Μοριακοί Μηχανισμοί Διαταραχών Μεταβολισμού Λιπιδίων σε Χρόνια Νεφρική Νόσο

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi et al

1. ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι μια προοδευτική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη νεφρική βλάβη που με την πάροδο του χρόνου μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD). Η ΧΝΝ μπορεί να κατηγοριοποιηθεί σε διαφορετικά στάδια με βάση την έκταση της νεφρικής βλάβης και τον βαθμό της νεφρικής δυσλειτουργίας με την ESRD που απαιτεί θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης να θεωρείται το τελικό στάδιο. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η ΧΝΝ σε όλες τις μορφές της σχετίζεται με επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση, καρδιαγγειακή (CV) νόσο και κακή έκβαση της καρδιαγγειακής νόσου. Ενώ ένας αριθμός παραγόντων συμβάλλει στον υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, η δυσλιπιδαιμία θεωρείται βασικός παράγοντας στην παθογένεση της καρδιαγγειακής νόσου στη ΧΝΝ. Οι μοριακοί μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για τις λιπιδικές διαταραχές που σχετίζονται με τη ΧΝΝ είναι μοναδικοί και επηρεάζονται σε μεγάλο βαθμό από το στάδιο της νεφρικής νόσου, την παρουσία και τον βαθμό πρωτεϊνουρίας, και σε ασθενείς με ESRD, τον τρόπο θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης. Αυτό το άρθρο παρέχει μια λεπτομερή επισκόπηση των μοριακών μηχανισμών που προκαλούν δυσλιπιδαιμία και τη φύση των λιπιδικών διαταραχών που σχετίζονται με τη ΧΝΝ και την ESRD.

Το Cistanche deserticola αποτρέπει τη νεφρική νόσο, κάντε κλικ εδώ για να λάβετε το δείγμα

2. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο επιπολασμός της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) συνεχίζει να αυξάνεται παγκοσμίως και υπολογίζεται ότι υπάρχουν περίπου 25 εκατομμύρια ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΝΝ (στάδιο III-V) στις Ηνωμένες Πολιτείες (ΗΠΑ) (1). Επιπλέον, πρόσφατες εκτιμήσεις προβολής δείχνουν ότι η Κίνα μπορεί να έχει υψηλότερο επιπολασμό ασθενών με ΧΝΝ από τις ΗΠΑ στο εγγύς μέλλον (2, 3). Ως εκ τούτου, η ΧΝΝ είναι μια παγκόσμια επιδημία με σημαντικές κοινωνικές, υγειονομικές και οικονομικές συνέπειες, η πλήρης επίπτωση της οποίας μένει να γίνει πλήρως αντιληπτή. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ενώ η προοδευτική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας στη ΧΝΝ είναι σημαντικός παράγοντας νοσηρότητας και θνησιμότητας, η πλειονότητα αυτών των ασθενών υποκύπτουν στην καρδιαγγειακή νόσο και τις επιπλοκές της παρά στη νεφρική ανεπάρκεια (4). Ως εκ τούτου, η κατανόηση των μηχανισμών που ευθύνονται για την καρδιαγγειακή νόσο και τη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη ΧΝΝ έχει σημαντική προληπτική και θεραπευτική αξία. Από αυτή την άποψη, είναι ευρέως γνωστό ότι η νεφρική νόσος και ο τραυματισμός συνδέονται με ουσιαστικές αλλαγές στο μεταβολισμό των λιπιδίων και στο προφίλ των λιποπρωτεϊνών του πλάσματος. Ενώ η καρδιαγγειακή νόσος που σχετίζεται με τη ΧΝΝ είναι πολύπλοκη με πολλά στοιχεία που συμβάλλουν στην παθογένειά της, είναι πιθανό η δυσλιπιδαιμία να είναι ένας από τους παράγοντες που παίζει αιτιολογικό ρόλο στις καρδιαγγειακές επιπλοκές της ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης και της εξέλιξης της αθηροσκλήρωσης (5) (6, 7). Υπάρχουν αρκετοί σημαντικοί παράγοντες που μπορούν να αλλάξουν τον μεταβολισμό των λιπιδίων και να επηρεάσουν τη φύση των λιπιδικών ανωμαλιών που παρατηρούνται σε ασθενείς με ΧΝΝ. Αυτά περιλαμβάνουν το στάδιο και τη σοβαρότητα της νεφρικής νόσου, την παρουσία και τον βαθμό πρωτεϊνουρίας και χαρακτηριστικά μοναδικά για κάθε μέθοδο θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης. Ενώ θα αναφέρουμε εν συντομία μερικά από τα μοναδικά χαρακτηριστικά της δυσλιπιδαιμίας που σχετίζονται με την πρωτεϊνουρία και ειδικούς τρόπους θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης, μια λεπτομερής συζήτηση αυτών των θεμάτων ξεφεύγει από το πεδίο αυτής της ανασκόπησης. Σε αυτό το χειρόγραφο, παρέχουμε μια επισκόπηση της φύσης των λιπιδικών διαταραχών και των μοριακών μηχανισμών που ευθύνονται για αυτές τις ανωμαλίες σε ασθενείς με ΧΝΝ. παράγοντας

