Νευροεκφυλιστικές διαταραχές που σχετίζονται με γονίδια των μιτοχονδρίων
Jun 28, 2024
Περίληψη
Ιστορικό: Την τελευταία δεκαετία, συγκεντρωτικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι υπάρχει αιτιολογική σχέση μεταξύ των γονιδίων μεταλλάξεων που σχετίζονται με τη δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και την ανάπτυξη αρκετών νευροεκφυλιστικών διαταραχών.
Η σχέση μεταξύ μιτοχονδρίων και μνήμης έχει λάβει μεγάλη προσοχή. Τα μιτοχόνδρια είναι εργοστάσια ενέργειας μέσα στα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση της ενέργειας που χρειάζονται τα κύτταρα. Κάθε κύτταρο στο ανθρώπινο σώμα περιέχει μιτοχόνδρια, συμπεριλαμβανομένων των νευρικών κυττάρων και των εγκεφαλικών κυττάρων. Η σχέση μεταξύ των μιτοχονδρίων και της εγκεφαλικής μνήμης έχει μελετηθεί ευρέως και μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει στενή και σημαντική σχέση μεταξύ των δύο.
Μελέτες έχουν δείξει ότι οι αλλαγές στη λειτουργία των μιτοχονδρίων μπορούν να επηρεάσουν την παροχή ενέργειας των εγκεφαλικών κυττάρων και των νευρωνικών κυττάρων. Επομένως, όταν η λειτουργία των μιτοχονδρίων μειώνεται, η ικανότητα του εγκεφάλου και των νευρικών κυττάρων να επεξεργάζονται πληροφορίες θα μειωθεί επίσης. Αυτό θα οδηγήσει σε απώλεια μνήμης και άλλες νευρολογικές διαταραχές.
Ωστόσο, δεδομένης της σημασίας των μιτοχονδρίων για το ανθρώπινο σώμα, πολλοί ερευνητές έχουν αρχίσει να αναπτύσσουν μεθόδους για τη βελτίωση της λειτουργίας των μιτοχονδρίων. Αυτές οι μέθοδοι βασίζονται σε βελτιώσεις στον τρόπο ζωής, όπως η υγιεινή διατροφή και η άσκηση, που έχει αποδειχθεί ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόληψη ή την αναστροφή της βλάβης της μιτοχονδριακής λειτουργίας σε πρώιμο στάδιο.
Επιπλέον, ορισμένες κυτοκίνες και αντιοξειδωτικά μπορούν επίσης να ενισχύσουν τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Για παράδειγμα, κυτοκίνες όπως η βιταμίνη C, η βιταμίνη Ε, τα καροτενοειδή κ.λπ. μπορούν να παίξουν έναν συγκεκριμένο προστατευτικό ρόλο στα μιτοχόνδρια και να αυξήσουν το επίπεδο των αντιοξειδωτικών στα μιτοχόνδρια. Αυτά βοηθούν στην πρόληψη της μιτοχονδριακής βλάβης, ενισχύουν τις ενεργειακές ανάγκες των εγκεφαλικών κυττάρων και βελτιώνουν τη μνήμη των ανθρώπων.
Συνοψίζοντας, υπάρχει πράγματι μια στενή σχέση μεταξύ των μιτοχονδρίων και της ανθρώπινης μνήμης. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να λάβουμε ενεργά μέτρα για τη βελτίωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας και τη διατήρηση ενός καλού τρόπου ζωής για τη βελτίωση της παροχής ενέργειας και της μνήμης των εγκεφαλικών κυττάρων μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.
Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου
Κύριο κείμενο: Πρόσφατες δομικές και λειτουργικές μελέτες που σχετίζονται με τα μιτοχονδριακά γονίδια έχουν δείξει ότι οι μιτοχονδριακές ανωμαλίες πιθανώς να οδηγούν σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Αρκετές μελέτες σε ζωικά μοντέλα νευροεκφυλιστικών ασθενειών και μιτοχονδριακών γονιδίων έχουν παράσχει αδιάσειστα στοιχεία ότι τα μιτοχόνδρια εμπλέκονται στην έναρξη καθώς και στην εξέλιξη ασθενειών όπως η νόσος του Πάρκινσον (PD), η νόσος του Αλτσχάιμερ (AD), η νόσος του Huntington (HD) και η αταξία Friedreich. ΦΑ).
Συμπέρασμα: Σε αυτή τη μίνι ανασκόπηση, έχουμε συζητήσει τη διαφορετική αιτιολογική και παθογένεια που συνδέεται με τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και τις σχετικές νευροεκφυλιστικές ασθένειες που αποτελούν τη βάση του κυρίαρχου μέρους των μιτοχονδριακών γονιδίων στην ανάπτυξη της νόσου και την πρόοδό της.
Λέξεις-κλειδιά: Μιτοχονδριακά γονίδια, νόσος του Parkinson, νόσος Alzheimer, νόσος Huntington, Μετάλλαξη, αταξία Friedreich.
Φόντο
Τα μιτοχόνδρια συμμάχησαν με το σχηματισμό της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) μέσω της διαδικασίας οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Ωστόσο, τα μιτοχόνδρια συμμετέχουν επίσης σε πολλές απαραίτητες κυτταρικές λειτουργίες όπως η ομοιόσταση του σιδήρου και του ασβεστίου, τα στεροειδή, οι πυριμιδίνες και η βιοσύνθεση της αίμης [1, 2]. Τα μιτοχόνδρια έχουν τόσο εσωτερικές όσο και εξωτερικές μεμβράνες, οι οποίες είναι αδιαπέραστες από φορτισμένα ιόντα συμπεριλαμβανομένων όλων των άλλων μορίων.
