Νέες ιδέες και πιθανή θεραπευτική στόχευση των υποδοχέων κανναβινοειδών CB2 σε διαταραχές του ΚΝΣ Μέρος 2

4.1.2. Κατάθλιψη και CB2R-ECS

Καθώς η νευροφλεγμονή συνδέεται ολοένα και περισσότερο με έναν αριθμό διαταραχών του ΚΝΣ, και τα κύτταρα μικρογλοίας, τα εγγενή ανοσοκύτταρα του εγκεφάλου, είναι οι κύριοι παράγοντες που συνεισφέρουν στις νευροφλεγμονώδεις αποκρίσεις, υποθέσαμε ότι τα CB2R που εκφράζονται σε μικρογλοία και ντοπαμινονεύρο ρυθμίζουν τις συμπεριφορικές αποκρίσεις στο CB2R (cKO) .

Η νευροφλεγμονή είναι μια φλεγμονώδης απόκριση που επηρεάζει το νευρικό μας σύστημα και καταστρέφει και καταστρέφει τα νευρικά κύτταρα. Αυτή η φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να έχει αρκετές αρνητικές επιπτώσεις στον εγκέφαλό μας, το λιγότερο σημαντικό από τα οποία είναι η απώλεια μνήμης.

Όταν το νευρικό μας σύστημα είναι κατεστραμμένο ή επηρεάζεται από φλεγμονή, η μνήμη μας μπορεί να επηρεαστεί σοβαρά. Μερικές φορές, μπορεί να ξεχνάμε τα ονόματά μας ή τα αγαπημένα μας πράγματα και η σκέψη μας μπορεί να επηρεαστεί, καθιστώντας δύσκολη την ολοκλήρωση των καθημερινών δραστηριοτήτων. Αυτές οι ερωτήσεις μπορεί να προκαλέσουν απογοήτευση και ανησυχία, αλλά δεν πρέπει να χάσουμε την ελπίδα μας. Ορισμένες προσεγγίσεις είχαν μεγάλη επιτυχία στο να μας βοηθήσουν να βελτιώσουμε τη μνήμη μας και να αποτρέψουμε τη νευροφλεγμονή.

Το πρώτο βήμα είναι να προωθήσουμε την υγεία του νευρικού μας συστήματος διατηρώντας το σώμα μας υγιές. Αυτό περιλαμβάνει τη διατήρηση της υγείας του σώματός σας με την άσκηση, την υγιεινή διατροφή και τη διατήρηση ενός φυσιολογικού μοτίβου ύπνου. Αυτά τα μέτρα θα βοηθήσουν στην αύξηση της παροχής οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών, τα οποία είναι σημαντικά για τη διατήρηση της σωστής λειτουργίας και επιδιόρθωσης των νευρικών κυττάρων.

Το δεύτερο βήμα είναι να ενισχύσουμε τη λειτουργία του εγκεφάλου μας μέσω της συνεχούς μάθησης και της συμμετοχής σε προκλητικές δραστηριότητες. Η διέγερση του εγκεφάλου από αυτές τις δραστηριότητες θα μας διευκολύνει να θυμόμαστε και να μαθαίνουμε νέες πληροφορίες και μπορεί επίσης να βοηθήσει στην πρόληψη της νευροφλεγμονής.

Τέλος, η θετική σκέψη και η αισιόδοξη στάση είναι επίσης πολύ σημαντικές για να διατηρήσουμε το σώμα και τον εγκέφαλό μας υγιή. Η έρευνα δείχνει ότι η θετική σκέψη και τα θετικά συναισθήματα συμβάλλουν στη μείωση του στρες και του άγχους, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τον μετριασμό των επιπτώσεων της νευροφλεγμονής.

