότητα έναντι των καρκινικών κυττάρων που εμπλέκουν την εγγενή και την εξωγενή οδό όπως περιγράφηκε προηγουμένως [10,135]. Επομένως, ένας συνδυασμός κουρκουμίνης με χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία θα μπορούσε να προκαλέσει την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων στη χημειοθεραπεία ή την ακτινοθεραπεία και να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων χημειοθεραπείας. Πράγματι, η έκφραση της κασπάσης-3 και του Bax αυξήθηκε, αλλά η έκφραση των κυττάρων Bcl-2 και HIF1 σε U251 μειώθηκε μετά από θεραπεία με κουρκουμίνη 20 και 30 μΜ. Η έκφραση τόσο του HIF-1 όσο και του ENO1 στα κύτταρα U251 μειώθηκε. Σε συνθήκες υποξίας, το HIF-1 μπορεί να λειτουργήσει ως ο κύριος μεταγραφικός παράγοντας που ενεργοποιεί τα κωδικοποιημένα γλυκολυτικά ένζυμα συμπεριλαμβανομένου του ENO1.

Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η αυξημένη γλυκόλυση θεωρείται μία από τις μεταβολικές ιδιότητες του GBM [136]. Η ενολάση είναι ένα σημαντικό γλυκολυτικό ένζυμο και το ENO1 είναι η κύρια ισομορφή του, η οποία εκφράζεται σε GBM. Στην ίδια μελέτη, το ENO1 μειώθηκε με αποτέλεσμα την καταστολή της ανάπτυξης, της μετανάστευσης και της διεισδυτικής εξέλιξης των κυττάρων του γλοιώματος. Συμπερασματικά, το ENO1 θα μπορούσε να είναι ένα πιθανό γονίδιο στόχος για την κουρκουμίνη και οι αντικαρκινικοί μηχανισμοί του θα μπορούσαν να σχετίζονται με γλυκολυτικά και αποπτωτικά μονοπάτια [137]. Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώθηκαν από πρόσφατα ερευνητικά δεδομένα που δείχνουν ότι τόσο η νανομικέλλα-κουρκουμίνη όσο και η κουρκουμίνη σε συνδυασμό με το Erlotinib μειώνουν τη βιωσιμότητα, τη μετανάστευση και την εισβολή των ανθρώπινων κυττάρων γλοιοβλαστώματος U87 in vitro. Τόσο η εισβολή όσο και η μετανάστευση παίζουν σημαντικό ρόλο στη μετάσταση του καρκίνου. Είναι ενδιαφέρον ότι η έκφραση των παραγόντων που σχετίζονται με την αγγειογένεση συμπεριλαμβανομένων των VEGF, HIF-1, bFGF και Cox-2 μειώθηκε σημαντικά στα ανθρώπινα κύτταρα γλοιοβλαστώματος U87. Από την άλλη πλευρά, η κουρκουμίνη μόνη της ή σε συνδυασμό με Erlotinib αύξησε την έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την αυτοφαγία (LC3-I, LC3-I και Beclin1) και ρυθμίζει την έκφραση των προ-αποπτωτικών παραγόντων Bax, Caspase 8 και Bcl-2 με το προφλεγμονώδες NF-kB (βλ. Εικόνα 2) [138].

Επιπλέον, η έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τα μονοπάτια Wnt όπως η κυκλίνη D1, ZEB1, -κατενίνη και Twist φάνηκε σημαντικά μειωμένη από την κουρκουμίνη [139]. Σε μοριακό επίπεδο, η κουρκουμίνη έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό του πολλαπλασιασμού των κυττάρων GBM μέσω της οδού σηματοδότησης AKT/mTOR και αυξάνει την έκφραση PTEN. Τα πειράματα in vitro αυτής της μελέτης έχουν επιβεβαιώσει σταθερά ότι η κουρκουμίνη αναστέλλει τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων U251 που προέρχονται από ένα ανθρώπινο κακοήθη πολύμορφο γλοιοβλάστωμα και διεγείρει την απόπτωση [140].

