Νευροπροστατευτικό δυναμικό της Chrysin: Μηχανιστικές ιδέες και θεραπευτικό δυναμικό για νευρολογικές διαταραχές

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Το Cistanche έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

1 Τμήμα Φαρμακολογίας και Τοξικολογίας, Εθνικό Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Εκπαίδευσης και

Research (NIPER)—Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, Ινδία

2 Τμήμα Φαρμακολογίας, Σχολή Φαρμακευτικών Επιστημών, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, Ινδία. ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Τμήμα Πυρηνικής Ιατρικής, Μεταπτυχιακό Ινστιτούτο Ιατρικών Επιστημών Sanjay Gandhi (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, Ινδία; pragya.mishra640@gmail.com

4 Τμήμα Βιολογικής Χημείας, Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών,

1152 Αθήνα, Ελλάδα; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monash University Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Μαλαισία; yam.paudel@monash.edu Αλληλογραφία: awanish1985@gmail.com; Τηλ.: συν 91-972-155-4158 ή συν 91-829-976-4600

Περίληψη: Η Χρυσίνη, ένα φυτικό βιοδραστικό μόριο, ασκεί μια πληθώρα φαρμακολογικών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των αντιοξειδωτικών, αντιφλεγμονωδών,νευροπροστατευτικόκαι κατά του καρκίνου. Ένας αυξανόμενος όγκος αποδεικτικών στοιχείων έχει τονίσει τον αναδυόμενο ρόλο της χρυσίνης σε μια ποικιλίανευρολογικόςδιαταραχές, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και του Πάρκινσον, η επιληψία, η σκλήρυνση κατά πλάκας, το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, η τραυματική εγκεφαλική βλάβη και οι όγκοι του εγκεφάλου. Με βάση τα αποτελέσματα πρόσφατων προκλινικών μελετών και στοιχεία από μελέτες σε ανθρώπους, αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στους μοριακούς μηχανισμούς που διέπουν τηννευροπροστατευτικόεπιδράσεις της χρυσίνης σε διάφορανευρολογικόςασθένειες. Επιπλέον, συζητούνται κριτικά οι πιθανές προκλήσεις και οι ευκαιρίες της ένταξης της χρυσίνης στο ρεπερτόριο των νευροθεραπευτικών.

Λέξεις-κλειδιά: chrysin; αντιοξειδωτικό;νευροπροστατευτικόπράκτορες?νευρολογικόςδιαταραχές? επιληψία; νευροεκφυλιστικές ασθένειες

1. Εισαγωγή

Η μελέτη Global Burden of Disease (GBD) και οι πόροι του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) αναφέρουν ότι οι συνολικές επιπτώσεις στην υγείανευρολογικόςοι διαταραχές έχουν υποεκτιμηθεί. Με μια συνεχή αύξηση της παγκόσμιας ηλικίας του πληθυσμού, το αυξημένο παγκόσμιο βάρος τουνευρολογικόςΟι διαταραχές αποτελούν σημαντική πρόκληση για τη διατήρηση των συστημάτων υγειονομικής περίθαλψης στις αναπτυσσόμενες και ανεπτυγμένες χώρες. Περιορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες σχετικά με τον επιπολασμό, τη συχνότητα εμφάνισης και την επιβάρυνση της νόσου που σχετίζεται μενευρολογικόςδιαταραχές στην Ινδία [1]. Την τελευταία δεκαετία, η αυξημένη επίπτωση τουνευρολογικόςοι διαταραχές έχουν επηρεάσει αρνητικά την ποιότητα ζωής, με σοβαρές κοινωνικοοικονομικές συνέπειες. Λόγω της αυξημένης συμβολής των τραυματισμών και των μη μεταδοτικώννευρολογικόςδιαταραχών, η έρευνα έχει επικεντρωθεί στην ανάπτυξη κατάλληλων στρατηγικών διαχείρισης. Η πιο κοινήνευρολογικόςοι διαταραχές περιλαμβάνουν το εγκεφαλικό επεισόδιο, την επιληψία, τη νόσο του Alzheimer (AD), τη νόσο του Parkinson (PD), τη σκλήρυνση κατά πλάκας (MS), την εγκεφαλική παράλυση, τον όγκο στον εγκέφαλο και την τραυματική εγκεφαλική βλάβη (TBI), που ευθύνονται για μείζονες αναπηρίες παγκοσμίως [1-5 . Οι περισσότερες από τις επί του παρόντος διαθέσιμες φαρμακοθεραπευτικές προσεγγίσεις παρέχουν απλώς συμπτωματική ανακούφιση. Επιπλέον, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τα φάρμακα συχνά περιπλέκουν τη διαχείριση και επιδεινώνουν περαιτέρω την ποιότητα ζωής αυτών των ασθενών. Ως εκ τούτου, την τελευταία δεκαετία, το μεγαλύτερο μέρος της ερευνητικής εργασίας έχει επικεντρωθεί στην εύρεση κατάλληλων εναλλακτικών λύσεων με καλύτερα προφίλ ασφάλειας. Από αυτή την άποψη, τα λειτουργικά τρόφιμα φυτικής προέλευσης με μεγάλη ποικιλία θεραπευτικών ιδιοτήτων και ιδιοτήτων ασφάλειας έχουν κερδίσει αυξανόμενη προσοχή μεταξύ των ερευνητών. Γενικά,

Οι δευτερογενείς μεταβολίτες των φυτών, συμπεριλαμβανομένων των αλκαλοειδών, των φλαβονοειδών, των σαπωνινών, των τερπενίων, κ.λπ., έχουν θεραπευτικό δυναμικό. Τα φλαβονοειδή είναι βιοενεργά μόρια, που προέρχονται από διάφορες φυτικές και ζωικές πηγές. Χιλιάδες φλαβονοειδή έχουν αναφερθεί ότι φέρουν ένα ευρύ φάσμα πλεονεκτημάτων για την υγεία [3,4,6].

