Νέες γνώσεις για τις ανοσολογικές λειτουργίες των ποδοκυττάρων: ο ρόλος του συμπληρώματος

Αφηρημένη

Τα ποδοκύτταρα είναι διαφοροποιημένα επιθηλιακά κύτταρα που παίζουν ουσιαστικό ρόλο στη διασφάλιση της φυσιολογικής λειτουργίας του φραγμού σπειραματικής διήθησης (GFB). Εκτός από τις συγκολλητικές τους ιδιότητες στη διατήρηση της ακεραιότητας του φραγμού διήθησης, έχουν και άλλες λειτουργίες, όπως η σύνθεση συστατικών της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (GBM), η παραγωγή αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), η απελευθέρωση φλεγμονωδών πρωτεϊνών, και έκφραση των συστατικών του συμπληρώματος. Συμμετέχουν επίσης στη σπειραματική διασταύρωση μέσω πολλαπλών μονοπατιών σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της ενδοθηλίνης-1, του VEGF, του αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού (TGF), της μορφογενετικής πρωτεΐνης των οστών 7 (BMP-7), της λανθάνουσας πρωτεΐνης δέσμευσης του αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού 1 (LTBP1), και εξωκυτταρικά κυστίδια. Μια αυξανόμενη βιβλιογραφία προτείνει ότι τα ποδοκύτταρα μοιράζονται πολλές ιδιότητες έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας, υποστηρίζοντας έναν πολυλειτουργικό ρόλο στη διασφάλιση ενός υγιούς σπειράματος. Κατά συνέπεια, η δυσλειτουργία του «ανοσοποιητικού ποδοκυττάρου» πιστεύεται ότι εμπλέκεται στην παθογένεση αρκετών σπειραματικών ασθενειών, που αναφέρονται ως «ποδοκυτταροπάθειες». Πολλοί παράγοντες όπως μηχανικοί, οξειδωτικοί ή/και ανοσολογικοί στρεσογόνοι παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν κυτταρική βλάβη.

Οφέλη από το σωληνίσκο cistanche- ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος

Το σύστημα συμπληρώματος, ως μέρος τόσο της έμφυτης όσο και της προσαρμοστικής ανοσίας, μπορεί επίσης να καθορίσει τη βλάβη των ποδοκυττάρων με διάφορους μηχανισμούς, όπως η παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS), η παραγωγή κυτοκίνης και το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, επηρεάζοντας τελικά την ακεραιότητα του κυτταροσκελετού, με επακόλουθη αποκόλληση ποδοκυττάρων από το GBM και έναρξη πρωτεϊνουρίας. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποδοκύτταρα βρέθηκαν να είναι και πηγή και στόχος τραυματισμού που προκαλείται από το συμπλήρωμα. Τα ποδοκύτταρα εκφράζουν πρωτεΐνες συμπληρώματος που συμβάλλουν στην τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Ταυτόχρονα, βασίζονται σε αρκετούς προστατευτικούς μηχανισμούς για να ξεφύγουν από αυτή τη ζημιά. Τα ποδοκύτταρα εκφράζουν τον παράγοντα H (CFH), έναν από τους κύριους ρυθμιστές του καταρράκτη του συμπληρώματος, καθώς και ρυθμιστές συμπληρώματος που συνδέονται με τη μεμβράνη όπως το CD46 ή η πρωτεΐνη συμπαράγοντα μεμβράνης (MCP), το CD55 ή ο παράγοντας επιτάχυνσης της αποσύνθεσης (DAF) και ο CD59 ή defensin. Περαιτέρω μηχανισμοί, όπως η αυτοφαγία ή η ενδοκυττάρωση με βάση την ακτίνη, εμπλέκονται επίσης για τη διασφάλιση της ομοιόστασης των ποδοκυττάρων και την προστασία από τραυματισμό. Αυτή η ανασκόπηση θα παρέχει μια επισκόπηση των ανοσολογικών λειτουργιών των ποδοκυττάρων και της ανταπόκρισής τους σε τραυματισμό που προκαλείται από το ανοσοποιητικό, εστιάζοντας στην παθογόνο σύνδεση μεταξύ του συμπληρώματος και της βλάβης των ποδοκυττάρων.

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-αύξηση της ανοσίας

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Λέξεις-κλειδιά Ποδοκύτταρο, Συμπλήρωμα, Ανοσοποιητικό σύστημα

Ιστορικό

Τα ποδοκύτταρα είναι εξαιρετικά εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα του σπειράματος και αντιπροσωπεύουν ένα κύριο συστατικό του GFB [1]. Έχουν μια πολύπλοκη αρχιτεκτονική που περιλαμβάνει ένα μεγάλο κυτταρικό σώμα που βλέπει στον ουροποιητικό χώρο και ένα διασυνδεδεμένο δίκτυο επεκτάσεων (πρωτογενείς και δευτερεύουσες διεργασίες) που καταλήγουν ως (τριτογενείς) διεργασίες ποδιών στο GBM [2]. Η φυσιολογική λειτουργία των ποδοκυττάρων διασφαλίζεται από έναν περίπλοκο κυτταροσκελετό ακτίνης, που εντοπίζεται κυρίως στις διεργασίες του ποδιού [3]. Τα ποδοκύτταρα χαρακτηρίζονται από μια εξαιρετικά περίπλοκη αρχιτεκτονική που ρυθμίζεται από πολλαπλές πρωτεΐνες, ομαδοποιημένες σε δύο κύριες δομές ποδοκυττάρων: το διάφραγμα σχισμής (SD) και τις εστιακές συμφύσεις (FA). Το SD είναι μια μοναδική άκρως εξειδικευμένη ένωση κυττάρου-κυττάρου μεταξύ δύο διεργασιών ποδιού ποδοκυττάρου (Εικ. 1), συμπεριλαμβανομένων βασικών πρωτεϊνών όπως η νεφρίνη, η ποδοκίνη ή η συναπτοποδίνη [4, 5]. Το SD αντιπροσωπεύει όχι μόνο ένα φράγμα επιλογής μεγέθους για την πρόληψη της διήθησης μεγάλων μακρομορίων, αλλά και μια πλατφόρμα σηματοδότησης με κρίσιμες λειτουργίες, όπως η ρύθμιση του κυτταροσκελετού της ακτίνης και η έναρξη των οδών σηματοδότησης για τη ρύθμιση της πλαστικότητας των διεργασιών του ποδιού [6]. Οι FA είναι πολύπλοκες δομές που μπορούν να συνδέσουν τον κυτταροσκελετό ακτίνης των διεργασιών του ποδιού με το GBM, χάρη σε δύο κύρια μοριακά συστατικά: τις ιντεγκρίνες και τις GTPases. Εκτός από τη συμβολή στο GFB, τα ποδοκύτταρα παίζουν σημαντικές λειτουργίες όπως η σύνθεση και η επιδιόρθωση του GBM (μαζί με τα ενδοθηλιακά κύτταρα), η παραγωγή του VEGF και ο αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από τα αιμοπετάλια (PDGF) [6-9]. Επιπλέον, μια αυξανόμενη βιβλιογραφία προτείνει ότι τα ποδοκύτταρα έχουν πολλές λειτουργίες στο έμφυτο και προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα [10-13]. Εκφράζουν υποδοχείς κυτοκίνης και χημειοκίνης για να ανταποκριθούν σε μια ποικιλία διαλυτών μεσολαβητών. Είναι επίσης σε θέση να συνθέσουν φλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως η ιντερλευκίνη-1 (IL-1), η οποία μπορεί να συμβάλλει στην τοπική φλεγμονή. Τα στοιχεία στη βιβλιογραφία υποδηλώνουν πιθανό ρόλο και στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα, καθώς τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC) ξεκινούν ειδικές αποκρίσεις Τ-κυττάρων, όπως τα δενδριτικά κύτταρα ή τα μακροφάγα [14, 15]. Επιπλέον, τα ποδοκύτταρα εκφράζουν διάφορα συστατικά του συμπληρώματος, όπως τον υποδοχέα συμπληρώματος τύπου 1 (CR1) και τον τύπο 2 (CR2) και ρυθμιστές συμπληρώματος όπως CD46, CD55 ή CD59, και μπορούν να παράγουν πρωτεΐνες συμπληρώματος τοπικά, συμπεριλαμβανομένου του συστατικού συμπληρώματος 3 (C3) και CFH [16-18]. Ωστόσο, ο ρόλος των συστατικών του συμπληρώματος που εκφράζονται ή εκκρίνονται από τα ποδοκύτταρα στη ρύθμιση της τοπικής αντίδρασης συμπληρώματος δεν είναι πλήρως κατανοητός. Ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία αρκετών σπειραματικών ασθενειών, όπως η σπειραματονεφρίτιδα με ανοσοσυμπλέγμα, η νόσος ελάχιστης αλλαγής (MCD), η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS) και η καταρρέουσα σπειραματοπάθεια [19, 20], και στοιχεία από τη βιβλιογραφία υποδηλώνουν ότι το συμπλήρωμα σύστημα θα μπορούσε να εμπλέκεται πρωτογενώς ή δευτερογενώς στη βλάβη των ποδοκυττάρων [21-23].