Η διαδικασία παραγωγής ATP εμφανίζεται στην εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων μέσω της δωρεάς ηλεκτρονίων από δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης (NAD) ή ισοδύναμα δινουκλεοτιδίου αδενίνης φλαβίνης (FAD) που σχηματίζονται από τον κύκλο του τρικαρβοξυλικού οξέος (TCA). Αυτή η διαδικασία ονομάζεται σύστημα μεταφοράς ηλεκτρονίων [3, 4]. Το μιτοχονδριακό DNA (mtDNA) περιλαμβάνει την κυκλική δομή 569, 16 ζευγών βάσεων που είναι ενεργά στη σύνθεση πρωτεϊνών και μιτοχονδριακών ριβονουκλεϊκών οξέων (RNSs). Αυτό το mtDNA κωδικοποιεί 13 πολυπεπτίδια, 22 ριβοσωμικά RNA και 22 RNA μεταφοράς, τα οποία είναι όλα σημαντικά για το σχηματισμό ATP και τη μεταφορά ηλεκτρονίων, κατά συνέπεια για την φυσιολογική κυτταρική φυσιολογία.
Υπάρχουν πολλές ανθρώπινες ασθένειες που σχετίζονται στενά με μεταλλαγμένα μιτοχονδριακά γονίδια [5-8]. Οξειδωτικές βλάβες και επακόλουθη δυσλειτουργία συμβαίνουν στα μιτοχόνδρια, τα οποία είναι γνωστό ότι είναι μια κύρια θέση δημιουργίας ελεύθερων ριζών στα κύτταρα [9]. Το μιτοχονδριακό γονιδίωμα (mtDNA) είναι πιο ευαίσθητο σε οξειδωτική βλάβη σε σύγκριση με το πυρηνικό DNA [10]. Λόγω της μείωσης των αμυντικών μηχανισμών στο κύτταρο, εμφανίζεται οξειδωτικό στρες και καταστρέφει τα νουκλεϊκά οξέα. Εάν το κατεστραμμένο DNA δεν επιδιορθωθεί, τότε θεωρείται ότι πρόκειται για αντιγραφή DNA υψηλής μεταλλαξιογονίας [11].
Βασική μιτοχονδριακή γενετική
Είναι ευρέως γνωστό ότι τα μιτοχόνδρια συμβάλλουν στη γήρανση και τον νευροεκφυλισμό μέσω της συσσώρευσης της μετάλλαξης του mtDNA και της δημιουργίας ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS)[12]. Η υπερβολική παραγωγή ROS διεγείρει πολλά μόρια σηματοδότησης που διέπουν την ενδογενή μιτοχονδριακή αποπτωτική οδό. Ομοίως, η δυσλειτουργία του mtDNA μπορεί να προκληθεί από πολλά μόρια σηματοδότησης που ρυθμίζονται από πυρηνικά γονίδια και εγγενείς παράγοντες που εμπλέκονται στον μεταβολισμό του μιτοχονδρίου. Έτσι, εικάζεται ότι το mtDNA συνδέεται άμεσα με το μονοπάτι της πυρηνικής σηματοδότησης και έτσι μπορεί να επηρεάσει τη διαδικασία γήρανσης και τον σχετικό νευροεκφυλισμό [13, 14]. Λαμβάνοντας υπόψη αυτό το υπόβαθρο, αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει κάποια πιθανή παθοφυσιολογία της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας που σχετίζεται με μια γονιδιακή μετάλλαξη, ως αιτία της νόσου του Πάρκινσον (PD), της νόσου του Αλτσχάιμερ (AD), της αταξίας του Friedreich (FRDA) και της νόσου του Huntington (HD).
Κύριο κείμενο
Μιτοχονδριακά γονίδια σε μείζονες νευροεκφυλιστικές διαταραχές
Νόσος Πάρκινσον (PD)
Η νόσος του Πάρκινσον είναι μία από τις προοδευτικές και πιο κοινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες που χαρακτηρίζεται από ορισμένα κοινά κλινικά χαρακτηριστικά όπως βραδυκινησία, ακαμψία, τρόμος και ορισμένα μη κινητικά συμπτώματα όπως κατάθλιψη, απάθεια και διαταραχές ύπνου [15]. Πρόσφατα, αρκετές αναφορές κατέδειξαν τη συμμετοχή μιτοχονδριακών γονιδίων στην παθογένεση της PD.
Συνουκλεΐνη άλφα (SNCA)
Το SNCA κωδικοποιεί τη -Συνουκλεΐνη (-Syn), ένα μικρό πολυπεπτίδιο που αποτελείται από 140 αμινοξέα. Παρόλο που ο ρόλος του δεν έχει ανακαλυφθεί, έχει παρατηρηθεί ότι μεσολαβεί στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στα προσυναπτικά άκρα και αλληλεπιδρά με μεμβράνες οργανιδίων, συμπεριλαμβανομένων των μιτοχονδρίων. Είναι ενδιαφέρον ότι το -Syn έδειξε επιρροή στη δομή των μιτοχονδρίων και τη λειτουργία τους[16]. Αρχικά, το -Syn συνδέθηκε με την PD ως σημαντικό συστατικό των σωμάτων Lewy [17].