Στην ανθρώπινη διατροφή, τα φλαβονοειδή αντιπροσωπεύουν τη μεγαλύτερη ομάδα πολυφαινολικών ουσιών που προέρχονται από φυτά. Κατά μέσο όρο, η διατροφική κατανάλωση φλαβονοειδών είναι περίπου 50-800 mg/ημέρα. Όπως έχει ήδη αναθεωρηθεί εκτενώς αλλού, τα φλαβονοειδή ασκούν ευεργετικό ρόλο στην υγεία λόγω των αντιοξειδωτικών, αντιφλεγμονωδών, αντιικών και αντικαρκινογόνων ιδιοτήτων τους μέσω πολλών κυτταρικών οδών σηματοδότησης [7]. Τροφές πλούσιες σε φλαβονοειδή, όπως το πράσινο τσάι, το κακάο και το μύρτιλο, ασκούν ευεργετικά αποτελέσματα μέσω των αλληλεπιδράσεων των φλαβονοειδών με αρκετούς μοριακούς στόχους. Για παράδειγμα, η γαλλική επιγαλλοκατεχίνη (EGCG), απομονωμένη σε κόκκινο κρασί, σοκολάτα και πράσινο τσάι, έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την απόπτωση των νευρώνων που προκαλείται από το Α και τη δραστηριότητα κασπάσης, προάγοντας την επιβίωση των νευρώνων στον ιππόκαμπο [8]. Επιπλέον, μια διατροφή με συμπλήρωμα βατόμουρου, η οποία είναι εμπλουτισμένη σε πολυφαινόλες, έχει συσχετιστεί με βελτιωμένη κινητική και γνωστική απόδοση σε ηλικιωμένα μοντέλα αρουραίων [9]. Μεταξύ των μελών της οικογένειας, η χρυσίνη εμφανίζεται ως ένα πολλά υποσχόμενο φυσικό φλαβονοειδές, επιδεικνύοντας μια σειρά νευροπροστατευτικών επιδράσεων μειώνοντας το οξειδωτικό στρες, τη νευροφλεγμονή και την απόπτωση [3,6,7]. Η χρυσίνη, γνωστή και ως χρυσινικό οξύ, ανήκει στην κατηγορία των φλαβονών. Λαμβάνεται κυρίως από μέλι, πρόπολη, φρούτα και λαχανικά, κυρίως από το φυτό Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, marsh skullcap και Oroxylem indicum. Διαθέτει διάφορες φαρμακολογικές ιδιότητες, όπως αντιφλεγμονώδεις, αντικαρκινικές, αντιασθματικές, αντιυπερλιπιδαιμικές, καρδιοπροστατευτικές,νευροπροστατευτικό,και αναπροστατευτικό [3,8].

Αν και υπάρχουν αρκετές ανασκοπήσεις σχετικά με τους ρόλους των φλαβονοειδών στην υγεία και τις ασθένειες, στο παρόν, ασχολούμαστε κυρίως μενευροπροστατευτικόεπιδράσεις της χρυσίνης, συγκεκριμένα σενευρολογικόςδιαταραχών, με βάση τα συσσωρευμένα προκλινικά στοιχεία, και να συζητήσουν το αναδυόμενο θεραπευτικό δυναμικό του καθώς και τους περιορισμούς που πρέπει να ξεπεραστούν για την αποτελεσματική κλινική του χρήση.

κιστανάκιστα χίντι σενευροπροστατευτικό

2. Χημεία και Φαρμακοκινητική της Χρυσίνης

Η Χρυσίνη αποτελείται από δύο συντηγμένους δακτυλίους (Α και Γ) που συνδέονται με έναν δακτύλιο φαινυλίου (Β) στη δεύτερη θέση του δακτυλίου C. Επιπλέον, στις θέσεις 5 και 7 του δακτυλίου Α, προσαρτάται μια ομάδα υδροξυλίου (Εικόνα 1) [3]. Οι πολυφαινόλες δεν απορροφώνται εύκολα, ειδικά με τη μορφή εστέρων, γλυκοσιδών και πολυμερών. Λόγω της χαμηλής απορρόφησής τους και του υψηλού ρυθμού μεταβολισμού και αποβολής τους, έχουν κακή εγγενή δραστηριότητα. Οι πολυφαινόλες διασπώνται σε αγλυκόνες και διάφορα αρωματικά οξέα μετά την υδρόλυσή τους από τα ένζυμα του εντέρου. Οι αγλυκόνες είναι καρδιακοί γλυκοσίδες, που θεωρούνται οι πιο ισχυροί γλυκοσίδες. Τα φυσικά φλαβονοειδή μεταβολίζονται με αντιδράσεις φάσης Ι και φάσης ΙΙ (σύζευξη με μεθυλίωση, θείωση και γλυκουρονίωση) και αποβάλλονται από το σώμα.

Για να αντιμετωπιστούν τα φαρμακολογικά οφέλη και η βιοδιαθεσιμότητα της χρυσίνης, είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε τον ρόλο των μεταφορέων της εκροής και την τύχη των μεταβολιτών της. Υπάρχουν τρεις κύριοι μεταφορείς για τα συζεύγματα χρυσίνης: (α) η πρωτεΐνη που σχετίζεται με την ανθεκτικότητα σε πολλαπλά φάρμακα (MRP2), (β) η πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και (γ) η κασέτα δέσμευσης ATP (ABC). Το MRP2, επίσης γνωστό ως ABCC2, είναι ένας μεταφορέας ροής απόσυρσης που παρέχει ανιόντα, συμπεριλαμβανομένων συζυγών φαρμάκων και συζευγμένης χολερυθρίνης. Εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ, τα νεφρά και τον πλακούντα. Οι μεταβολίτες της χρυσίνης μεταφέρονται στα κύτταρα Caco{4}} μέσω του MRP2 [10]. Αυτά τα συζεύγματα μπορούν να υδρολυθούν από σουλφατάσες και γλυκουρονίδια σε χρυσίνη μετά την εκροή τους στο λεπτό έντερο. Μελέτες που χρησιμοποιούν κυτταρικές σειρές Caco-2 έχουν δείξει ότι η χρυσίνη έχει ευνοϊκές ιδιότητες μεταφοράς μεμβράνης [10]. Ωστόσο, μια μεγάλη ποσότητα αμετάβλητης χρυσίνης σε δείγματα κοπράνων υποδηλώνει κακή εντερική απορρόφησή της. Το BCRP (επίσης γνωστό ως ABCG2), ένας σημαντικός μεταφορέας εκροής της οικογένειας πρωτεϊνών ABC για τους μεταβολίτες της φάσης 2 (συζεύγματα χρυσίνης), βρίσκεται στην κορυφαία μεμβράνη των εντεροκυττάρων και των ηπατοκυττάρων.

Ο αναστολέας ανιόντων, MK-571, έχει αναφερθεί ότι μειώνει την αποβολή των μεταβολιτών της χρυσίνης (γλυκουρονιδικά και θειικά συζεύγματα) στα κύτταρα Caco-2, γεγονός που υποδηλώνει ότι το MRP2 μπορεί να αναστείλει την εκροή γλυκουρονιδίου και θειικών συζυγών χρυσίνης έως και 71 τοις εκατό [11]. Η θανατηφόρα δόση της χρυσίνης μέσω της στοματικής οδού είναι 4350 mg/kg [12].

