Νέες προοπτικές για το Fisetin Μέρος 1

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Η φισετίνη είναι μια φλαβονόλη που μοιράζεται ξεχωριστές αντιοξειδωτικές ιδιότητες με μια πληθώρα άλλων φυτικών πολυφαινολών.φλαβονοειδήΕπιπρόσθετα, επιδεικνύουν μια ειδική βιολογική δραστηριότητα σημαντικού ενδιαφέροντος όσον αφορά την προστασία των λειτουργικών μακρομορίων έναντι του στρες που έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της κυτταροπροστασίας των φυσιολογικών κυττάρων. Επιπλέον, παρουσιάζει δυνατότητες ως αντιφλεγμονώδες, χημειοπροληπτικό, χημειοθεραπευτικό και πρόσφατα επίσης χημειοθεραπευτικό παράγοντα. Ενόψει των προοπτικών εφαρμογών του στην υγειονομική περίθαλψη και της πιθανής ζήτησης για φισετίνη, οι μέθοδοι παρασκευής της και η καταλληλότητά τους για φαρμακευτική χρήση συζητούνται εδώ.

Λέξεις-κλειδιά:φισετίνη, φλαβονόλες, σύνθεση φφλλαβονολών, βιολογική δράση των φφλλαβονολών, αντικαρκινικές, αντιγηραντικές

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η πρώτη καταγραφή της φισετίνης ως απομόνωσης από το βενετσιάνικο σουμάχ (Rhus Cotinus L.) χρονολογείται από το 1833. Τα βασικά χημικά χαρακτηριστικά της ένωσης δόθηκαν αρκετές δεκαετίες αργότερα από τον Schmidt (1886), ενώ η δομή της αποσαφηνίστηκε και τελικά επιβεβαιώθηκε με σύνθεση από τον S. Kostanecki, ο οποίος στη δεκαετία του 1890 ξεκίνησε μια μαζική έρευνα για τις κίτρινες φυτικές χρωστικές και επινόησε νέα ονόματα ομάδων για τις υποκατηγορίες τους, που σήμερα είναι γνωστές ως "flavones", chromones, "chalcones" κ.λπ. (Kostanecki et al., 1904). Η φλαβονόλη φισετίνη (CAS Αρ. [528-48-3]), που συμβατικά περιγράφεται ως:2-(3,4-διυδροξυ φαινυλ)-3,7-διυδροξυ{{ 11}}Η-1-βενζοπυράνη-4-one;3,3',4',7-τετραϋδροξυ φλαβόνη; ή 5-δεοξυ κερσετίνη, και αντιπροσωπεύεται από τον δομικό τύπο 1, έχει πλέον αναγνωριστεί ως δευτερογενής μεταβολίτης πολλών φυτών, που εμφανίζεται στα πράσινα μέρη, στους καρπούς τους, καθώς και στους φλοιούς και το σκληρό ξύλο (Panche et al. , 2016· Hostetler et al., 2017· Verma, 2017· Wang et al, 2018). Ήταν ο Roux, ο οποίος σε μια σειρά σχολαστικών μελετών που διεξήχθησαν πριν από την εμφάνιση σύγχρονων φασματικών εργαλείων δομικής ανάλυσης, εξήγησε την προέλευση και τη στερεοχημεία των ολιγομερών ταννινών που περιέχουν δομές φλαβονολικών{{24} που σχετίζονται στενά με τη φουστίνη, τη φισετιδινόλη, τη φισετίνη. και παρόμοιες δομές που υπάρχουν σε διάφορα αφρικανικά δέντρα (Roux and Paulus, 1961, 1962; Roux et al., 1961; Drewes and Roux, 1965) (Εικόνα 1).χρήσεις της εσπεριδίνηςΑν και οι συμπυκνωμένες τανίνες που χρησιμοποιούνται από τη βιομηχανία δέρματος έχουν διατηρήσει κάποια από την τεχνική τους σημασία, σήμερα δίνεται μεγαλύτερη προσοχή στην παρουσία της φισετίνης στα φυτικά συστατικά της ανθρώπινης διατροφής και στο ρόλο τους ως σημαντικοί επιγενετικοί παράγοντες στη ρύθμιση της κατάστασης της ανθρώπινης υγείας. Η φισετίνη υπάρχει στις φράουλες. μήλα, λωτούς, σταφύλια, κρεμμύδια, ακτινίδιο, λάχανο κ.λπ., αν και σε χαμηλή συγκέντρωση, έως και εκατοντάδες μικρογραμμάρια ανά 1 γραμμάριο φρέσκιας βιομάζας. Ο λόγος για αυτό το ενδιαφέρον πηγάζει από σχετικά πρόσφατες παρατηρήσεις ότι η ένωση 1 δεν είναι μόνο ιδιαίτερα αποτελεσματική ως αντιοξειδωτικός παράγοντας αλλά επίσης παρουσιάζει αξιοσημείωτη επιλεκτικότητα όσον αφορά τον επηρεασμό πολλαπλών βιολογικών διεργασιών που θεωρούνται κρίσιμες για τη βιολογική ομοιόσταση.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Αυτά τα ευρήματα εγείρουν φυσικά ορισμένα ερωτήματα σχετικά με τη γενική διαθεσιμότητα της φισετίνης.χρήσεις της εσπεριδίνηςΜέχρι στιγμής, η φυσική ουσία υψηλής χημικής καθαρότητας - κίτρινες βελόνες υψηλής τήξης, διαλυτές σε πολικούς οργανικούς διαλύτες και πρακτικά αδιάλυτη στο νερό - ήταν διαθέσιμη για ερευνητικούς σκοπούς ως απομόνωση από φυτά και ως βιοχημικό αντιδραστήριο που έχει ήδη γίνει σημαντικός μοριακός ανιχνευτής στην ανθρώπινη φυσιολογία. Το ζήτημα της διαθεσιμότητας της φισετίνης τίθεται φυσικά με την αύξηση του αριθμού των φαρμακολογικών μελετών.χαμένη αυτοκρατορία cistancheΑπαιτείται η διασφάλιση ομοιόμορφης ποιότητας της υπό έρευνα δραστικής ουσίας κατά την προετοιμασία ενός εγγράφου CTD (Κοινού Τεχνικού Εγγράφου) που είναι απαραίτητο πριν η ουσία εγκριθεί για κλινικές δοκιμές. Αυτή η ερώτηση συζητείται περαιτέρω με περισσότερες λεπτομέρειες.