Αυξημένα επίπεδα άγριου τύπου (WT) -Syn σε μεγαλύτερο βαθμό, οδηγούν σε μεταλλάξεις που σχετίζονται με PD όπως E46K, H50Q και A53T που επάγουν in vivo και in vitro μιτοχονδριακό κατακερματισμό και σχηματισμό αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS). Περαιτέρω, το -Syn περιορίζεται σε μεμβράνες που σχετίζονται με μιτοχόνδρια (MAM), μια ειδική δομή που σχηματίζει μια διασύνδεση μεταξύ των θεμιτοχονδρίων-ενδοπλασματικών δικτύου (ER) και είναι σημαντική για τη ρύθμιση της απόπτωσης και της σηματοδότησης Ca{8}}. Το Mutant -Syn βρέθηκε να μειώνει τη σύνδεση με το MAM και την αύξηση του μιτοχονδριακού κατακερματισμού, υποδηλώνοντας έναν ρόλο για το -Syn στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής μορφολογίας [18, 19]. Το Mutant -Syn αναφέρθηκε ως ο λόγος για τον διαχωρισμό των μιτοχονδρίων και του ER στο ΜΑΜ, το οποίο βλάπτει την ανταλλαγή Ca{14} και μειώνει το σχηματισμό ATP στα μιτοχόνδρια [20].
Επιπρόσθετα, μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε ότι το -Synalso επηρεάζει τη μιτοχονδριακή βιογένεση μέσω του ενεργοποιημένου από υπεροξισοπολλαπλασιαστή υποδοχέα γάμμα συνενεργοποιητή 1- (PGC1) [21]. Αντίστοιχα, η θεραπεία των ντοπαμινεργικών νευρώνων που περιέχουν A53T με μιτοχονδριακές τοξίνες όπως η S-νιτροζυλίωση του μεταγραφικού παράγοντα παράγοντα ενίσχυσης των μυοκυττάρων 2C (MEF2C), οδηγεί σε μειωμένη μιτοχονδριακή βιογένεση μέσω μείωσης της ρύθμισης του PGC1 [22]. -Η συσσώρευση συνουκλεΐνης είναι ένα παθολογικό χαρακτηριστικό κοινό για την PD, καθώς και για άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η άνοια με σωματίδια Lewy (DLB) και η πολλαπλή ατροφία του συστήματος (MSA) που συλλογικά ονομάζονται "-συνουκλεινοπάθειες" [22].
Πλούσια σε λευκίνη επαναλαμβανόμενη κινάση 2 (LRRK2)
Στους ανθρώπους, το γονίδιο LRRK2 κωδικοποιεί την πλούσια σε λευκίνη επαναλαμβανόμενη κινάση 2 (LRRK2), η οποία ονομάζεται επίσης μανταρίνι και το PARK8 είναι ένα ένζυμο κινάσης [23, 24]. Η μετάλλαξη στο LRRK2 προκαλεί διεισδυτικό αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο PD και είναι η πιο κοινή αιτία οικογενούς PD. Το LRRK2 είναι ένας τύπος πρωτεϊνικής κινάσης που είναι πολυλειτουργικός και τα μεταλλαγμένα LRRK2 ασκούν την παθογόνο δράση τους αυξάνοντας τη δραστηριότητα της κινάσης. Το μεταλλαγμένο LRRK2 μπορεί να συμβάλλει στην αύξηση των μιτοχονδριακών τοξινών, στην παραγωγή ROS και σε ελαττώματα στη μιτοχονδριακή δυναμική όπως φαίνεται στο Σχ. 1 [22, 25]. Επιπλέον, μια κοινή ετερόζυγη μετάλλαξη, 2877510G→A οδηγεί σε ιδιοπαθή PD. Αυτή η ετερόζυγη μετάλλαξη οδηγεί στον σχηματισμό υποκατάστασης αμινοξέος γλυκίνης σε σερίνη στο κωδικόνιο 2019 (Gly2019Ser) [22].
Πρωτεΐνη 35 που σχετίζεται με τη διαλογή πρωτεΐνης Vacuolar (VPS35)
Η σχέση μεταξύ VPS35 και PD παρατηρήθηκε πρώτα στις ευρωπαϊκές κοόρτες PD με ιστορικό αυτοσωματικής επικρατούσας κληρονομικότητας [26-28]. Ο βασικός ρόλος του VPS35 στα μιτοχόνδρια είναι η ρύθμιση της μιτοχονδριακής δυναμικής μέσω της αλληλεπίδρασης με τις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες σύντηξης/σχάσης. Πολλές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η μετάλλαξη στο VPS35 μπορεί να προκαλέσει μιτοχονδριακό κατακερματισμό, ο οποίος οδηγεί σε νευροεκφυλισμό [29, 30]. Εκτός από αυτό, αναφέρθηκε ότι η αυξημένη αλληλεπίδραση της πρωτεΐνης τύπου δυναμίνης (DLP) 1 με το μετάλλαγμα VPS35, υποστηρίζει την αλλαγή του μιτοχονδριακού συμπλέγματος DLP1 μέσω της εξαρτώμενης από τα μιτοχόνδρια διακίνησης διαφόρων συμπλεγμάτων σε λυσοσώματα για αποικοδόμηση. Είναι ενδιαφέρον ότι το οξειδωτικό στρες αυξάνει την αλληλεπίδραση VPS{12}}DLP1, η οποία επίσης παρατηρείται ότι αυξάνεται σε σποραδικούς ασθενείς με PD [30].