Εικόνα 1. Χημική δομή της χρυσίνης και σημαντικών φαρμακοφόρων για αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτική δράση.

Ο κύριος περιορισμός της χρυσίνης είναι η κακή βιοδιαθεσιμότητά της, κυρίως λόγω του υψηλού μεταβολισμού της. Μεταβολίζεται εκτενώς από το έντερο, το ήπαρ και πολλά κύτταρα-στόχους, μέσω σύζευξης, βιομετατροπής και παραγωγής γλυκουρονιδίων και θειικών παραγώγων. Το Chrysin εμφανίζει πολύ χαμηλό όγκο διανομής και η βιοδιαθεσιμότητα του από το στόμα είναι περίπου {{0}},003–0,02 τοις εκατό . Τα επίπεδα των μεταβολιτών της χρυσίνης στα ούρα και στο πλάσμα - σουλφονικό και γλυκουρονίδιο - είναι πολύ χαμηλά, ενώ η χολή περιέχει τις υψηλότερες συγκεντρώσεις [13]. Ωστόσο, επί του παρόντος καταβάλλονται σημαντικές προσπάθειες για την υπέρβαση αυτού του περιορισμού, και συζητούνται παρακάτω.

3. Πιθανοί Νευροπροστατευτικοί Μηχανισμοί Χρυσίνης

Η Χρυσίν έχει αναφερθεί να ασκείνευροπροστατευτικόεπιδράσεις μέσω διαφορετικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένων των αντιοξειδωτικών, αντιφλεγμονωδών και αντι-αποπτωτικών λειτουργιών, αναστολής ΜΑΟ και μιμητικές ιδιότητες GABA. ονευροπροστατευτικόΟι μηχανισμοί της χρυσίνης απεικονίζονται στα Σχήματα 2 και 3.

3.1. Η Χρυσίνη ως αντιοξειδωτικός παράγοντας

Η Χρυσίνη είναι ένα φλαβονοειδές, που διαθέτει ένα σκελετικό σύστημα διφαινυλοπροπανίου (C6C3C6). Στις μελέτες σχέσης δομής-δραστικότητας, έχει αποδειχθεί ότι ο σκελετός του διφαινυλοπροπανίου (C6C3C6) και η θέση των υποκαταστατών υδροξυλίου (-OH) είναι πολύ σημαντικές για τις αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις δραστηριότητες της χρυσίνης (Εικόνα 1). Η περαιτέρω αντικατάσταση αυτών των υδροξυλομάδων με μεθοξυ ή αιθοξυ ομάδες προκαλεί μειώσεις στην αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση της χρυσίνης, ενώ το C{13}}C (μεταξύ θέσεων 2 και 3) είναι επίσης σημαντικό για αυτές τις δραστηριότητες. Τα σημαντικά φαρμακοφόρα της χρυσίνης και οι αντίστοιχες βιολογικές δραστηριότητες απεικονίζονται στο Σχήμα 1 [14].

Ο σχετιζόμενος με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδή 2-παράγοντας 2 (Nrf2), ένας σημαντικός μεταγραφικός παράγοντας για τη μεσολάβηση των αντιοξειδωτικών επιδράσεων, ρυθμίζεται προς τα πάνω από τη χρυσίνη [15]. Κατά την ενεργοποίηση, το Nrf2 αποσυνδέεται από το Keap1 και μεταναστεύει στον πυρήνα, όπου δεσμεύεται στο στοιχείο αντιοξειδωτικής απόκρισης (ARE) και ενεργοποιεί την κατάντη επεξεργασία της αίμης οξυγενάσης-1 (HO-1) και NAD( Ρ)Η οξειδοαναγωγάση κινόνης 1 (NQO-1) (Εικόνα 3). Η κατάντη σηματοδότηση του Nrf2 διεγείρει την παραγωγή αντιοξειδωτικών παραγόντων (SOD, GSH και GST) και έτσι αποτρέπει την κυτταρική βλάβη που προκαλείται από το οξειδωτικό στρες [15].

Οι κύριοι μεσολαβητές του οξειδωτικού στρες περιλαμβάνουν διάφορους τύπους ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) [16]. Κατά τη διάρκεια του οξειδωτικού στρες, η λεπτή ισορροπία μεταξύ της παραγωγής και της απομάκρυνσης των ROS διαταράσσεται, οδηγώντας στη συσσώρευση ROS μέσα στο κύτταρο [16,17]. Η αυξημένη έκφραση ROS μέσα στο κύτταρο οδηγεί σε νευροεκφυλισμό μέσω αυξημένης υπεροξείδωσης λιπιδίων, δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων και ενεργοποίησης του αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου [18]. Η Χρυσίν το ασκείνευροπροστατευτικόαποτέλεσμα κυρίως μειώνοντας τα επίπεδα προοξειδωτικών (ROS και υπεροξείδωση λιπιδίων) και αυξάνοντας τους παράγοντες αντιοξειδωτικής άμυνας (Εικόνα 3) [19-23].

Εικόνα 2. Επιδράσεις της χρυσίνης στα δίκτυα σηματοδότησης που σχετίζονται με πολλαπλές νευροπαθολογικές καταστάσεις.

Η χρυσίνη μπορεί επίσης να επηρεάσει έμμεσα το οξειδωτικό στρες μέσα στο κύτταρο προκαλώντας την έκφραση διαφόρων βασικών αντιοξειδωτικών ενζύμων (Εικόνα 2), συμπεριλαμβανομένης της υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD), της καταλάσης (CAT) και της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (GPx) [22,24-26] . Μεταξύ των τριών ισομορφών του SOD που υπάρχουν στο σώμα μας, το SOD1 και το SOD3 διαδραματίζουν τους πιο σημαντικούς ρόλους στον αντιοξειδωτικό αμυντικό μηχανισμό [27,28]. Το SOD, το CAT και το GPx επιδεικνύουν αντιοξειδωτικές λειτουργίες καταλύοντας τη μετάλλαξη του εξαιρετικά αντιδραστικού υπεροξειδίου στο λιγότερο αντιδραστικό υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2), δημιουργώντας νερό και ένα μόριο διοοξυγόνου από το H2O2, ενώ αναστέλλουν την υπεροξείδωση των λιπιδίων [25,28-30]. Η γλουταθειόνη (GSH), ένα τριπεπτίδιο που είναι άφθονο στο κυτταρόπλασμα και στα κυτταρικά οργανίδια, οξειδώνεται σε δισουλφίδιο γλουταθειόνης (GSSG) και η ταχεία αλληλομετατροπή της GSH-GSSG-GSH διατηρεί την κυτταρική οξειδοαναγωγική ισορροπία [31]. Η χρυσίνη έχει αποδειχθεί ότι επάγει την έκφραση της GSH, μειώνοντας έτσι το οξειδωτικό στρες [32].