Σχεδόν όλα τα φυσικά φαινυλοπροπανοειδή τείνουν να εμφανίζονται σε γλυκοζυλιωμένες μορφές, αλλά οι γλυκοσίδες του 1 αναφέρονται σπάνια στη φυτοχημική βιβλιογραφία, σε αντίθεση με τα παράγωγα σακχάρων των αναλόγων του που παρουσιάζονται στο σχήμα 1. Οι ενώσεις 2-8 σχετίζονται στενά με τη φισετίνη: κατά τη βιογένεση των φυτών οι χαλκόνες και οι ισομερείς φλαβανόνες τους υπόκεινται σε δύο διαφορετικά είδη υδροξυλιώσεων (αρωματικές στον δακτύλιο Β του 4 και αλεικυκλικές στον δακτύλιο Cof 6), και οι δύο εκτελούνται από τα ένζυμα τύπου CYP450. Τέλος, η φλαβανόλη-3-on-4(8) οξειδώνεται, χάνοντας και τα δύο κέντρα χειρομορφίας και αποδίδοντας 1.μικρονισμένο καθαρισμένο κλάσμα φλαβονοειδών 1000 mg χρήσειςΗ ανάπτυξη μιας πρωτεϊνικής πτυχής για τη συνθάση της χαλκόνης (CHS, EC2.3.1.74 και της ισομεράσης της CHI, EC5.5.1.6) αποτέλεσε ένα μεγάλο εξελικτικό επίτευγμα που επέτρεψε στα φυτά να κυριαρχήσουν σε μια στερεοεκλεκτική σύνθεση φαινυλοπροπανοειδών και να επιτύχουν πολλές νέες λειτουργίες όπως όσον αφορά τη σηματοδότηση, την άμυνα και την αλληλοπάθεια (Austin and Noel, 2003; Dao et al., 2011; Ngaki et al., 2012; Yin et al., 2018). Ωστόσο, στον αβιοτικό κόσμο της χημικής σύνθεσης, η θέση της ισομερούς ισορροπίας μεταξύ των χαλκόνων και των αντίστοιχων ρακεμικών φλαβανονών τους μπορεί να ελεγχθεί από μια απλή αλλαγή της τιμής του pH (Εικόνα 2) (Pramod et al, 2012; Bhattacharyya and Hatua, 2014 Masesane, 2015). Έτσι, μια αλληλεπίδραση ενός διατροφικού μεταβολισμού φυτού με την ανθρώπινη φυσιολογία μπορεί να απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή στην ερμηνεία των διατροφικών φαινομένων, που παραδοσιακά βασίζονται σε επιλεγμένες ενώσεις δεικτών.