Coiled-coil-helix-coiled-coil-helix domain 2 (CHCHD2)
Πρόσφατα, αναφέρθηκε ότι η μετάλλαξη CHCHD2 προκαλεί όψιμη έναρξη, αυτοσωμική επικρατούσα PD σε τρεις ιαπωνικές οικογένειες [31]. Η πρωτεΐνη CHCHD2 του μιτοχονδριακού ενδιάμεσου χώρου της μιτοχόνδριας δείχνει λειτουργίες στον πυρήνα και στα μιτοχόνδρια. Σε κανονικές συνθήκες, το CHCHD2 είναι συνδεδεμένο με το μιτοχονδριακό σύμπλεγμα IV και η μετάλλαξη του CHCHD2 έχει δείξει μειωμένη IV δραστικότητα μιτοχονδριακού συμπλέγματος, που οδηγεί σε μιτοχονδριακό κατακερματισμό και αύξηση της παραγωγής ROS [32, 33]. Είναι ενδιαφέρον ότι το CCHCHD2 βρέθηκε ότι μετατοπίζεται στον πυρήνα και δρα ως μεταγραφικός παράγοντας υπό συνθήκες στρες. Επιπλέον, αρκετά μοντέλα που εκφράζουν μεταλλαγμένα που σχετίζονται με το PD έδειξαν επίσης βιοχημικές και δομικές μιτοχονδριακές ανωμαλίες που οδηγούν σε κινητική δυσλειτουργία και ντοπαμινεργικό νευροεκφυλισμό. Το μεταλλαγμένο CHCHD2 οδηγεί σε έκπτωση της μιτοχονδριακής λειτουργίας που έχει ως αποτέλεσμα την εξέλιξη της PD [34].
Γονίδιο πρωτεΐνης Parkin (PARK2)
Η πρωτεΐνη Parkin στους ανθρώπους κωδικοποιείται από το γονίδιο PARK2. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο PARK2 προκαλούν τη νόσο του Πάρκινσον, ιδιαίτερα την αυτοσωματική υπολειπόμενη νεανική νόσο του Πάρκινσον. Το Parkin είναι μια κυτοσολική Ε3 λιγκάση ουβικιτίνης. Οι πρωτεΐνες-στόχοι για πρωτεασωμική αποικοδόμηση χρησιμοποιούνται παντού από το Parkin [35, 36]. Το Parkin διαδραματίζει βασικό ρόλο στη διατήρηση υγιών μιτοχονδρίων ρυθμίζοντας τη βιογένεσή τους και την αποικοδόμησή τους μέσω της μιτοφαγίας [36]. Η απομάκρυνση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων από την υγιή μιτοχονδριακή δεξαμενή επιτρέπει την αποικοδόμησή τους μέσω της λυσοσωμικής οδού αυτοφαγίας με τη διαδικασία της μιτοφαγίας. Το Parkin είναι επίσης γνωστό ότι ρυθμίζει τη λειτουργική ρύθμιση της μιτοχονδριακής βιογένεσης του μιτοχονδριακού polby [37]. Σε κανονικές συνθήκες, παρεμβάλλει την αποδόμηση του υποστρώματος αλληλεπίδρασης του πάρκου (PARIS), οδηγώντας σε μεταγραφική ενεργοποίηση της πυρηνικής μετατόπισης του PGC1 και των γονιδίων που σχετίζονται με τα μιτοχόνδρια [38]. Αντίστοιχα, η απώλεια της λειτουργίας Parkin διευκολύνει το PARIS να συσσωρεύσει και να καταστείλει τη μιτοχονδριακή βιογένεση, η οποία οδηγεί σε μιτοχονδριακά λειτουργικά ελαττώματα.
Επαγόμενη από PTEN κινάση 1 (PINK1)
Οι μεταλλάξεις στο PINK1 είναι πολύ γνωστές κοινές αιτίες της αυτοσωμικής υπολειπόμενης πρώιμης έναρξης PD. Το PINK1, το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο στην εξισορρόπηση της μιτοχονδριακής ομοιόστασης, βλάπτει αρκετές πτυχές της μιτοχονδριακής βιολογίας, συμπεριλαμβανομένης της μορφολογίας, της αποδόμησης και της διακίνησης [39-41]. Ο πιο ευρέως αναφερόμενος ρόλος του PINK1 είναι στη μιτοφαγία των μιτοχονδρίων, προάγοντας την απομάκρυνση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων ενεργοποιώντας και στρατολογώντας το Parkin [42]. Το PINK1 ενεργοποιεί το Parkin με δύο μηχανισμούς: (1)trans-ενεργοποίηση με φωσφορυλίωση της ουβικιτίνης στο S65 και περαιτέρω δέσμευση στο Parkin και (2) άμεση παρκινφωσφορυλίωση στο S65. Η απώλεια του PINK1 οδηγεί σε ένα ευρύ φάσμα μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε ποντίκια, κυτταρικά μοντέλα και Drosophila [41]. Αυτά οδηγούν κυρίως στην απώλεια της μιτοφαγίας PINK1. Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη PINK1 οδηγεί στην ανάπτυξη ακατάλληλα διπλωμένων πρωτεϊνών στα μιτοχόνδρια. Σε ασθενείς με Πάρκινσον έχουν βρεθεί μεταλλάξεις στον τομέα θρεονίνης/κινασιδώματος σερίνης του PINK1[39, 43]. Υπάρχουν αρκετές μελέτες που αναφέρουν ότι το PINK1 είναι μια μιτοχονδριακή θέση και αυτό μπορεί να επιδεικνύει προστατευτική επίδραση στα κύτταρα που επηρεάζονται από τις μεταλλάξεις, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη ευαισθησία στο κυτταρικό στρες. Αυτό υποδηλώνει μια άμεση σχέση μεταξύ της παθογένειας της PD και των μιτοχονδρίων [39].