Εικόνα 3. Διαμόρφωση της οδού NRF-2 και NF-KB από τη χρυσίνη. Τα ROS/RNS μεσολαβούν στην αλλαγή της σηματοδότησης NRF-2 και διασυνδέονται με τη διαδρομή σηματοδότησης NF-KB. Η σηματοδότηση NRF-2 ενεργοποιεί την έκφραση αντιοξειδωτικών πρωτεϊνών, δηλαδή, οξυγενάση αίμης-1 (HO-1), NAD(P)H κινόνη οξειδορεδουκτάση 1 (NQO-1) και γλουταμινικό -καταλυτική υπομονάδα λιγάσης κυστεΐνης (GCLC, ένα ένζυμο περιορισμού του ρυθμού για τη σύνθεση γλουταθειόνης). Η αποδόμηση της αίμης παράγει μονοξείδιο του άνθρακα (CO), το οποίο καταστέλλει την ευαίσθητη στην οξειδοαναγωγή ενεργοποίηση NF-KB. Οι πιθανές θέσεις δράσης της χρυσίνης απεικονίζονται.

3.2. Η Χρυσίνη ως αντιφλεγμονώδης παράγοντας

Η φλεγμονή είναι η φυσική αντίδραση του σώματος σε τραυματισμό, μόλυνση ή τραύμα. Κατά την επαγωγή, οδηγεί σε έναν καταρράκτη αντιδράσεων που τελικά απομακρύνουν τα εισβάλλοντα παθογόνα και ξεκινούν τη διαδικασία επούλωσης πληγών μαζί με την αγγειογένεση [33]. Το πρώτο βασικό βήμα στη νευροφλεγμονή είναι η ενεργοποίηση των μικρογλοιακών κυττάρων [34]. Η ενεργοποίηση της μικρογλοίας λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω της ενεργοποίησης της N-τερματικής κινάσης c-Jun (JNK) και του πυρηνικού παράγοντα κάπα, ενισχυτής ελαφριάς αλυσίδας ενεργοποιημένων Β κυττάρων (NF-KB) σηματοδοτικής οδού [35]. Η σηματοδότηση NF-KB μπορεί να επιδεινωθεί από τα μόρια μοριακού σχεδίου που σχετίζονται με παθογόνο (PAMP)/σχετιζόμενο με βλάβη (DAMP) μέσω των υποδοχέων τύπου Toll (TLR) και του υποδοχέα για προηγμένα γλυκοποιημένα τελικά προϊόντα (RAGE) [36]. Οι κατάντη οδοί τελεστών του NF-KB περιλαμβάνουν iNOS, κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2) και διάφορες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες [37,38]. Τα αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL{21}}, TNF- και προσταγλανδινών) έχει αποδειχθεί ότι βλάπτουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB) ​​και προκαλούν απόπτωση στα νευρωνικά κύτταρα [39,40]. Η ανίχνευση των DAMPs και των PAMPs από υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) όπως το NLRP προκαλεί το σχηματισμό πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων, οδηγώντας τελικά στο σχηματισμό φλεγμονωδών (Εικόνα 2) [41]. Τα φλεγμονώδη επάγουν περαιτέρω την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η IL{29}}, η IL-18 και η πυρόπτωση, οδηγώντας σε σοβαρή απόκριση φλεγμονωδών κυττάρων [42,43].

Η αντιφλεγμονώδης δράση της χρυσίνης αποδείχθηκε ότι εξυπηρετείνευροπροστατευτικόμετά από εγκεφαλική ισχαιμία μέσω ρύθμισης των υποδοχέων οιστρογόνων [44]. Η Chrysin έχει επίσης αναφερθεί ότι ρυθμίζει την έκφραση JNK και NF-KB και έτσι περιορίζει την εξέλιξη της νευροφλεγμονής [35,45-47]. Έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει την έκφραση του NF-KB μέσω των οδών PI3K/AKT/mTOR και NLRP3 και ότι καταργεί τη νευροφλεγμονή [45,48-50]. Η χρυσίνη μπορεί επίσης να αναστείλει τη νευροφλεγμονή μέσω του μετριασμού του σχηματισμού φλεγμονωδών σωμάτων εξασθενώντας το μονοπάτι σηματοδότησης NLRP3 [48,49]. Από την άλλη πλευρά, η χρυσίνη μετριάζει άμεσα τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (IL-1, TNF- και προσταγλανδίνες) και ασκείνευροπροστατευτικόεπιδράσεις [46,47,51].

3.3. Η Χρυσίνη ως Αντιαποπτωτικός Παράγοντας

Η απόπτωση είναι μια φυσική διαδικασία κυτταρικού θανάτου, που διαμεσολαβείται από δύο μηχανισμούς, δηλαδή την εξωγενή και την εγγενή οδό (Elmore, 2007). Η εξωτερική οδός ξεκινά μετά τη δέσμευση προσδεμάτων, όπως Fas και TNF-, στους υποδοχείς θανάτου FasR και TNFR, αντίστοιχα (Εικόνα 2) [52]. Αυτό προκαλεί σήματα θανάτου μέσα στο κύτταρο, οδηγώντας στην ενεργοποίηση της κασπάσης-8, η οποία επάγει περαιτέρω την ενεργοποίηση της κασπάσης-3. Με τη σειρά της, η κασπάση-3 ξεκινά μια σειρά αντιδράσεων, γνωστή ως οδός εκτέλεσης, η οποία τελικά οδηγεί σε απόπτωση [52-55]. Από την άλλη πλευρά, η εγγενής οδός ξεκινά με τη δράση διαφόρων εξωτερικών ερεθισμάτων, συμπεριλαμβανομένης της ακτινοβολίας, των τοξινών, της υποξίας και του οξειδωτικού στρες, στο κύτταρο. Αυτά αυξάνουν τη διαπερατότητα της μιτοχονδριακής μεμβράνης και την απελευθέρωση προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών στο κυτταρόπλασμα [56,57]. Αυτά τα συμβάντα οδηγούν περαιτέρω σε ενεργοποίηση caspase-9, η οποία τελικά ενεργοποιεί την caspase-3, ενεργοποιώντας έτσι τη διαδρομή εκτέλεσης [52,58]. Η θεραπεία με Chrysin αποδείχθηκε ότι μειώνει τον νευροεκφυλισμό αναστέλλοντας τις εξωγενείς, εγγενείς και οδούς εκτέλεσης της απόπτωσης και μειώνοντας την έκφραση του TNF-, της κασπάσης-3/8 και του οξειδωτικού στρες (Εικόνα 2) [47,59-61] .