ΧΗΜΙΚΗ ΒΑΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΤΟΥ FISETIN

Υπήρχαν άφθονα πειραματικά στοιχεία για να υποστηρίξουν μια απλή γενίκευση ότι πρακτικά όλα τα φυτικά φαινολικά παρουσιάζουν έντονες αντιοξειδωτικές ιδιότητες (Halliwell, 2006; Galleano et al, 2010; Prior and Wu, 2013). Η πολύ περίπλοκη χημεία των απλών φαινολικών, που περιλαμβάνει την αντιδραστικότητα των ελεύθερων ριζών, των ιοντοριζών και των οργανικών ιοντικών δομών που προκύπτουν από τη μεταφορά πρωτονίων, αντικατοπτρίζεται σε σημαντικό μέρος στη βιολογική τους δραστηριότητα και φαρμακολογία (Cicerale et al, 2008, Pereira et al, 2009 Baruah, 201l, Adeboye et al., 2014). Οι πολυφαινολικές δομές που επεκτείνονται με τη συμπερίληψη ενός δακτυλίου κατεχόλης είναι ιδιαίτερα

επιρρεπής σε ειδική αποεντοπισμό αρωματικών ηλεκτρονίων που μπορεί να περιλαμβάνει, ως αποτέλεσμα της επαφής με τους δέκτες υδρογόνου, δομές κινόνης και γειτονικής δικετόνης, όπως επεξηγείται για το 1 στο Σχήμα 3 (Awad et al., 2001). Προφανώς, τέτοια ενδιάμεσα είναι λιγότερο επιρρεπή σε ολιγομερισμό φλαβονοειδών, αλλά μπορούν να είναι ενεργά ως αποδέκτες μιας ποικιλίας κυτταρικών πυρηνόφιλων.

ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΓΗΡΑΣΙΑ ΚΑΙ ΦΙΣΕΤΙΝ

Πριν από σχεδόν έξι δεκαετίες ανακαλύφθηκε το φαινόμενο της πεπερασμένης ικανότητας πολλαπλασιασμού των ανθρώπινων ινοβλαστών (Hayflick, 1965, 1974) ξεκινώντας μια περίοδο εκτεταμένων μελετών για τους μηχανισμούς διακοπής της κυτταρικής ανάπτυξης, ιδιαίτερα σε σχέση με τα αίτια της διαδικασίας γήρανσης. Σύμφωνα με τα πρόσφατα ευρήματα, η κυτταρική γήρανση που είναι ουσιαστικά μόνιμη φαίνεται να παίζει διακριτούς ρόλους τόσο: στη φυσιολογική φυσιολογία όσο και σε διάφορες παθολογίες. Οι γηραστικοί κυτταρικοί φαινότυποι, οι οποίοι κανονικά εκκρίνουν φλεγμονώδεις πρωτεΐνες (SASP) και στοχεύουν στην απόπτωση, μπορούν να υποστούν ορισμένους τρόπους φαρμακολογικά επαγόμενης παρέμβασης που οδηγούν στην αντιστροφή της μοίρας του κυττάρου (Kuilman et al, 2010, σελ. 92). Ουσιαστικά, η γήρανση και η καρκινογένεση (ογκογένεση) κατευθύνουν την κυτταρική μοίρα σε αντίθετες κατευθύνσεις, κάτι που είναι κρίσιμης σημασίας όταν πρόκειται για την κατανόηση των μηχανισμών της χημειοθεραπείας κατά τη διάρκεια των οποίων η υποχώρηση του όγκου μπορεί να προκύψει από την επαγόμενη απόκριση γήρανσης (Campisi, 2013; van Deursen, 2014; Mendelsohn et al., 2015). Παρά το γεγονός ότι τα γηρασμένα κύτταρα μπορούν επίσης να υποστούν προαγωγή και εξέλιξη καρκίνου, η επίδραση των φαρμακολογικών παραγόντων και στις δύο αντίστροφες διεργασίες θα παραμείνει σημαντικό πεδίο έρευνας για μεγάλο χρονικό διάστημα. Προς το παρόν και τα δύο: η ιδέα της γήρανσης που προκαλεί ερεθίσματα κάτω από μια ποικιλία αγχωτικών συνθηκών και η ικανότητα εξουδετέρωσης ή/και αναστροφής του εκκριτικού φαινοτύπου που σχετίζεται με τη γήρανση είναι στενά αλληλένδετες. Αυτό βασίζεται στις θεωρίες της γήρανσης που υποδεικνύουν τις επιζήμιες επιπτώσεις των ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS), είτε της μιτοχονδριακής προέλευσης είτε που δημιουργούνται από περιβαλλοντικές επιπτώσεις (Gil del Valle, 201l, p.102; Liochev, 2013). Ενώ η έννοια των φυσικών προϊόντων, ιδιαίτερα εκείνων που καταναλώνονται με τη διατροφή, ως προστάτες έναντι του ROS, είναι ήδη καλά εδραιωμένη σε κυτταρικό επίπεδο, φαίνεται πολύ γενικό να εξηγήσουμε λεπτομερώς συγκεκριμένες επιλεκτικές δραστηριότητες μυριάδων φυτικών δευτερογενών μεταβολιτών για τους οποίους ισχυρίζονται ότι ευεργετικά φαρμακευτικά αποτελέσματα έχουν ήδη διαμορφωθεί.οφλαβονοειδέςΕκτός από την αντιβιοτική δράση (Manjolin et al., 2013; Borsari et al., 2016), η φισετίνη μοιράζεται μια ξεχωριστή αντιοξειδωτική δράση με πολλές άλλες πολυφαινολικές ενώσεις, η οποία επιβεβαιώθηκε