Κατιόν ATPase που μεταφέρει 13A2 (ATP13A2)
Ένα ένζυμο που βρίσκεται στους ανθρώπους, το πιθανό κατιόν που μεταφέρει την ATPase 13A2, εμπλέκεται κυρίως στη μεταφορά κατιόντων δισθενών μετάλλων μετάπτωσης [44]. Το MutantATP13A2 προκαλεί σύνδρομο Kufor-Rakeb (KRS). Είναι ανααυτοσωματική υπολειπόμενη νεανική PD [45]. Η μιτοχονδριακή λειτουργία ATP13A2 αναγνωρίστηκε για πρώτη φορά στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε ινοβλάστες δέρματος που προέρχονται από ασθενή με KRS [46]. Αρκετές μελέτες έχουν επίσης αναφέρει ότι μοντέλα με ανεπάρκεια ATP13A2- καταδεικνύουν μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, μειωμένη παραγωγή ATP, αυξημένη παραγωγή ROS και αυξημένο μιτοχονδριακό κατακερματισμό που φαίνεται στο Σχήμα 1. Επιπλέον, η απορρύθμιση του μεταβολισμού Zn{{15} οδηγεί σε δυσλειτουργία λυσομοριακής περαιτέρω οδηγεί σε ελαττωματική μιτοφαγία. Αυτό δείχνει ότι τα σχετικά μονοπάτια εμπλέκονται στην παθογένεση της PD [47, 48].
Νόσος Alzheimer (AD)
Η νόσος Alzheimer (AD) είναι μια πολύ συχνή και αναπηρική νευροεκφυλιστική διαταραχή που είναι μια μορφή άνοιας των ηλικιωμένων [49]. Η συχνότητά του αυξάνεται μαζί με την ηλικία και ως εκ τούτου αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για τη δημόσια υγεία. Στα τελευταία στάδια της ΝΑ, παρατηρείται σοβαρή απώλεια μνήμης και είναι εμφανής ο σοβαρός νευροεκφυλισμός [50].
Πρόδρομος πρωτεΐνης αμυλοειδούς (APP)
Εξαιρετικά συντηρημένο και μια αρχαία πρωτεΐνη APP είναι ένας πρόδρομος που παράγει αμυλοειδές βήτα (Α), ένα πολυπεπτίδιο που περιέχει 37 έως 49 υπολείμματα αμινοξέων. Στον εγκέφαλο ασθενών με Αλτσχάιμερ, παρατηρήθηκε η αμυλοειδική ινιδιακή μορφή του Α που είναι αμυλοειδείς πλάκες [51]. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο APP προκαλούν οικογενειακή ευαισθησία στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Έχει αναφερθεί ότι οι διπλασιασμοί ή οι μεταλλάξεις ΑΡΡ που βρίσκονται γύρω από τη θέση διάσπασης οδηγούν σε συνολική αύξηση της παραγωγής του είδους Α που προκαλεί πρώιμη έναρξη της νόσου του Αλτσχάιμερ (EOAD) [51].
Πρεσενιλίνη
Η πρεσενιλίνη, ένα υποσυστατικό της -σεκρετάσης, είναι υπεύθυνη για την κοπή APP. Η Α-σεκρετάση μπορεί να παρεμποδίσει την ΑΡΡ σε πολλαπλά σημεία εντός της πρωτεΐνης, η οποία οδηγεί στο σχηματισμό της Α διαφορετικού μήκους σχετικά με τη νόσο του Αλτσχάιμερ. μήκους 40 και 42 αμινοξέων[52, 53]. Έχει αναφερθεί ότι το A 42 έχει περισσότερες πιθανότητες να σχηματίσει πλάκες στον εγκέφαλο από το A 40. Η μεταλλαγμένη πρεσενιλίνη οδηγεί σε αύξηση της αναλογίας της παραγωγής A 42 σε σύγκριση με την A 40. Αυτή η μετάλλαξη έχει επίσης ως αποτέλεσμα τη μείωση του αμυλοειδούς πρόδρομου αμυλοειδούς που προέρχεται από πρωτεΐνη -παραγωγή πεπτιδίων [54]. Η απώλεια της λειτουργίας της ινπρεσενιλίνης προκαλεί ατελή αποικοδόμηση του πεπτιδίου αμυλοειδούς που συμβάλλει σε αυξημένη ευπάθεια του εγκεφάλου και ως εκ τούτου γίνεται αιτία EOAD [55].