3.1. Δυσλιπιδαιμία ΧΝΝ και ESRD

Η δυσλιπιδαιμία στην πλειονότητα των ασθενών με ΧΝΝ χωρίς σημαντική πρωτεϊνουρία και σε ασθενείς με ESRD που διατηρούνται σε αιμοκάθαρση χαρακτηρίζεται από υπερτριγλυκεριδαιμία, αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL), λιποπρωτεΐνης μέσης πυκνότητας (IDL) και υπολείμματα συσσώρευσης χυλομικρών, των οξειδωμένων λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών, η χαμηλή συγκέντρωση απολιποπρωτεΐνης I (ApoAI) στο πλάσμα και τα επίπεδα χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL) (Εικόνα 1) (8–10). Σε αντίθεση με τους ασθενείς με βαριά πρωτεϊνουρία που έχουν υπερχοληστερολαιμία, οι τιμές της χοληστερόλης ορού και της χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) είναι συχνά εντός ή κάτω από τα φυσιολογικά όρια σε ασθενείς με ESRD που διατηρούνται σε αιμοκάθαρση και σε ασθενείς με ΧΝΝ χωρίς πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους. Επιπλέον, η LDL τους είναι εξαιρετικά αθηρογονική και αποτελείται από σωματίδια μικρής πυκνότητας που περιέχουν σημαντικές ποσότητες υπολειμματικών τριγλυκεριδίων (10-12). Επιπλέον, η συγκέντρωση πλάσματος της λιποπρωτεΐνης (a), (Lp(a)), ιδιαίτερα του χαμηλού μοριακού Lp(a), είναι αυξημένη και συμβάλλει στον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με ΧΝΝ/ESRD (13, 14). Ωστόσο, οι ασθενείς με ΧΝΝ με σημαντική πρωτεϊνουρία συχνά εμφανίζουν υπερχοληστερολαιμία και αυξημένες συγκεντρώσεις LDL στο πλάσμα. Ομοίως, οι απώλειες πρωτεΐνης στο υγρό περιτοναϊκής κάθαρσης μπορεί να οδηγήσουν σε υπερχοληστερολαιμία και αυξημένα επίπεδα LDL σε ασθενείς με ESRD που διατηρούνται σε περιτοναϊκή κάθαρση (15, 16). Τέλος, τα επίπεδα HDL στο πλάσμα είναι αυξημένα σε μια μειοψηφία ασθενών με ESRD που εμφανίζουν παράδοξα υψηλότερο κίνδυνο συνολικής και καρδιαγγειακής θνησιμότητας (17).

3.1.1. Αλλαγές στον μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων και των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών

Προκειμένου να κατανοήσουμε την παθογένεση του μη φυσιολογικού μεταβολισμού των τριγλυκεριδίων στη ΧΝΝ, παρέχουμε μια σύντομη επισκόπηση των φυσιολογικών διεργασιών που είναι βασικές για την ομοιόσταση των τριγλυκεριδίων υπό κανονικές συνθήκες. Τα κύρια οχήματα για τη μεταφορά και την παροχή τριγλυκεριδίων στο πλάσμα είναι η λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και τα χυλομικρά. Αυτές οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες παρέχουν μια ζωτική πηγή λιπαρών οξέων για τα κύτταρα/ιστούς του σώματος που βασίζονται σε αυτά για την παραγωγή και αποθήκευση ενέργειας. Τα λιπαρά οξέα που απορροφώνται στο έντερο από τα εντεροκύτταρα συναρμολογούνται σε τριγλυκερίδια και ενσωματώνονται στην απολιποπρωτεΐνη Β-40 (ApoB-40) εντός των εντερικών κυττάρων σχηματίζοντας εκκολαπτόμενα χυλομικρά τα οποία στη συνέχεια απελευθερώνονται στη λεμφική και τελικά στη συστηματική κυκλοφορία. Εν τω μεταξύ, τα ηπατικά τριγλυκερίδια συσκευάζονται μαζί με εστέρες χοληστερόλης και φωσφολιπίδια στην απολιποπρωτεΐνη Β-100 (ApoB-100) για να σχηματίσουν εκκολαπτόμενη VLDL και απελευθερώνονται στην κυκλοφορία. Είναι στον ορό που η VLDL και τα χυλομικρά αποκτούν την απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) και C (Apoc) από λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας πλούσια σε εστέρα χοληστερόλης-2 (HDL-2). Η απόκτηση αυτών των απολιποπρωτεϊνών είναι ένα κρίσιμο βήμα στον φυσιολογικό μεταβολισμό των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών δεδομένου ότι η σύνδεσή τους στην ενδοθηλιακή επιφάνεια εντός των τριχοειδών αγγείων εξαρτάται από την ApoE. Μόλις συνδεθεί με το ενδοθήλιο των τριχοειδών αγγείων στους περιφερειακούς ιστούς, το ένζυμο λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL), το οποίο είναι υπεύθυνο για την υδρόλυση της περιεκτικότητας σε τριγλυκερίδια και την απελευθέρωση λιπαρών οξέων από αυτές τις λιποπρωτεΐνες, ενεργοποιείται μέσω της απολιποπρωτεΐνης CII (ApoCII). Η απελευθέρωση λιπαρών οξέων μέσω της δράσης της LPL οδηγεί στον μετασχηματισμό της VLDL σε λιποπρωτεΐνη μέσης πυκνότητας (IDL) και των χυλομικρών σε υπολείμματα χυλομικρών. Τα περισσότερα από τα λιπαρά οξέα που απελευθερώνονται σε αυτή τη διαδικασία προσλαμβάνονται από τα γειτονικά κύτταρα και είτε αποθηκεύονται είτε χρησιμοποιούνται ως πηγή ενέργειας. Εν τω μεταξύ, τα υπολείμματα IDL και χυλομικρών επανεισέρχονται στην κυκλοφορία όπου τα υπολείμματα χυλομικρών τελικά καθαρίζονται από την πρωτεΐνη που σχετίζεται με τον υποδοχέα της ηπατικής χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) (LRP). Στην περίπτωση του IDL, υφίσταται περαιτέρω αλλοίωση όταν τα περιεχόμενά του σε τριγλυκερίδια και φωσφολιπίδια ανταλλάσσονται με εστέρα χοληστερόλης από την HDL{16}} μέσω της δράσης της πρωτεΐνης μεταφοράς εστέρα χοληστερόλης (CETP). Επιπλέον, η περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια και φωσφολιπίδια του IDL απομακρύνεται περαιτέρω από το ένζυμο ηπατική λιπάση για πρόσληψη από το ήπαρ. Τα τελευταία στάδια έχουν ως αποτέλεσμα την εξάντληση του συστατικού των τριγλυκεριδίων και τον εμπλουτισμό του IDL με εστέρες χοληστερόλης που οδηγούν στη μετατροπή του σε LDL, μια λιποπρωτεΐνη που κανονικά δεν περιέχει σημαντικές ποσότητες τριγλυκεριδίων. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ένα μέρος του κυκλοφορούντος περιεχομένου VLDL μπορεί επίσης να καθαριστεί από τον υποδοχέα VLDL, ένα μέλος της οικογένειας των υποδοχέων LDL που δεσμεύει και εσωτερικεύει τη VLDL. Αυτός ο υποδοχέας εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε ιστούς όπως τα μυοκύτταρα και τα λιποκύτταρα που βασίζονται στα τριγλυκερίδια για την παραγωγή και αποθήκευση ενέργειας (18, 19).