από διάφορα μοντέλα in vitro καθώς και in vivo (Khan et al., 2013; Lall et al., 2016; Jiang et al., 2018; Kashyap et al., 2018). Επιπλέον, οι αντιοξειδωτικές επιδράσεις του 1 και ειδικότερα η επαγωγή της σύνθεσης γλουταθειόνης θεωρούνται σημαντικές όσον αφορά τη νευροπροστασία. Επίσης, έχει δοθεί μεγάλη προσοχή στην αντικαρκινική δράση του 1. Πραγματοποιήθηκαν in vitro μελέτες που προσφέρουν μια πανοραμική άποψη των επιλεκτικοτήτων των οργάνων-στόχων, καθώς και μια επισκόπηση των μακρομοριακών στόχων. Οι τελευταίες περιλαμβάνουν: ενεργοποιημένη από AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK). κυκλοοξυγενάση (COX), υποδοχέας επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR); εξωκυτταρική κινάση ρυθμιζόμενη με σήμα (ERKI1/2); μεταλλοπρωτεϊνάση μήτρας (MMP), πυρηνικός παράγοντας-κάπα Β(NF-kB); Μεταγραφικός παράγοντας αντιγόνου του προστάτη (PSA) παράγοντας Τ-κυττάρων (TCF); Συνδετήρας που προκαλεί απόπτωση που σχετίζεται με TNF (TRAIL). Ανασταλτικός παράγοντας Wnt(WIF-1); Χ-συνδεδεμένος αναστολέας της απόπτωσης (XIAP), μεταξύ άλλων (Lall et al., 2016; Hostetler et al, 2017; Kashyap et al., 2018; Wang et al, 2018). Η αντικαρκινική δράση της φισετίνης μπορεί να ενισχυθεί με ορισμένες βοηθητικές ουσίες. Για παράδειγμα, η φισετίνη μειώνει σημαντικά την ανάπτυξη των καρκινωματικών κυττάρων παρουσία ασκορβικού οξέος, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα 61 τοις εκατό αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, σε 72 ώρες. η θεραπεία μόνο με ασκορβικό οξύ δεν είχε επίδραση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (Kandaswami et al, 1993). Αποδείχθηκε επίσης ότι οι φλαβονόλες του τύπου φισετίνης που εξάγονται από Allium Vegetables, μπορούν να παίξουν ρόλο τέτοιου βοηθητικού σε συνδυασμό με καλά καθορισμένα

αντικαρκινικά φάρμακα και ενισχύουν την αντιπολλαπλασιαστική δράση της cis-di ammine dichloroplatinum(II), της μουστάρδας του αζώτου και της βουσουλφάνης σε συστήματα κυτταροκαλλιέργειας ανθρώπινου όγκου. Η ανάλυση της χημικής σύστασης των εκχυλισμάτων φλαβονόλης από διαφορετικά είδη Allium Vegetables και οι επιδράσεις τους στον νεοπλασματικό μετασχηματισμό των κυττάρων ΝΙΗ/3Τ3 έχει ήδη παρουσιαστεί (Leighton et al., 1992).

Άλλες δραστηριότητες σε αυτή τη γραμμή περιλαμβάνουν την ενίσχυση της μακροπρόθεσμης μνήμης, τα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα, την αναστολή του τραυματισμού ισχαιμικής επαναιμάτωσης και τη βελτίωση των ελλειμμάτων συμπεριφοράς μετά από ένα εγκεφαλικό (Khan et al., 2013; Maher, 2015; Currais et al., 2018 Kashyap et al., 2018).