AvaII16390
Το ανθρώπινο μιτοχονδριακό γονιδίωμα περιέχει το AvaII σε ανον-κωδικοποιητική περιοχή. Η συχνότητα του AvaII16390 στον εγκέφαλο του Alzheimer διερευνήθηκε [50]. Η ανάλυση αλληλουχίας DNA του AvaII16390 έδειξε ότι η κύρια αλλαγή στην αλληλουχία ήταν μια μετάλλαξη C σε T στη θέση 5 της θέσης AvaII [56]. Η αυξημένη συχνότητα του AvaII16390 στον εγκέφαλο του Αλτσχάιμερ μπορεί να συμβάλλει στον σχηματισμό οξειδωτικών ριζών. Ορισμένες μελέτες δεν βρήκαν αξιοσημείωτη σχέση μεταξύ της ηλικίας του ατόμου και της συχνότητας AvaII16390 [57].
Οξειδάση του κυτοχρώματος c CO1 και CO2
Η οξειδάση του κυτοχρώματος c (CO) κωδικοποιείται αποκλειστικά από δύο μιτοχονδριακά γονίδια, το CO1 (υπομονάδες I) και το CO2 (υπομονάδες II). Διαπιστώθηκε ότι η δραστηριότητα της οξειδάσης του κυτοχρώματος c μειώθηκε στον περιφερικό ιστό και στον εγκέφαλο, ειδικά σε ασθενείς με AD όψιμης έναρξης [58]. Μια υψηλότερη συχνότητα συγκεκριμένων εσφαλμένων μεταλλάξεων στα μιτοχονδριακά γονίδια CO1 και CO2 ήταν AD έδειξε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των γονιδίων και της AD. Ένα μεταλλαγμένο μόριο μιτοχονδριακού DNA αποκάλυψε μείωση στη δραστηριότητα του CO και αυξημένη παραγωγή ROS [59]. Έχει αναφερθεί ότι ένα ελάττωμα του CO μπορεί να συμμετέχει άμεσα σε έναν καταρράκτη συμβάντων που καταλήγουν σε AD. Αναγνώρισαν και πάλι ότι τα ασυμπτωματικά παιδιά των μητέρων AD είχαν μεγαλύτερο αριθμό αυτών των μεταλλάξεων από τα παιδιά των πατέρων με AD. Αυτές οι μεταλλάξεις κληρονομούνται από τη μητέρα [60].
16S rRNA
Η μεταβολή του μιτοχονδριακού 16S rRNA στους περισσότερους από τους ασθενείς με AD εξετάζει τον πιθανό λόγο εμπλοκής του στην AD, αλλά απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για να αποσαφηνιστεί ο πιθανός ρόλος των μεταλλάξεων rRNA στην παθογένεση. Ένας από τους πιθανούς ρόλους της γενετικής μετάλλαξης είναι η παρεμβολή στην κανονική δραστηριότητα προστασίας του tRNA [61].
Απολιποπρωτεΐνη Ε (APO E)
Το APO E αποτελείται από τρεις διαφορετικές ισομορφές όπως οι apoe2, e3 και e4 που είναι διαφορετικές σε 299 αλυσίδες αμινοξέων [62]. Η παρουσία του αλληλόμορφου APO E e4 ενέχει σημαντικό κίνδυνο για AD όψιμης έναρξης, η οποία μπορεί να είναι σποραδική ή οικογενής [63]. Το APO E του εγκεφάλου είναι ο κύριος φορέας χοληστερόλης που εμπλέκεται στη νόσο της δυσομεόστασης της χοληστερόλης [64]. Οι υπάρχουσες μελέτες υποδεικνύουν ότι η αύξηση της περιεκτικότητας σε χοληστερόλη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης AD [65].
Νόσος Huntington (HD)
Η νόσος του Huntington (HD) είναι μια μη θεραπεύσιμη, καθυστερημένης έναρξης, αργά προοδευτική, νευροεκφυλιστική νόσος η οποία λόγω γενετικής μεταλλαξίας οδηγεί σε διογκωμένη πολυγλουταμίνη (polyQ) για την οποία δεν υπάρχει επί του παρόντος διαθέσιμη κατάλληλη θεραπεία [66, 67]. Η HD αναγνωρίζεται από την αταξία, τη χορεία και την άνοια [68]. Ένας άλλος τύπος πεπτιδίου που έχει 23 aa γνωστός ως P42 παρουσιάζει προστατευτική δράση αποτρέποντας τη συσσώρευση polyQ-hHtt [69]. Η νευροπαθολογική ταξινόμηση της νόσου HD περιλαμβάνει 5 κατηγορίες (0–IV). Μεταξύ όλων των τάξεων, η κατηγορία IV θεωρείται πιο σοβαρή η οποία εμφανίζει αυξημένη απώλεια νευρώνων [70].
Γονίδιο Huntington (Htt).
Το Htt είναι μια πρωτεΐνη που περιέχει 3144 αμινοξέα με μοριακό βάρος περίπου 350 kDa, που υπάρχει πάντα στον εγκέφαλο καθώς και στους περιφερειακούς ιστούς [71]. Το Htt βρίσκεται κυρίως στα κυτταρικά οργανίδια όπως το κυτταρόπλασμα, μαζί με τα μιτοχόνδρια [72]. Ο ρόλος της πρωτεΐνης Htt δεν είναι καλά τεκμηριωμένος, αλλά διάφορες μελέτες δείχνουν ότι μπορεί να διαδραματίσει ζωτικό ρόλο στην ανάπτυξη των νευρώνων [66, 73]. Η πρωτεΐνη Huntington είναι απαραίτητη για τη ρύθμιση της αξονικής μεταφοράς των κυστιδίων, συμπεριλαμβανομένου του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) [74].