Εικ. 1 Κύρια συστατικά του διαφράγματος σχισμής και διασταυρούμενη συνομιλία ποδοκυττάρου-ενδοθηλιακού κυττάρου σε υγιή έναντι κατεστραμμένων ποδοκύτταρων. Το διάφραγμα της σχισμής των ποδοκυττάρων, η σπειραματική βασική μεμβράνη (GBM) και τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι τα κύρια συστατικά του φραγμού σπειραματικής διήθησης. Η εξάλειψη/αποκόλληση των ποδοκυττάρων, δευτερογενής σε μηχανικούς, οξειδωτικούς ή/και ανοσολογικούς παράγοντες ενεργοποίησης, χαρακτηρίζεται από απώλεια της ακεραιότητας του διαφράγματος λάσπης, διαταραχή του κυτταροσκελετού της ακτίνης και εστιακών συμφύσεων και διακοπή της φυσιολογικής διασταύρωσης ποδοκυττάρου-ενδοθηλιακού κυττάρου ). Συντομογραφίες: GBM, σπειραματική βασική μεμβράνη. Ang, αγγειοποιητίνη; ANGPTL, πρωτεΐνη παρόμοια με την αγγειοποιητίνη. IGF, αυξητικός παράγοντας που μοιάζει με ινσουλίνη. IGFBP-rP1, πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με την πρωτεΐνη που δεσμεύει τον αυξητικό παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη. ET-1, ενδοθηλίνη-1; HGF, αυξητικός παράγοντας ηπατοκυττάρων; IL-1, ιντερλευκίνη-1; ΟΧΙ, μονοξείδιο του αζώτου; TNF-a, παράγοντας νέκρωσης όγκου-a; VEGF, αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας

Το ανοσοποιητικό ποδοκύτταρο: έμφυτες και προσαρμοστικές λειτουργίες

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα ποδοκύτταρα παίζουν ρόλο στην έμφυτη ανοσολογική απόκριση λόγω της έκφρασής τους σε υποδοχείς τύπου Toll (TLRs), ειδικά TLR4, έναν υποτύπο που μπορεί να αναγνωρίσει τον βακτηριακό λιποπολυσακχαρίτη (LPS). Αυτοί οι υποδοχείς ρυθμίζονται προς τα πάνω σε ζωικά μοντέλα κρυοσφαιριναιμικής μεμβρανοπολλαπλασιαστικής σπειραματονεφρίτιδας και θα μπορούσαν να προκαλέσουν σπειραματική βλάβη ρυθμίζοντας την έκφραση των χημειοκινών [12]. Οι TLR βρίσκονται στην κυτταρική επιφάνεια ή ενδοκυτταρικά και μπορούν να εκφραστούν από διαφορετικούς τύπους κυττάρων, όπως δενδριτικά κύτταρα, μακροφάγα και μονοκύτταρα, ινοβλάστες, Β και Τ κύτταρα και ενδοθηλιακά και επιθηλιακά κύτταρα. Παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην αναγνώριση μοριακών προτύπων που σχετίζονται με παθογόνα. Συγκεκριμένα, τα TLR της κυτταρικής επιφάνειας μπορούν κυρίως να αναγνωρίσουν στοιχεία μικροβιακής μεμβράνης όπως LPS, λιπίδια και πρωτεΐνες, ενώ τα ενδοκυτταρικά TLR αναγνωρίζουν κυρίως νουκλεϊκά οξέα από βακτήρια και ιούς [24]. Επιπλέον, οι TLRs μπορούν να ενεργοποιηθούν από ενδογενείς συνδέτες που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια του στρες ή τραυματισμού ιστού, όπως πρωτεΐνες θερμικού σοκ, mRNA και νεκρωτικά υπολείμματα [25]. Τα καλλιεργημένα ανθρώπινα ποδοκύτταρα εκφράζουν συστατικά TLR της κυτταρικής επιφάνειας (δηλ. TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 και 10) [26], υποδηλώνοντας έναν πιθανό ρόλο στην άμυνα έναντι μικροβιακών παραγόντων. Ωστόσο, de novo έκφραση του ενδοκυτταρικού υποτύπου TLRs έχει επίσης αναφερθεί σε ποδοκύτταρα ασθενών με σπειραματική νόσο. Ειδικότερα, η αμινονουκλεοσίδη πουρομυκίνης (PAN), που χρησιμοποιείται συνήθως για την πρόκληση μη ανοσοποιητικού τραυματισμού των ποδοκυττάρων in vitro, μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω την ενδοκυτταρική έκφραση του TLR9 και να ενεργοποιήσει το NF-κB και το p38 MAPK σε ανθρώπινα αθανατοποιημένα ποδοκύτταρα, χρησιμοποιώντας το ενδογενές mtDNA ως συνδετικό παράγοντα TLR9 podo27 ]. Αυτό θα υποδηλώνει έναν δισθενή ρόλο των TLRs στα ποδοκύτταρα, τόσο ως κύριοι παίκτες σε απόκριση σε ξένα παθογόνα όσο και ως μεσολαβητές της βλάβης των ποδοκυττάρων. Επιπλέον, τα ποδοκύτταρα μπορούν να εκφράζουν γονίδια MHC τάξης I και II [28, 29], καθώς και B7-1 (ή CD80, που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων) [15, 30] και FcRn (IgG και υποδοχέας μεταφοράς λευκωματίνης , που χρησιμοποιείται από τα ποδοκύτταρα για την εσωτερίκευση της IgG από το GBM) [31, 32]. Ειδικότερα, η έκφραση MHC τάξης II στα ποδοκύτταρα απαιτείται για την ανάπτυξη νεφρικής βλάβης που προκαλείται από το ανοσοποιητικό, καθώς η παρουσίαση του MHC II από τα ποδοκύτταρα είναι απαραίτητη για την πρόκληση της σπειραματικής νόσου που καθοδηγείται από CD4+Τ-κύτταρα [14]. Αναφέρεται ότι αυτά τα κύτταρα μπορούν να δράσουν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (APC), καθώς μπορούν να εκφράσουν αρκετούς δείκτες που σχετίζονται με μακροφαγικά [33, 34] και είναι σε θέση να επεξεργάζονται αντιγόνα για να ξεκινήσουν ειδικές αποκρίσεις Τ-κυττάρων [15]. υποστηρίζοντας τον πολυλειτουργικό τους ρόλο στην ανοσολογική παθογένεση των σπειραματικών παθήσεων. Επιπλέον, η έκφραση των λειτουργικών υποδοχέων χημειοκίνης (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 και CXCR5) έχει αποδειχθεί σε καλλιεργημένα ανθρώπινα ποδοκύτταρα [35, 36]. Οι χημειοκίνες είναι μικρές χημειοελκτικές κυτοκίνες που απελευθερώνονται από έμφυτα ανοσοκύτταρα (δηλ. ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, φυσικά κύτταρα φονείς), καθώς και από ενδοθηλιακά και επιθηλιακά κύτταρα. Το Ty παίζει κεντρικό ρόλο στη φλεγμονή και στη στρατολόγηση των ανοσοκυττάρων καθοδηγώντας τα κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα σε σημεία φλεγμονής ή βλάβης [37, 38]. Προάγουν επίσης την κυτταρική ανάπτυξη και την αγγειογένεση του όγκου και είναι σε θέση να ρυθμίζουν την απόπτωση δεσμεύοντας υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G (GPCRs) στην επιφάνεια των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Οι υποδοχείς χημειοκίνης εκφράζονται σε λευκοκύτταρα, καθώς και σε μη αιμοποιητικά κύτταρα, όπως τα ενδοθηλιακά και τα επιθηλιακά κύτταρα [39].

Οι υποδοχείς χημειοκίνης CXCR1, CXCR3 και CXCR5 έχουν εντοπιστεί σε ποδοκύτταρα από βιοψίες νεφρού ασθενών με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια (PMN), ενώ δεν εκφράστηκαν σε υγιείς νεφρούς. Οι Huber et al. πρότεινε ότι η ενεργοποίηση των CXCR των ποδοκυττάρων μπορεί να συμβάλει στη διαταραχή του GFB και στην εμφάνιση πρωτεϊνουρίας στο PMN μέσω της υπερενεργοποίησης των οξειδασών NADPH και της παραγωγής ριζών οξυγόνου [36]. Τα ποδοκύτταρα εμπλέκονται στη φλεγμονώδη απόκριση αρκετών ανθρώπινων σπειραματοπαθειών, όπως υποδηλώνεται από την ικανότητά τους να παράγουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως η IL-1 και η IL-1 [40, 41]. Έχει αναφερθεί ότι μπορούν να εκφράσουν φλεγμονώδη συστατικά, όπως πρωτεΐνες της οικογένειας των υποδοχέων NOD-like (NLR), που συμβάλλουν στη φλεγμονώδη απόκριση στον τοπικό νεφρό σε πρωτοπαθείς σπειραματικές ασθένειες όπως η νεφρίτιδα του λύκου (LN) [42]. Τα ποδοκύτταρα είναι επίσης γνωστό ότι εκκρίνουν και/ή εκφράζουν αρκετές πρωτεΐνες και ρυθμιστές συμπληρώματος, υποδηλώνοντας τοπική ενεργοποίηση του καταρράκτη του συμπληρώματος. Η έκφραση των γονιδίων του συμπληρώματος, συμπεριλαμβανομένων των υποδοχέων C1q, C1r, C2, C3, C3a (C3aR), υποδοχέα C5a (C5aR), C7, CR1 και CR2, έχει ανιχνευθεί σε καλλιεργημένα ποδοκύτταρα υπό φυσιολογικές φυσιολογικές συνθήκες, με αυξημένη τοπική σύνθεση συμπληρώματος πρωτεΐνες μετά από τραυματισμό των ποδοκυττάρων [16, 17]. Από την άλλη πλευρά, έχουν επίσης αναγνωριστεί ρυθμιστές συμπληρώματος, τόσο δεσμευμένες στη μεμβράνη (CD46, CD55, CD59) όσο και διαλυτές (CFI και CFH) μορφές. Συγκεκριμένα, τα ποδοκύτταρα μπορούν να εκφράζουν τοπικά την CFH για να καθαρίσουν τις εναποθέσεις του υποενδοθηλιακού ανοσοσυμπλέγματος [43]. Το γεγονός ότι τα ποδοκύτταρα είναι σε θέση να παράγουν συστατικά συμπληρώματος, συμπεριλαμβανομένων των ρυθμιστών, μπορεί να έχει σχετικό αντίκτυπο στις ποδοκυτταροπάθειες όπου το σύστημα του συμπληρώματος παίζει παθογόνο ρόλο. Η ισορροπία μεταξύ τοπικής ενεργοποίησης και ρύθμισης του συμπληρώματος είναι σημαντική για τη διατήρηση του σπειραματικού περιβάλλοντος, καθώς τα ποδοκύτταρα θα μπορούσαν να γίνουν στόχος και πηγή τραυματισμού, συμβάλλοντας στην τοπική ενεργοποίηση συμπληρώματος και ενισχύοντας τη δική τους βλάβη [44, 45].

Πίνακας 1 Περίληψη των (δυνητικών και αναγνωρισμένων) ανοσολογικών λειτουργιών των ποδοκυττάρων

Μια περίληψη των κύριων ανοσολογικών λειτουργιών των ποδοκυττάρων συνοψίζεται στον Πίνακα 1.