Η οικογένεια πρωτεϊνών BCL2 παίζει κρίσιμο ρόλο στον έλεγχο και τη ρύθμιση της αποπτωτικής διαδικασίας. Κατά τη διάρκεια της απόπτωσης, η έκφραση των αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) μειώνεται και η έκφραση των προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik και Blk) αυξάνεται [52]. Είχε παρατηρηθεί ότι η χορήγηση χρυσίνης συνοδεύεται από αυξημένη έκφραση αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών και μειωμένη έκφραση προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών [59-63]. Η χρυσίνη που δρα στο απορυθμισμένο στάδιο των πρωτεϊνών που σχετίζονται με την απόπτωση αποδείχθηκε ότι αναστέλλει τον νευρωνικό θάνατο των παρεγκεφαλιδικών κοκκωδών νευρώνων σε ποντίκια [61].

3.4. Η Χρυσίνη ως αναστολέας ΜΑΟ

Η ντοπαμίνη (DA) είναι ένας από τους πιο σημαντικούς νευροδιαβιβαστές που υπάρχουν στον εγκέφαλο. Μειωμένα επίπεδα DA παρατηρούνται στις περιοχές του εγκεφάλου του ραβδωτού σώματος και του ιππόκαμπου ασθενών με PD. Η βιοσύνθεση της ντοπαμίνης ξεκινά με την υδροξυλίωση τυροσίνης από την υδροξυλάση της τυροσίνης και μέσω πολλών αντιδράσεων, συντίθεται και αποθηκεύεται μέσα στα συναπτικά κυστίδια των ντοπαμινεργικών νευρώνων [64]. Η Chrysin αποδείχθηκε ότι μειώνει την εξάντληση της ντοπαμίνης και προστατεύει από τον νευροεκφυλισμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων του εγκεφάλου [61,65]. Παρατηρήθηκε επίσης ότι η θεραπεία με χρυσίνη μπορεί να προκαλέσει σημαντικά την ανάκτηση των επιπέδων ντοπαμίνης στον ιππόκαμπο και στην περιοχή του προμετωπιαίου φλοιού του εγκεφάλου [66].

Μετά την έκκριση από τους νευρώνες, η ντοπαμίνη μεταβολίζεται από τα ένζυμα MAO και COMT (σε DOPAC και HVA) και σε κάποιο βαθμό από αφυδρογονάση αλκοόλης/αλδεΰδης [64]. Η χρυσίνη αναστέλλει τη δραστηριότητα ΜΑΟ-Α και ΜΑΟ-Β [61,67] και διατηρεί τα επίπεδα ντοπαμίνης στον εγκέφαλο. Επιπλέον, η χορήγησή του προστατεύει από αλλαγές στα επίπεδα ντοπαμίνης, DOPAC και HVA στον εγκέφαλο ζώων που προκαλούνται από PD [65,68], υποστηρίζοντας το θεραπευτικό δυναμικό της χρυσίνης στην PD.

3.5. Νευροπροστατευτικός Ρόλος της Χρυσίνης μέσω Μιμητικής Δράσης GABA

Το GABA είναι ο πιο σημαντικός ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο. Εκθέτει ανευροπροστατευτικόεπίδραση αναστέλλοντας τον εγκεφαλικό τραυματισμό, τη νευρωνική βλάβη, την αυτοφαγία (μέσω της ανοδικής ρύθμισης της αναλογίας Bcl-2/Bax και ενεργοποιώντας τα μόρια σηματοδότησης AKT, GSK-3 και ERK) καθώς και τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων [69]. Με αυτόν τον τρόπο, το GABA επιδεικνύει μια θεραπευτική δυνατότητα σε διάφορανευρολογικόςδιαταραχές [69,70]. Τα περισσότερα φλαβονοειδή, συμπεριλαμβανομένης της χρυσίνης, ασκούν μιμητική δράση GABA [71]. Η χρυσίνη έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει τον υποδοχέα GABAA και έτσι καταργεί τη συμπεριφορά που μοιάζει με άγχος και κατάθλιψη [72-74]. Επομένως, μπορεί να δράσεινευροπροστατευτικόμέσω της διαμόρφωσης της GABAergic εννεύρωση.

4. Ρόλος της Χρυσίνης σε Διαφορετικές Νευρολογικές Διαταραχές

ονευροπροστατευτικόΗ δυνατότητα της χρυσίνης έχει διερευνηθεί ευρέως σε αρκετέςνευρολογικόςδιαταραχές. Μια ολοκληρωμένη λίστα μελετών που υποστηρίζουν το ρόλο της χρυσίνης σε διάφορανευρολογικόςοι διαταραχές παρέχονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1. Πειραματικά στοιχεία υποστηρίζουν τονευροπροστατευτικόρόλος της χρυσίνης σε διάφορανευρολογικόςδιαταραχές.

4.1. Χρυσίν το μ.Χ

Η ΝΑ είναι μια από τις πιο κοινές προοδευτικές νευροεκφυλιστικές διαταραχές, που χαρακτηρίζεται από άνοια, ενώ ο ολιγομερισμός του αμυλοειδούς-βήτα (Α) και η υπερφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau θεωρούνται σημαντικά παθολογικά χαρακτηριστικά. Αυτά τα μη φυσιολογικά πρωτεϊνικά συσσωματώματα ξεκινούν μια ποικιλία κυτταρικών αποκρίσεων (νευροφλεγμονή, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, επιγενετικές αλλοιώσεις και αλλαγές BBB) και τελικά οδηγούν σε νευρωνικό θάνατο [108].