Μιτοχονδριακά δομικά γονίδια (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 και Opa1)
Διαφορετικές δυνάμεις όπως η σχάση και η σύντηξη είναι υπεύθυνες για την αλλαγή της μορφολογίας των μιτοχονδρίων [75]. Τα διάφορα μιτοχονδριακά δομικά γονίδια είναι επίσης γνωστά ως διαμορφωτικές πρωτεΐνες επειδή είναι υπεύθυνα για τη διατήρηση της σωστής μορφολογίας των μιτοχονδρίων [76]. Τα μιτοχόνδρια ελεύθερων ριζών ενεργοποιούν την πρωτεΐνη 1 (Drp1) που σχετίζεται με τη Dynamin και την πρωτεΐνη μιτοχονδριακής σχάσης 1 (Fis1) που είναι υπεύθυνες για τη μιτοχονδριακή σχάση.
Οι μιτοχονδριακές πρωτεΐνες σύντηξης είναι οι Mfn1 (mitofusin 1), Mfn2 (mitofusin 2) και Opa1 (οπτική ατροφία 1) που είναι οι πρωτεΐνες GTPase [77]. Η αυξημένη έκφραση των πρωτεϊνών σχάσης καθώς και η μειωμένη έκφραση των πρωτεϊνών σύντηξης μπορεί να είναι ο λόγος για την αλλαγή στη μιτοχονδριακή δυναμική που οδηγεί σε νευρωνική βλάβη στον εγκέφαλο HD[78].
Αταξία Friedreich (FA)
Η νευροεκφυλιστική διαταραχή Η αταξία του Friedreich (FRDA) είναι μια εφηβική αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στη φραταξίνη, μια μιτοχονδριακή πρωτεΐνη της οποίας η λειτουργία παραμένει αμφιλεγόμενη [79]. Έχει επιπολασμό περίπου 1 στους 50,000. Η δυσαρθρία, η προοδευτική αταξία, οι σκελετικές παραμορφώσεις, τα πυραμιδικά χαρακτηριστικά, η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια και η υποαντανακλαστική είναι τα κύρια κλινικά σημεία της FA [80]. Ορισμένες καθιερωμένες αναφορές δείχνουν ότι τα μιτοχονδριακά ένζυμα όπως η πυροσταφυλική αφυδρογονάση, η κετογλουταρική αφυδρογονάση και η δράση αφυδρογονάσης μειώνονται στα κύτταρα FA [81-83].
Frataxin
Η αταξία του Friedreich προκαλείται από τη μετάλλαξη μιας πρωτεΐνης 210 αμινοξέων που ονομάζεται φραταξίνη [84]. Αν και ο ακριβής ρόλος του δεν είναι πλήρως κατανοητός, μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για τη σωστή λειτουργία των μιτοχονδρίων. Η κύρια αιτία περιλαμβάνει την επαναλαμβανόμενη επέκταση του τρινουκλεοτιδίου GAA εντός του εσωνίου του γονιδίου φραταξίνης [85]. Η αυξημένη περιεκτικότητα σε σίδηρο έχει αναφερθεί στα μιτοχόνδρια, υποδηλώνοντας ότι η φραταξίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταφορά του σιδήρου τους [86]. Η μεταλλαγμένη φραταξίνη οδηγεί σε ανεπάρκεια αναπνευστικού ενζύμου ακονιτάσης και μιτοχονδριακού Fe-S (σίδηρος-θείο) στο FA [87].
Σύναψη
Υπάρχουν αρκετοί παράγοντες που έχουν αναφερθεί που προκαλούν νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως PD, AD, HD και FRDA. Μεταξύ όλων αυτών, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία παίζει σημαντικό ρόλο στην αιτιολογία και την παθογένεση αυτών των διαταραχών. Ως εκ τούτου, αυτό το άρθρο εστιάζει κυρίως στη σχέση αιτιότητας μεταξύ της γονιδιακής σχετιζόμενης μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας που οδηγεί στην ανάπτυξη νευροεκφυλιστικών διαταραχών όπως φαίνεται στον Πίνακα 1. Απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για να διευκρινιστεί ο πιθανός παθογόνος ρόλος των μεταλλάξεων του mtDNA. Η ταχεία πρόοδος σε αυτούς τους τύπους γνώσης έχει δημιουργήσει μια απαράμιλλη και μεγάλη ευκαιρία για τη μελέτη της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Αυτό δημιουργεί επίσης μια ευκαιρία για την έρευνα και την ανάπτυξη φαρμάκων ή θεραπειών που στοχεύουν τα μιτοχονδριακά γονίδια, των οποίων η μετάλλαξη οδηγεί στη δημιουργία νευροεκφυλιστικών διαταραχών.