Ποδοκύτταρο και σύστημα συμπληρώματος

Το σύστημα συμπληρώματος, που κλασικά περιγράφεται ως μέρος του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, αντιπροσωπεύει πράγματι μια λειτουργική γέφυρα μεταξύ της έμφυτης και της προσαρμοστικής ανοσίας. Αποτελείται από περισσότερες από 30 αγκυρωμένες πρωτεΐνες και ρυθμιστές πλάσματος ή μεμβράνης που παίζουν ρόλο στη φλεγμονή, την οψωνοποίηση και τη λύση των παθογόνων, την κάθαρση των αποπτωτικών κυττάρων και την ενίσχυση τόσο της έμφυτης όσο και της προσαρμοστικής ανοσίας [46-48]. Μπορεί να ενεργοποιηθεί από τρεις διαφορετικές οδούς, την κλασική, τη λεκτίνη και την εναλλακτική οδό [49, 50], οι οποίες ρυθμίζονται στενά από διάφορα συστατικά του συμπληρώματος, όπως οι συνδεδεμένες με τη μεμβράνη πρωτεΐνες CD46, CD55 και CD59 και η διαλυτή CFH , για την πρόληψη της ανεξέλεγκτης υπερενεργοποίησης του συμπληρώματος [51]. Και οι τρεις οδοί επάγουν έναν πρωτεολυτικό καταρράκτη που οδηγεί σε ένα κοινό τερματικό μονοπάτι με επακόλουθη συγκρότηση συμπλόκου επίθεσης μεμβράνης (MAC) στην κυτταρική μεμβράνη πλάσματος. Μόλις εισαχθεί στη λιπιδική διπλοστιβάδα, το MAC σχηματίζει έναν σταθερό πόρο με διάμετρο~10 nm που παράγει αρκετά ενδοκυτταρικά σήματα, τα οποία έχουν χαρακτηριστεί τόσο από μοντέλα in vivo όσο και in vitro, όπως συνοψίζονται στον Πίνακα 2 [52].

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-πώς να ενισχύσετε το ανοσοποιητικό σύστημα

Υπολυτικές επιδράσεις της ενεργοποίησης του συμπληρώματος στα ποδοκύτταρα

Το μηχανικό, οξειδωτικό και ανοσολογικό στρες μπορεί να προκαλέσει βλάβη στα ποδοκύτταρα και στη συνέχεια να επηρεάσει την ακεραιότητα του σπειραματικού φραγμού. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος με υπολυτικό σχηματισμό MAC στα ποδοκύτταρα είναι ένα παράδειγμα ανοσολογικού στρες, το οποίο μπορεί να προκαλέσει κατάντη οδούς όπως πρωτεϊνικές κινάσες, μεταβολισμός λιπιδίων, παραγωγή κυτοκινών, παραγωγή ROS, μεταγωγή σήματος αυξητικού παράγοντα, στρες ενδοπλασματικού δικτύου και το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος, τελικά που οδηγεί σε διαταραχή του κυτταροσκελετού της ακτίνης των ποδοκυττάρων και επακόλουθη κυτταρική αποκόλληση [53]. Πιο αναλυτικά, τα στοιχεία δείχνουν ότι μια υπολυτική ποσότητα MAC στην επιφάνεια του ποδοκυττάρου μπορεί να προκαλέσει εισροή ασβεστίου μέσω του πόρου της μεμβράνης, καθώς και απελευθέρωση ασβεστίου από τις ενδοκυτταρικές αποθήκες, οδηγώντας τελικά σε αυξημένο ενδοκυτταρικό ασβέστιο που μπορεί να ενεργοποιήσει πολλαπλές οδούς, όπως η πρωτεΐνη σηματοδότηση κινασών, και ειδικότερα πρωτεϊνικές κινάσες C (PKC) που είναι υπεύθυνες για την κυστιδοποίηση της μεμβράνης και την εσωτερίκευση των διαύλων MAC [52, 54-57], όπως προτείνεται από τη μείωση της ενδοκυττάρωσης MAC με την αναστολή της οδού PKC [58]. Είναι γνωστό ότι η σηματοδότηση Ca2+ σε υγιή ποδοκύτταρα μεσολαβείται κυρίως από την αγγειοτενσίνη II και το TRPC5 και 6 (μη εκλεκτικά κατιονικά κανάλια, κατάντη της σηματοδότησης της αγγειοτενσίνης II) [59]. Είναι ενδιαφέρον ότι το TRPC6 μπορεί να διαδραματίσει διπλό ρόλο, καθώς έχει αποδειχθεί ότι η οξεία ενεργοποίηση αυτού του καναλιού είναι ικανή να προστατεύσει τα ποδοκύτταρα από τραυματισμό που προκαλείται από το συμπλήρωμα, ενώ οι μεταλλάξεις κέρδους-λειτουργίας/χρόνια υπερενεργοποίηση μπορεί να επηρεάσουν τις διεργασίες ΣΔ και/ή ποδιού μορφολογία που οδηγεί σε σπειραματικές ασθένειες, όπως το FSGS [60].

Πίνακας 2 Μονοπάτια σηματοδότησης που ενεργοποιούνται από MAC (προσαρμοσμένο από Takano et al. (2013). Σεμινάρια στη Νεφρολογία. Αναφορά [52]

επάγουν διενεργοποίηση κινασών τυροσίνης υποδοχέα στην πλασματική μεμβράνη καλλιεργημένων ποδοκυττάρων, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της οδού Ras-εξωκυτταρικής ρυθμιζόμενης με σήμα κινάσης (ERK) και της φωσφολιπάσης C- 1. Οι μεταενεργοποιημένες κινάσες τυροσίνης υποδοχέα θα μπορούσαν να διαδραματίσουν ρόλο στη συναρμολόγηση ή/και την ενεργοποίηση πρωτεϊνών, προκαλώντας ενεργοποίηση των κατάντη οδών, είτε εξαρτώμενα είτε ανεξάρτητα από τα αυξημένα επίπεδα κυτταροζολικού ασβεστίου [54, 61]. Άλλες οδοί που ενεργοποιούνται από το σχηματισμό MAC στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων περιλαμβάνουν την απελευθέρωση αραχιδονικού οξέος (ΑΑ) από την κυτοσολική φωσφολιπάση Α2- (cPLA2), επάγοντας τον μεταβολισμό της ΑΑ στα προστανοειδή, όπως περιγράφεται από τους Cybulsky et al. [62]. Τα εικοσανοειδή μπορούν να διαδραματίσουν ρόλο σε τραυματισμό των ποδοκυττάρων που προκαλείται από το συμπλήρωμα, όπως υποστηρίζεται από πειραματικά μοντέλα μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Παρά το γεγονός ότι οι ακριβείς μηχανισμοί της σπειραματικής βλάβης είναι ακόμα ασαφείς, οι κυτταροτοξικές συνέπειες της ενεργοποίησης του cPLA2 θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν την απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων και λυσοφωσφολιπιδίων, καθώς και την εισροή ιόντων, η οποία θα μπορούσε τελικά να επηρεάσει τον ενεργειακό μηχανισμό [63].