Ίσως η πιο πολλά υποσχόμενη από τις τεκμηριωμένες βιολογικές δραστηριότητες της φισετίνης έγκειται στην αναμενόμενη δυνατότητα στόχευσης θεμελιωδών μηχανισμών γήρανσης. Αν και τα γηρασμένα κύτταρα αντιστέκονται στην απόπτωση μέσω της ανοδικής ρύθμισης των αντι-αποπτωτικών μονοπατιών των γηρασμένων κυττάρων (SCAP), έχει αποδειχθεί ότι κάποιος συνδυασμός φαρμακολογικών παραγόντων (που ονομάζονται πολιτικοί ή χημειοθεραπευτικοί, π.χ. Dasatinib με Quercetin) μπορεί να υπερνικήσει αυτήν την αντίσταση. Ένας έλεγχος παρακολούθησης των φλαβονοειδών αποκάλυψε ότι το 1 ήταν ακόμη πιο αποτελεσματικό από την κερσετίνη και θα μπορούσε να ολοκληρώσει το έργο της μείωσης των δεικτών γήρανσης ως μεμονωμένος παράγοντας (Yousefzadeh et al., 2018). Μοντέλα πειράματα που ξεκίνησαν με το S. cerevisiae και προχώρησαν μέσω του D.melanogaster μέχρι τα σπονδυλωτά αποδεικνύουν ξεκάθαρα ότι η φισετίνη είναι σε θέση να παρατείνει τη διάρκεια ζωής των οργανισμών που ερευνήθηκαν και των δύο φύλων (Wood et al, 2004; Si et al, 2011; Wagner et al, 2015). Ως αποτέλεσμα αυτών των ευρημάτων, η ομάδα του JL Kirkland στην Mayo Clinic σχεδίασε και ξεκίνησε πρόσφατα μια κλινική δοκιμή με στόχο την "Ανακούφιση από το Fisetin της Ευθραυστότητας, της Φλεγμονής και των Συναφών Μετρών σε Ηλικιωμένους" (AFFIRM-LITE) με φισετίνη χορηγούμενη από το στόμα. σε δόσεις έως 20 mg ανά κιλό σωματικού βάρους ασθενούς1. Λόγω της κακής διαλυτότητας (10,45 μg/mL), της σχετικά χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας από το στόμα (44 τοις εκατό) και του γρήγορου μεταβολισμού, μια τέτοια εξέλιξη δικαιολογεί ενδιαφέρον για τις πιθανές πηγές φισετίνης για κατάλληλες φαρμακευτικές συνθέσεις. Πρόσφατες in vitro μελέτες έδωσαν μια μηχανιστική εικόνα για το πώς η φισετίνη αναστέλλει τον στόχο της οδού ραπαμυκίνης σε διάφορα κυτταρικά μοντέλα και επομένως επηρεάζει τις κυτταρικές οδούς που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη γήρανση (Syed et al., 2013; Pallauf et al 2016). Έχει επίσης βρεθεί ότι η φισετίνη σε συνδυασμό με άλλα επιγενετικά ενεργά μόρια που είναι ικανά να διασχίσουν τους φραγμούς αίματος-υδατικού και αίματος-αμφιβληστροειδούς εμφανίζουν συνεργιστικά ευεργετικά αποτελέσματα. Αυτό ισχύει για μια χαμηλή δόση πολυφαινολών του κόκκινου κρασιού, καθώς και για τη βιταμίνη D3 και ορισμένες άλλες ενώσεις μικρού μοριακού βάρους, βελτιώνοντας συνεργικά την οπτική οξύτητα σε ασθενείς με προχωρημένη ατροφική σχετιζόμενη με την ηλικία μυϊκή εκφύλιση, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων με προχωρημένα στάδια της ασθένεια για την οποία απέμειναν πολύ λίγες επιλογές (Ivanova et al.2017).

Το Cistanche μπορεί να αντιγηρανθεί

Λαμβάνοντας υπόψη τη μέτρια διαθεσιμότητα στη διεθνή αγορά της φυσικής φισετίνης αφενός και την υψηλή βιολογική της δραστηριότητα, αφετέρου, η λήψη συμπληρωμάτων διατροφής αυτής της ένωσης εξακολουθεί να είναι σπάνια. Στην αγορά, υπάρχουν πολλά συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν φισετίνη, τα οποία σύμφωνα με τους παραγωγούς έχουν «φαινομενικά οφέλη για την υγεία του εγκεφάλου». Διαφημίζονται ως νευροθεραπευτικά (Yousefzadeh et al., 2018), αντικαρκινογόνα, διαιτητικά αντιοξειδωτικά για την Προαγωγή της Υγείας (Khan et al, 2013), καθώς οι νευροτροφικοί, αντιφλεγμονώδεις παράγοντες απαιτούν μια κριτική αξιολόγηση των ήδη περιγραφόμενων συνθέσεων, ειδικά ενόψει των υφιστάμενων απαιτήσεων για φαρμακευτική GMP και διασφάλιση ποιότητας.