Συντομογραφίες
ATP: Τριφωσφορική αδενοσίνη; NAD: δινουκλεοτίδιο αδενίνης νικοτιναμίδης; FAD: δινουκλεοτίδιο αδενίνης φλαβίνης. TCA: Τρικαρβοξυλικό οξύ; RNAs: Ribonucleicacids; PD: Νόσος Πάρκινσον. AD: Νόσος Alzheimer. HD: Νόσος Huntington; FRDA: αταξία του Friedreich. -Συν: -συνουκλεΐνη; WT: Άγριος τύπος;ROS: Αντιδραστικά είδη οξυγόνου. ΜΑΜ: Μεμβράνες που σχετίζονται με μιτοχόνδρια, ER: Ενδοπλασματικό δίκτυο. MSA : Ατροφία πολλαπλού συστήματος. DLB : Άνοια με σώματα Lewy. DLP: πρωτεΐνη τύπου Dynamin. PGC1 : πολλαπλασιαστής-ενεργοποιημένος υποδοχέας γάμμα συνενεργοποιητής 1- ; MEF2C: Ειδικός για τα μυοκύτταρα ενισχυτικός παράγοντας2C. LRRK2: Πλούσια σε λευκίνη επαναλαμβανόμενη κινάση 2. VPS35: Vacuolar protein sortingassociated protein 35; CHCHD2: Coil-helix-coiled-coil-helix domain 2;PARK2: Parkin 2; PARIS: Υπόστρωμα αλληλεπίδρασης Parkin. ΡΟΖ 1: επαγόμενη από PTEN κινάση 1; ATP13A2: ATPase 13A2; ΕΦΑΡΜΟΓΗ: Πρόδρομος πρωτεΐνης αμυλοειδούς, Α: βήτα αμυλοειδούς. CO: οξειδάση κυτοχρώματος c; rRNA: Ριβοσωμικό ριβονουκλεϊκό οξύ. ΑΠΟΕ: Απολιποπρωτεΐνη Ε; PolyO: Πολυγλουταμίνη; Htt : Huntington;Drp1: πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με τη δυναμίνη; Fis1: Fission 1; Mfn1: Mitofusin 1; Opa1: Οπτική ατροφία 1; Tomm40: Translocase της εξωτερικής μεμβράνης 40;CypD: Cyclophilin D; GAA: Γουανίνη-αδενίνη-αδενίνη.
AA ευχαριστίεςΔεν ισχύει
Συνεισφορές συγγραφέων
Η VM συνέβαλε στην προετοιμασία του πρωτογενούς περιεχομένου. Πραγματοποίησε μια εκτενή βιβλιογραφική έρευνα και συγκέντρωσε το περιεχόμενο. Η ΒΔ συνέβαλε στην προετοιμασία των σχημάτων και των πινάκων. Ο PT συνέβαλε στον έλεγχο του χειρογράφου και στη διόρθωση γραμματικών λαθών. Η MU συνέβαλε στην προετοιμασία του σχήματος. Η AU συνέβαλε στην οριστικοποίηση του χειρογράφου και στη διόρθωση του. Ο Μ.Κ. συνέβαλε στην οριστικοποίηση του περιεχομένου, στην προετοιμασία του συγκεκριμένου χειρογράφου και στη σχηματική παρουσίαση του περιεχομένου. Η BT συνέβαλε στον έλεγχο του χειρογράφου και στη διόρθωση γραμματικών λαθών. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και εγκρίνει το τελικό χειρόγραφο.
Χρηματοδότηση
Δεν ισχύει
Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικών
Δεν ισχύει
Δηλώσεις
Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση συμμετοχής
Δεν ισχύει
Συγκατάθεση για δημοσίευση
Δεν ισχύει
Ανταγωνιστικά συμφέροντα
Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.
Στοιχεία συγγραφέα
Εθνικό Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Εκπαίδευσης και Έρευνας, Hyderabad,Telangana 500037, Ινδία. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, Ινδία. 3Σμτ. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, Ινδία. 4SNJB's Shriman SureshdadaJain College of Pharmacy, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, Ινδία.5Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, Ινδία.
Αναφορές
1. Lin MT, Beal MF (2006) Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και οξειδωτικό στρες σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Nature 443(7113):787–795
2. Beal MF (1995) Γήρανση, ενέργεια και οξειδωτικό στρες σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Μιτοχονδριακές ασθένειες αναπνευστικής αλυσίδας. N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) Είναι η σκλήρυνση κατά πλάκας μια μιτοχονδριακή νόσος; Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) G MtDNA μεταλλάξεις στη γήρανση και την απόπτωση. BiochemBiophys Res Commun 304(3):519-529
6. Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003) Παραλλαγή mtDNA, κλιματική προσαρμογή, εκφυλιστικές ασθένειες και μακροζωία. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Μιτοχονδριακή νόσος: μεταλλάξεις και μηχανισμοί. Neurochem Res 29(3):589-600
8. Aruoma ΟΙ, Kaur Η, Halliwell Β (1997) Oxygen free radicals and humandiseases. JR Soc Health 111:172–177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) Μιτοχονδριακή γήρανση και δυσλειτουργία στη νόσο του Alzheimer. Prog Neuropsychopharmacol 29(3):407-410
10. Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Geneticbasis of Alzheimer's dementia: role of mtDNA mutations. Γονίδια Εγκεφαλική Συμπεριφορά 5:92–107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Μιτοχονδριακές αποτυχίες στη νόσο του Alzheimer. Am J Alzheimers Dis Other Demen 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) Ο ρόλος της μετάλλαξης του μιτοχονδριακού DNA στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Exp Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