Η παραγωγή ROS έχει επίσης περιγραφεί σε ποδοκύτταρα που εκτίθενται σε υπολυτικές ποσότητες MAC. Τόσο τα καλλιεργημένα όσο και τα in vivo ποδοκύτταρα εκφράζουν συστατικά της οξειδάσης NADPH, ενός σύνθετου ενζύμου ικανού να μειώσει το μοριακό οξυγόνο στο ανιόν υπεροξειδίου, το οποίο μεταβολίζεται περαιτέρω σε άλλα ROS [52]. Υπεροξείδωση λιπιδίων και αλλαγές στη σύνθεση της μεμβράνης των ποδοκυττάρων, καθώς και στα συστατικά GBM, έχουν αναφερθεί ως συνέπεια της παραγωγής ROS. Επιπλέον, η αναστολή του ROS και/ή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων οδήγησε σε μειωμένη πρωτεϊνουρία σε ζωικά μοντέλα μεμβρανώδους νεφροπάθειας, υποδηλώνοντας τον παθογόνο ρόλο τους στη σπειραματική βλάβη [64]. Το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) με συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών και επακόλουθη αύξηση του συστήματος ουβικιτίνης-πρωτεασώματος έχει αναφερθεί ως πρόσθετη απόκριση σε τραυματισμό που προκαλείται από το συμπλήρωμα, ως πιθανή προστατευτική απόκριση των ποδοκυττάρων σε συνεχιζόμενη επίθεση του συμπληρώματος [65]. Η υπολυτική εναπόθεση MAC στα ποδοκύτταρα μπορεί επίσης να προκαλέσει βλάβη στο DNA, τόσο in vitro όσο και in vivo μοντέλα, όπως καταδεικνύεται από τους Pippin et al. [66]. Οι συγγραφείς περιέγραψαν επίσης ότι ο υπολυτικός τραυματισμός των ποδοκυττάρων που προκαλείται από υπολυτικό MAC συσχετίστηκε με αύξηση σε συγκεκριμένα γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο, συμπεριλαμβανομένων των p53, p21, βλάβης DNA αναστολής ανάπτυξης-45 και κινάσης σημείου ελέγχου-1 και 2 , που οδηγεί σε διακοπή του κυτταρικού κύκλου και καταστολή της ανάπτυξης των ποδοκυττάρων. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί ο πολλαπλασιασμός των ποδοκυττάρων είναι περιορισμένος μετά από τραυματισμό που προκαλείται από το ανοσοποιητικό.

Συνέπειες της ενεργοποίησης του συμπληρώματος στον ενεργειακό μεταβολισμό των ποδοκυττάρων

Οι επιπτώσεις της ενεργοποίησης του συμπληρώματος στον ενεργειακό μηχανισμό των ποδοκυττάρων δεν είναι πλήρως κατανοητές. Οι Brinkkoetter et al. απέδειξε ότι ο μεταβολισμός των ποδοκυττάρων είναι κάπως διαφορετικός από άλλους τύπους κυττάρων, καθώς βασίζεται κυρίως στην αναερόβια γλυκόλυση και στη μετατροπή της γλυκόζης σε γαλακτικό [67]. Πιο αναλυτικά, οι συγγραφείς έδειξαν σημαντικά χαμηλότερη μιτοχονδριακή πυκνότητα ανά περιοχή κυττάρου, σε σύγκριση με έναν άλλο τύπο νεφρικών κυττάρων (δηλαδή, νεφρικά σωληναριακά κύτταρα). Επίσης, τα σπειράματα που χρωματίστηκαν για το μιτοχονδριακό ένζυμο υπεροξειδική δισμουτάση 2 (SOD2) και το γλυκολυτικό ένζυμο πυροσταφυλική κινάση M2 (PKM2) επιβεβαίωσαν τον περιπυρηνικό εντοπισμό των μιτοχονδρίων (και την σχεδόν πλήρη απουσία τους σε δευτερογενείς και τριτοταγείς διεργασίες), ενώ η PKtCM2 υποδηλώνει ubi ως μεγάλο διαμέρισμα αναερόβιας γλυκόλυσης. Χρησιμοποίησαν επίσης ποντίκια νοκ-άουτ Tfam (μιτοχονδριακός παράγοντας μεταγραφής Α) για να αποδείξουν ότι η απώλεια της μιτοχονδριακής μεταγραφής και η έλλειψη μηχανισμού οξειδωτικής φωσφορυλίωσης δεν προκαλούν ασθένεια των ποδοκυττάρων. Επιπλέον, η παροδική καταστροφή του Tfam στα ανθρώπινα ποδοκύτταρα μείωσε σημαντικά τη μιτοχονδριακή αναπνοή, ενώ η αναερόβια γλυκόλυση αυξήθηκε σημαντικά επιτρέποντας τη φυσιολογική λειτουργία των ποδοκυττάρων. Έχει αποδειχθεί ότι ο τραυματισμός που προκαλείται από υπολυτικό συμπλήρωμα προκαλεί μείωση της ενδοκυτταρικής ATP, επιπλέον της αναστρέψιμης διάσπασης των ινών στρες ακτίνης και των εστιακών συμφύσεων, κυρίως λόγω αποφωσφορυλίωσης (αντί αποικοδόμησης) των πρωτεϊνών εστιακής επαφής, όπως περιγράφεται από τους Topham et al. χρησιμοποιώντας ένα in vitro μοντέλο ποδοκυττάρων αρουραίου [68]. Ωστόσο, οι ακριβείς μηχανισμοί πρέπει να αποσαφηνιστούν. Επίσης, η ενεργοποίηση του συμπληρώματος στα ποδοκύτταρα μπορεί να προκαλέσει διάσταση νεφρίνης από τον κυτταροσκελετό της ακτίνης με διάσπαση του διαφράγματος της σχισμής, βλάβη του GFB και επακόλουθη έναρξη πρωτεϊνουρίας, όπως προτείνεται από το μοντέλο νεφρίτιδας Heymann (HN) [54, 61].