Συνοψίζοντας, ενώ η νευροφλεγμονή μπορεί να επηρεάσει τη μνήμη μας, μπορούμε να προλάβουμε και να μετριάζουμε τις επιπτώσεις της παραμένοντας υγιείς, συμμετέχοντας σε προκλητικές δραστηριότητες και σκεφτόμαστε θετικά. Μην χάνετε την ελπίδα σας και πιστέψτε ότι μπορείτε να βελτιώσετε τη ζωή και τη λειτουργία του εγκεφάλου σας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Τα δεδομένα από τις μελέτες αποκάλυψαν ότι οι CB2Rs στη μικρογλοία και οι νευρώνες ντοπαμίνης εμπλέκονται στις νευρο-άνοσες ρυθμιστικές επιδράσεις των CB2Rs σε μοντέλα ποντικών με διαταραχές του ΚΝΣ. Κατά τη μοντελοποίηση της κατάθλιψης στα μοντέλα ποντικών, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι υπάρχουν διαφορετικοί τύποι κατάθλιψης με συννοσηρότητες με ψυχικές και νευρολογικές διαταραχές.

Υπάρχουν περιορισμοί και, για να είναι χρήσιμο, ένα ζωικό μοντέλο δεν χρειάζεται να είναι μια τέλεια αναπαραγωγή της διαταραχής όσον αφορά την εγκυρότητα πρόβλεψης, προσώπου και κατασκευής. Για παράδειγμα, η μείζονα κατάθλιψη χαρακτηρίζεται από καταθλιπτική διάθεση και ανηδονία - έλλειψη ευχαρίστησης - συμπεριλαμβανομένων άλλων συμπτωμάτων όπως μειωμένη όρεξη και λίμπιντο και διαταραχή του ύπνου.

Ενώ η ανηδονία μπορεί να διαμορφωθεί σε μελέτες τρωκτικών, η καταθλιπτική διάθεση είναι δύσκολο να χαρακτηριστεί. Ωστόσο, προκλινικές και κλινικές μελέτες έδειξαν ότι το ECS είναι υπεύθυνο για τη ρύθμιση της κατάθλιψης, με αναφορές ότι υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ της σηματοδότησης του ECS και της κατάθλιψης [76].

Η απόσυρση του rimonabant, ενός ανταγωνιστή του CB1R, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας λόγω του κινδύνου αυτοκτονίας και της κατάθλιψης, έχει λάβει αυξημένο ενδιαφέρον όσον αφορά τον ρόλο του CB1R στην επίδραση της διάθεσης και της συναισθηματικής συμπεριφοράς. Ορισμένες μελέτες έχουν διερευνήσει τον ρόλο των CB1Rs στην κατάθλιψη με πιο βασικά και κλινικά συστατικά και παράγοντες όπως το άγχος, η αλληλεπίδραση με το ενδοκρινικό σύστημα και η χρήση κάνναβης και κατάθλιψης, με αποκαλυπτικά αποτελέσματα. Από την άλλη πλευρά, η εμπλοκή των συναισθηματικών διαταραχών του CB2Rin δεν έχει λάβει μεγάλη προσοχή [49].

Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η υπερέκφραση του CB2R προκάλεσε μια απόκριση παρόμοια με την κατάθλιψη. Τα ποντίκια CB2xP (που υπερεκφράζουν το CB2R) μείωσαν τον χρόνο ακινησίας σε οξεία μοντέλα κατάθλιψης (ανάρτηση ουράς και δοκιμές αναγνώρισης και σίτισης καινοτομίας) [72]. Τα μεταλλαγμένα (Cnr2−/− ποντίκια) ανέπτυξαν συμπεριφορά παρόμοια με την κατάθλιψη στο τεστ ανάρτησης ουράς [56].

Σύμφωνα με αυτό, τα αποτελέσματα που βρέθηκαν με τα ποντίκια CB2R υπό όρους νοκ-άουτ (DAT-Cnr2) για κυτταρικό νευρώνα ντοπαμίνης κατέδειξαν μια καταθλιπτική συμπεριφορά που υποδεικνύεται από αυξημένο χρόνο ακινησίας στην ανάρτηση της ουράς και σε τεστ αναγκαστικής κολύμβησης [12]. Ωστόσο, μια φαρμακολογική μελέτη με χρήση του GW405833, ενός αγωνιστή CB2R, έδειξε ότι η οξεία χορήγηση του αγωνιστή δεν άλλαξε τον χρόνο ακινησίας στο τεστ αναγκαστικής κολύμβησης [77].

Είναι σημαντικό να επισημανθεί η εγκυρότητα και οι μικτές και αντικρουόμενες απαντήσεις στη χρήση ορισμένων από αυτά τα ζωικά μοντέλα κατάθλιψης, που έχουν αμφισβητηθεί στην επιστημονική κοινότητα. Ωστόσο, το CMS είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο ζωικό μοντέλο κατάθλιψης, με παρόμοια συμπεριφορικά και φυσιολογικά αποτελέσματα που παρατηρούνται σε κλινικές συνθήκες σε ασθενείς με καταθλιπτικές διαταραχές [78-80].

Η εμπλοκή του CB2R στην κατάθλιψη αποδείχθηκε σε μια μελέτη που χρησιμοποίησε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε CMS. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα επίπεδα της πρωτεΐνης CB2R που μετρήθηκαν με ανοσοστύπωση σε ολόκληρο εκχύλισμα εγκεφάλου ήταν ενισχυμένα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε CMS για 4 εβδομάδες [17,45]. Ωστόσο, μια άλλη μελέτη έδειξε μείωση στο επίπεδο του mRNA CB2R στον ιππόκαμπο ποντικών που υποβλήθηκαν σε CMS για 7-8 εβδομάδες, σε σύγκριση με τους μάρτυρες χωρίς στρες [72].

Η αντίφαση μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στον χρόνο έκθεσης στο CMS και σε παραλλαγές στις περιοχές του εγκεφάλου που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση του επιπέδου του CB2R mRNA. Το πρωτόκολλο CMS χαρακτηρίζεται από μειωμένη πρόσληψη σακχαρόζης, που χρησιμοποιείται ως μέτρο της απόκρισης που μοιάζει με ανηδονία, χαρακτηριστικό της κατάθλιψης. Μελέτες που χρησιμοποιούν διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν υπερβολικά το CB2R έδειξαν ότι δεν υπάρχει αλλαγή στην κατανάλωση σακχαρόζης και χρόνος ακινησίας σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε δοκιμή ανάρτησης ουράς, αντίστοιχα [72].

Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη που έγινε για την αξιολόγηση της επίδρασης της κατανάλωσης σακχαρόζης CB2R ligandson και της ημερήσιας ένεσης JWH-015, ενός αγωνιστή CB2R, ή του AM630, ανταγωνιστή aCB2R, δεν άλλαξε τις προκαλούμενες από το CMS μειώσεις στην κατανάλωση σακχαρόζης [16 , 17].

Συνολικά, τα αποτελέσματα από τις προκλινικές μελέτες υποδεικνύουν τον πιθανό συμπεριφορικό και μοριακό ρόλο που διαδραματίζουν τα CB2R στο CMS. Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει περιορισμένη βιβλιογραφία σχετικά με τον ρόλο των CB2R στην κατάθλιψη στους ανθρώπους. Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε Ιάπωνες ασθενείς με κατάθλιψη, οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι υπάρχει υψηλή συχνότητα εμφάνισης του πολυμορφισμού Q63R του γονιδίου CB2R [16].

Επιπλέον, μια μείωση της έκφρασης του γονιδίου CB2R τεκμηριώθηκε σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της συναισθηματικότητας όπως η αμυγδαλή και ο προμετωπιαίος φλοιός σε μια μεταθανάτια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς αυτοκτονίας [81] και σε ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη [82], υποδεικνύοντας το ρόλο που τα CB2Rs θα μπορούσε να παίξει στην κατάθλιψη και το δυναμικό αυτών των υποδοχέων ως νέος στόχος για τη θεραπεία των καταθλιπτικών διαταραχών, αλλά αυτή η υπόθεση απαιτεί πρόσθετη μοντελοποίηση και κλινικές έρευνες.

4.1.3. Σχιζοφρένεια και CB2R-ECS

Η σχιζοφρένεια είναι ένας τύπος ψυχωτικής διαταραχής που χαρακτηρίζεται από διαταραχές της σκέψης, ψευδαισθήσεις και ψευδαισθήσεις που σχετίζονται με γενετικούς και επιγενετικούς παράγοντες κινδύνου. Διαταραχές στη ρύθμιση του ECS με αλλοιωμένα επίπεδα eCB σχετίστηκαν με την ανάπτυξη σχιζοφρένειας. Πράγματι, οι πυκνότητες των υποδοχέων eCB και τα επίπεδα των eCBs έχουν προταθεί ως πιθανοί βιοδείκτες σε νευροψυχιατρικές διαταραχές [75].

Έτσι, η υπόθεση για το ρόλο της αυτοθεραπείας με κανναβινοειδή, της πρώιμης έκθεσης στην κάνναβη και της εμφάνισης ψύχωσης σε ευάλωτους εφήβους έχει τροφοδοτήσει ένα ερευνητικό ενδιαφέρον για τις αλλαγές στο ECS στις νευροψυχιατρικές διαταραχές. Πρόσφατα, υπάρχει επίσης αυξανόμενο ενδιαφέρον για τη χρήση φυτικών και συνθετικών eCBs για τη συμπτωματική διαχείριση της σχιζοφρένειας [83].

Μελέτες που χρησιμοποιούν ζωικά μοντέλα σχιζοφρένειας έδειξαν τη συμμετοχή του CB2R στη σχιζοφρένεια. Η πρώιμη μητρική στέρηση στα τρωκτικά είναι πρότυπο για το νευροαναπτυξιακό στρες και ορισμένες αναφορές δείχνουν ότι η μητρική στέρηση επηρεάζει το ECS και ότι αυτές οι αλλαγές μπορεί να ευθύνονται για τον προτεινόμενο φαινότυπο που μοιάζει με σχιζοφρένεια [84,85].

Μια μελέτη για την αξιολόγηση της έκφρασης των CB1R και CB2R στον ιππόκαμπο έδειξε ότι η μητρική στέρηση προκάλεσε σημαντική αύξηση της ανοσοαντιδραστικότητας CB2R στις περιοχές του ιππόκαμπου, υποδεικνύοντας την πιθανή εμπλοκή των CB2R σε νευροαναπτυξιακές ψυχικές ασθένειες όπως η σχιζοφρένεια [86]. Το τεστ αναστολής προπαλμού (PPI) είναι ένα από τα τεστ που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση των ελλειμμάτων προσοχής που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια [13].

Η μεθαμφεταμίνη και το MK-801, ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής του γλουταμινεργικού υποδοχέα N-methyl-daspartate (NMDA), είναι δύο ευρέως χρησιμοποιούμενα ζωικά μοντέλα σχιζοφρένειας που μιμούνται τα αποτελέσματα που παρατηρούνται σε σχιζοφρενικά άτομα [87]. Μελέτες έδειξαν ότι ο AM630, ένας ανταγωνιστής του CB2R, δεν επηρέασε τον PPI από μόνος του, αλλά ενίσχυσε τη μείωση του PPI που προκαλείται από το MK-801- και τη μεθαμφεταμίνη και την αύξηση της κινητικής δραστηριότητας [88].

Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η χορήγηση του JWH015 σε δόσεις 1, 3 και 10 mg/kg ενίσχυσε τη διαταραχή του PPI που προκαλείται από το MK-801 [89]. Ο ρόλος του CB2R στη σχιζοφρένεια διερευνήθηκε σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια. Αναφέρθηκε ότι τα ποντίκια Cnr2−/− ήταν πιο ευαίσθητα στην υπερκινητικότητα που προκαλείται από οξεία έκθεση σε κοκαΐνη, καθώς και από PPI και γνωστικές αλλαγές. Επιπλέον, σε αυτά τα μεταλλαγμένα ποντίκια Cnr2−/−, η θεραπεία με αντιψυχωτική ρισπεριδόνη ομαλοποίησε τις μετρήσεις του PPI [56,90]. Είναι ενδιαφέρον ότι μια άλλη μελέτη έδειξε ότι το CB2R απαιτείται για τις αντιψυχωτικές επιδράσεις των αγωνιστών του μουσκαρινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης 4(M4) όπως το UV0467154 [91].

Αυτή η μελέτη διαπίστωσε ότι η διέγερση των υποδοχέων M4 αύξησε την απελευθέρωση των eCB ενώ αναστέλλει την απελευθέρωση ντοπαμίνης, υπονοώντας ότι οι αγωνιστές Μ4 έχουν ρόλο στην αντιψυχωτική αποτελεσματικότητα. Ως αποτέλεσμα, η αναστολή των CB2Rs με τον θεαγωνιστή AM630 θα αποτρέψει τις αντιψυχωτικές επιδράσεις των αγωνιστών Μ4. Οι προκλινικές μελέτες έδειξαν επίσης ότι η κανναβιδιόλη (CBD), ένα άλλο σημαντικό φυτοκανναβινοειδές, το οποίο στερείται μεθυστικών επιδράσεων, έχει αντιψυχωτικές ιδιότητες [92-95] με τη μεσολάβηση της ενεργοποίησης των CB2Rs [96-98]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η CBD είναι ένα μη μεθυστικό και όχι μη ψυχοδραστικό συστατικό στο φυτό κάνναβης.

Σύμφωνα με τα ευρήματα, τα CB2Rs παίζουν σημαντικό ρόλο στην ενίσχυση των επιδράσεων των αντιψυχωσικών φαρμάκων. Κλινικές μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι το CB2R εμπλέκεται στη σχιζοφρένεια. Η έκφραση του γονιδίου CNR2 αποδείχθηκε ότι είναι σημαντικά μειωμένη στα περιφερικά μονοπύρηνα αιμοσφαίρια ασθενών με σχιζοφρένεια [99]. Σε Ιάπωνες ασθενείς με σχιζοφρένεια, οι πολυμορφισμοί CNR2srs12744386 και rs2501432 βρέθηκαν να είναι σημαντικοί (Ishiguro et al., 2010), ενώ οι πολυμορφισμοί CNR2 rs2501432 και rs22229579 στον πληθυσμό της Κίνας [10] βρέθηκαν να είναι σημαντικοί.

Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το CB2R παίζει κρίσιμο ρόλο στη διαμόρφωση των ψυχωτικών συμπτωμάτων. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για να προσδιοριστεί ο ρόλος των CB2R στη θεραπεία ή ως συμπληρωματική στρατηγική στη σχιζοφρένεια.

4.1.4. CB2R-ECS στον εθισμό

Η παγκόσμια ώθηση και χρήση κάνναβης και κανναβινοειδών για αναψυχή και φάρμακα απαιτεί εστίαση στο αναδυόμενο σύνθετο eCBome στην επεξεργασία ανταμοιβής και τον εθισμό στα ναρκωτικά σε αναδυόμενες διαταραχές χρήσης κάνναβης (CUDs).

Με την εμφάνιση της πανδημίας{0}}COVID και τις καταστροφικές παγκόσμιες συνέπειες, ο εθισμός στα ναρκωτικά, ιδιαίτερα η επιδημία θεοπιοειδή και οι υπερβολικές δόσεις και ο θάνατος, η αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ και η παχυσαρκία αποτελούν βασικές ανησυχίες [66]. Η ανακάλυψη αυτού του προηγουμένως άγνωστου αλλά πανταχού ECS και το γεγονός ότι τα CBRs κωδικοποιούνται στο ανθρώπινο γονιδίωμα στα χρωμοσώματα 1 και 6, οδήγησαν στο μεταβαλλόμενο τοπίο της έρευνας για τα κανναβινοειδή και παρείχαν επιστημονικά στοιχεία για τα πιθανά θεραπευτικά οφέλη από τη στόχευση του ECS.

Υπάρχουν ακόμη κενά στην κατανόησή μας, αλλά η ανακάλυψη της έκφρασης των CB2Rs σε περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στον εθισμό στα ναρκωτικά, όπως η κοιλιακή τετηγματική περιοχή (VTA), ο επικλινής πυρήνας (NAc), η αμυγδαλή και ο ιππόκαμπος αποκάλυψε και ενθάρρυνε τη διερεύνηση του ρόλος του εθισμού στα ναρκωτικά CB2Rs [101]. Επομένως, το αυξανόμενο ενδιαφέρον και η προσοχή στα CB2R ως στόχο για τη θεραπεία του εθισμού στα ναρκωτικά οφείλεται εν μέρει στη νευρο-άνοση λειτουργία του που σχετίζεται με την οδό ανταμοιβής.

Φαρμακολογικές και γενετικές μελέτες έδειξαν ότι τα CB2Rs εμπλέκονται στις επιδράσεις ψυχοδιεγερτικών όπως η κοκαΐνη, οι αμφεταμίνες και οι μεθαμφεταμίνες. Το CB2R εμπλέκεται στην ευαισθητοποίηση του κινητήρα της κοκαΐνης σε μελέτες που χρησιμοποιούν γενετικά τροποποιημένα ποντίκια. Τα ποντίκια που υπερέκφραζαν το CB2R στο (CB2xP) εμφάνισαν μειωμένες υπερκινητικές επιδράσεις ως απόκριση στην οξεία χορήγηση κοκαΐνης και ήταν λιγότερο ευαίσθητα στην ευαισθητοποίηση του κινητήρα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση κοκαΐνης [102].

Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποντίκια που δεν είχαν το CB2R (Cnr2−/−), τα οποία έχουν αυξημένη ευαισθησία στην υπερκινητικότητα που προκαλείται από την κοκαΐνη, είχαν το αντίθετο αποτέλεσμα [56].Μια μελέτη που στοχεύει στην αξιολόγηση των επιδράσεων των ψυχοδιεγερτικών στον νευρώνα ντοπαμίνης CB2Rconditional knockout (DAT-Cnr2 cKO) ποντίκια με κινητική δραστηριότητα έδειξαν ότι τα ποντίκια είχαν αυξημένη υπερκινητικότητα που προκαλείται από κοκαΐνη, αμφεταμίνη και μεθαμφεταμίνη, χωρίς ευαισθητοποίηση που προκαλείται από ψυχοδιεγέρτες σε σύγκριση με μάρτυρες άγριου τύπου. Επιπρόσθετα, οι συγγραφείς ανέφεραν ότι η κοκαΐνη, οι αμφεταμίνες και οι μεθαμφεταμίνες παρήγαγαν την προτίμηση εξαρτημένης θέσης (CPP) τόσο σε DAT-Cnr2 cKO όσο και σε ποντίκια άγριου τύπου [55].

Σε πλήρη αντίθεση, οι μελέτες που χρησιμοποιούσαν το JWH133 αποκάλυψαν μια συστηματική και τοπική χορήγηση του JWH133 στην υπερκινητικότητα της κοκαΐνης αποκλεισμένης από NAc σε ποντίκια [41,103]. Σε συμφωνία με αυτό, μια μελέτη αποκάλυψε ότι το JWH133 ανέστειλε την προκαλούμενη από την κοκαΐνη και τη νικοτίνη CPP σε άγριου τύπου [55]. Ωστόσο, σε άλλη έρευνα, το AM630 βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις κινητικές επιδράσεις μετά από οξεία ή επαναλαμβανόμενη χορήγηση κοκαΐνης σε αρουραίους [103,104].

Αυτές οι ασυνέπειες θα μπορούσαν να εξηγηθούν από τις διαφορές στα ζωικά είδη και τις μεθόδους που χρησιμοποιούνται. Δεδομένου ότι η κοκαΐνη προκάλεσε αποστροφή θέσης αντί για προτίμηση θέσης στα CB2xPanimals, και αυτά τα διαγονιδιακά ποντίκια παρουσίασαν βλάβη στην απόκτηση της ίδιας της κοκαΐνης [102], τα CB2Rs φαίνεται να εμπλέκονται στα ενισχυτικά χαρακτηριστικά της κοκαΐνης.

Τα στοιχεία έδειξαν επίσης ότι η ενδορρινική ή η ενδορρινική χορήγηση του JWH133 απέτρεψε την ενδοφλέβια αυτοχορήγηση κοκαΐνης [41]. Η εμπλοκή των CB2Rs σε ένα μοντέλο εθιστικής συμπεριφοράς έχει αποδειχθεί από τη μελέτη με τη χρήση φυσικού αγωνιστή CB2R -καρυοφυλλένιο (BCP). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το BCP εξασθένησε την αυτοχορήγηση μεθαμφεταμίνης σε αρουραίους, η οποία μπλοκαρίστηκε εν μέρει από το AM630 [105]. Η μελέτη αποκάλυψε επίσης ότι η διαγραφή των CB2Rs εμπόδισε την επαγόμενη από χαμηλή δόση BCP μείωση στην αυτοχορήγηση μεθαμφεταμίνης.

Υπάρχουν επίσης έρευνες για το ρόλο των CB2R στη ρύθμιση της κατανάλωσης αλκοόλ και της ανταμοιβής. Η ένεση τουBCP μείωσε την CPP αιθανόλης και την πρόσληψη αιθανόλης στα ποντίκια, αύξησε την εθελοντική κατανάλωση αιθανόλης στο παράδειγμα των δύο φιαλών και παρείχε ένα κίνητρο για κατανάλωση αιθανόλης από του στόματος αυτοχορήγηση στα μεταλλαγμένα ποντίκια Cnr2−/− [106,107]. Επιπλέον, η ασυχρόνια ένεση του JWH015 αύξησε την πρόσληψη αλκοόλ σε ποντίκια που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε χρόνιο στρες, χωρίς επιπτώσεις σε ποντίκια που δεν είχαν εκτεθεί σε χρόνιο στρες [64,108].

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε επίσης ότι η έκθεση στο αλκοόλ κατά την εφηβεία προκάλεσε αυξήσεις στην έκφραση της αμυγδαλής των CB2R σε αρουραίους [109]. Ουσιαστική επίπτωση του μονονουκλεοτιδικού πολυμορφισμού R63Q στο γονιδίωμα CNR2 παρατηρήθηκε σε μια ομάδα Ιαπώνων αλκοολικών ασθενών σε κλινικές έρευνες [64]. Αυτός ο πολυμορφισμός ενός νουκλεοτιδίου προκαλεί μια λανθασμένη μετάλλαξη στον πρώτο ενδοκυτταρικό τομέα, η οποία μειώνει τη φυσιολογική ανταπόκριση σε [B2Rgands 101].

Πιο πρόσφατα, οι Navarrete et al. συνέταξε εκτενώς μια σημαντική εκτίμηση της συμμετοχής του τύπου{0}} των κανναβινοϋποδοχέων στη θεραπεία διαταραχών χρήσης ουσιών (SUDs), συμπεριλαμβανομένου του αλκοόλ και των ψυχοδιεγερτικών (κοκαΐνη και νικοτίνη), με έμφαση στις διαφορές των ειδών CB2R στις επιπτώσεις των SUD που καλύπτονται (198 ). Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι όταν συνδυάζεται με υπάρχουσες επιλογές, η ανάπτυξη φαρμακοθεραπευτικών παραγόντων που στοχεύουν το CB2Rsmight προσφέρει νέες προσεγγίσεις [110].

IΕίναι αξιοσημείωτο ότι οι προκλινικές έρευνες δείχνουν ότι οι συνδέτες CB2R μπορούν να ρυθμίσουν το σύστημα ανταμοιβής και να αυξήσουν την κατανόηση της νευροφλεγμονής σε διαταραχές του ΚΝΣ. Όλα τα παραπάνω δεδομένα υποστηρίζουν το ρόλο των CB2R που διαμορφώνουν τις εθιστικές επιδράσεις του αλκοόλ και των διαφορετικών ψυχοδιεγερτικών, υποδεικνύοντας ότι οι CB2R μπορεί να στοχεύουν στη θεραπεία του εθισμού στα ναρκωτικά.

Ως εκ τούτου, υπάρχει τώρα αυξημένη εστίαση και ενδιαφέρον για τα CB2R στον εθισμό στα ναρκωτικά και το αλκοόλ, με αυξανόμενες αναφορές να υποδεικνύουν τη λειτουργική τους έκφραση όχι μόνο σε κυκλώματα ανταμοιβής αλλά και στη διασταύρωση και σηματοδότηση CB2R-νευρο-άνοσης σε νευροψυχιατρικές διαταραχές.

For more information:1950477648nn@gmail.com