Έχουν προταθεί διάφορες προσεγγίσεις για την επίτευξη βελτιωμένης διείσδυσης BBB και αποτελεσματικής ενδοκεφαλικής απελευθέρωσης φαρμάκου και για την παροχή αποτελεσματικών, στοχευμένων θεραπευτικών παραγόντων για το GBM. Σε αυτές τις προσεγγίσεις, η κουρκουμίνη ενθυλακώθηκε σε δενδριμερή πολυαμιδοαμίνης (PAMAM) τροποποιημένης επιφάνειας τέταρτης γενιάς. Ιδιαίτερα, η in vitro χρήση εγκλεισμένης κουρκουμίνης σε θεραπευτικές δόσεις έχει μειώσει σημαντικά τη βιωσιμότητα διαφόρων κυττάρων γλοιοβλαστώματος από τρία διαφορετικά είδη (U98, F98 και GL261)[141]. Είναι γνωστό ότι τα καρκινικά κύτταρα απαιτούν υψηλή οξειδωτική κατάσταση προκειμένου να διατηρηθεί η ανάπτυξη και ο πολλαπλασιασμός τους. Όπως περιγράφηκε παραπάνω, η κουρκουμίνη είναι μια θρεπτική ένωση γνωστή για τις αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές της δράσεις και ως εκ τούτου θα μπορούσε να είναι ένας νέος εναλλακτικός υποψήφιος για τη θεραπεία της καταστροφικής GBM. Ωστόσο, η αξιολόγηση της δυνατότητας της κουρκουμίνης για το GBM συνδέεται με άλλες υπάρχουσες θεραπείες, αλλά απαιτεί μελλοντική in vivo μελέτη με μοντέλα γλοιοβλαστώματος τρωκτικών. Για να βελτιωθεί η διείσδυση του BBB και να επιτευχθεί αποτελεσματική χορήγηση φαρμάκου στο γλοιοβλάστωμα ποντικού, χρησιμοποιήθηκε ένα νανομκύτταρο μειωτικής ευαισθησίας (DOX/RVG-CSC) με κατευθυνόμενο από πεπτίδιο παράγωγο γλυκοπρωτεϊνών ιού λύσσας (RVG), φορτωμένο με δοξορουβικίνη και υποβοηθούμενη από κουρκουμίνη. Η κατάλληλη χορήγηση κουρκουμίνης διεγείρει τη συνολική επαναπόλωση της μικρογλοίας, η οποία με τη σειρά της διεγείρει τον μετασχηματισμό των κυττάρων GBM από μια ανοσοκατασταλτική κατάσταση M2 σε έναν ευαίσθητο φαινότυπο M1[142]. Λόγω της μοναδικής μικροπεριβαλλοντικής συμβατότητας και της συγγένειάς της με τα ενδοεγκεφαλικά γλοιώματα, η θειική χονδροϊτίνη (CHS) χρησιμοποιήθηκε ως υδρόφιλο τμήμα [143] και συζεύχθηκε με την κουρκουμίνη μέσω δισουλφιδικών δεσμών. Αυτό οδήγησε σε αυθόρμητα αυτοσυναρμολογούμενα πολυμερή μικκύλια πυρήνα-κελύφους στο νερό. Το DOX/RVG-CSC με τη μεσολάβηση RVG διεισδύει στο BBB, φτάνει στις περιοχές-στόχους του κυττάρου όγκου και στη συνέχεια, μετά από διέγερση από υψηλή συγκέντρωση γλουταθειόνης στο GBM, απελευθερώνει το δραστικό φάρμακο [144]. Επιπλέον, πρόσφατα ευρήματα δείχνουν ότι η κουρκουμίνη μπορεί να διαδραματίσει ουσιαστικό ρόλο στην εξάλειψη των υπολειμματικών κυττάρων GMB διεγείροντας το ανοσοποιητικό σύστημα [145,146].