Τραυματισμός προκαλούμενος από συμπλήρωμα και απόκριση ποδοκυττάρων

Τα ποδοκύτταρα βασίζονται σε αρκετούς προσαρμοστικούς μηχανισμούς για τον μετριασμό της βλάβης που προκαλείται από το συμπλήρωμα. Η αυτοφαγία, ένας εξαιρετικά διατηρημένος μηχανισμός αποικοδόμησης κατεστραμμένων οργανιδίων ή μη λειτουργικών πρωτεϊνών με τη μεσολάβηση του λυσοσώματος, ενισχύεται μετά από βλάβη του υπολυτικού συμπληρώματος στα ποδοκύτταρα ποντικού, ενώ η αναστολή της ενισχύει τον τραυματισμό των κυττάρων που προκαλείται από το συμπλήρωμα [69]. Οι Liu et al. ερεύνησαν τον ρόλο της αυτοφαγίας στο PMN, συγκρίνοντας τα ποδοκύτταρα από ασθενείς με PMN με καλλιεργημένα ποδοκύτταρα ποντικού που εκτέθηκαν σε υπολυτική δραστηριότητα συμπληρώματος, και βρήκαν μειωμένη αυτοφαγία σε ποδοκύτταρα από ασθενείς με PMN, που χαρακτηρίζεται από ενδοκυτταρική συσσώρευση p62 (δείκτης μειωμένης αυτοφαγίας) και αύξηση της αυτοφαγικά κενοτόπια [70]. Ο VEGF που προέρχεται από ποδοκύτταρα έχει επίσης δισθενή λειτουργία, καθώς περιγράφεται ότι η υπερέκφρασή του μπορεί να προκαλέσει καταρρέουσα σπειραματοπάθεια, ενώ η αναστολή του σχετίζεται με διαταραχή του GFB, πρωτεϊνουρία και πιθανή ανάπτυξη θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας [71]. Ο πιθανολογούμενος μηχανισμός είναι ότι, σε κανονικές συνθήκες, η σηματοδότηση VEGF μπορεί να ρυθμίσει τη δραστηριότητα του συμπληρώματος στα ποδοκύτταρα και να τα προστατεύσει από τραυματισμό που προκαλείται από το συμπλήρωμα αυξάνοντας την τοπική παραγωγή CFH, ενώ η αναστολή του θα προκαλούσε μειωμένα επίπεδα CFH και τα ποδοκύτταρα θα γίνουν πιο ευάλωτα στο βλάβη.

Πιο πρόσφατα, έχουν περιγραφεί νέοι ενδιαφέροντες μηχανισμοί για την προστασία των ποδοκυττάρων από τραυματισμό, όπως αναφέρεται από τους Medica et al. χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο συν-καλλιέργειας σπειραματικών ενδοθηλιακών κυττάρων και ποδοκυττάρων. Συγκεκριμένα, έδειξαν ότι τα εξωκυτταρικά κυστίδια που προέρχονται από ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα και εμπλέκονται στη διακυτταρική διασύνδεση (με μεταφορά πρωτεϊνών, λιπιδίων και γενετικού υλικού) είναι σε θέση να προστατεύουν τόσο τα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα όσο και τα ποδοκύτταρα από το συμπλήρωμα (C5a) και την κυτοκίνη. τραυματισμό [72]. Συγκεκριμένα, έδειξαν ότι η προ-διέγερση των ενδοθηλιακών κυττάρων με εξωκυτταρικά κυστίδια απέτρεψε την απόπτωση των ποδοκυττάρων και τη διαταραχή του GFB και αυτή η προστατευτική δράση θα μπορούσε να είναι κυρίως δευτερογενής στη μεταφορά RNA από τα εξωκυττάρια κυστίδια σε κατεστραμμένα ενδοθηλιακά κύτταρα και ποδοκύτταρα. Παρά την αυστηρή επιτήρηση του συστήματος του συμπληρώματος, συμπεριλαμβανομένης της δραστηριότητας των διαλυτών και δεσμευμένων στη μεμβράνη ρυθμιστών, μαζί με τους προστατευτικούς μηχανισμούς που περιγράφηκαν προηγουμένως για την αποφυγή του τραυματισμού, η απεριόριστη ενεργοποίηση του συμπληρώματος μπορεί να υπερβαίνει αυτούς τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς, προκαλώντας τραυματισμό του ιστού του ξενιστή, όπως αναφέρεται σε διάφορες ασθένειες συμπεριλαμβανομένης της σπειραματονεφρίτιδας [73], του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου (HUS) [74], της σήψης [75], του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου [76], της ρευματοειδούς αρθρίτιδας [77], της απόρριψης μοσχεύματος οργάνων [78] και της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας [79] .

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα

Τα ποδοκύτταρα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διασφάλιση της σπειραματικής ομοιόστασης. Με τα χρόνια, η αυξανόμενη βιβλιογραφία τόνισε τις πολλαπλές και πολύπλοκες βιολογικές λειτουργίες αυτών των επιθηλιακών κυττάρων που μοιάζουν με περικύτταρα, τα οποία είναι πολύ περισσότερα από ένα υποστηρικτικό συστατικό του GFB [1, 80-82]. Αρκετοί συγγραφείς τα περιέγραψαν ως «ανοσιακά ποδοκύτταρα», για να υπογραμμίσουν τις ιδιότητές τους ως έμφυτα και προσαρμοστικά ανοσοκύτταρα [10, 13, 15]. Η κατανόηση της πολύπλοκης βιολογίας τους είναι απαραίτητη για την αποκάλυψη των παθογόνων μηχανισμών αρκετών σπειραματικών ασθενειών, όπου ο τραυματισμός των ποδοκυττάρων αντιπροσωπεύει έναν κοινό παρονομαστή.

Ο ρόλος του συστήματος συμπληρώματος στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων έχει επίσης αξιολογηθεί σε μια πλειάδα νεφρικών διαταραχών, όπως η μεμβρανώδης νεφροπάθεια, η νεφρίτιδα του λύκου, η HUS, η FSGS και πολλές άλλες [45, 83-90]. Τα αποτελέσματα της ενεργοποίησης του συμπληρώματος στα ποδοκύτταρα μπορεί να ποικίλλουν με βάση την παθοφυσιολογία της νόσου, καθώς και με βάση την αρχική ενεργοποίηση, η οποία θα μπορούσε να προκαλέσει λυτικές έναντι υπολυτικές επιδράσεις. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποδοκύτταρα έχουν αναπτύξει αρκετούς προστατευτικούς μηχανισμούς για να ξεφύγουν από την επίθεση του συμπληρώματος, όπως η αυτοφαγία, οι μηχανισμοί εσωτερίκευσης όπως η ενδοκυττάρωση και η έκφραση των ρυθμιστών του συμπληρώματος, και η ισορροπία μεταξύ τραυματισμού και αμυντικών μηχανισμών μπορεί τελικά να καθορίσει το πεπρωμένο του κυττάρου των ποδοκυττάρων [65, 69 , 91]. Απαιτούνται μελλοντικές μελέτες, τόσο in vitro όσο και in vivo, για την καλύτερη κατανόηση του ρόλου της ενεργοποίησης του συμπληρώματος στις ποδοκυτταροπάθειες και το σκεπτικό για τη χρήση αντισυμπληρωματικών θεραπειών σε συνθήκες όπου το σύστημα συμπληρώματος εμφανίζεται ως ο κύριος οδηγός της νόσου.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Garg P (2018) Μια ανασκόπηση της βιολογίας των ποδοκυττάρων. Am J Nephrol 47(Suppl. 1):3–13