όφελος του cistanche: θεραπεία νεφρικής νόσου

Είναι ευρέως γνωστό ότι η ΧΝΝ σχετίζεται με μειωμένη κάθαρση των χυλομικρών, των VLDL και των υπολειμμάτων τους, γεγονός που οδηγεί σε σημαντική αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού (20). Υπάρχουν διάφοροι μοριακοί μηχανισμοί που εξηγούν αυτές τις ανωμαλίες. Πρώτον, υπάρχει σημαντική μείωση στους υποδοχείς VLDL που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη κάθαρση VLDL (21–23). Αυτό αποδείχθηκε σε μελέτες που χρησιμοποίησαν ζώα με πειραματική ΧΝΝ στα οποία η έκφραση mRNA καρδιακών και σκελετικών μυών και η αφθονία πρωτεΐνης του υποδοχέα VLDL μειώθηκαν σημαντικά σε σύγκριση με τους ελέγχους (21). Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζονται περαιτέρω από πρόσφατες ενδείξεις που αποκάλυψαν ότι τα αυξημένα επίπεδα VLDL και χυλομικρών σε διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ σχετίζονται με μειωμένη ηπατική παραγωγή VLDL ApoB-100, επομένως αναγνωρίζεται η μειωμένη απομάκρυνση της απολιποπρωτεΐνης παρά η αυξημένη σύνθεση, ως κύρια αιτία υπερτριγλυκεριδαιμίας σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (24). Ένας άλλος κρίσιμος μηχανισμός που είναι υπεύθυνος για την υπερτριγλυκεριδαιμία στη ΧΝΝ έχει μειώσει σημαντικά το επίπεδο και τη δραστηριότητα του ενζύμου LPL (25, 26). Ως το περιοριστικό βήμα στην υδρόλυση των λιπαρών οξέων σε χυλομικρά και VLDL, το LPL παίζει κρίσιμο ρόλο στον μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων και της ενέργειας. Παρόμοια με τον υποδοχέα VLDL, η LPL εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στα κύτταρα που εμπλέκονται στον ενεργειακό μεταβολισμό. Το ένζυμο συντίθεται εντός των κυττάρων και απελευθερώνεται στον εξωκυτταρικό χώρο όπου συνδέεται με το ενδοθήλιο των τριχοειδών μέσω αλληλεπίδρασης των θετικά φορτισμένων περιοχών δέσμευσης της ηπαρίνης με τις αρνητικά φορτισμένες πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαράνης (27). Αυτό επιτυγχάνεται κυρίως μέσω της αγκυρωμένης με γλυκοζυλοφωσφατιδυλινοσιτόλη πρωτεΐνης 1 (GPIHBP1) που προέρχεται από το ενδοθήλιο, η οποία αγκυρώνει την LPL στο ενδοθήλιο επιπλέον του ότι χρησιμεύει ως συνδετήρας για τη σύνδεση των χυλομικρών (28, 29). Αυτό επιτρέπει στο LPL να έρθει σε επαφή με και να μεσολαβήσει στην υδρόλυση των τριγλυκεριδίων σε χυλομικρά και VLDL. Η λειτουργία της LPL τυπικά αξιολογείται μετρώντας την ενζυματική της δραστηριότητα σε ιστό ή πλάσμα που έχει υποστεί αγωγή με ηπαρίνη, δεδομένου ότι η ηπαρίνη μπορεί να αποσπάσει και να απελευθερώσει την LPL από το ενδοθήλιο. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η περιεκτικότητα σε ApoCII λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε τριγλυκερίδια παίζει βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία ενεργοποιώντας την LPL. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με την απολιποπρωτεΐνη CIII (ApoCIII) που έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη λειτουργία LPL. Οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν τη μειωμένη έκφραση και δραστηριότητα του LPL στη ΧΝΝ είναι πολλές φορές. Πρώτον, η αναλογία ApoCIII προς ApoCII αυξάνεται σημαντικά σε ασθενείς με ΧΝΝ οδηγώντας σε μια συνολική ανασταλτική επίδραση στη δραστηριότητα του LPL (9, 30). Επιπλέον, ο δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, ο οποίος εμφανίζεται συνήθως στη ΧΝΝ και σταδιακά γίνεται πιο σοβαρός με την προχωρημένη νεφρική νόσο, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την έκφραση του mRNA του LPL και την αφθονία των πρωτεϊνών του σε ζώα με πειραματική ΧΝΝ (31-35). Η επιβλαβής επίδραση του υπερπαραθυρεοειδισμού στο επίπεδο της LPL επιβεβαιώθηκε περαιτέρω σε μελέτες που έδειξαν ότι η λιπολυτική δραστηριότητα πλάσματος μετά την ηπαρίνη βελτιώθηκε σημαντικά σε ζώα με ΧΝΝ που υποβλήθηκαν σε παραθυρεοειδεκτομή (36). Ένας άλλος σημαντικός μηχανισμός που ευθύνεται για τη δυσλειτουργία της LPL στη ΧΝΝ είναι η ανεπάρκεια GPIHBP1. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το GPIHBP1 παίζει βασικό ρόλο στη λειτουργία και το μεταβολισμό του LPL, αγκυροβολώντας το LPL στο ενδοθήλιο και ενισχύοντας την αλληλεπίδρασή του με λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια, όπως τα χυλομικρά. Έχει αποδειχθεί ότι τα ζώα με πειραματική ΧΝΝ έχουν σημαντική μείωση στην έκφραση του mRNA και στην αφθονία πρωτεΐνης του GPIHBP1 στους σκελετικούς μύες, το μυοκάρδιο και τον λιπώδη ιστό σε σύγκριση με φυσιολογικούς μάρτυρες (37). Μελέτες σε ασθενείς με ESRD σε αιμοκάθαρση συντήρησης επιβεβαίωσαν επίσης την αξιοσημείωτη μείωση της λιπολυτικής δραστηριότητας μετά την ηπαρίνη στο πλάσμα (38-40). Θεωρείται ότι η αντιπηκτική αγωγή με ηπαρίνη που χρησιμοποιείται για την πρόληψη της πήξης στο κύκλωμα αιμοκάθαρσης προκαλεί την απελευθέρωση και την αποικοδόμηση της συνδεδεμένης στο ενδοθήλιο LPL που τελικά οδηγεί σε ανεπάρκεια LPL (41). Επιπλέον, η ηπαρινοποίηση των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση οδηγεί στην απελευθέρωση πρωτεϊνών που μοιάζουν με αγγειοποιητίνη (ANGPTL) 3 και 4 οι οποίες με τη σειρά τους προκαλούν υπερτριγλυκεριδαιμία. Η ANGPTL4 είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που εκφράζεται στο ήπαρ, το λεπτό έντερο, τους σκελετικούς μύες, το μυοκάρδιο και τον λιπώδη ιστό (42, 43). Η δέσμευση του ANGPTL4 σε LPL οδηγεί στη μετατροπή του LPL από ενεργό διμερές σε ανενεργό μονομερές, οδηγώντας επομένως σε αναστολή του LPL. Κατά συνέπεια, η ανοδική ρύθμιση του ANGPTL4 προκαλεί έκπτωση του μεταβολισμού της VLDL και του χυλομικρού και προάγει την υπερτριγλυκεριδαιμία μέσω της αδρανοποίησης της LPL. Έχει αποδειχθεί ότι τα επίπεδα ANGPTL4 στο πλάσμα σε ασθενείς με ESRD που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση συντήρησης είναι αρκετές φορές υψηλότερα από τα άτομα ελέγχου και συσχετίζονται θετικά με τα επίπεδα λιπαρών οξέων χωρίς ορό (44). Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι το ANGPTL4 αναστέλλει την ηπατική λιπάση, περιορίζοντας έτσι την απομάκρυνση της περιεκτικότητας σε τριγλυκερίδια HDL και IDL από το ήπαρ, γεγονός που μπορεί να αυξήσει περαιτέρω τη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα (45). Οι επιβλαβείς επιδράσεις των ANGPTL4 και ANGPTL3 στο LPL μετριάζονται από το GPIHBP1, το οποίο σταθεροποιεί αυτό το ένζυμο και αποτρέπει την αναστολή του (46). Ως εκ τούτου, οι αυξημένες συγκεντρώσεις των ANGPTL4 και 3 στον ορό που συνοδεύονται από μειωμένη αφθονία πρωτεϊνών του GPIHBP1 συνεργάζονται για να προκαλέσουν σημαντική δυσλειτουργία του LPL σε ΧΝΝ και ESRD (47). Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι άλλοι παράγοντες που μειώνουν την έκφραση και τη δραστηριότητα του LPL, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη, η μειωμένη φυσική δραστηριότητα και η μειωμένη μετατροπή της θυροξίνης (Τ4) σε τριιωδοθυρονίνη (Τ3) συμβαίνουν συνήθως σε προχωρημένη ΧΝΝ και επομένως μπορούν να συμβάλουν στην ανεπάρκεια LPL (48). –51). Ένας άλλος σημαντικός μηχανισμός που ευθύνεται για τον μη φυσιολογικό μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων στη ΧΝΝ είναι η ανεπάρκεια πρωτεΐνης που σχετίζεται με τους υποδοχείς LDL (LRP). Η έκφραση του ηπατικού γονιδίου LRP και η αφθονία των πρωτεϊνών μειώνονται σημαντικά σε ζώα με πειραματική ΧΝΝ σε σύγκριση με τους ελέγχους (52).

Το ενδοκυττάριο ένζυμο, η 11βήτα υδροξυστεροειδής αφυδρογονάση (11βήτα-HSD), καταλύει τη μετατροπή της αδρανούς κορτιζόνης σε ενεργή κορτιζόλη και κορτικοστερόνη. Το 11βήτα-HSD τύπου 1 που είναι μια κυρίαρχη έκδοση του 11βήτα-HSD στα περισσότερα κύτταρα καταλύει την αναγέννηση των ενεργών γλυκοκορτικοειδών και, ως εκ τούτου, ενισχύει τις κυτταρικές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών. Η 11βήτα-HSD1 εκφράζεται ευρέως στο ήπαρ, τον λιπώδη ιστό, τους μύες, τις παγκρεατικές νησίδες, τον εγκέφαλο των ενηλίκων, τα φλεγμονώδη κύτταρα και τους γονάδες (53). Πρόσφατα πειράματα in vitro και in vivo μελέτες ζωικών μοντέλων ΧΝΝ έδειξαν ότι η ΧΝΝ οδηγεί σε αύξηση της ηπατικής 11βήτα-HSD1, η οποία με την ενίσχυση της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης των γλυκοκορτικοειδών συμβάλλει στην ανοδική ρύθμιση των λιπογονικών γονιδίων, στη συσσώρευση ενδοκυτταρικών λιπιδίων και στην αύξηση της γλυκόζης του ορού. λιπαρά οξέα και τριγλυκερίδια (54, 55).

Συνολικά, η υπερτριγλυκεριδαιμία της ΧΝΝ προκαλείται από διάφορους μηχανισμούς όπως η ανεπάρκεια και δυσλειτουργία LPL και LRP, η ανεπάρκεια υποδοχέα VLDL και η ανοδική ρύθμιση της ηπατικής 11βήτα-HSD τύπου 1 (βλ. σχήμα 2).

3.1.2. Μεταβολές στο μεταβολισμό της χοληστερόλης και των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας

Οι δύο πηγές χοληστερόλης είναι η διατροφική απορρόφηση και η ενδογενής παραγωγή. Η ενδογενής παραγωγή χοληστερόλης συνήθως αντισταθμίζεται από τον καταβολισμό της μέσω της μετατροπής σε χολικά οξέα. Το ένζυμο περιορισμού του ρυθμού στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης είναι η αναγωγάση HMG-CoA και το ένζυμο περιορισμού του ρυθμού στον καταβολισμό της χοληστερόλης είναι η 7α υδροξυλάση της χοληστερόλης. Οι εστέρες της χοληστερόλης που παράγονται από το ήπαρ ή άλλους περιφερειακούς ιστούς μεταφέρονται στον ορό μέσω λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε χοληστερόλη, κυρίως LDL. Υπό κανονικές συνθήκες, η μεγάλη πλειοψηφία των σωματιδίων IDL μετατρέπονται σε LDL μέσω της δράσης ενζύμων όπως η LPL, η CETP και η ηπατική λιπάση. Αυτή η διαδικασία οδηγεί σε εμπλουτισμό χοληστερόλης και εκχύλιση των υπολειμματικών περιεχομένων τριγλυκεριδίων της IDL, μετατρέποντάς την σε LDL. Τα σωματίδια LDL απομακρύνονται από την κυκλοφορία μέσω του υποδοχέα LDL που εκφράζεται στο ήπαρ και στους περιφερικούς ιστούς συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων και των μεσαγγειακών κυττάρων. Στο ήπαρ, η νεοσυντιθέμενη ή εισαγόμενη χοληστερόλη εστεροποιείται από την ακυλοτρανσφεράση της ακυλο-CoA χοληστερόλης (ACAT) που επιτρέπει την ενδοκυτταρική αποθήκευσή της σε κυτταροπλασματικά κυστίδια ή συσκευασία και έκκριση σε VLDL. Προάγοντας την εστεροποίηση και την ενδοκυτταρική κατακράτηση της χοληστερόλης στους περιφερικούς ιστούς, η αυξημένη δραστηριότητα ACAT μπορεί να προάγει την τοξικότητα των λιπιδίων και τον σχηματισμό αφρωδών κυττάρων. Επιπλέον, μειώνοντας την ενδοκυτταρική ελεύθερη χοληστερόλη, το ACAT παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταγραφική και μεταμεταφραστική ρύθμιση των μηχανημάτων παραγωγής κυτταρικής χοληστερόλης. Η χρόνια νεφρική νόσος απουσία βαριάς πρωτεϊνουρίας δεν αλλάζει σημαντικά την έκφραση ή τις δραστηριότητες είτε της αναγωγάσης HMG CoA είτε της 7α-υδροξυλάσης της χοληστερόλης (56). Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τη ΧΝΝ με πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους που οδηγεί σε σημαντική προς τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου της αναγωγάσης HMG-CoA, της αφθονίας πρωτεϊνών και της ενζυμικής δραστηριότητας (57). Επιπλέον, οι ασθενείς με ESRD που διατηρούνται σε χρόνια περιτοναϊκή κάθαρση επιδεικνύουν επίσης παρόμοιο λιπιδικό προφίλ ορού, δεδομένου ότι η σημαντική απώλεια πρωτεΐνης στα απόβλητα του περιτοναϊκού διύλισης μπορεί να μιμείται τη βαριά πρωτεϊνουρία (15). Έχει αποδειχθεί ότι η έκφραση του ηπατικού υποδοχέα LDL είναι αμετάβλητη σε πειραματικά μοντέλα ΧΝΝ χωρίς σημαντική πρωτεϊνουρία (56). Ωστόσο, παρουσία σημαντικής σπειραματοσκλήρωσης και βαριάς πρωτεϊνουρίας, αναπτύσσεται ανεπάρκεια ηπατικού υποδοχέα LDL που οδηγεί σε υπερχοληστερολαιμία (16). Εν τω μεταξύ, έχει αποδειχθεί ότι η ΧΝΝ σχετίζεται με σημαντική προς τα πάνω ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου ACAT, της αφθονίας των πρωτεϊνών και της ενζυματικής δραστηριότητας στο ήπαρ, τους νεφρούς και τους αγγειακούς ιστούς (58-60). Η αυξημένη δραστηριότητα ACAT οδηγεί στη συσσώρευση ενδοκυτταρικών λιπιδίων που μπορεί να προκαλέσουν λιποτοξικότητα και αθηροσκλήρωση. Ενώ οι τελευταίες ανωμαλίες μπορεί να παίζουν ρόλο στον ανώμαλο μεταβολισμό της χοληστερόλης στη ΧΝΝ, ένα πιο διαφοροποιημένο και ωστόσο κρίσιμο συστατικό της δυσλιπιδαιμίας που σχετίζεται με τη ΧΝΝ παραμένει ο ελαττωματικός μετασχηματισμός της IDL σε LDL. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι ελλείψεις LPL της ηπατικής λιπάσης και των σκελετικών μυών και του λιπώδους ιστού στη ΧΝΝ οδηγούν σε εξασθενημένη μετατροπή της πλούσιας σε τριγλυκερίδια IDL σε LDL πλούσια σε χοληστερόλη με μειωμένη σε τριγλυκερίδια (22, 61). Επομένως, η σύνθεση της LDL σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ μεταβάλλεται έτσι ώστε να αποτελείται κυρίως από μικρά και πυκνά σωματίδια (μικρά πυκνά LDL) τα οποία περιέχουν ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα υπολειμματικών τριγλυκεριδίων (26, 62). Αυτά τα σωματίδια LDL είναι σημαντικά πιο επιρρεπή στην οξείδωση και πιο δύσκολο να καθαριστούν από τους υποδοχείς LDL. Από αυτή την άποψη, υπάρχουν επίσης ουσιαστικά στοιχεία που υποδεικνύουν ότι η προχωρημένη ΧΝΝ σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα Lp(a) στον ορό. Η Lp(a) είναι μια αθηρογόνος και προθρομβωτική λιποπρωτεΐνη που δομικά αποτελείται από ένα τροποποιημένο σωματίδιο LDL που έχει ένα εξαιρετικά γλυκοζυλιωμένο ApoA συνδεδεμένο με το ApoB-100 μέσω μιας δισουλφιδικής γέφυρας. Το Lp(a) ασκεί τα αθηρογονικά του αποτελέσματα προάγοντας την οξείδωση της LDL, αναστέλλοντας την ινωδόλυση μέσω ανταγωνισμού με θέσεις δέσμευσης πλασμινογόνου και διευκολύνοντας την προσκόλληση των μονοκυττάρων (63-65). Τα αυξημένα επίπεδα ορού μικρών ισομορφών της Lp(a) θεωρούνται παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και οι αυξημένες συγκεντρώσεις Lp(a) είναι ανθεκτικές σε φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια, όπως αναστολείς αναγωγάσης HMG-CoA (στατίνες). Τα επίπεδα Lp(a) ορού βρέθηκαν να είναι αυξημένα σε ασθενείς με ESRD που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και έχει αποδειχθεί ότι ο χρόνος παραμονής αυτών των σωματιδίων στο πλάσμα διπλασιάζεται σε σύγκριση με άτομα χωρίς ΧΝΝ(66). Ο ρυθμός σύνθεσης της Lp(a) σε αυτούς τους ασθενείς βρέθηκε να είναι παρόμοιος με εκείνον των μαρτύρων και ως εκ τούτου είναι λιγότερο πιθανό η αυξημένη σύνθεση να είναι παράγοντας σε αυξημένα επίπεδα Lp(a) ορού (67, 68). Από την άλλη πλευρά, είναι πιθανό ότι τα αυξημένα επίπεδα Lp(a) ορού στη ΧΝΝ προκαλούνται από έλλειψη νεφρικού καταβολισμού αυτής της λιποπρωτεΐνης. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από την παρατήρηση ότι η αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας με μεταμόσχευση σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα Lp(a) (13). Δεδομένου ότι οι συνήθεις μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της χοληστερόλης δεν κάνουν διάκριση μεταξύ της χοληστερόλης που προέρχεται από LDL και Lp(a), η μέτρηση της χοληστερόλης LDL ορού αντανακλά την περιεκτικότητα σε χοληστερόλη και των δύο λιποπρωτεϊνών. Επομένως, ενώ το επίπεδο χοληστερόλης LDL ορού μπορεί να είναι στο φυσιολογικό εύρος σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ, η αυξημένη περιεκτικότητά τους Lp(a) ορού μπορεί να συμβάλλει σημαντικά στα συνολικά μετρούμενα ή υπολογιζόμενα επίπεδα χοληστερόλης LDL. Ως εκ τούτου, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι οι ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ και ESRD υποφέρουν από σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και θνησιμότητας, παρά το γεγονός ότι η πλειοψηφία τους στερείται υπερχοληστερολαιμία και αυξημένα επίπεδα LDL χοληστερόλης που παραδοσιακά έχουν συσχετιστεί με χειρότερα καρδιαγγειακά αποτελέσματα (69 ). Είναι επίσης κατανοητό ότι η συσσώρευση προαθηρογόνου Lp(a) και οξειδωμένης μικρής πυκνής LDL που μπορεί να συμβάλει στο οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή της ΧΝΝ έχει σημαντικό αντίκτυπο στην αθηρογονική διάθεση σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, ανεξάρτητα από τα επίπεδα ολικής και LDL χοληστερόλης ορού.

όφελος του cistanche: αντιφλεγμονώδες

3.1.3. Αλλαγές στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας

Υπάρχουν πολυάριθμες μελέτες που καταδεικνύουν ότι στον γενικό πληθυσμό οι αυξανόμενες συγκεντρώσεις της HDL χοληστερόλης στον ορό σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και θνησιμότητας και βελτιωμένα αποτελέσματα (70, 71). Πράγματι, η HDL είναι μια πολύπλευρη λιποπρωτεΐνη που όχι μόνο παίζει βασικό ρόλο στη διάθεση της πλεονάζουσας χοληστερόλης από τον περιφερικό ιστό (αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης) αλλά διαθέτει επίσης βασικές αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και αντιθρομβωτικές ιδιότητες που παίζουν καθοριστικό ρόλο στη συνολική της προστατευτικό αποτέλεσμα. Ως εκ τούτου, πιο σημαντικές από τις συγκεντρώσεις της HDL χοληστερόλης στον ορό είναι οι λειτουργικές της ιδιότητες. Η σημασία αυτού του σημείου γίνεται πιο εμφανής, δεδομένου των αναδυόμενων στοιχείων ότι υπό ορισμένες συνθήκες, όπως οι χρόνιες φλεγμονές σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ, η HDL μπορεί να μετατραπεί σε ένα προφλεγμονώδες σωματίδιο που μπορεί να διαδραματίσει αιτιολογικό ρόλο στην καρδιαγγειακή νόσο (72). Για να κατανοήσουμε τις μοριακές διεργασίες με τις οποίες η HDL μπορεί να γίνει δυσλειτουργική, παρέχουμε πρώτα μια σύντομη επισκόπηση των διαδικασιών που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της HDL και των σχετικών λειτουργιών της υπό κανονικές συνθήκες.

Το αρχικό βήμα στη δημιουργία της HDL είναι μια σύνθεση της πρωτεϊνικής ραχοκοκαλιάς της, η οποία αποτελείται κυρίως από ApoAI και σε μικρότερο βαθμό από απολιποπρωτεΐνη ΑΙΙ (ApoAII). Αφού δημιουργηθούν στο ήπαρ και τα έντερα, αυτές οι απολιποπρωτεΐνες απελευθερώνονται στην κυκλοφορία όπου δεσμεύουν τον ηπατικό και τον εντερικό μεταφορέα κασέτας που δεσμεύει το ATP A1 (ABCA-1) και αποκτούν φωσφολιπίδια και χοληστερόλη, σχηματίζοντας το εκκολαπτόμενο (φτωχό σε λιπίδια) Σωματίδιο HDL (73–75). Επιπλέον, η δέσμευση εκκολαπτόμενης HDL με ABCA-1 και μεταφορέα κασέτας G1 που δεσμεύει το ATP (ABCG-1) σε περιφερειακό ιστό (όπως μακροφάγα) οδηγεί σε ενεργοποίηση υδρολάσης εστέρα χοληστερόλης (CEH) και κινητοποίηση πλεονάζοντος ενδοκυτταρική χοληστερόλη με τη μορφή ελεύθερης χοληστερόλης και η εκροή της στην επιφάνεια του φτωχού σε λιπίδια σωματιδίου HDL (73-77). Επιπλέον, η HDL αποκτά σημαντικές ποσότητες λιπιδίων και φωσφολιπιδίων από τις κυκλοφορούσες λιποπρωτεΐνες που περιέχουν ApoB (όπως χυλομικρά και VLDL και IDL). Η ελεύθερη χοληστερόλη στη συνέχεια επαναεστεροποιείται με ακυλοτρανσφεράση λεκιθίνης-χοληστερόλης (LCAT) και αυτή η μετατροπή δημιουργεί υδρόφοβους εστέρες χοληστερόλης που ενσωματώνονται στον πυρήνα του φτωχού σε λιπίδια δισκοειδούς σωματιδίου HDL, μια δράση που μπορεί να περιγραφεί ως «φόρτωση» της HDL. σωματίδιο. Αυτή η διαδικασία έχει ως αποτέλεσμα τον μετασχηματισμό της δισκοειδής HDL3 φτωχής σε λιπίδια σε σφαιρική HDL2 πλούσια σε εστέρα χοληστερόλης, γνωστή και ως ώριμη HDL (78). Η ωρίμανση της HDL είναι σημαντική δεδομένου ότι η φτωχή σε λιπίδια HDL μπορεί να αφαιρεθεί από την κυκλοφορία και να αποικοδομηθεί από τη συνθάση της ηπατικής βήτα αλυσίδας ATP. Η HDL λαμβάνει επίσης τριγλυκερίδια από την IDL και την LDL σε αντάλλαγμα για εστέρες χοληστερόλης μέσω της δράσης του CETP. Στη συνέχεια, η περίσσεια λιπιδίων και άλλο φορτίο μεταφέρονται πίσω στο ήπαρ. Η HDL σε αυτό το σημείο μπορεί να συνδεθεί με τους ηπατικούς υποδοχείς της, συμπεριλαμβανομένου του υποδοχέα καθαρισμού-Β1 (SR-B1). Η δέσμευση της HDL στο SR-B1 δεν έχει ως αποτέλεσμα την εσωτερίκευσή της. Αντίθετα, συγκρατεί και εκφορτώνει το περιεχόμενό του σε λιπίδια μέσω της δράσης της λιποπρωτεΐνης και της ηπατικής λιπάσης. Η προσάρτηση της HDL επιτρέπει στη συνέχεια να απελευθερωθεί ξανά στην κυκλοφορία στη μορφή της που δεν έχει λιπίδια και τριγλυκερίδια για να επαναλάβει αυτόν τον κύκλο (73-76). Αυτή η διαδικασία που περιλαμβάνει την απομάκρυνση της περίσσειας λιπιδίων και τριγλυκεριδίων από τον περιφερικό ιστό (όπως τα μακροφάγα φορτωμένα με λιπίδια) που πρόκειται να μεταβολιστεί στο ήπαρ ονομάζεται αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης και είναι μια κρίσιμη πτυχή της λειτουργίας της HDL. Επιπλέον, για να αντιστραφεί η μεταφορά της χοληστερόλης, η HDL διαθέτει έναν αριθμό ζωτικών αντιφλεγμονωδών, αντιοξειδωτικών και αντιθρομβωτικών ιδιοτήτων (79). Το σύμπλεγμα HDL περιέχει μεγάλο αριθμό πρωτεϊνών συμπεριλαμβανομένων αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η παραοξονάση-1 και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης που μπορεί να αναστείλει/αναστρέψει την οξειδωτική βλάβη που προκαλείται από αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) (78). Η HDL έχει επίσης αντιθρομβωτική δράση μέσω της συσχέτισής της με τον παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (PAF) ακετυλοϋδρολάση (80). Επιπλέον, υπάρχει ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων που δείχνουν ότι μέσω διαφόρων μηχανισμών η HDL έχει σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση (81). Για παράδειγμα, η HDL από μόνη της μπορεί να αποτρέψει την LDL ή την επαγόμενη από κυτοκίνη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η μονοκυτταρική χημειοελκυστική πρωτεΐνη-1 (MCP-1) (82, 83). Επιπλέον, η HDL και η ApoAI είναι σε θέση να αποτρέψουν την προσκόλληση των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα, μειώνοντας την επαγόμενη από την LDL έκφραση μορίων προσκόλλησης όπως το μόριο προσκόλλησης αγγειακών κυττάρων-1 και το μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης-1 σε ενδοθηλιακά κύτταρα και CD 11b σε μονοκύτταρα (84, 85). Στην πραγματικότητα, οι σημαντικές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες του ApoAI έχουν οδηγήσει στην πιθανή χρήση των μιμητικών πεπτιδίων ApoAI ως θεραπευτικό εργαλείο στη θεραπεία μιας ποικιλίας φλεγμονωδών καταστάσεων (86, 87). Τα οφέλη για την υγεία της αντιφλεγμονώδους λειτουργίας HDL ξεπερνούν τον καρδιοπροστατευτικό της ρόλο, καθώς υπάρχουν ενδείξεις ότι η HDL μπορεί επίσης να παίξει ρόλο στην πρόληψη/αναστροφή της χρόνιας συστηματικής φλεγμονής αφαιρώντας τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια και λιπαρά οξέα από άλλες λιποπρωτεΐνες και εξαλείφοντας τις προφλεγμονώδεις μόρια όπως οι ενδοτοξίνες και το αμυλοειδές-Α ορού (SAA) (88–90). Κατά συνέπεια, η HDL έχει μια σειρά λειτουργικών χαρακτηριστικών που υπερβαίνουν τον ρόλο της στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης και συμβάλλουν σημαντικά στη συνολική προστατευτική της δράση.