Αυτός ο αναδυόμενος ρόλος της κουρκουμίνης στο πλαίσιο της GBM διερευνήθηκε μέσω μιας σειράς μηχανιστικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν σε μοντέλα ποντικιών της GBM. Πιο πρόσφατα, οι Baidoo et al. έχουν μελετήσει τη χρήση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος σε μια θεραπευτική προσέγγιση για την εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων. Ανακάλυψαν ότι οι όγκοι φέρουν μακροφάγα και μικρογλοία στις κόγχες τους, αλλά κυρίως στην κατάσταση της Μ2 που προάγει τον όγκο υπό τον έλεγχο κυτοκινών που απελευθερώνονται από όγκο. Το πιο αξιοσημείωτο εύρημα που προκύπτει από τα αποτελέσματά τους είναι ότι η κουρκουμίνη προκάλεσε την επαναπόλωση των μακροφάγων που σχετίζονται με τον όγκο (TAM) στον ογκοκτόνο M1 φαινότυπο που παράγει μονοξείδιο του αζώτου (NO). Αυτός ο διακόπτης M2→M1 περιλάμβανε την καταστολή του STAT με τη μεσολάβηση κουρκουμίνης-3 και την επαγωγή και ενεργοποίηση του STAT-1. Αυτό στρατολογεί τα ενεργοποιημένα φυσικά κύτταρα φονιάς (NK) και το κυτταροτοξικό Τ (Tc) στον όγκο και κατά συνέπεια εξαλείφει τόσο τα καρκινικά κύτταρα όσο και τα καρκινικά βλαστοκύτταρα. Ως εκ τούτου, αυτή η προσέγγιση μπορεί να παρέχει μια γενική στρατηγική για την καταπολέμηση της GBM, αλλά απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την καλύτερη κατανόηση των επιπτώσεων διαφόρων σχετικών παραγόντων στις οδούς κουρκουμίνης-αντικαρκινικής [147-150]. Επιπλέον, αυτό άνοιξε την προοπτική της κλινικής δοκιμής Φάσης Ι/ΙΙ σε ασθενείς με GBM για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με βάση την κουρκουμίνη για την πρόκληση επαναπόλωσης των TAM.

Συνοπτικά, η κουρκουμίνη είναι σε θέση να διαμορφώνει μονοπάτια που σχετίζονται με το GBM. Για παράδειγμα, η κουρκουμίνη καταστέλλει την ανάπτυξη του όγκου μπλοκάροντας μονοπάτια που προωθούν τον όγκο NF-kB, στόχος PI3k/Akt/θηλαστικού της ραπαμυκίνης (PI3K/Akt/mTOR), η κινάση Janus/μετατροπείς σήματος και οι ενεργοποιητές της μεταγραφής (JAK/STAT3) και το μιτογόνο -ενεργοποιημένα μονοπάτια πρωτεϊνικής κινάσης, ενώ τα κύρια γονίδια καταστολής όγκου (δηλαδή, p53 και p21 και κασπάση) ρυθμίστηκαν προς τα πάνω [151].

Σε συμφωνία με όλα τα in vitro ευρήματα της κουρκουμίνης, έχουν αναφερθεί και άλλες ευεργετικές in vivo επιδράσεις της κουρκουμίνης στο GBM (Πίνακας S1), συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της κυτταρικής μετανάστευσης που εξαρτάται από τις μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMP) και του επεμβατικού κυτταρικού πολλαπλασιασμού, που στη συνέχεια οδήγησε σε μειωμένο όγκο όγκου και, ταυτόχρονα, μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης[137].

Όλες οι επιδράσεις της κουρκουμίνης που συζητήθηκαν υποδεικνύουν ότι οι λειτουργίες/δραστηριότητες των κυττάρων γλοιοβλαστώματος διαμορφώνονται και η εξέλιξή τους καθυστερεί (Εικόνα 1). Ωστόσο, το προφίλ του γονιδιώματος των όγκων του γλοιοβλαστώματος και ο προσδιορισμός συγκεκριμένων στόχων κουρκουμίνης για θεραπεία GBM παραμένουν σημαντικές για την κατανόηση των φαρμακολογικών μηχανισμών της και, το πιο σημαντικό, μπορεί να παρέχει μια θεωρητική βάση για την ορθολογική χρήση της κουρκουμίνης στην κλινική πράξη. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο περαιτέρω έρευνας για μια τελική τελική έκθεση σχετικά με τις θεραπευτικές επιδράσεις της κουρκουμίνης στην κλινική πρακτική μόνη της ή σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα. Οι πιθανές έμμεσες επιπτώσεις στην υγεία του εγκεφάλου και στην πρόληψη του γλοιοβλαστώματος μέσω του άξονα εντέρου-εγκεφάλου απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση.