Μελέτες έχουν δείξει ότι η χρυσίνη μπορεί να ασκεί ευεργετικά αποτελέσματα σε μοντέλα νόσου AD. Η θεραπεία ζώων με νανοσφαίρες μαγνητικής PEGylated διοξειδίου του πυριτίου φορτωμένες με χρυσίνη έχει εξασθενήσει την εξασθένηση της μνήμης που προκαλείται από Α, πιθανώς μέσω της μείωσης των επιπέδων υπεροξείδωσης των λιπιδίων του ιππόκαμπου και της αύξησης των αντιοξειδωτικών μορίων (GSH, GPX, καταλάση, SOD, GSH), 22,83,109]. Σε μια άλλη μελέτη, η ελεύθερη χρυσίνη, καθώς και το CN-SLN, αποδείχθηκε ότι αντιστρέφουν τη μαθησιακή δυσλειτουργία, μαζί με μείωση της νευροφλεγμονής που προκαλείται από το Α, μειώνοντας τις εκφράσεις των IL-1, IL{{8} } και TNF- στον εγκέφαλο [82]. Στον υποθυρεοειδισμό που προκαλείται από MTZ και τη σχετιζόμενη άνοια, η θεραπεία με χρυσίνη αποδείχθηκε ότι αντιστρέφει την απώλεια μνήμης ανατρέποντας το μειωμένο επίπεδο γλουταμικού και τη δραστηριότητα Na plus /K συν -ATPase [110].

4.2. Χρυσίν σε Π.Δ

Η PD είναι η δεύτερη πιο συχνή νευροεκφυλιστική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από κινητικές (βραδυκινησία, ακαμψία, τρόμος) και μη κινητικές εκδηλώσεις (πόνος, διαταραχές της ουροδόχου κύστης και του εντέρου, κατάθλιψη). Η χρόνια πάθηση συχνά απενεργοποιεί τον ασθενή με ανακατεμένο βάδισμα, ακατάλληλη ισορροπία και γνωστική εξασθένηση [5,81].

Η Chrysin αποδείχθηκε ότι παρουσιάζει ευεργετικά αποτελέσματα σε διάφορα πειραματικά μοντέλα PD. Στο πειραματικό μοντέλο της PD που προκαλείται από 1-μεθυλ-4-φαινυλ-1, 2, 3, 6-τετραϋδροπυριδίνη (MPTP), η θεραπεία με χρυσίνη μείωσε την απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων, πιθανώς με τον μετριασμό της απόπτωσης μέσω της διαμόρφωσης της οδού AKT/GSK3 και με την αποκατάσταση της ανισορροπίας στις πρωτεΐνες της οικογένειας BCL2 [61]. Η θεραπεία με Chrysin έχει επίσης προκαλέσει μείωση της ντοπαμινεργικής νευρωνικής απώλειας που προκαλείται από την {{10}υδροξυντοπαμίνη (6-OHDA) σε ντοπαμινεργικούς νευρώνες της μέλαινας ουσίας pars compacta, μετριάζοντας το οξειδωτικό στρες μέσω της ενεργοποίησης του NRF2/HO{14 }} μονοπάτι και νευροφλεγμονή [65,78]. Η χρυσίνη αποκατέστησε την ντοπαμινεργική νευρωνική απώλεια του ραβδωτού σώματος και βελτίωσε τον κύκλο εργασιών ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα [77], υποστηρίζοντας την προστατευτική επίδραση της χρυσίνης στις κινητικές λειτουργίες [76].

4.3. Η Χρυσίνη στην Επιληψία

Η επιληψία είναι καταστροφικήνευρολογικόςδιαταραχή που χαρακτηρίζεται από απρόκλητες επαναλαμβανόμενες κρίσεις, οι οποίες μπορεί να αποδοθούν σε ανώμαλη νευρωνική δραστηριότητα. Ο παθομηχανισμός της επιληψίας δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός. Ωστόσο, η ανισορροπία στη διεγερτική και ανασταλτική νευροδιαβίβαση στον εγκέφαλο πιθανώς συμβάλλει στη δημιουργία και τη διάδοση των επιληπτικών κρίσεων. Επιπλέον, οι αλλαγές στην έκφραση των διαύλων ιόντων στον εγκέφαλο θεωρούνται ως μια πιθανή υποκείμενη αιτία [111-113].

Το υδροαιθανολικό εκχύλισμα Passiflora incarnata L., η υδατική του μορφή (PIAE), καθώς και το υδροαιθανολικό (PIHE) εκχύλισμα Passiflora incarnata περιέχουν χρυσίνη ως δραστικό συστατικό. Η χορήγησή τους αποδείχθηκε ότι μειώνει τον χρόνο έναρξης των κρίσεων που προκαλούνται από την πεντυλενοτετραζόλη (PTZ), μαζί με τη σοβαρότητα και την περίοδο ακινησίας [86,87]. Η χορήγηση του αιθανολικού εκχυλίσματος των φρούτων Pyrus pashia (που περιέχει χρυσίνη ως δραστικό συστατικό) έδειξε αντισπασμωδικά αποτελέσματα σε σπασμούς που προκαλούνται από PTZ, μαζί με αντιοξειδωτικά αποτελέσματα [85].

τι είναι ένακιστανάκιΓιαΠάρκινσον

4.4. Χρυσίνη σε ΣΚΠ

Η ΣΚΠ είναι μια σχετικά συχνή ασθένεια του κεντρικού νευρικού συστήματος, που χαρακτηρίζεται από φλεγμονώδη απομυελίνωση. Η θήκη μυελίνης είναι απαραίτητη για την προστασία των νευρωνικών αξόνων στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό και η ΣΚΠ θεωρείται αυτοάνοση νόσος. Το ζωικό μοντέλο που χρησιμοποιείται για τη μίμηση της παθογένεσης της ΣΚΠ και τη μελέτη των θεραπευτικών παρεμβάσεων είναι το πειραματικό μοντέλο αυτοάνοσης εγκεφαλομυελίτιδας (ΕΑΕ). Η χορήγηση χρυσίνης σε μοντέλα ζωικής νόσου με σκλήρυνση κατά πλάκας αποδείχθηκε ότι βελτιώνει τις κλινικές βαθμολογίες. Επιπλέον, οι αναστολείς της αποακετυλάσης της ιστόνης (HDACi) έχουν προταθεί ως πιθανοί αποτελεσματικοί παράγοντες σε νευροφλεγμονώδεις νόσους, συμπεριλαμβανομένης της ΣΚΠ, λόγωνευροπροστατευτικόκαι ανοσοκατασταλτικές επιδράσεις. Η Chrysin μπορεί να εμποδίσει την έκφραση HDAC και να μειώσει τη νευροφλεγμονή σε ένα μοντέλο EAE [114]. Προκαλεί επίσης απώλεια βάρους, μειώνοντας την κυτταροτοξικότητα στα ζώα, υποδηλώνοντας ότι η αναστολή HDAC από τη χρυσίνη μπορεί να είναι ευεργετική στο μοντέλο EAE τρωκτικών [93].