2. Miner JH (2011) Σύνθεση σπειραματικής βασικής μεμβράνης και το φράγμα διήθησης. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) Η εξελισσόμενη πολυπλοκότητα του κυτταροσκελετού των ποδοκυττάρων. J Am Soc Nephrol 28(11):3166–3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Νέα εικόνα για το διάφραγμα της σχισμής των ποδοκυττάρων, ένας θεραπευτικός στόχος της πρωτεϊνουρίας. Clin Exp Nephrol 24(3):193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Ρύθμιση του κυτταροσκελετού της ακτίνης στα ποδοκύτταρα. Cells 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Το διάφραγμα της σχισμής των ποδοκυττάρων— από μια λεπτή γκρίζα γραμμή σε έναν πολύπλοκο κόμβο σηματοδότησης. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Τα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα συνθέτουν από κοινού αλυσίδες λαμινίνης-1 και -11. Kidney International. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Κυτταρική βιολογία και παθολογία των ποδοκυττάρων. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Η διασταυρούμενη συνομιλία των σπειραματοειδών κυττάρων επηρεάζει τη σύνθεση και τη συναρμολόγηση της εξωκυτταρικής μήτρας. J Am Soc Nephrol 25(5):953–966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) The immune podocyte. Curr Opin Rheumatol 31(2):167–174

11. Mathieson PW (2003) Τι έχει το ανοσοποιητικό σύστημα ενάντια στο σπειραματικό ποδοκύτταρο; Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) Το TLR4 συνδέει τα ποδοκύτταρα με το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα για να μεσολαβήσει στη σπειραματική βλάβη. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Έμφυτη ανοσολογική δραστηριότητα σε σπειραματικά ποδοκύτταρα. Front Immunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Τα Podocytes είναι μη αιμοποιητικά επαγγελματικά αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα. J Am Soc Nephrol 24(6):906–916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Τα ποδοκύτταρα παρουσιάζουν αντιγόνο για την ενεργοποίηση ειδικών ανοσοαποκρίσεων των Τ κυττάρων σε φλεγμονώδη νεφρική νόσο. J Pathol 252(2):165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) Το προφίλ έκφρασης των συστατικών του συμπληρώματος στα ποδοκύτταρα. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020) Τα Podocytes παράγουν και εκκρίνουν λειτουργικό συμπλήρωμα C3 και παράγοντα συμπληρώματος Η. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) Η απώλεια του παράγοντα επιτάχυνσης της τερηδόνας προκαλεί τραυματισμό των ποδοκυττάρων και σπειραματοσκλήρωση. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocytopathies. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Το φάσμα των ποδοκυτταροπαθειών: μια ενοποιητική άποψη των σπειραματικών ασθενειών. Kidney Int 71(12):1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Προφίλ ενεργοποίησης συμπληρώματος ασθενών με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Βασικές και μεταφραστικές έννοιες των ανοσο-μεσολαβούμενων σπειραματικών παθήσεων. J Am Soc Nephrol 23(3):381–399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Τρέχουσα κατανόηση του ρόλου του συμπληρώματος στη νεφροπάθεια IgA. J Am Soc Nephrol 26(7):1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Μονοπάτια σηματοδότησης υποδοχέων τύπου Toll. Front Immunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) το mRNA είναι ένας ενδογενής συνδετήρας για τον υποδοχέα τύπου toll 3. J Biol Chem 279(13):12542-12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS και PAN-επαγόμενος τραυματισμός ποδοκυττάρων σε ένα in vitro μοντέλο νόσου ελάχιστης αλλαγής: αλλαγές στο προφίλ TLR. J Cell Commun Signal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) Ο υποδοχέας τύπου Toll 9 μπορεί να ενεργοποιηθεί από το ενδογενές μιτοχονδριακό DNA για να επάγει την απόπτωση των ποδοκυττάρων. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Podocyte express of MHC class I and II and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in πειραματική ανοσολογική μισοφέγγαρη σπειραματονεφρίτιδα. Clin Exp Immunol 98(2):279-286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) Induction of MHC class II molecules HLA-DR, -DP and -DQ and ICAM 1 in human podocytes by gamma-interferon . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) Η επαγωγή της Β7-1 στα ποδοκύτταρα σχετίζεται με το νεφρωσικό σύνδρομο. J Clin Investig 113(10):1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Τα Podocytes χρησιμοποιούν FcRn για να καθαρίσουν το IgG από τη σπειραματική βασική μεμβράνη. Proc Natl Acad Sci 105(3):967–972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Διαφορική διακίνηση λευκωματίνης και IgG που διευκολύνεται από τον νεογνικό υποδοχέα Fc σε ποδοκύτταρα in vitro και in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier Α (1998) Τα Podocytes υφίστανται φαινοτυπικές αλλαγές και εκφράζουν μακροφαγικούς συνδεδεμένους δείκτες στην ιδιοπαθή καταρρέουσα σπειραματοπάθεια. Kidney Int 53(4):918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Αντιγονική επεξεργασία και παρουσίαση από σπειραματικό σπλαχνικό επιθήλιο in vitro. Kidney Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) The monocyte chemoattractant protein-1/cognate CC chemokine receptor 2 system επηρεάζει την κινητικότητα των κυττάρων σε καλλιεργημένα ανθρώπινα ποδοκύτταρα. Am J Pathol 171(6):1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Expression of functional CCR and CXCR chemokine receptors in podocytes. J Immunol 168(12):6244-6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Οι πολλοί ρόλοι των χημειοκινών και των υποδοχέων χημειοκίνης στη φλεγμονή. N Engl J Med 354(6):610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Υποδοχείς χημειοκίνης: πολύπλευροι θεραπευτικοί στόχοι. Nat Rev Immunol 2(2):106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Chemokines and chemokine receptors: τοποθέτηση κυττάρων για άμυνα και ανοσία του ξενιστή. Annu Rev Immunol 32(1):659-702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Τα ποδοκύτταρα είναι η κύρια πηγή IL-1 άλφα και IL-1 βήτα στα ανθρώπινα σπειραματονεφριτίδια. Kidney Int 52(2):393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Τα ποδοκύτταρα συμβάλλουν και ανταποκρίνονται στο φλεγμονώδες περιβάλλον στη νεφρίτιδα του λύκου. American Journal of Physiology-Renal Physiology 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Ενεργοποίηση φλεγμονής στα ποδοκύτταρα: ένας νέος μηχανισμός σπειραματικών ασθενειών. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Πιθανός ρόλος του συμπληρώματος παράγοντα Η στα ποδοκύτταρα στην εκκαθάριση των σπειραματικών υποενδοθηλιακών εναποθέσεων ανοσοσυμπλεγμάτων. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Είναι τα ποδοκύτταρα παθητικά ή προκλητικά στην πρωτεϊνουρική σπειραματική παθολογία; J Am Soc Nephrol 19(4):651–653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Η εναλλακτική οδός είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση του σπειραματικού συμπληρώματος και την πρωτεϊνουρία σε ένα μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας ποντικού. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Συμπλήρωμα και ο ρόλος του στις εγγενείς και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Cell Res 20(1):34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Molecules great and small: the complement system. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Συμπλήρωμα: ένα βασικό σύστημα για την ανοσολογική επιτήρηση και την ομοιόσταση. Nat Immunol 11(9):785-797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Επισκόπηση της ενεργοποίησης και ρύθμισης του συμπληρώματος. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Νέες γνώσεις για τις ανοσολογικές λειτουργίες του συμπληρώματος. Nat Rev Immunol 19(8):503-516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Ρυθμιστές συμπληρώματος και ανασταλτικές πρωτεΐνες. Nat Rev Immunol 9(10):729-740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) κυτταρική βλάβη που προκαλείται από συμπλήρωμα. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Τραυματισμός ποδοκυττάρου και οι συνέπειές του. Kidney Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Experimental membranous nephropathy redux. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Επίθεση μεμβράνης από συμπλήρωμα: η συναρμολόγηση και η βιολογία των συμπλεγμάτων τερματικού συμπληρώματος. Immunol Res 51(1):45-60