6. Κουρκουμίνη και επιληψία

Οι ασθένειες του ΚΝΣ αποτελούν σήμερα ένα σημαντικό κοινωνικό και ατομικό πρόβλημα. Ειδικότερα, τα τελευταία επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι η επιληψία αποτελεί μια ολοένα και πιο διαδεδομένη ομάδα ασθενειών παγκοσμίως. Για το λόγο αυτό, με τα χρόνια, όλο και περισσότερα φάρμακα και θεραπείες έχουν αναπτυχθεί για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων και της συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων. Ωστόσο, πολλά από αυτά τα φάρμακα έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά, αλλά είναι επίσης υπεύθυνα για σοβαρές και συχνές παρενέργειες. Στην πραγματικότητα, πολλά φαρμακευτικά φυτά έχουν μελετηθεί πρόσφατα, και η κουρκουμίνη είναι ένα από αυτά. Η κουρκουμίνη φαίνεται να παίζει ρόλο στη ρύθμιση των επιπέδων μονοαμίνης του εγκεφάλου και αυτό θα υποδηλώνει πιθανές προστατευτικές επιδράσεις στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων και στη γνωστική εξασθένηση (ιδιαίτερα όσον αφορά τις διαταραχές μνήμης). Η κουρκουμίνη έχει αποδειχθεί ότι έχει αντιοξειδωτική δράση 10 φορές μεγαλύτερη από τη βιταμίνη Ε και αντιπροσωπεύει μια έγκυρη εναλλακτική στην ίδια τη βιταμίνη Ε [152].

Η κουρκουμίνη είναι πράγματι ικανή να αναστέλλει τη μεταγραφή με τη μεσολάβηση NF-kB, τις φλεγμονώδεις κυτοκίνες, το επαγόμενο iNOS και το Cox-2 με αποτέλεσμα τις αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές της[153]. Αυτές οι ιδιότητες υποδηλώνουν το ρόλο του στη νευροπροστασία και τη νευροτροποποίηση στις διαδικασίες επιληπτογένεσης που περιγράφονται (Πίνακας S1) (Εικόνα 1).

Η αντιεπιληπτική δράση της κουρκουμίνης θα μπορούσε επίσης να επιτευχθεί μέσω της ανοδικής ρύθμισης των αντιφλεγμονωδών γονιδίων όπως το γονίδιο βήτα υπομονάδας υποδοχέα της ιντερλευκίνης-10 και ο συνδέτης χημειοκίνης16(CXCL16), CXCL17 και NCSTN[154]. Πρόσφατες προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η κουρκουμίνη μπορεί να διαδραματίσει χρήσιμο ρόλο στην επιληψία και τις σχετικές διαταραχές χωρίς παρενέργειες ή ανεπιθύμητες ενέργειες [155,156]. Ορισμένες πειραματικές μελέτες που βασίζονται στο μοντέλο της επαγόμενης επιληψίας έχουν αναφέρει την αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης στην καθυστέρηση ή την πλήρη αναστολή της έναρξης των κρίσεων [157].

Η κουρκουμίνη έχει επίσης προταθεί ότι παίζει ρόλο στον προσδιορισμό της καθοδικής ρύθμισης ορισμένων πρωτεϊνών διαύλων (CACNA1A και GABRD), με αποτέλεσμα την επακόλουθη αναστολή των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από FeClg (Εικόνα 2). Η χορήγηση κουρκουμίνης αναπαράγει ανθρώπινα μοντέλα μετατραυματικής επιληψίας [158]. Η μικρονισμένη κουρκουμίνη έχει δείξει αποτελεσματικότητα συγκρίσιμη με εκείνη του αντιεπιληπτικού φαρμάκου βαλπροϊκού στην αναστολή των τονικοκλονικών κρίσεων σε μοντέλα επιληψίας που προκαλούνται από PTZ τόσο σε προνύμφες όσο και σε ενήλικα ζέβρα [159]. Σε μια άλλη μελέτη, η αξιολόγηση της αντιφλεγμονώδους και αντισπασμωδικής δράσης της κουρκουμίνης μετά από υψηλές δόσεις FeCl. που χορηγήθηκε με τη δίαιτα και μετρήθηκε σε μέρη ανά εκατομμύριο (1500 ppm) έδειξε ανώτερη αποτελεσματικότητα στην αναστολή γενικευμένων κρίσεων σε σύγκριση με χαμηλές δόσεις (500 ppm)[160].