Η χρυσίνη μπορεί επίσης να έχει σημαντικές επιδράσεις στα ανθρώπινα DCs (δενδριτικά κύτταρα). Μπορεί περαιτέρω να εξαλείψει τα μονοκύτταρα στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) in vitro και να αναστείλει την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών, μαζί με τη μεταβολική δραστηριότητα των PBMCs που διεγείρεται από λιποπολυσακχαρίτη (LPS). Η Chrysin αποδείχθηκε περαιτέρω ότι επάγει φαινοτυπικές και λειτουργικές αλλαγές στα DCs [94]. Συλλογικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα κατεργασμένα με χρυσίνη m-DCs μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να μειώσουν τα συνδιεγερτικά μόρια HLA-DR και να επάγουν πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων. Ως εκ τούτου, έχει προταθεί ότι οι ανασταλτικές επιδράσεις της χρυσίνης στην παρουσίαση αντιγόνου μπορεί να διαδραματίσουν ζωτικό ρόλο στην παθογένεση της ΕΑΕ και της ΣΚΠ [109]. Επιπλέον, η χρυσίνη έχει αναφερθεί ότι αναστέλλει την έκφραση μορίου προσκόλλησης αγγειακών κυττάρων- 1 μέσω της αναστολής της σηματοδότησης NF-KB/MAPK, η οποία επίσης εμπλέκεται σημαντικά στην παθογένεση της ΣΚΠ [46].

4.5. Η Χρυσίνη σε Τραυματική και Ισχαιμική Εγκεφαλική Κάκωση

Η ΤΒΙ θεωρείται μία από τις κοινές αιτιολογίες τηςνευρολογικόςδιαταραχές. Υπάρχουν διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά της ΤΒΙ, όπως μειωμένη εγρήγορση, προσοχή, απώλεια μνήμης, διαταραχή όρασης, μυϊκή αδυναμία κ.λπ. Η θεραπεία με χρυσίνη φάνηκε ότι μειώνει την οφθαλμοκινητική δυσλειτουργία που προκαλείται από την ΤΒΙ και την εξασθένηση της μνήμης, αναστέλλοντας τη νευροφλεγμονή και την απόπτωση μέσω της ανοδικής ρύθμισης της Οικογένεια Bcl-2 και η προς τα κάτω ρύθμιση της πρωτεΐνης Bax [62,89]. Σε μια άλλη μελέτη, η chrysin υποστήριξε την ανακούφιση του άγχους που σχετίζεται με TBI και της συμπεριφοράς που μοιάζει με κατάθλιψη. Επιπλέον, η θεραπεία με χρυσίνη (10 και 20 mg/kg) αποδείχθηκε ότι μειώνει το οίδημα του εγκεφάλου μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό [89]. Η Chrysin μείωσε περαιτέρω τον μετα-ισχαιμικό τραυματισμό ανακουφίζοντας την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών (TNF- και IL{12}}), καθώς και μειώνοντας την έκφραση της προ-αποπτωτικής (Bax) και αυξάνοντας την αντι-αποπτωτική (Bcl2) πρωτεϊνική έκφραση. ασκώνταςνευροπροστατευτικόεπιδράσεις [45,89].

4.6. Χρυσίν στο Γλιομά

Τα γλοιώματα είναι οι πιο συνηθισμένοι όγκοι του εγκεφάλου που προκαλούνται από τον ανώμαλο πολλαπλασιασμό των νευρογλοιακών κυττάρων, που εμφανίζονται τόσο στον εγκέφαλο όσο και στον νωτιαίο μυελό. Τα νευρογλοιακά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των αστροκυττάρων, των ολιγοδενδροκυττάρων και των μικρογλοίων, υποστηρίζουν τη νευρωνική λειτουργία. Έχει αποδειχθεί ότι οι ενώσεις που βρίσκονται στην πρόπολη, όπως το CAPE, και η χρυσίνη μπορεί να αναστέλλουν το μονοπάτι σηματοδότησης NF-KB, έναν βασικό άξονα σηματοδότησης στην ανάπτυξη και εξέλιξη του γλοιώματος [115]. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί ότι το αιθανολικό εκχύλισμα πρόπολης αλληλεπιδρά με το σύμπλεγμα TMZ και μπορεί να αναστείλει την εξέλιξη του γλοιοβλαστώματος [115].

Η θεραπεία με Chrysin διακόπτει τον κυτταρικό κύκλο του γλοιώματος στη φάση G1 αυξάνοντας την πρωτεΐνη P21(waf1/cip1) και ενεργοποιώντας την P{4}}MAPK [100]. Η χρυσίνη σε συνδυασμό με εκχυλίσματα πευκοβελόνας μπορεί να ρυθμίζει την καταστολή της μεθυλτρανσφεράσης του Ο-6-Μεθυλγουανίνης-DNA (MGMT) και τη σηματοδότηση AKT, τα οποία παίζουν βασικό ρόλο στη γλοιογένεση [99]. Η Χρυσίνη εμφάνισε μεγαλύτερη δράση κατά του γλοιοβλαστώματος σε σύγκριση με άλλες ενώσεις (PWE, pinocembrin, tiliroside) στα κύτταρα GBM8901. Συσχετίστηκε με μειωμένη ανάπτυξη στην περιοχή από 25 έως 100 μΜ με τρόπο εξαρτώμενο από το χρόνο στα κύτταρα GBM8901 [99]. Ωστόσο, σε αντίθεση με άλλες ενώσεις, η χρυσίνη δεν προκάλεσε βλάβη σε άλλες γλοιακές κυτταρικές σειρές (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 και μικτά νευρογλοιακά κύτταρα αρουραίου), γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να εμφανίζει δυνητικά συγκεκριμένες ιδιότητες κατά του γλοιοβλαστώματος χωρίς να επηρεάζει τα φυσιολογικά κύτταρα. 99]. Η διάσπαση της κασπάσης-3 και της πολυ (ADP- Ribose) πολυμεράσης (PARP) ανιχνεύθηκε περαιτέρω κατά την επεξεργασία με χρυσίνη και αποδείχθηκε ότι μειώνει τον πολλαπλασιασμό και προκαλεί απόπτωση σε υψηλές συγκεντρώσεις [98].