56. Greka A, Mundel P (2011) Εξισορρόπηση σημάτων ασβεστίου μέσω TRPC5 και TRPC6 στα ποδοκύτταρα. J Am Soc Nephrol 22(11):1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Το κυτοσολικό ασβέστιο και η κινάση πρωτεΐνης C μειώνουν την προκαλούμενη από συμπλήρωμα σπειραματική επιθηλιακή βλάβη. Kidney Int 38(5):803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Πολλαπλοί αγγελιοφόροι σήματος που δημιουργούνται από συμπλέγματα τερματικού συμπληρώματος και ο ρόλος τους στην εξάλειψη συμπλόκου τερματικού συμπληρώματος. J Immunol 145(2):623-629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al (2017) Η διέγερση υποδοχέα ανίχνευσης ασβεστίου σε καλλιεργημένα σπειραματικά ποδοκύτταρα επάγει την εξαρτώμενη από το TRPC6-εισαγωγή ασβεστίου και την ενεργοποίηση του RhoA. Cell Physiol Biochem 43(5):1777-1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Το δυναμικό κανάλι 6 του παροδικού υποδοχέα (TRPC6) προστατεύει τα ποδοκύτταρα κατά τη διάρκεια της σπειραματικής νόσου που προκαλείται από το συμπλήρωμα. J Biol Chem 288(51):36598–36609

61. Cybulsky AV (2011) Μεμβρανώδης νεφροπάθεια. Contrib Nephrol 169:107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Συμπλήρωμα επαγόμενης ενεργοποίησης φωσφολιπάσης Α2 σε πειραματική μεμβρανώδη νεφροπάθεια1 Βλ. Editorial από Shankland, σελ. 1204. Kidney Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Phospholipase A2 and signal transduction. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) Η πρωτεϊνουρία στην παθητική νεφρίτιδα Heymann σχετίζεται με υπεροξείδωση λιπιδίων και σχηματισμό προϊόντων προσθήκης στο κολλαγόνο τύπου IV. J Clin Investig 94(4):1577–1584

65. Cybulsky AV (2013) Οι διασταυρούμενοι ρόλοι του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου, του συστήματος ουβικιτίνης-πρωτεασώματος και της αυτοφαγίας στην παθογένεση της πρωτεϊνουρικής νεφρικής νόσου. Kidney Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) Η βλάβη του DNA είναι μια νέα απόκριση στον τραυματισμό που προκαλείται από υπολυτικό συμπλήρωμα C5b-9 στα ποδοκύτταρα. J Clin Invest. 111(6):877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Η αναερόβια γλυκόλυση διατηρεί το φράγμα σπειραματικής διήθησης ανεξάρτητο από τον μεταβολισμό και τη δυναμική των μιτοχονδρίων. Cell Rep 27(5):1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Ο τραυματισμός που προκαλείται από συμπλήρωμα διαταράσσει αναστρέψιμα τα μικρονημάτια ακτίνης των σπειραματικών επιθηλιακών κυττάρων και τις εστιακές συμφύσεις. Kidney Int 55(5):1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Η αυτοφαγία προστατεύει τα ποδοκύτταρα από τραυματισμό που προκαλείται από υπολυτικό συμπλήρωμα. Exp Cell Res 341(2):132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017) Η απόφραξη της αυτοφαγικής οδού που εξαρτάται από το λυσόσωμα συμβάλλει στον τραυματισμό των ποδοκυττάρων που προκαλείται από το σύμπλεγμα μεμβρανών του συμπληρώματος σε ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) Ο VEGF ρυθμίζει τις τοπικές ανασταλτικές πρωτεΐνες του συμπληρώματος στο μάτι και στους νεφρούς. J Clin Investig 127(1):199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Τα εξωκυτταρικά κυστίδια που προέρχονται από ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα προστατεύουν τα ανθρώπινα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα από τραυματισμό που προκαλείται από συμπλήρωμα και κυτοκίνη. Cells 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Συμπλήρωμα δυσρύθμισης στη σπειραματονεφρίτιδα. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) Το STEC-HUS, το άτυπο HUS και το TTP είναι όλες ασθένειες ενεργοποίησης συμπληρώματος. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Συζήτηση μεταξύ των συστημάτων πήξης και συμπληρώματος στη σήψη. Thromb Res 133:S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) The complement system in lupus nephritis. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Συμπλήρωμα στην έναρξη και εξέλιξη της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Το σύστημα του συμπληρώματος και η απόρριψη μεταμοσχεύματος με τη μεσολάβηση αντισώματος. J Immunol 195(12):5525-5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας και ο ρόλος του συστήματος συμπληρώματος. Mol Immunol 67(1):43–50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Νέες γνώσεις για τη βιολογία των ποδοκυττάρων στην σπειραματική υγεία και νόσο. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Podocyte biology and απάντηση σε τραυματισμό. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Νέες δομικές γνώσεις στη βιολογία των ποδοκυττάρων. Cell Tissue Res 369(1):5-10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Η τοξίνη Shiga ενεργοποιεί τον ενδοθηλιακό τραυματισμό και τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων: ο ρόλος της ενεργοποίησης του συμπληρώματος. Pediatr Nephrol 34(3):379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Αποκάλυψη του τραυματισμού των ποδοκυττάρων στη νεφρίτιδα του λύκου: κλινικές και πειραματικές προσεγγίσεις. Semin Arthritis Rheum 46(5):632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Τραυματισμός Podocyte στη νεφρίτιδα του λύκου. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Επανεξέταση του συστήματος συμπληρώματος στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Η ανεπάρκεια του συμπληρώματος παράγοντα H επιταχύνει την ανάπτυξη της νεφρίτιδας του λύκου. J Am Soc Nephrol 22(2):285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Molecular pathogenesis of membranous nephropathy. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Advances in membranous nephropathy. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Μεμβρανώδης νεφροπάθεια: ενσωμάτωση της βασικής επιστήμης στη βελτιωμένη κλινική διαχείριση. Kidney Int 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Η αυξημένη αυτοφαγία είναι κυτταροπροστατευτική έναντι του τραυματισμού των ποδοκυττάρων που προκαλείται από αντίσωμα και ιντερφερόνη στη νεφρίτιδα του λύκου. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809