Σε ένα μοντέλο δοκιμής ηλεκτροσόκ αυξανόμενης τάσης σε ποντίκια, η κουρκουμίνη σε δόση 100 mg/kg από του στόματος αύξησε τον ουδό επιληπτικών κρίσεων τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια επιληψία (για 21 ημέρες) [161]. Αυτή η επίδραση είναι συγκρίσιμη με τη χορήγηση φαινυτοΐνης (25 mg/kg PO)[161]. Σε αυτή τη μελέτη, διαπιστώθηκε μείωση της θνησιμότητας ακόμη και με χρόνια χορήγηση κουρκουμίνης, εξηγώντας την αντισπασμωδική δράση αυτής της ουσίας. Περαιτέρω προκλινικές μελέτες επιβεβαίωσαν την αντισπασμωδική και αντιφλεγμονώδη δράση του. Επιπλέον, βρέθηκε ότι η κουρκουμίνη παίζει προστατευτικό ρόλο στην αναστροφή διαφόρων αλλαγών του οξειδωτικού στρες που σχετίζονται με τη διέγερση της πιλοκαρπίνης [162]. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώθηκαν επίσης από μια άλλη μελέτη που αξιολόγησε δόσεις κουρκουμίνης μεταξύ 10 και 300 mg/kg, οι οποίες βρέθηκαν χρήσιμες στη μείωση των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από την πιλοκαρπίνη [163]

Η κουρκουμίνη έχει δείξει τα αποτελέσματά της και στην επιληπτική κατάσταση. Πράγματι, η μελέτη των Gupta et al.[164], προέβλεψε τη χορήγηση κουρκουμίνης σε εύρος δόσης 50-200mg/kg περίπου 30 λεπτά πριν από τη διέγερση με καϊνικό οξύ. Οι συγγραφείς αυτής της μελέτης παρατήρησαν την προστατευτική δράση της κουρκουμίνης στην αύξηση του λανθάνοντος χρόνου έναρξης των κρίσεων όταν χορηγείται σε δόσεις μεταξύ 100 και 200 ​​mg/kg. Η ίδια ομάδα έδειξε στατιστικά σημαντική μείωση στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων [164]. Οι χαμηλότερες δόσεις δεν έδειξαν κλινική αποτελεσματικότητα. Η ανάλυση του εγκεφάλου των ζώων έδειξε στη συνέχεια πώς οι μακροχρόνιες κρίσεις αύξησαν τα επίπεδα MDA και μείωσαν τα επίπεδα γλουταθειόνης. Αυτό το αποτέλεσμα μπορούσε να αντιστραφεί μόνο με δόσεις 100 και 200 ​​mg/kg κουρκουμίνης. Οι χαμηλότερες δόσεις δεν ήταν κλινικά χρήσιμες [164].

Η κουρκουμίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική στη μείωση της γνωστικής έκπτωσης και του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από τη χρόνια χρήση αντιεπιληπτικών φαρμάκων όπως η φαινοβαρβιτάλη και η καρβαμαζεπίνη που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη [165].

Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης σε διαταραχές που σχετίζονται με την επιληψία επιβεβαιώθηκε επίσης από μελέτες με αρσενικούς αρουραίους Wistar στη μέθοδο που προκαλείται από PTZ. Σε αυτή τη μελέτη, η χορήγηση 300 mg/kg κουρκουμίνης είχε ως αποτέλεσμα τόσο τη βελτίωση της έναρξης των επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από PTZ και τη μείωση του οξειδωτικού στρες και τη μείωση της γνωστικής έκπτωσης [165].