4.7. Πιθανοί περιορισμοί της Χρυσίνης και Στρατηγικές για Μετριασμό

Τα προκλινικά στοιχεία υποστηρίζουν τηννευροπροστατευτικόο ρόλος της χρυσίνης? Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες είναι περιορισμένες λόγω της κακής βιοδιαθεσιμότητας της ένωσης [116,117]. Η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (λιγότερο από 1 τοις εκατό) αποδίδεται κυρίως στην κακή υδατική διαλυτότητά του, καθώς και στον εκτεταμένο προ-συστημικό μεταβολισμό του και στο πρώτο πέρασμα [118,119]. Το μεγαλύτερο μέρος της χορηγούμενης χρυσίνης παραμένει μη απορροφήσιμο και απεκκρίνεται με τα κόπρανα, παρέχοντας ενδείξεις για την κακή βιοδιαθεσιμότητά της [118,120-122]. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δοθεί προτεραιότητα σε διάφορες προσεγγίσεις για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας της χρυσίνης. Χημικά, το βασικό ικρίωμα της χρυσίνης θα μπορούσε να τροποποιηθεί για να αποκτήσει καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και μεταβολική σταθερότητα, διατηρώντας τονευροπροστατευτικόμηχανισμών. Οι προσεγγίσεις που βασίζονται σε σκευάσματα για την ενίσχυση της βιοδιαθεσιμότητας του εγκεφάλου φαίνονται κατάλληλες διατηρώντας παράλληλα τους νευροπροστατευτικούς μηχανισμούς του.

Τα τελευταία χρόνια, οι μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ανάπτυξη αρκετών σκευασμάτων για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της χρυσίνης ξεπερνώντας το ζήτημα της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας. Οι προσεγγίσεις νανοσκευασμάτων έχουν βελτιώσει τη βιοδιαθεσιμότητα του εγκεφάλου. Τα νανογαλακτώματα με βάση το ελαϊκό νάτριο φορτωμένα με χρυσίνη φάνηκε ότι αναστέλλουν τη σύζευξη γλυκουρονιδίου πρώτης διέλευσης της χρυσίνης και οδήγησαν σε 4-πλάσια αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα [119]. Η σύνθεση νανοσωματιδίων PLGA-PEG φορτωμένη με χρυσίνη ενίσχυσε την κυτταρική πρόσληψη της χρυσίνης στις κυτταρικές σειρές T47D και MCF7 [123]. Επιπλέον, αναπτύχθηκαν συν-κρυστάλλοι της χρυσίνης με κυτοσίνη και υδροχλωρική θειαμίνη για να ενισχύσουν τους ρυθμούς διάλυσης και διαλυτότητας 3-4- φορές και έτσι, η απορρόφηση της χρυσίνης ανιχνεύτηκε ότι ενισχύεται in vivo και in vitro μελέτες [124]. Η ανάπτυξη στερεών νανοσωματιδίων λιπιδίων φορτωμένων με χρυσίνη είχε ως αποτέλεσμα βελτιωμένη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα και παρόμοιανευροπροστατευτικόεπιδράσεις σε χαμηλότερες δόσεις [125]. Πρόσφατα, η ανάπτυξη φορτωμένων με χρυσίνη συζευγμένων με βιοτίνη νανοδομημένων φορέων λιπιδίων (NLCs) αύξησε επιτυχώς τη μέγιστη συγκέντρωση της χρυσίνης στο πλάσμα κατά 5-8- φορές [126]. Συνολικά, η προσέγγιση της νανοσκευάσματος έχει βελτιώσει τη βιοδιαθεσιμότητα και τη μεταβολική σταθερότητα, διατηρώντας παράλληλα το νευροπροστατευτικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, η καταλληλότητα αυτής της προσέγγισης για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας της χρυσίνης δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί σε κλινική διάταξη.

φυτό κιστάνι

4.8. Συμπεράσματα και Μελλοντικές Προοπτικές

Τα αναδυόμενα προκλινικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα φλαβονοειδή αποτελούν μια πολλά υποσχόμενη ραχοκοκαλιά για μελλοντική ανάπτυξη φαρμάκων που σχετίζεται με τη διαχείρισηνευρολογικόςασθένειες. Το Chrysin έχει αναδειχθεί ως ένα αποτελεσματικό φλαβονοειδές και έχει κερδίσει εκτεταμένη ερευνητική προσοχή. ονευροπροστατευτικόΗ επίδραση της χρυσίνης έχει αποδειχθεί μέσω του αντιοξειδωτικού, αντιφλεγμονώδους, αντι-αποπτωτικού και ανασταλτικού δυναμικού της ΜΑΟ. Παρά τις πολλές προκλινικές μελέτες που υπογραμμίζουν τον εύλογο ρόλο της χρυσίνης σε διάφορεςνευρολογικόςδιαταραχές, επί του παρόντος λείπουν κλινικά στοιχεία, κυρίως λόγω της κακής βιοδιαθεσιμότητάς του και της χαμηλής μεταβολικής του σταθερότητας. Η ανάπτυξη συνθετικών αναλόγων της χρυσίνης και των νανοσκευασμάτων μπορεί να είναι πολλά υποσχόμενες στρατηγικές για να ξεπεραστούν οι φαρμακοκινητικές προκλήσεις που σχετίζονται με τη χρυσίνη. Η περαιτέρω ανάπτυξη ειδικών νανοσκευασμάτων στόχευσης εγκεφάλου και η ενδορρινική χορήγηση χρυσίνης μπορεί να έχει πρόσθετα πλεονεκτήματα στη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας του εγκεφάλου, παρακάμπτοντας το φαινόμενο της πρώτης διέλευσης και χτίζοντας τα θεμέλια για μελλοντικές κλινικές έρευνες.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, AM και EA; μεθοδολογία, RB, PSM, AM; επίσημη ανάλυση, AM, NK; έρευνα, RB, AM; πόροι, RB, PSM; επιμέλεια δεδομένων, AM, RB; γραφή—προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, AM, RB, PSM. συγγραφή-αναθεώρηση και επεξεργασία, CP, YNP, EA; οπτικοποίηση, AM; εποπτεία, AM, EA, CP Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτό το έργο δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν δημιουργήθηκαν ή αναλύθηκαν νέα δεδομένα σε αυτήν τη μελέτη. Η κοινή χρήση δεδομένων δεν ισχύει για αυτό το άρθρο.

Ευχαριστίες: Ο συγγραφέας (AM) θα ήθελε να ευχαριστήσει το Τμήμα Φαρμακευτικών Προϊόντων, Υπουργείο Χημικών και Λιπασμάτων, Govt. της Ινδίας, και το Εθνικό Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Εκπαίδευσης και Έρευνας (NIPER), Guwahati, για τις απαραίτητες υποδομές και εγκαταστάσεις. Οι εικόνες ήταν "Created with BioRender.com".

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων που να σχετίζεται με αυτό το έργο.