Η πρώτη σύνθεση του 1, που ολοκληρώθηκε το 1904 (Kostanecki et al, 1904), περιελάμβανε την παρασκευή μερικώς προστατευμένης χαλκόνης η οποία μπορούσε να κυκλοποιηθεί σε φλαβανόνη υπό όξινες συνθήκες. Το επόμενο βήμα στην προώθηση της ενδιάμεσης οξείδωσης του φαινυλοπροπανοειδούς επιτεύχθηκε με το νιτρικό αμύλιο που χρησίμευε ως παράγοντας οξείδωσης. Η σταδιακή υδρόλυση οξίμης και η αποπροστασία αλκυλιωμένων ομάδων φαινόλης με HI απέδωσαν φισετίνη πανομοιότυπη με το αυθεντικό δείγμα που απομονώθηκε από τη φυτική πηγή (Εικόνα 4). Αυτή η μέθοδος έχει αρκετές πρόσφατες τροποποιήσεις που είναι αφιερωμένες κυρίως στα στάδια οξείδωσης και απομεθυλίωσης (Hasan et al, 2010; Borsari et al., 2016).

Η επόμενη προσπάθεια προετοιμασίας 1 έγινε από τον Robinson το 1926 (Allan and Robinson, 1926). Η επεξεργασία της ο-μεθοξυ-ακετοφαινόνης με βερατρικό ανυδρίτη παρουσία βερατρικού καλίου σε αιθανόλη σε σφραγισμένο γυάλινο σωλήνα στους 180 βαθμούς απέδωσε απαιτούμενο χρώμιο-4- το οποίο μετατράπηκε σε 1 με υδροιώδιο (Εικόνα 5).

Πρόσφατα, έχουν αναπτυχθεί πιο φιλικές μέθοδοι για τα φλαβονοειδή γενικά και τις φλαβονόλες ειδικότερα. Θα πρέπει να επισημανθεί ότι επί του παρόντος, όπως απεικονίζεται στο Σχήμα 6, υπάρχει μια ευρεία επιλογή συνθετικών μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή χαλκώνων που παραμένουν τα κύρια ενδιάμεσα για την κυκλοποίηση σε χρωμανόνες (Zhuang et al., 2017). Ειδικότερα, με τη βοήθεια σύγχρονοι καταλύτες μετάλλων μετάπτωσης, ο σχηματισμός δεσμών άνθρακα-άνθρακα μεταξύ δύο αρωματικών συνθονίων μπορεί να λάβει χώρα με διάφορους τρόπους, όπως ανακαλύφθηκε από τους Heck, Suzuki και Negishi (Johansson-Seechurn et al., 2012).

Οι χαλκόνες υδροξυλιωμένες στην ορθο-θέση προς την ομάδα κετόνης παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον εδώ, επειδή μπορούν εύκολα να υποστούν κυκλοποίηση που οδηγεί σε πρόδρομες ενώσεις φλαβονών και φλαβόνες (Εικόνα 7), πολύ πιο σπάνια σε αυρώνες (δεν φαίνεται) (Krohn et al., 2009, Megens and Roelfes, 2012, Nising and Bräse, 2012, Zhang et al., 2013, Masesane, 2015).

Λαμβάνοντας υπόψη την εύκολη διαθεσιμότητα των χαλκονών (που μετασχηματίζονται εύκολα σε φλαβόνες, για παράδειγμα με κυκλοποίηση που προάγεται με ιώδιο που διεξάγεται σε DMSO), η εποξείδωσή τους ακολουθούμενη από ένα ενδομοριακό άνοιγμα δακτυλίου οξιράνης θα μπορούσε να θεωρηθεί η μέθοδος εκλογής για την παρασκευή φλαβονόλης. Πράγματι, ένα τέτοιο μονοπάτι αναπτύχθηκε σε μια πρακτική συνθετική μέθοδο με διαδοχικές προσπάθειες Ιρλανδών και Ιάπωνων ερευνητών και των οπαδών τους. Επί του παρόντος, γνωστή ως αντίδραση Algar-Flynn-Oyamada (AFO), χρησιμοποιεί το βασικό διάλυμα υπεροξειδίου του υδρογόνου ως κρίσιμο αντιδραστήριο (Oyamada, 1935; Gunduz et al, 2012; Bhattacharyya and Hatua, 2014; Shen et al, 2017). Το γενικό του σχήμα, που υποδεικνύει τυπικά πρότυπα υποκατάστασης, παρουσιάζεται παρακάτω (Εικόνα 8). Αυτή η αντίδραση προσφέρει μια πιθανότητα σχηματισμού προϊόντος ουρόνης με το άνοιγμα του δακτυλίου -οξιρανίου, με μέτριες μόνο αποδόσεις φλαβονολών που συνήθως αναφέρονται. Θα πρέπει να αναφερθεί ότι οι φλαβόνες που είναι πιο εύκολα διαθέσιμες από τις φλαβονόλες με μια ποικιλία προπαρασκευαστικών διαδικασιών μπορούν εύκολα να αλογονωθούν στη θέση 3 χρησιμοποιώντας αντιδραστήρια που δημιουργούν θετικά φορτισμένα άτομα αλογόνου, όπως NCS(N-chlorosuccinimid), NBS (N-bromosuccinimides). ή ιώδιο παρουσία CAN (νιτρώδες δημήτριο-αμμώνιο). Προφανώς, αυτό φαίνεται

προφανής λεωφόρος δεν έχει αξιοποιηθεί ως πρακτική μέθοδος για την παρασκευή φλαβονολών.