Όπως είναι γνωστό, η χρόνια χορήγηση ορισμένων αντιεπιληπτικών φαρμάκων όπως η καρβαμαζεπίνη και η φαινοβαρβιτάλη μπορεί να προκαλέσει γνωστική έκπτωση που πιστεύεται ότι προκαλείται από το οξειδωτικό στρες. Η κουρκουμίνη, όταν χορηγείται μαζί με αυτά τα αντιεπιληπτικά φάρμακα έχει αποδειχθεί ότι αναστρέφει αυτή τη γνωστική έκπτωση καθώς και τις παραμέτρους του οξειδωτικού στρες [165]

Άλλες μελέτες, που εξέτασαν την αποτελεσματικότητα της κουρκουμίνης σε νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της γνωστικής έκπτωσης, έδειξαν ότι δεν παρατηρήθηκε εξέλιξη της γνωστικής έκπτωσης σε ποντίκια που έλαβαν κουρκουμίνη σε σύγκριση με τη γνωστική έκπτωση στα ποντίκια που έλαβαν φαινυτοΐνη [166]. Η έγχυση πιπερίνης μαζί με κουρκουμίνη θα μπορούσε να βελτιώσει τη βιοδιαθεσιμότητά της και να κάνει την αντιεπιληπτική της δράση ακόμη πιο αποτελεσματική [167].

Αυτές οι μελέτες είναι πολύ ενθαρρυντικές και αντιπροσωπεύουν τη βάση για μελλοντική έρευνα, παρόλο που υπάρχουν όρια τόσο όσον αφορά τη δύσκολη αναπαραγωγιμότητα των ανθρώπινων επιληπτογονικών δικτύων ξεκινώντας από πειραματικά μοντέλα όσο και τη δυσκολία μετατροπής των δόσεων που χορηγούνται σε πειραματικά μοντέλα σε δόσεις για τον άνθρωπο.

7. Συμπεράσματα

Η φυσική ένωση Κουρκουμίνη έχει αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και έχει προστατευτικά αποτελέσματα δρώντας σε διάφορες κυτταρικές οδούς. Σε αυτήν την ανασκόπηση, εστιάσαμε την προσοχή μας στα θεραπευτικά αποτελέσματα της κουρκουμίνης σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως η AD, η PD, η σκλήρυνση κατά πλάκας, το γλοιοβλάστωμα και η επιληψία διαμορφώνοντας διάφορες μοριακές οδούς στα εγκεφαλικά κύτταρα (βλ. Πίνακα S1 και Εικόνα 2). Τα εξωκυτταρικά κυστίδια ή τα νανοκυστίδια μπορεί να βελτιώσουν τη διαλυτότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα της κουρκουμίνης στον εγκέφαλο, αλλά μέχρι τώρα, η εφαρμογή αυτών των νέων τρόπων χορήγησης κουρκουμίνης δεν έχει διερευνηθεί πλήρως σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Επομένως, περισσότερη έρευνα που χρησιμοποιεί αυτά τα θεραπευτικά βιομόρια μπορεί να οδηγήσει σε θετική έκβαση για νευροπροστασία. Αυτές οι νέες μελέτες μπορούν να επικεντρωθούν στη (1) βελτίωση των συστημάτων χορήγησης φαρμάκων για την ενίσχυση της βιοδιαθεσιμότητας και της διαπερατότητας BBB της κουρκουμίνης· (2) περαιτέρω κλινικών μελετών για τον καθορισμό της πιο αποτελεσματικής δόσης αυτών των βιομορίων που μεταφέρουν κουρκουμίνη για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών διαταραχών. ) διερεύνηση των οδών σηματοδότησης που χρησιμοποιούν τα θεραπευτικά βιομόρια για να επάγουν νευροπροστασία. Τα αποτελέσματα που περιγράφονται σε αυτήν την ανασκόπηση είναι ενθαρρυντικά, αλλά απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τη βελτιστοποίηση της χρήσης της κουρκουμίνης στην πρόληψη και τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules