Ουδετερόφιλα στο Mycobacterium Tuberculosis

Αφηρημένη:

Το Mycobacterium tuberculosis (M. tb) εξακολουθεί να είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας στις αναπτυσσόμενες χώρες. Το εμβόλιο BCG για την προώθηση της ανοσίας κατά του M. tb χρησιμοποιείται ευρέως στις αναπτυσσόμενες χώρες και μόνο σε συγκεκριμένες περιπτώσεις στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ωστόσο, η τρέχουσα βιβλιογραφία αναφέρει διφορούμενα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του εμβολίου BCG. Τα ουδετερόφιλα, που αποτελούν κρίσιμο ρόλο στην έμφυτη ανοσολογική απόκριση, χρησιμεύουν ως ένας από τους πρώτους ανταποκριτές σε μολυσματικά παθογόνα όπως το M. tb. Τα ουδετερόφιλα προάγουν την αποτελεσματική κάθαρση του M. tb μέσω διεργασιών όπως η φαγοκυττάρωση και η έκκριση καταστροφικών κόκκων. Κατά τη διάρκεια της προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης, τα ουδετερόφιλα ρυθμίζουν την επικοινωνία με τα λεμφοκύτταρα για να προάγουν μια ισχυρή προφλεγμονώδη απόκριση και να μεσολαβούν στον περιορισμό του M. tb μέσω της παραγωγής κοκκιωμάτων. Σε αυτή την ανασκόπηση, στοχεύουμε να επισημάνουμε και να συνοψίσουμε τον ρόλο των ουδετερόφιλων κατά τη διάρκεια μιας μόλυνσης από M. tb. Επιπλέον, οι συγγραφείς τονίζουν την ανάγκη διενέργειας περισσότερων μελετών σχετικά με τον αποτελεσματικό εμβολιασμό κατά του M. tb.

Η σχέση μεταξύ της φυματίωσης και της ανοσίας είναι πολύπλοκη. Σε υγιείς ανθρώπους, το Mycobacterium tuberculosis (TB) αλληλεπιδρά με το ανοσοποιητικό σύστημα του ατόμου, αλλά γενικά περιέχεται αρμονικά στους πνεύμονες. Η φυματίωση μπορεί να μολύνει και να προκαλέσει ασθένεια μόνο όταν το ανοσοποιητικό σύστημα είναι σε κίνδυνο. Επομένως, το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού παίζει ζωτικό ρόλο στον έλεγχο της φυματίωσης.

Τα άτομα με εξασθενημένο ανοσοποιητικό σύστημα είναι πιο επιρρεπή στη φυματίωση. Με άλλα λόγια, το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς είναι αδύναμο και ανεξέλεγκτη για τη φυματίωση. Αυτά τα άτομα περιλαμβάνουν τα άτομα με λοίμωξη από τον ιό HIV, τα άτομα που υποβάλλονται σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή αυτά που υποσιτίζονται. Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι και όσοι δεν έχουν εμβολιαστεί κατά της φυματίωσης είναι επίσης πιο ευαίσθητοι στη φυματίωση.

Μόλις μολυνθεί, το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς επανέρχεται. Η ανοσολογική απόκριση μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο και να σκοτώσει τη φυματίωση, αλλά η μακροχρόνια χρόνια λοίμωξη μπορεί να οδηγήσει σε κόπωση και βλάβη στο ανοσοποιητικό σύστημα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε έξαρση της νόσου και κακή έκβαση.

Συμπερασματικά, η σχέση μεταξύ φυματίωσης και ανοσίας είναι αλληλεξαρτώμενη. Οι άνθρωποι χρειάζονται ένα υγιές ανοσοποιητικό σύστημα για την πρόληψη της φυματίωσης και τον έλεγχο της φυματίωσης, αλλά χρειάζονται επίσης βοήθεια από το ανοσοποιητικό σύστημα για τη θεραπεία της λοίμωξης. Επομένως, η ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος έχει μεγάλη σημασία για την πρόληψη και τη θεραπεία της φυματίωσης. Από αυτή την άποψη πρέπει να προσέχουμε τη βελτίωση του ανοσοποιητικού στην καθημερινότητά μας. Το Cistanche έχει σημαντική επίδραση στη βελτίωση της ανοσίας. Η τέφρα κρέατος περιέχει μια ποικιλία βιολογικά ενεργών συστατικών, όπως πολυσακχαρίτες, μανιτάρια Erji, Huangli κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να τονώσουν διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και να αυξήσουν την ανοσοποιητική τους δραστηριότητα.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

Λέξεις-κλειδιά:

ουδετερόφιλα; φυματίωση; μόλυνση; Mycobacterium tuberculosis; ανοσοποιητικό σύστημα.

1. Εισαγωγή

Σε παγκόσμιο επίπεδο, το Mycobacterium tuberculosis (M. tb) μολύνει πάνω από 10 εκατομμύρια ανθρώπους ετησίως. Ως η 13η κύρια αιτία θανάτου και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου το 2021, η M. tb φέρει σοβαρό βάρος παρά την ανακάλυψη των βακίλων το 1882 και τη χρήση του εμβολίου Bacillus Calmette-Guérin (BCG) που ξεκίνησε το 1921 [1,2 ]. Το M. tb έχει ως αποτέλεσμα ασυμπτωματική κάθαρση του παθογόνου, κλινική λοίμωξη ποικίλης βαρύτητας ή λανθάνουσα φυματίωση (LTBI) με την τελευταία να είναι πιο συχνή. Η κλινική φυματίωση μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα αδιαθεσίας, βήχα, πόνου στο στήθος, αιμόπτυση και πυρετό, ενώ η LTBI είναι τυπικά ασυμπτωματική [3]. Το LTBI προκύπτει καθώς το σώμα προστατεύεται περιορίζοντας την αναπαραγωγή, την εξάπλωση και την παροχή οξυγόνου του παθογόνου [4].

Οι μεγαλύτεροι κίνδυνοι της LBTI είναι η επανενεργοποίηση στην ενεργό φυματίωση και η επακόλουθη σιωπηλή εξάπλωση [5]. Μια ανοσοκατεσταλμένη κατάσταση μπορεί να προκαλέσει ρευστοποίηση του περιστατικού στο κοκκίωμα και βακτηριακή αντιγραφή, προάγοντας έτσι τον σχηματισμό κοιλότητας και την ενδοπνευμονική εξάπλωση του M. tb [6]. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος επανενεργοποίησης του M. tb σε άτομα των οποίων το ανοσοποιητικό σύστημα είναι αδύναμο, όπως εκείνα με τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) και τον σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) [7,8]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ποσότητα των ουδετερόφιλων που υπάρχουν είναι μειωμένη σε αυτές τις χρόνιες λοιμώξεις [9,10]. Τα ουδετερόφιλα αποτελούν τη μεγαλύτερη ποσότητα λευκών αιμοσφαιρίων στο ανθρώπινο σώμα και αποτελούν σημαντικά μέρη του αμυντικού συστήματος του οργανισμού έναντι του M. tb. Στη διαδικασία της οξείας φλεγμονής, τα ουδετερόφιλα εκτελούν διάφορες εξειδικευμένες λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της χημειοταξίας, της φαγοκυττάρωσης, της δημιουργίας αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και της παραγωγής εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων [11].

Ωστόσο, ο ρόλος των ουδετερόφιλων στην ενεργό λοίμωξη από φυματίωση σε σύγκριση με την LBTI είναι εξαιρετικά αμφιλεγόμενος και αντιφατικός. Η κυτοκίνη IL-17 είναι ιδιαίτερα σημαντική για τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων στους πνεύμονες. Τα ποντίκια με σηματοδότηση IL-17R νοκ-άουτ παρουσίασαν σημαντική καθυστέρηση στη στρατολόγηση ουδετερόφιλων στον κυψελιδικό χώρο, ακολουθούμενη από μειωμένη επιβίωση έναντι βακτηριακής πρόκλησης [12]. Πρόσφατα, ένα νέο εμβόλιο που ονομάζεται M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει τα ποντίκια έναντι της πρόκλησης M. tb, μέσω μιας απόκρισης από ουδετερόφιλα συγκεκριμένων κυττάρων Th1 και Th17 [13]. Ένα άλλο εμβόλιο που περιέχει ανοσοενισχυτικά με βάση το νανογαλάκτωμα (NE) που χορηγείται με ειδικά ανοσοεπικρατή αντιγόνα M. tb (εμβόλιο NE-TB) έχει αποδειχθεί ότι επάγει ισχυρές αποκρίσεις Τ-κυττάρων IL{13}} του βλεννογόνου. Εδώ υπογραμμίζουμε τον διαφοροποιημένο, κρίσιμο ρόλο των ουδετερόφιλων στη μόλυνση από M. tb για να τονίσουμε την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα αυτών των ανοσοκυττάρων σε πρόσθετα εμβόλια.

2. Παθογένεση της φυματίωσης

Η λοίμωξη από M. tb συμβαίνει μέσω της εισπνοής πυρήνων σταγονιδίων με αεροζόλ που περιέχουν βιώσιμους βάκιλλους που ταξιδεύουν στην αναπνευστική οδό προτού τελικά εντοπιστούν στις κυψελίδες των πνευμόνων [14]. Οι σταγονιδιακοί πυρήνες γεμάτοι με μυκοβακτήρια μπορούν να παραμείνουν αιωρούμενοι στον αέρα για αρκετές ώρες αφού ένας ασθενής με ενεργή πνευμονική φυματίωση βήχει, φταρνιστεί, μιλήσει ή τραγουδήσει [4,15]. Αφού εγκατασταθεί στις πνευμονικές κυψελίδες, το M. tb μπορεί να αναπαραχθεί ενδοκυτταρικά και να ταξιδέψει σε όλο το σώμα μέσω του αίματος και της λέμφου για να μολύνει άλλα συστήματα οργάνων. Μέσα σε 2-8 εβδομάδες από την αρχική μόλυνση, εξειδικευμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος εργάζονται για να φαγοκυτταρώσουν τους παθογόνους βάκιλλους. Εάν οι άμυνες του ξενιστή δεν είναι σε θέση να εξαλείψουν πλήρως τους βάκιλλους, αλλά περιέχουν τους βάκιλλους, οπότε εκδηλώνονται ελάχιστα κλινικά συμπτώματα, τότε ένας ασθενής ταξινομείται ότι έχει LTBI [5,16]. Εάν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος δεν καταφέρουν να εξαλείψουν ή να συγκρατήσουν τους βάκιλλους, αυτό επιτρέπει την ανάπτυξη και την πρόκληση κλινικών συμπτωμάτων. Λιγότερο από το 10 τοις εκατό των μολυσμένων ατόμων αναπτύσσουν πρωτοπαθή ή ενεργό φυματίωση με κλινικά συμπτώματα [5].

Τα κοκκιώματα, η παθολογική δομή που σχετίζεται περισσότερο με τη φυματίωση, χρησιμεύουν ως δεξαμενή μόλυνσης [16]. Το M. tb μπορεί να παραμείνει σε αυτές τις δομές για δεκαετίες και να εξελιχθεί σε ενεργό φυματίωση ανά πάσα στιγμή [17]. Εκτός από τη χρήση κοκκιωμάτων ως προστατευτικό καταφύγιο, τα μυκοβακτήρια έχουν μια ποικιλία άλλων μεθόδων για να ξεφύγουν από τις άμυνες του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτά περιλαμβάνουν την αναστολή της ωρίμανσης και της οξίνισης των φαγολυσοσωμάτων και την αναστολή της απόπτωσης και της αυτοφαγίας [18,19]. Μόλις το παθογόνο εσωτερικευτεί σε ένα φαγόσωμα, το σύστημα έκκρισης ESX-1 παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ενεργού λοίμωξης από φυματίωση διευκολύνοντας την παράδοση βακτηριακών προϊόντων στο κυτταρόπλασμα των μακροφάγων [20].

3. Ο ρόλος των ουδετερόφιλων στην ανοσολογική απόκριση

Τα ουδετερόφιλα παράγονται στο μυελό των οστών από αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα που ακολουθούν τη διαφοροποίηση της μυελοειδής γενεαλογίας. Η διαφοροποίησή τους ελέγχεται από τον παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF). Τα ουδετερόφιλα διατηρούνται στον μυελό των οστών με τη δέσμευση του CXCL12, ενός συνδέτη που εκφράζεται από κύτταρα οστεοβλαστών, με τον CXCR4, έναν υποδοχέα στα ουδετερόφιλα. Το G-CSF ρυθμίζει προς τα κάτω τα CXCL12 και CXCR4. Καθώς τα ουδετερόφιλα πλησιάζουν στην ωρίμανση, το CXCR4 ρυθμίζεται προς τα κάτω ενώ το CXCR2 και το TLR4 ρυθμίζονται προς τα πάνω. Τα διατηρημένα TLR παίζουν βασικό ρόλο στην αναγνώριση και την αντίσταση του ξενιστή στο M. tb, με την έκφραση των TLR4 και TLR2 στα ουδετερόφιλα σημαντικά αυξημένη στους ασθενείς με φυματίωση [21]. Για έξοδο από τον μυελό των οστών, τα ενδοθηλιακά κύτταρα στην αγγείωση εκφράζουν τον συνδέτη CXCL8 για να συνδεθούν με το CXCR2 για κινητοποίηση στην κυκλοφορία του αίματος [22]. Το CXCL8 εκκρίνεται επίσης από ενεργοποιημένα μακροφάγα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από M. tb, η οποία είναι κρίσιμη για τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων [23]. Η έκφραση ουδετερόφιλου CXCR2 είναι επίσης αυξημένη σε ασθενείς με φυματίωση και μαζί, αυτοί οι παράγοντες χρησιμεύουν για να ρυθμίσουν προς τα πάνω την κινητοποίηση των ουδετερόφιλων στη μόλυνση από M. tb [24].

Τα ουδετερόφιλα είναι τα πιο άφθονα κοκκιοκύτταρα, που αποτελούν το 50-70 τοις εκατό όλων των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων και τα πρώτα ανταποκρινόμενα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος στη μόλυνση. Η αυξημένη κυκλοφορούσα ιντερλευκίνη-1 (IL-1), που απελευθερώνεται από τα μακροφάγα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από M. tb και άλλων φλεγμονωδών καταστάσεων, μπορεί να διεγείρει την παραγωγή ουδετερόφιλων μέσω του άξονα IL-17-G-CSF [25]. Τα ουδετερόφιλα διαθέτουν δύο κύριους μηχανισμούς κάθαρσης του παθογόνου: φαγοκυττάρωση για ενδοκυτταρική καταστροφή του παθογόνου και αποκοκκίωση για εξωκυτταρική καταστροφή [26]. Τα ουδετερόφιλα χρησιμοποιούν την οξειδάση NADPH για να παράγουν δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) μέσα στο φαγόσωμα τους για καταστροφή παθογόνων, καθώς και εξωκυτταρικά ROS ως απόκριση σε διαλυτούς αγωνιστές [27]. Η αποκοκκίωση ακολουθεί μια αυστηρά ελεγχόμενη απελευθέρωση 4 κύριων τύπων κόκκων: πρωτογενείς ή αζουρόφιλοι, δευτερογενείς ή ειδικοί, τριτοταγείς ή ζελατινάσης και εκκριτικοί.

Τα πρωτογενή κοκκία περιέχουν μυελοϋπεροξειδάση (MPO), καθεψίνη G, ελαστάση, πρωτεϊνάση 3 και ντεφενσίνη, υπεύθυνη για την εκρίζωση των παθογόνων. Οι Defensins επιδεικνύουν αντιμυκοβακτηριακή δράση και έχουν διερευνηθεί ως εναλλακτική θεραπευτική επιλογή για τη θεραπεία της φυματίωσης [28]. Οι δευτερογενείς κόκκοι περιέχουν λακτοφερρίνη, υπεύθυνη για τη δέσμευση του σιδήρου, του χαλκού και των πρωτεϊνών για τη μείωση της ανάπτυξης των παθογόνων. Οι τριτογενείς κόκκοι περιέχουν πρωτεΐνες ζελατινάσης, όπως η μεταλλοπρωτεϊνάση μήτρας-8 (MMP-8), ικανές για ένα ευρύ φάσμα λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης της IL-1B. Τέλος, οι εκκριτικοί κόκκοι περιέχουν λευκωματίνη και κυτοκίνες [29,30]. Οι Tan et al. έδειξε πώς η φαγοκυττάρωση των αποπτωτικών ουδετερόφιλων από τα μακροφάγα κατά τη διάρκεια της ενεργού μόλυνσης από M. tb οδήγησε στην καταστροφή του ενδοκυτταρικού M. tb από τη διακίνηση των περιεχομένων των κόκκων. Αυτό το εύρημα αντιπροσωπεύει μια γέφυρα άμυνας μεταξύ ουδετερόφιλων και μακροφάγων ως απόκριση στην ενδοκυτταρική μόλυνση από M. tb [31].

Τα ουδετερόφιλα είναι επίσης σε θέση να συμμετέχουν στην προσαρμοστική ανοσοαπόκριση. Μπορούν να βοηθήσουν στην ενεργοποίηση και την επιβίωση των Β κυττάρων με την παραγωγή κυτοκινών παράγοντα ενεργοποίησης κυττάρων Β (BAFF) και ενός προσδέματος που επάγει τον πολλαπλασιασμό (APRIL). Τα ουδετερόφιλα μπορούν επίσης να χρησιμεύσουν ως αντι- και προ-φλεγμονώδεις ρυθμιστές για τα Τ κύτταρα. Η αργινάση-1, που υπάρχει στα πρωτογενή κοκκία, καθώς και η απελευθέρωση ROS, μπορεί να μειώσει την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων. Μπορούν επίσης να χρησιμεύσουν ως κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο ρυθμίζοντας προς τα πάνω τα επίπεδα MHC-II κατά τη διέγερση με IFN-γάμα, μαζί με συνδιεγερτικά μόρια, για να προκαλέσουν διαφοροποίηση Th1 και Th17 [29,30]. Τα κύτταρα Th1 εκκρίνουν IFN-γάμα που ρυθμίζει προς τα πάνω την απόκριση των μακροφάγων για τον έλεγχο της μόλυνσης από M.tb, ενώ τα κύτταρα Th17 προκαλούν ουδετεροφιλική φλεγμονή και βλάβη ιστού, χρησιμεύοντας ως μεσολαβητής της παθολογίας του M.tb [32]. Τα ουδετερόφιλα παίζουν καθοριστικό ρόλο στην ενεργοποίηση και έκφραση προσαρμοστικών ανοσολογικών αποκρίσεων.

Ο εντοπισμός των ουδετερόφιλων στους ιστούς είναι σημαντικός για τη λειτουργία τους. Ένας μηχανισμός με τον οποίο εντοπίζονται τα ουδετερόφιλα είναι η γήρανση. Καθώς τα ουδετερόφιλα γερνούν, εκφράζουν μεγαλύτερη αφθονία CXCR4. Στους ανθρώπους, υπάρχει μια μεγάλη δεξαμενή γηρασμένων ουδετερόφιλων στον αγγειακό αυλό και τον διάμεσο χώρο των πνευμόνων, που πιστεύεται ότι συγκρατούνται από τον εξαρτώμενο από το CXCR4- μηχανισμό [22]. Ομοίως, άλλοι υποπληθυσμοί ουδετερόφιλων βρίσκουν το δρόμο τους σε συγκεκριμένες περιοχές του σώματος, όπως το CCR7 και η ιντεγκρίνη LFA{4}} που εκφράζουν ουδετερόφιλα που κατευθύνονται στους λεμφαδένες [22].

Είναι ενδιαφέρον ότι ένας υποπληθυσμός ουδετερόφιλων, ο φαινότυπος CD49dhi CXCR4hi VEGFR1, έλκεται από υποξικό ιστό και μπορεί να αντιπροσωπεύει έναν μηχανισμό με τον οποίο τα ουδετερόφιλα έλκονται προς το υποξικό κοκκίωμα ΤΒ [22,25,33]. Ενώ τα ουδετερόφιλα αρχικά απορρίφθηκαν ως ρόλοι στη χρόνια φυματίωση λόγω της μικρής διάρκειας ζωής τους, τα στοιχεία δείχνουν ότι παίζουν βασικό ρόλο στο σχηματισμό κοκκιωμάτων στη χρόνια φυματίωση [33,34]. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η διάρκεια ζωής των ουδετερόφιλων αυξάνεται σε συνθήκες υποξίας και ενισχύει ακόμη και τις υποξικές καταστάσεις ως βρόχο θετικής ανάδρασης μέσω της κατανάλωσης οξυγόνου [25]. Μια περίληψη του ρόλου των ουδετερόφιλων παρουσιάζεται παρακάτω στο Σχήμα 1. Περισσότερες αποδείξεις για το ρόλο των ουδετερόφιλων στην οξεία και χρόνια λοίμωξη από φυματίωση θα παρουσιαστούν με περισσότερες λεπτομέρειες στις επόμενες ενότητες.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα ουδετερόφιλα μπορούν να εκκινηθούν ειδικά από μικροβίωμα και παθογόνα [22,26]. Τα ουδετερόφιλα ενεργοποιούνται έντονα από τη μόλυνση από M. tb. Είναι ο κύριος τύπος ανοσοκυττάρων σε κοιλότητες ασθενών με πνευμονική φυματίωση, που σχετίζεται με την καταστροφή της εξωκυτταρικής μήτρας που προκαλείται από MMP8-και το σχηματισμό κοιλότητας. Εκτός από τη συμβολή στην παθογένεση της φυματίωσης, η MMP8 σχετίζεται επίσης με την απελευθέρωση εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων (NETs). Τα NET απελευθερώνονται με μια διαδικασία που ονομάζεται NETosis ως συνδυασμός DNA, ιστονών και πρωτεασών αντιμικροβιακών κόκκων που απελευθερώνονται για να εγκλωβίσουν το M. tb και θα συζητηθεί με περισσότερες λεπτομέρειες αργότερα [35,36].

4. Ουδετερόφιλα και Εξωκυτταρικές Παγίδες

Μετά από διέγερση από φυσιολογικές καταστάσεις, μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη ή μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με μικροβιακά παθογόνα, τα ουδετερόφιλα υφίστανται NETosis για να απελευθερώσουν NETs. Τα NET είναι ένα συγκρότημα αποσυμπυκνωμένων κλώνων DNA, ιστονών και αντιμικροβιακών πεπτιδίων και πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων συστατικών κοκκίων όπως η μυελοϋπεροξειδάση και η ελαστάση. Τα NETs λειτουργούν για να προάγουν την κάθαρση των παθογόνων προάγοντας τη φαγοκυττάρωση από μακροφάγα, παγιδεύουν εξωκυτταρικά παθογόνα για την πρόληψη της εξάπλωσης λοίμωξης και έχουν εμπλακεί σε οξείες και χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές και μικροβιακή παθογένεση, συγκεκριμένα στην παθογένεση του M. tb [26,34,36].

Ο σχηματισμός NETs ξεκινά με την παραγωγή οξειδωτικών από ουδετερόφιλα που οδηγεί σε αποκοκκίωση του πυρηνικού περιβλήματος και απελευθέρωση DNA στο κύτταρο. Δύο ένζυμα είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση της αποκοκκίωσης και της επανασυμπύκνωσης του DNA, η απιμινάση πεπτιδυλοαργινίνης τύπου IV (PAD4) και η ελαστάση των ουδετερόφιλων. Το PAD4 διευκολύνει τη μετατροπή θετικά φορτισμένων πλευρικών αλυσίδων αργινίνης σε ουδέτερες πλευρικές αλυσίδες στις ιστόνες μέσω της διαδικασίας κιτρουλίωσης. Η κιτρουλίωση αποσυμπύκνωσε τη χρωματίνη για να διευκολύνει την απελευθέρωση DNA. Το DNA χρησιμεύει στη συνέχεια ως αρνητικά φορτισμένο ικρίωμα για τα συστατικά NET, όπως οι ιστόνες και οι πρωτεάσες, για δέσμευση μέσω ηλεκτροστατικού φορτίου. Αν και αρχικά θεωρήθηκε ότι απαιτούν λύση για τη NETosis, μελέτες έχουν βρει ότι τα NETs μπορούν να απελευθερωθούν μέσω της φυσαλιδώδους μεταφοράς [29].

Το M. tb είναι ικανό να διεγείρει τη σύνθεση NET [35]. Ο Francis et al. έδειξε ότι η πρωτεΐνη SAT-6, που εκκρίνεται από το M. tb στην πρώιμη μόλυνση, επάγει την παραγωγή NETs [37]. Επιπλέον, οι Dang et al. εντόπισε έναν εξωκυτταρικό παράγοντα του M. tb, τη σφιγγομυελινάση Rvo888, η οποία είναι ικανή να επάγει το σχηματισμό NETs και να ενισχύει την ικανότητα αποικισμού του ανασυνδυασμένου M. smegmatis στους πνεύμονες των ποντικών [38]. Οι Van de Meer et al. αποκάλυψε ότι οι ασθενείς με ενεργό φυματίωση είχαν αυξημένα επίπεδα νουκλεοσωμάτων και ελαστάσης στο πλάσμα, βιοδείκτες για το σχηματισμό NET σε σύγκριση με υγιείς συμμετέχοντες [39]. Τα αυξημένα επίπεδα κιτρουλινωμένης ιστόνης H3 στον ορό, ένας άλλος βιοδείκτης NET, σχετίζονται με σπηλαίωση του πνεύμονα και κακά αποτελέσματα θεραπείας [40].

Ως εκ τούτου, η παραγωγή NET μπορεί να χρησιμεύσει ως μέθοδος παρακολούθησης της σοβαρότητας της φυματίωσης, καθώς η σοβαρότητα της λοίμωξης από φυματίωση συσχετίζεται θετικά με τα επίπεδα NET στο πλάσμα των ασθενών με φυματίωση [41]. Οι Braian et al. διαπίστωσε ότι τα NETs που προκαλούνται από το M. tb περιείχαν Hsp72, μια πρωτεΐνη που μπορεί να προκαλέσει την απελευθέρωση κυτοκίνης από τα μακροφάγα και μπορεί να παίξει ρόλο στην αλληλεπίδραση μεταξύ ουδετερόφιλων και μακροφάγων κατά την οξεία φάση της μόλυνσης από M. tb [42]. Οι Moreira Teixeira et al. αποκάλυψε ότι η σηματοδότηση ιντερφερόνης τύπου 1 (IFN-1) προκαλεί πνευμονική NETosis και προάγει την ανάπτυξη μυκοβακτηριδίων [40]. Έδειξαν επίσης ότι η NETosis που προκαλείται από IFN-1- σχετίζεται με τη σοβαρότητα της λοίμωξης σε ποντίκια ευαίσθητα στη φυματίωση.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι ενώ το M. tb προκάλεσε το σχηματισμό NETs και κατέλαβε επιτυχώς το M. tb, τα NETs και τα ουδετερόφιλα δεν μπόρεσαν να σκοτώσουν το M. tb. Προτείνεται ότι τα NET μπορούν να συλλάβουν το M. tb λόγω της ηλεκτροστατικής έλξης του M. TB με πυκνότητα ηλεκτρονίων, που περιέχει πολυσακχαρίτη, με αρνητικά φορτισμένο εξωτερικό στρώμα ηλεκτροστατικής έλξης στη θετικά φορτισμένη δομή NET [34]. Έχει προταθεί ότι τα NET παρέχουν ένα θεμέλιο για την αντιγραφή του M. tb που προάγει την ανάπτυξη της σπηλαίωσης. Καθώς το κοκκίωμα στη φυματίωση είναι ένα υποξικό περιβάλλον, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τον ρόλο της NETosis μετά την ολοκλήρωση του σχηματισμού κοκκιώματος. Ong et al. διαπιστώθηκε ότι σε συνθήκες υποξίας, ο σχηματισμός NET, η απόπτωση ουδετερόφιλων και η νέκρωση των ουδετερόφιλων ήταν όλα ανασταλμένα, ενώ η έκκριση των συστατικών NET όπως η MMP9 και η ελαστάση ήταν αυξημένη. Ενώ τα NET παίζουν ρόλο στη σοβαρότητα της σπηλαίωσης και της μόλυνσης, φαίνεται να διαδραματίζουν λιγότερο ρόλο στο στάδιο της μόλυνσης από κοκκιώματα [33].

Πρόσφατα, οι Su, et al. αποκάλυψε ότι ένας υποπληθυσμός ουδετερόφιλων που ονομάζονται κοκκιοκύτταρα χαμηλής πυκνότητας που σχετίζονται με τη φυματίωση (LDGs) απελευθερώνουν ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα NETs. Το υψηλό επίπεδο NET που παρήχθη κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από M. tb πυροδότησε μια μετατόπιση από κοκκιοκύτταρα κανονικής πυκνότητας (NDGs) σε περισσότερα LDG, ενώ η αναστολή της απελευθέρωσης NET εμπόδισε τη μετατροπή τους. Επιπλέον, έδειξαν ότι η μείωση της παραγωγής ROS μείωσε σημαντικά τη μετατροπή των NDG σε LDG [43]. Αυτό παρέχει στοιχεία ότι το M. tb μπορεί να προκαλέσει μια μετατόπιση από NDG σε LDG μέσω της οδού ROS, αυξάνοντας έτσι την παραγωγή NETs. Deng et al. αποκάλυψε περαιτέρω ότι τα LDG σχετίζονται με τη σοβαρότητα της λοίμωξης από φυματίωση [44]. Οι Rao et al. διαπιστώθηκε ότι τα LDGs μπορούν να αναστείλουν την παραγωγή ιντερφερόνης-γάμα στα Τ κύτταρα, τόσο μειώνοντας την αποτελεσματικότητα της δοκιμασίας TB T-SPOT που χρησιμοποιείται για την ανίχνευση του M. tb όσο και ρυθμίζοντας την απόκριση των μακροφάγων [45]. Ο ακριβής ρόλος που παίζουν τα LDG στη λοίμωξη από φυματίωση απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

5. Ουδετερόφιλα στο Οξύ Στάδιο της Μ. tb

Τα ουδετερόφιλα είναι ο κύριος τύπος κυττάρων κατά τη διάρκεια ενεργών λοιμώξεων από φυματίωση και τα πρώτα φαγοκύτταρα στρατολογούνται από το πνευμονικό αγγείο στο πνευμονικό διάμεσο μέσω χημειοταξίας που ξεκινά από κυψελιδικά μακροφάγα [46,47]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η κυτοκίνη IL-17 είναι γνωστό ότι στρατολογεί ουδετερόφιλα στον αεραγωγό [48,49]. Μηχανισμοί όπως η φαγοκυττάρωση, η αποκοκκίωση, ο σχηματισμός ROS και η απελευθέρωση NET χρησιμοποιούνται από τα ουδετερόφιλα για την καταπολέμηση του M. tb. Μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα, φυσικά κύτταρα φονείς, ινοβλάστες, CD4 Τ κύτταρα και κυτταροτοξικά CD8 Τ κύτταρα στρατολογούνται επίσης στη θέση μόλυνσης μέσω έκκρισης κυτοκίνης, οδηγώντας σε περαιτέρω περιορισμό του βακτηρίου [47].

Τα ουδετερόφιλα είναι ένα κρίσιμο συστατικό ως απάντηση στην πρώιμη λοίμωξη από φυματίωση, όπως διαπιστώθηκε από πολλαπλές μελέτες σε ζώα. Για παράδειγμα, οι Sugawara et al. διαπίστωσε ότι η επαγόμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) ουδετεροφιλία απέτρεψε την πρώιμη μόλυνση από M. tb σε αρουραίους. Εάν η ουδετεροφιλία προκλήθηκε 10 ημέρες μετά την εναέρια μόλυνση με M. tb, τα ουδετερόφιλα δεν ήταν σε θέση να αποτρέψουν την ανάπτυξη μόλυνσης [50]. Αυτό υπογραμμίζει ότι η παρουσία ουδετερόφιλων φαίνεται να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην καταπολέμηση της μόλυνσης.

Μια άλλη μελέτη των Pedrosa et al. διαπίστωσε ότι η εξάντληση των ουδετερόφιλων κατά την πρώτη εβδομάδα της μόλυνσης επιδεινώνει τον πολλαπλασιασμό του M. tb σε ποντίκια, ειδικά στο ήπαρ, τον σπλήνα και τον πνεύμονα. Αντί να εξαλειφθεί άμεσα το M. tb, προτάθηκε ότι η προστατευτική φύση του ουδετερόφιλου μεσολαβούσε μέσω ενός μη φαγοκυτταρικού, πιθανώς ανοσοτροποποιητικού, μηχανισμού που επηρέασε την παραγωγή IFN-γάμα [51]. Οι Yang et al. διεξήγαγε μια μελέτη για τα ουδετερόφιλα σε μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη χρησιμοποιώντας μια διαγονιδιακή γραμμή ψαριού ζέβρα με ουδετερόφιλα επισημασμένα με φθορισμό. Αρχικά, τα ουδετερόφιλα βρέθηκαν να στρατολογούνται στα κοκκιώματα μέσω σημάτων από μακροφάγα που πεθαίνουν, μολυσμένα. Στη συνέχεια, τα ουδετερόφιλα φαγοκυττάρουν τα μολυσμένα μακροφάγα και σκότωσαν τα φαγοκυτταρωμένα μυκοβακτήρια τους μέσω οξειδωτικών μηχανισμών [52]. Αυτή η μελέτη όχι μόνο δείχνει το ρόλο των ουδετερόφιλων στην οξεία μυκοβακτηριακή λοίμωξη αλλά επιβεβαιώνει επίσης την πρόταση των Petrosa et al. ότι αυτά τα ανοσοκύτταρα συμμετέχουν έμμεσα στην εξάλειψη των μυκοβακτηρίων.

6. Ουδετερόφιλα σε λανθάνουσες φάσεις μόλυνσης από M. tb

Ο πλήρης ρόλος των ουδετερόφιλων στην ανάπτυξη και διατήρηση της μόλυνσης από M. tb δεν έχει χαρακτηριστεί καλά, σε σύγκριση με άλλους τύπους ανοσοκυττάρων όπως τα μακροφάγα και τα CD4 συν Τ κύτταρα. Τα ουδετερόφιλα διαδραματίζουν πολύπλοκο ρόλο στις διάφορες φάσεις της μόλυνσης από M. tb, που κυμαίνονται από προστατευτικό έως παθολογικό. Ο σχηματισμός κοκκιωμάτων, με το περιβάλλον που έχει εξαντληθεί σε οξυγόνο, είναι ένα καθοριστικό χαρακτηριστικό της φυματίωσης [4]. Συγκεκριμένα, οι Barry et al. ορίζουν ένα κοκκίωμα ως μια οργανωμένη δομή που αποτελείται από ουδετερόφιλα, λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και μερικές φορές ινοβλάστες, συχνά με νεκρωτικό κέντρο [53]. Τα κοκκιώματα μπορεί να υπάρχουν τόσο σε ενεργές όσο και σε λανθάνουσες λοιμώξεις από φυματίωση. Ο σχηματισμός ενός κοκκιώματος από μόνος του είναι ανεπαρκής για την εξάλειψη της μόλυνσης. Αντίθετα, η σωστή λειτουργία ενός κοκκιώματος καθορίζει την έκβαση της λοίμωξης [54]. Όσον αφορά το LTBI, τα κοκκιώματα χρησιμεύουν ως δεξαμενή για επανενεργοποίηση. Η υποξία εκκινεί την αγγειογένεση που απαιτείται για το σχηματισμό κοκκιωμάτων [33]. Εδώ εξετάζουμε πρόσφατες μελέτες σχετικά με τον ρόλο των ουδετερόφιλων σε αυτά τα υποξικά κοκκιώματα.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τα ουδετερόφιλα είναι βασικά μέρη του ανοσοποιητικού συστήματος. Αναγνωρίζεται ότι τα ουδετερόφιλα υπάρχουν στα κοκκιώματα και βοηθούν στο σχηματισμό τους [46]. Η ουδετεροφιλική φαγοκυττάρωση είναι σημαντική κατά του M. tb για την παραγωγή μιας προφλεγμονώδους απόκρισης και τη στρατολόγηση περισσότερων κυττάρων του ανοσοποιητικού. Ως αποτέλεσμα, η έγκαιρη απομάκρυνση των χρησιμοποιημένων ουδετερόφιλων είναι εξίσου σημαντική. Πρέπει να ρυθμιστούν μέσω της απόπτωσης και της κάθαρσης από τα μακροφάγα για να αποφευχθεί η νεκρωτική λύση στον περιβάλλοντα ιστό [55]. Βρέθηκε ότι τα ουδετερόφιλα συμβάλλουν στο περιβάλλον κυτοκινών στα κοκκιώματα και εκφράζουν τις κυτοκίνες σε περισσότερα μικροπεριβάλλοντα κοκκιωμάτων από τα Τ κύτταρα [56]. Έτσι, αυτό υπογραμμίζει τον σημαντικό ρόλο των ουδετερόφιλων ως ανοσορυθμιστικών κυττάρων στο LTBI. Οι γενικές απόψεις είναι ότι τα ουδετερόφιλα παίζουν προστατευτικό ρόλο στα πρώιμα κοκκιώματα εργάζονται για την εξάλειψη του M. tb, αλλά έναν παθολογικό ρόλο στα όψιμα κοκκιώματα καταστρέφοντας τον περιβάλλοντα ιστό.

Η απόκριση των ουδετερόφιλων στην υποξία εντός των κοκκιωμάτων έχει μελετηθεί περισσότερο τα τελευταία χρόνια. Ong et al. έδειξε ότι το υποξικό περιβάλλον των κοκκιωμάτων επιδεινώνει την εξαρτώμενη από ουδετερόφιλα ανοσοπαθολογία στη φυματίωση. Σε απόκριση σε συνθήκες υποξίας, τα ουδετερόφιλα βρέθηκαν να αυξάνουν την έκκριση ενζύμων όπως τα ουδετερόφιλα MMP-8, MMP-9 και ελαστάση για να οδηγήσουν στην καταστροφή της μήτρας [33]. Αυτό υποστηρίζει περαιτέρω μια προηγούμενη μελέτη που βρήκε ότι η υποξία αυξάνει την έκφραση της κολλαγενάσης των ουδετερόφιλων για να καταστρέψει τον πνευμονικό ιστό [57]. Η υποξία έχει βρεθεί ότι αυξάνει τη διάρκεια ζωής των ουδετερόφιλων, τα αντιδραστικά είδη αζώτου, την έκκριση πρωτεάσης και την καταστροφή του κολλαγόνου και της ελαστίνης. Από την άλλη πλευρά, η υποξία μειώνει την απόπτωση [58-60]. Αυτό είναι επιζήμιο για την παράταση της φλεγμονώδους απόκρισης που παράγουν τα ουδετερόφιλα, η οποία μπορεί να επιδεινώσει περαιτέρω τη βλάβη των ιστών [61].

Μελέτες σε ζώα και ολικό αίμα υποδηλώνουν θετική συσχέτιση μεταξύ της σοβαρότητας της φυματίωσης και της αφθονίας των ουδετερόφιλων. Για παράδειγμα, η εξάντληση των ουδετερόφιλων σε μοντέλα ποντικών μείωσε την παθολογία των πνευμόνων και το βακτηριακό φορτίο κατά τη διάρκεια της λοίμωξης από φυματίωση [62,63]. Τα σημεία εισόδου του M. tb, η πρόοδος της μόλυνσης και το μολυσματικό φορτίο μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα διαφορετικές επιδράσεις των ουδετερόφιλων. Η αφθονία των ουδετερόφιλων αυξάνεται στους πνεύμονες καθώς η φυματίωση εξελίσσεται και οδηγεί σε πιο σοβαρή παθολογία σε ινδικά χοιρίδια, ποντίκια και μοντέλα μακάκου [56,64,65]. Αυτό το εύρημα υποστηρίζεται και σε δείγματα ολικού αίματος [66]. Αντίθετα, μελέτες έχουν δείξει επίσης προστατευτικό ρόλο για τα ουδετερόφιλα κατά τη διάρκεια της μόλυνσης από M. tb, ιδιαίτερα στο αίμα. Τα ουδετερόφιλα περιόρισαν την ανάπτυξη του M. tb στο ανθρώπινο ολικό αίμα ex vivo [67]. Συνολικά, τα ουδετερόφιλα παίζουν ρόλο στην εξέλιξη της λοίμωξης από φυματίωση, με την πρόγνωση να εξαρτάται από τη βιωσιμότητα των ουδετερόφιλων, τη σοβαρότητα της λοίμωξης και τη θέση της λοίμωξης (πνευμονική ή συστηματική). Το φαινόμενο του «Δούρειου ίππου», όπου τα μυκοβακτήρια χρησιμοποιούν ουδετερόφιλα προς όφελός τους - είτε για θρεπτικά συστατικά είτε για καταφύγιο - έχει ληφθεί υπόψη [62,64,68,69].

Αυτό μπορεί να συμβαίνει πιο συχνά σε πιο σοβαρές λοιμώξεις, ειδικά όταν τα ουδετερόφιλα δεν έχουν καθαριστεί σωστά από τα μακροφάγα. Εν ολίγοις, τα ουδετερόφιλα αποτελούν σημαντικό μέρος της ανοσολογικής απόκρισης στο M. tb. Στην πρώιμη μόλυνση, η ταχεία φαγοκυττάρωση, η αποκοκκίωση και το ROS λειτουργούν για την καταπολέμηση του παθογόνου. Μεταγενέστερη μόλυνση, λόγω υποξίας και/ή ανεπαρκούς κάθαρσης, συσχετίζεται με κακή έκβαση μόλυνσης και πιο σοβαρή παθολογία. Δεδομένου ότι τα ουδετερόφιλα είναι ο κυρίαρχος τύπος ανοσοκυττάρου που υπάρχει σε ενεργούς ασθενείς με φυματίωση και υπάρχουν σε LTBI, η κατανόηση των ρόλων τους και του τρόπου με τον οποίο αλλάζουν κατά τη διάρκεια της μόλυνσης είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη τρεχουσών θεραπειών κατά του M. tb. Ο ρόλος των ουδετερόφιλων κατά τη διάρκεια του ενεργού και του LTBI συνοψίζεται στο Σχήμα 2 παρακάτω.

7. Χρήση ουδετερόφιλων για καλό: Ανάπτυξη εμβολίων

Η αποτελεσματική εκρίζωση του M. tb ήταν ανεπιτυχής. Επί του παρόντος, το εμβόλιο CalmetteGuerin (BCG) είναι το μόνο εγκεκριμένο εμβόλιο κατά της φυματίωσης. Το BCG είναι ένα ζωντανό, εξασθενημένο εμβόλιο που χρησιμοποιείται συνήθως για την πρόληψη της μηνιγγίτιδας από φυματίωση σε παιδιά στις αναπτυσσόμενες χώρες. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το εμβόλιο χορηγείται μόνο υπό συγκεκριμένες συνθήκες, όπως τα παιδιά που έχουν αρνητικό δερματικό τεστ φυματίνης (TST) και εκτίθενται συνεχώς σε ενήλικες που δεν αντιμετωπίζονται ή υποβάλλονται σε αναποτελεσματικά θεραπεία για λοίμωξη από φυματίωση ή έχουν M ανθεκτικό στην ισονιαζίδη και στη ριφαμπιίνη . tb. Επιπλέον, οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης σε περιβάλλοντα με υψηλό ποσοστό ασθενών με φυματίωση που έχουν μολυνθεί με στελέχη M. tb ανθεκτικά στη ριφαμπιίνη και ισονιαζίδη θεωρείται ότι λαμβάνουν εμβολιασμό BCG [70]. Ωστόσο, αυτό το εμβόλιο γενικά δεν συνιστάται στις Ηνωμένες Πολιτείες λόγω της περιορισμένης αποτελεσματικότητάς του σε ενήλικες και της ικανότητάς του να προκαλεί ψευδώς θετική αντίδραση στο TST [68].

Η φυσική οδός της λοίμωξης από φυματίωση είναι μέσω της επιφάνειας του βλεννογόνου, ωστόσο κανένα εμβόλιο κατά της φυματίωσης του βλεννογόνου δεν βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές. Ο Ahmed et al. συζητήστε τη χρήση ενός πιο αποτελεσματικού εμβολίου που χορηγείται μέσω της βλεννογονικής οδού. Το εμβόλιο NE-TB προκάλεσε ισχυρές αποκρίσεις των κυττάρων IL{1}} του βλεννογόνου για προστασία από τη μόλυνση από M. tb και όταν χορηγήθηκε μαζί με BCG, μείωσε τη σοβαρότητα της μόλυνσης [71]. Η απαίτηση σηματοδότησης IL-17R για τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων, την άμυνα του ξενιστή και την έκφραση του G-CSF υπογραμμίζει τη σημασία αυτής της οδού έναντι της μόλυνσης από M. tb [12].

Ένα άλλο εμβόλιο που ονομάζεται M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX (mc2-CMX) έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει τα ποντίκια έναντι της πρόκλησης M. tb, μέσω μιας απόκρισης που προκαλείται από ουδετερόφιλα συγκεκριμένων κυττάρων Th1 και Th17. Σε σύγκριση με το BCG, το mc2-CMX προκάλεσε ανώτερη χυμική και κυτταρική απόκριση σε ποντίκια που εκτέθηκαν σε M. tb [13]. Οι Trentini et al. μελέτησε την επίδραση της εξάντλησης των ουδετερόφιλων στην ανοσολογική απόκριση σε ποντικούς που εμβολιάστηκαν με mc2- CMX. Τα ποντίκια των οποίων τα ουδετερόφιλα είχαν εξαντληθεί κατά τον εμβολιασμό, όταν προκλήθηκαν με M. tb, δεν εμφάνισαν αύξηση στην απόκριση Th1 και Th17 που παρατηρήθηκε στις ομάδες επαρκείς για ουδετερόφιλα. Αυτό υποδηλώνει ότι η απουσία ουδετερόφιλων κατά τον εμβολιασμό με mc2-CMX σε ποντίκια C57BL/6 μειώνει την προστασία και έχει ως αποτέλεσμα την απουσία απόκρισης ανάκλησης Th1 και Th17. Αυτή η μελέτη τονίζει ότι τα ουδετερόφιλα είναι σημαντικά για την επαγωγή μιας ειδικής απόκρισης CMX Th1- έναντι του M. tb, λόγω της σχέσης τους με τα κύτταρα Th1 και Th17 [72]. Καθώς τα ουδετερόφιλα είναι ο πιο κοινός τύπος λευκών αιμοσφαιρίων και έχουν παίξει ρόλο στην επίκληση ενισχυμένης ανοσολογικής απόκρισης σε ποντίκια που εμβολιάστηκαν με mc2-CMX σε σύγκριση με την τρέχουσα στρατηγική εμβολίου, αυτό τονίζει την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα προς τη λειτουργία των ουδετερόφιλων σε πρόσθετα εμβόλια.

8. Συμπεράσματα

Το M. tb συνεχίζει να επιβαρύνει την υγεία και την οικονομία των αναπτυσσόμενων χωρών. Η ανάγκη για αποτελεσματικές προληπτικές πρακτικές είναι ζωτικής σημασίας για τη μείωση της επίπτωσης και του επιπολασμού των κρουσμάτων σε όλο τον κόσμο. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για τα αναδυόμενα εμβόλια για να διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα της προώθησης μιας απόκρισης που προκαλείται από ουδετερόφιλα συγκεκριμένων κυττάρων Th1 και Th17 εντός του ξενιστή. Ως τα πιο άφθονα λευκά αιμοσφαίρια, τα ουδετερόφιλα παίζουν ζωτικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση στο M. tb. Κατά τη διάρκεια μιας ενεργού μόλυνσης, τα ουδετερόφιλα μεταναστεύουν από την κυκλοφορία του αίματος μέσω χημειοταξίας για να αναπτύξουν διάφορα μέσα απελευθέρωσης του M. tb από τον ξενιστή. Αυτά περιλαμβάνουν φαγοκυττάρωση, παραγωγή ROS και αποκοκκίωση καταστροφικών ενζύμων για να τονίσουν την κάθαρση του M. tb. Επιπλέον, τα ουδετερόφιλα στρατολογούν μακροφάγα, κύτταρα ΝΚ και Β και Τ κύτταρα μέσω της έκκρισης κυτοκινών. Κατά τη διάρκεια της LTBI, τα ουδετερόφιλα περιέχουν ζωτικής σημασίας M. tb μέσω της παραγωγής κοκκιωμάτων για την πρόληψη περαιτέρω εξάπλωσης. Ως νέα έρευνα για τον Μ. tb. εξελίσσεται, η αύξηση της ισχυρής ανοσολογικής απόκρισης από τα ουδετερόφιλα μπορεί να χρησιμεύσει ως μια πολλά υποσχόμενη οδός για διερεύνηση.

Συνεισφορές συγγραφέα:

Conceptualization, VV, CAA, IG, KHN και AP; γραφή—προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, CAA, IG, KHN και AP. συγγραφή — κριτική και επεξεργασία, CAA, IG και KHN. οπτικοποίηση, CAA, IG, KHN; εποπτεία, VV και CAA· διαχείριση έργου, VV και CAA Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση:

Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης:

Δεν εφαρμόζεται.

Δήλωση ενημερωμένης συναίνεσης:

Δεν εφαρμόζεται.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων:

Δεν εφαρμόζεται.

Ευχαριστίες:

Εκτιμούμε τη χρηματοδοτική υποστήριξη από το NIH (HL143545-01A1). Το Σχήμα 2 δημιουργήθηκε με το BioRender.com.

Σύγκρουση συμφερόντων:

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. ΠΟΙΟΣ. Φυματίωση. 27 Οκτωβρίου 2022.

2. Formad, HF The Etiology of Tuberculosis. Μαρμελάδα. Med. Αναπλ. 1882, IV, 312–316. [CrossRef]

3. CDC. Φυματίωση Γενικές Πληροφορίες Ενημερωτικό Δελτίο; CDC: Ατλάντα, GA, ΗΠΑ, 2011.

4. Long, R.; Divangahi, Μ.; Schwartzman, K. Κεφάλαιο 2: Μετάδοση και παθογένεια της φυματίωσης. Μπορώ. J. Respir. Κριτ. Care Sleep Med. 2022, 6, 22–32. [CrossRef]

5. Dutta, NK; Καρακούσης, Χ. Λοίμωξη από λανθάνουσα φυματίωση: Μύθοι, μοντέλα και μοριακοί μηχανισμοί. Microbiol. ΜοΙ. Biol. Αναθ. 2014, 78, 343–371. [CrossRef] [PubMed]

6. Eguirado, Ε.; Schlesinger, LS Modeling the Mycobacterium tuberculosis Granuloma — The Critical Battlefield in Host Immunity and Disease. Εμπρός. Immunol. 2013, 4, 98. [CrossRef]

7. Sia, JK; Rengarajan, J. Immunology of Mycobacterium Tuberculosis Infections. Στο Μικροβιολογικό Φάσμα; American Society for Microbiology: Washington, DC, USA, 2019; Τόμος 7.

8. Narasimhan, Ρ.; Wood, J.; MacIntyre, CR; Mathai, D. Risk Factors for Tuberculosis. Pulm. Med. 2013, 2013, 828939. [CrossRef] [PubMed]

9. Madzime, Μ.; Rossouw, ΤΜ; Theron, AJ; Anderson, R.; Χάλυβας, HC Αλληλεπιδράσεις HIV και Αντιρετροϊκή Θεραπεία με Ουδετεροφίλα και Αιμοπετάλια. Εμπρός. Immunol. 2021, 12, 634386. [CrossRef]

10. Dowey, R.; Iqbal, Α.; Heller, SR; Sabroe, Ι.; Prince, LR Μια γλυκόπικρη απάντηση στη μόλυνση στον διαβήτη. Στόχευση ουδετερόφιλων για την τροποποίηση της φλεγμονής και τη βελτίωση της ανοσίας του ξενιστή. Εμπρός. Immunol. 2021, 12, 678771. [CrossRef] [PubMed]

11. Hilda, JN; Das, S.; Tripathy, SP; Hanna, LE Ρόλος των ουδετερόφιλων στη φυματίωση: Μια πανοραμική άποψη. J. Endotoxin Res. 2019, 26, 240–247. [CrossRef]

12. Ye, P.; Rodriguez, FH; Kanaly, S.; Κάλτσα, KL; Schurr, J.; Schwarzenberger, Ρ.; Oliver, Ρ.; Huang, W.; Zhang, Ρ.; Zhang, J.; et al. Απαίτηση σηματοδότησης υποδοχέα ιντερλευκίνης 17 για έκφραση χημειοκίνης Cxc πνεύμονα και παράγοντα διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων, πρόσληψη ουδετερόφιλων και άμυνα ξενιστή. J. Εχρ. Med. 2001, 194, 519–528. [CrossRef]

13. de Oliveira, FM; Trentini, MM; Junqueira-Kipnis, AP; Kipnis, A. Το εμβόλιο mc2-CMX επάγει μια ενισχυμένη ανοσοαπόκριση κατά του Mycobacterium tuberculosis σε σύγκριση με το Bacillus Calmette-Guérin αλλά με παρόμοια φλεγμονώδη αποτελέσματα στους πνεύμονες. Μεμ. Inst. Oswaldo Cruz 2016, 111, 223–231. [CrossRef]

14. Heemskerk, D.; Caws, Μ.; Marais, Β.; Farrar, J. Κεφάλαιο 2: Παθογένεση. Στη φυματίωση σε ενήλικες και παιδιά. Springer: Cham, Switzerland, 2015; σελ. 9–15.

15. Loudon, RG; Roberts, RM Singing και η διάδοση της φυματίωσης. Είμαι. Rev. Respir. Dis. 1968, 98, 297–300. [CrossRef]

16. Lin, PL; Flynn, JL The End of the Binary Era: Revisiting the Spectrum of Tuberculosis. J. Immunol. 2018, 201, 2541–2548. [CrossRef] [PubMed]

17. Lillebaek, Τ.; Dirksen, Α.; Baess, Ι.; Strunge, Β.; Thomsen, V.; Andersen, Å.B. Μοριακές ενδείξεις ενδογενούς επανενεργοποίησης του Mycobacterium Tuberculosis μετά από 33 χρόνια λανθάνουσας μόλυνσης. J. Infect. Dis. 2002, 185, 401–404. [CrossRef]

18. Zhai, W.; Wu, F.; Zhang, Υ.; Fu, Υ.; Liu, Z. The Immune Escape Mechanisms of Mycobacterium Tuberculosis. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2019, 20, 340. [CrossRef] [PubMed]

19. Corleis, Β.; Korbel, D.; Wilson, R.; Bylund, J.; Κέφι.; Schaible, UE Escape of Mycobacterium tuberculosis από οξειδωτική θανάτωση από ουδετερόφιλα. Κύτταρο. Microbiol. 2012, 14, 1109–1121. [CrossRef] [PubMed]

20. Simeone, R.; Bobard, Α.; Lippmann, J.; Bitter, W.; Majlessi, L.; Brosch, R.; Enninga, J. Phagosomal Rupture by Mycobacterium tuberculosis Results in Toxicity and Host Cell Death. PLoS Pathog. 2012, 8, e1002507. [CrossRef] [PubMed]

21. Hilda, JN; Η έκφραση Das, S. Neutrophil CD64, TLR2 και TLR4 αυξάνεται αλλά το φαγοκυτταρικό δυναμικό μειώνεται κατά τη διάρκεια της φυματίωσης. Tuberculosis 2018, 111, 135–142. [CrossRef] [PubMed]

22. Rosales, C. Neutrophil: Ένα κύτταρο με πολλούς ρόλους στη φλεγμονή ή αρκετούς τύπους κυττάρων; Εμπρός. Physiol. 2018, 9, 113. [CrossRef]

23. Cheng, A.-C.; Yang, Κ.-Υ.; Chen, N.-J.; Hsu, T.-L.; Jou, R.; Hsieh, S.-L.; Tseng, P.-H. Το CLEC9A ρυθμίζει τη στρατολόγηση ουδετερόφιλων που προκαλείται από μακροφάγους ως απόκριση στο σκοτωμένο από τη θερμότητα Mycobacterium tuberculosis H37Ra. PLoS ONE 2017, 12, e0186780. [CrossRef]

24. Πόκκαλη, Σ.; Das, SD Αυξημένα επίπεδα χημειοκίνης και έκφραση υποδοχέα χημειοκίνης σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος κατά τη διάρκεια της πνευμονικής φυματίωσης. Βουητό. Immunol. 2009, 70, 110–115. [CrossRef]

25. Remot, Α.; Doz, Ε.; Χειμώνας, Ν. ουδετερόφιλα και στενοί συγγενείς στο υποξικό περιβάλλον του φυματιώδους κοκκιώματος: Νέοι δρόμοι για θεραπείες που κατευθύνονται από τον ξενιστή; Εμπρός. Immunol. 2019, 10, 417. [CrossRef] [PubMed]

26. Cacciotto, C.; Alberti, A. Eating the Enemy: Mycoplasma Strategies to Evade Neutrophil Extracellular Traps (NETs) που προάγουν την πρόσληψη βακτηριακών νουκλεοτιδίων και τη φλεγμονώδη βλάβη. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2022, 23, 15030. [CrossRef] [PubMed]

27. Jaganjac, Μ.; Cipak, Α.; Schaur, RJ; Zarkovic, Ν. Παθοφυσιολογία εξωκυτταρικών αντιδράσεων οξειδοαναγωγής που προκαλούνται από ουδετερόφιλα. Εμπρός. Biosci. 2016, 21, 839–855. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com