Σε μια πιο πρόσφατη προσπάθεια για την παρασκευή φλαβανολών, εφαρμόστηκε οργανομεταλλική χημεία στο στάδιο αρυλίωσης που καταλύεται με 2-βρωμοχρωμανόνη Pd, όπως φαίνεται παρακάτω (Εικόνα 9). Στην περίπτωση της φισετίνης, δύο κρίσιμα στάδια σύνθεσης ολοκληρώθηκαν στο 75 τοις εκατό της συνολικής απόδοσης (Rao and Kumar, 2014). Κατ' αρχήν, τρία ισοδύναμα του υποστρώματος βρωμοχρωμόνης θα μπορούσαν να αρυλιωθούν με ένα ισοδύναμο ενός κατάλληλου αντιδραστηρίου φαινυλβισμούθιου σε μια τέτοια αντίδραση.

Φαίνεται ότι η αρχική ιδέα του Kostanecki, όπου οι φλαβανόνες επιλέχθηκαν ως τα κύρια υποστρώματα για τον μετασχηματισμό, δεν έχει αξιοποιηθεί πλήρως ακόμη, αν και έχει ήδη αποδειχθεί ότι πρόδρομες ουσίες όπως οι φλαβόνες μπορούν να οξειδωθούν απευθείας σε φλαβανόλες, για παράδειγμα με 3 ,3-διμεθυλ διοξιράνιο (Maloney and Hecht, 2005). Σε αυτό το πλαίσιο, μια ημι-σύνθεση θα πρέπει να αναφέρεται ως κάτι περισσότερο από μια θεωρητική δυνατότητα. Το παράδειγμα της μετατροπής της εσπεριδίνης (άφθονη φλαβανόνη εσπεριδοειδών που ανακτάται εύκολα από φλούδες πορτοκαλιού) σε μεθοξυλιωμένη 3-φλαβονόλη στα 5 συνθετικά στάδια δείχνει ξεκάθαρα ότι ορισμένα φυσικά προϊόντα μπορούν να αντιμετωπιστούν ως κατάλληλα υποστρώματα για το απαιτούμενο υλικό φλαβονοειδών (Garg et al, 2001· Lewin et al., 2010).

Ενώ η παραπάνω λίστα αντιδράσεων φαίνεται να εξαντλεί τα χημικά συνθετικά μέσα για πιθανή διαθεσιμότητα API φισετίνης (Molga et al, 2019), οι τρέχουσες βιομηχανικές τάσεις δείχνουν ότι οι βιομετασχηματισμοί πρέπει να θεωρούνται ως η τελική πηγή χημικών οντοτήτων για ανθρώπινη χρήση σε συμπληρώματα τροφίμων και φαρμάκων . Για το σκοπό αυτό, υπάρχουν ουσιαστικές γνώσεις σχετικά με τη βιοσύνθεση της φισετίνης: η ισολικιριτιγενίνη χαλκόνης κυκλοποιείται σε λικουριτιγενίνη φλαβανόνης, υδροξυλιώνεται σε κατεχίνη garbanzo, φλαβόνη ρεσόκα καμπφερόλη και οξειδώνεται σε 1. Όλοι οι βιοκαταλύτες για αυτήν την αλυσίδα μετασχηματισμών είναι επιπλέον γνωστοί, επιπλέον, είναι γνωστοί. εκφράζεται σε μικροοργανισμούς για την παρασκευή τόσο της κερσετίνης όσο και της φισετίνης (Jendresen et al., 2015; Stahlhut et al., 2015; Jones et al., 2016; Pandey et al., 2016; Rodriguez et al., 2017).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ

Η μέση ημερήσια πρόσληψη φισετίνης από διάφορες φυτικές πηγές εκτιμάται ότι είναι στο επίπεδο των 0,4 mg (Kashyap et al., 2018). Λαμβάνοντας υπόψη τα πρόσφατα ευρήματα σχετικά με τις ευεργετικές αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις, αντικαρκινικές, νευροπροστατευτικές και αντιγηραντικές βιολογικές της δραστηριότητες, μπορεί να προβλεφθεί μια αυξανόμενη ανάγκη για μια ουσία υψηλής καθαρότητας κατάλληλη για φαρμακευτική ανάπτυξη. Η αναζήτηση για την ιατρική κατάσταση του 1 μπορεί να είναι αργή και δύσκολη, όπως δείχνει το ιστορικό της απόσυρσης των φλαβονοειδών από την κατάσταση της βιταμίνης. Ωστόσο, η τρέχουσα ζήτηση για φυσικά προϊόντα όπως η φισετίνη μπορεί να προέρχεται από τις λιγότερο ρυθμιζόμενες αγορές, όπως στην περίπτωση των λειτουργικών τροφίμων ή των συμπληρωμάτων διατροφής. Δεν υπάρχει ενιαία νομική έννοια για τα λειτουργικά τρόφιμα και τον τρέχοντα ορισμό του: "φυσικά ή επεξεργασμένα τρόφιμα που περιέχουν βιολογικά δραστικές ενώσεις, οι οποίες, σε καθορισμένες, αποτελεσματικές, μη τοξικές ποσότητες, παρέχουν κλινικά αποδεδειγμένο και τεκμηριωμένο όφελος για την υγεία χρησιμοποιώντας συγκεκριμένους βιοδείκτες. για την πρόληψη, τη διαχείριση ή τη θεραπεία μιας χρόνιας νόσου ή των συμπτωμάτων της» (Danik and Jaishree, 2015; Martirosyan, 2015) μπορεί να μην ακούγεται ιδανικό. Ωστόσο, εξυπηρετεί το σκοπό όσον αφορά τη χρήση ισχυρισμών υγείας και σίγουρα μπορεί να προωθήσει νέες εισόδους στην αγορά, υπό την προϋπόθεση ότι χρησιμοποιείται καλή επιστήμη για να υποστηρίξει την παρουσία νέων συστατικών στα τρόφιμα. Η χημική σύνθεση φαίνεται να είναι μια προφανής λύση πρώτων βοηθειών, με τον σχεδιασμό της διαδικασίας να βασίζεται σε ενδιάμεσα χαλκόνης, κατά μήκος της διαδρομής AFO. Ωστόσο, αυτή η απλή χημεία απαιτεί σημαντικές προσπάθειες βελτιστοποίησης με στόχο την ελαχιστοποίηση ή ακόμα και την εξάλειψη της εισόδου της χημείας της προστατευτικής ομάδας. Εναλλακτικά, θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά η διαθεσιμότητα κατάλληλων (π.χ.,{10}}δεοξυ) ενδιάμεσων πρώτων υλών, καθώς οι φλαβονόλες μπορούν να ληφθούν με χημικό μετασχηματισμό από τους δομικούς τους συγγενείς όπως η φλαβάνη{{12} }όσες, και φλαβόνες, κατεχίνες και χαλκόνες. Σε κάθε περίπτωση, θα πρέπει να ληφθεί μέριμνα για την ενίσχυση της κακής διαλυτότητας και βιοδιαθεσιμότητας του 1. Έχουν ήδη προταθεί ορισμένες τεχνικές λύσεις (DeCorte, 2016; Chadha et al., 2019). Το ζήτημα της χαμηλής διαλυτότητας της φισετίνης θα μπορούσε να παρακαμφθεί μέσω της συμπλοκοποίησής της με διμερές κυκλοφοροάσης και κυκλοδεξτρίνες που βελτιώνουν επίσης σημαντικά την κυτταροτοξικότητα της φισετίνης έναντι των κυττάρων HeLa (Jeong et al, 2013; Zhang et al, 2015). Τέτοιες μελέτες μπορεί κάλλιστα να χρησιμεύσουν για την επέκταση της ικανότητας φαρμακευτικής χημείας του 1 καθώς και των αναλόγων και των παραγώγων του, ακολουθώντας πολυάριθμα παραδείγματα δευτερογενών μεταβολιτών που χρησιμοποιούνται ως απαγωγείς φαρμάκων. Τέλος, είναι πιθανό ότι το μέλλον της παραγωγής φισετίνης ως API (ή πρόδρομός του) μπορεί να βρίσκεται στη σφαίρα της βιοτεχνολογίας (Wu et al., 2018; Huccetogullari et al., 2019; Market al., 2019). Στην περίπτωση, θα πρέπει να επισημανθεί ότι ένα συμπλήρωμα ενός μόνο παράγοντα (όπως 1) μπορεί να επιφέρει διαφορετικά συνολικά φαρμακολογικά αποτελέσματα από μια διατροφή λαχανικών πλούσια στην ίδια ουσία, καθώς στην τελευταία περίπτωση ένα ολόκληρο τμήμα 5-δεοξυ φλαβονοειδών ένα φυτικό μεταβολισμό (το οποίο περιλαμβάνει πολλές σχετικές μεμονωμένες χημικές ουσίες) συγκρούεται με τη βιολογία του ανθρώπινου συστήματος, οδηγώντας σε ένα πολύ πιο περίπλοκο δίκτυο αμοιβαίων αλληλεπιδράσεων.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από το Frontiers in Chemistry|www.frontiersin.org 1 Οκτωβρίου 2019|Τόμος 7|Άρθρο 697