όφελος του cistanche: θεραπεία νεφρικής νόσου και βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας

Υπάρχουν τρία συστατικά στον μη φυσιολογικό μεταβολισμό και τη λειτουργία της HDL που σχετίζεται με τη ΧΝΝ. Πρώτον, η ΧΝΝ σχετίζεται με σημαντική ανεπάρκεια ApoAI και HDL και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης και μειωμένη λειτουργία της HDL. Δεύτερον, η ΧΝΝ σχετίζεται με ελαττωματική ωρίμανση HDL και διαταραγμένη αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης, η οποία οφείλεται κυρίως στη διαταραχή της εκροής χοληστερόλης που προκαλείται από την ApoAI, στην ανεπάρκεια LCAT και στην υπερέκφραση ACAT. Τέλος, η ΧΝΝ σχετίζεται με σημαντική μείωση της αντιθρομβωτικής, αντιοξειδωτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης της HDL, η οποία μπορεί να είναι αιτία και συνέπεια της οξειδωτικής τροποποίησης της HDL όπως εμφανίζεται σε ασθενείς με ESRD (91). Κατά συνέπεια, η ανεπάρκεια HDL, η μειωμένη ωρίμανση και η δυσλειτουργία της HDL μπορεί να οδηγήσουν σε εντατικοποίηση του οξειδωτικού στρες, φλεγμονή και συσσώρευση οξειδωμένης LDL και φωσφολιπιδίων δημιουργώντας ένα προαθηρογονικό και φλεγμονώδες περιβάλλον που οδηγεί σε δυσμενή αποτελέσματα (92).

Η ΧΝΝ και η εξέλιξή της σε ESRD έχουν ως αποτέλεσμα σημαντικές ανωμαλίες στο μέγεθος, το περιεχόμενο και τον μεταβολισμό της HDL (79). Η προχωρημένη ΧΝΝ σχετίζεται με μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης ορού και μειωμένη ωρίμανση της HDL από δισκοειδή HDL φτωχή σε εστέρα χοληστερόλης σε σφαιρική HDL πλούσια σε εστέρα χοληστερόλης (8, 17, 93, 94). Ένας από τους υποκείμενους μηχανισμούς για ανεπάρκεια HDL στη ΧΝΝ είναι τα μειωμένα επίπεδα ApoAI στο πλάσμα, τα οποία, όπως φαίνεται σε μια σειρά in vivo και in vitro μελέτες, προκαλούνται από αστάθεια του ApoAI RNA και προς τα κάτω ρύθμιση της ηπατικής βιοσύνθεσής του (95, 96). Επιπλέον, οι ασθενείς με ΧΝΝ και ESRD που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση συντήρησης έχει αποδειχθεί ότι έχουν αυξημένο καταβολισμό της ApoAI που συνδυάζει τη μειωμένη παραγωγή της (97, 98). Επιπλέον, οι ασθενείς με ESRD έχουν βρεθεί ότι έχουν υψηλό επιπολασμό αυτοαντισωμάτων κατά της ApoAI που μπορεί να προκαλέσουν λειτουργική ανεπάρκεια ApoAI και δυσλειτουργία (99). Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στη δυσλειτουργία της HDL στη ΧΝΝ είναι οι οξειδωτικές και επαγόμενες από τη μυελοϋπεροξειδάση τροποποιήσεις του ApoAI, οι οποίες περιορίζοντας την ικανότητα της HDL να δεσμεύεται στο ABCA-1, επηρεάζουν την αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης στη ΧΝΝ (100) (101). Ένας κύριος μηχανισμός που ευθύνεται για την εξασθενημένη ωρίμανση της HDL στη ΧΝΝ είναι η σημαντική μείωση της έκφρασης του ηπατικού LCAT mRNA και το μειωμένο επίπεδο και δραστηριότητα LCAT στο πλάσμα που περιορίζοντας τη μετατροπή της ελεύθερης χοληστερόλης σε εστέρες χοληστερόλης περιορίζει την πρόσληψη χοληστερόλης από την HDL (102-106) (107). ). Επιπλέον, υπάρχει αυξημένη περιεκτικότητα σε τριγλυκερίδια HDL σε ασθενείς με ESRD, η οποία πιθανότατα οφείλεται σε μειωμένη δραστηριότητα LPL και ηπατικής λιπάσης, δεδομένου ότι τα επίπεδα και η δραστηριότητα της CETP ορού είναι φυσιολογικά σε αυτούς τους ασθενείς (35, 108, 109). Επιπλέον, η ΧΝΝ οδηγεί σε αξιοσημείωτη ανοδική ρύθμιση του νεφρικού και αρτηριακού ACAT1 που ευνοεί την αποθήκευση ενδοκυτταρικών λιπιδίων με τη μορφή εστέρων χοληστερόλης, μειώνοντας έτσι τη διαθεσιμότητα ελεύθερης χοληστερόλης για πρόσληψη από την HDL (58-60).

Υπάρχουν συσσωρευμένες ενδείξεις ότι η ΧΝΝ σχετίζεται με σημαντική έκπτωση των αντιοξειδωτικών και αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων της HDL (79, 110). Η έκπτωση της αντιοξειδωτικής δραστηριότητας HDL σε ασθενείς με ESRD σχετίζεται με σημαντική μείωση των αντιοξειδωτικών ενζύμων που σχετίζονται με την HDL, της παραοξονάσης1 και της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης (107, 111). Επιπλέον, μειωμένες αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της HDL έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς με ΧΝΝ ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, το στάδιο της ΧΝΝ, τις συννοσηρότητες ή τους τρόπους νεφρικής υποκατάστασης (112-114) (115). Υπάρχουν επίσης αναδυόμενες ενδείξεις ότι η προχωρημένη ΧΝΝ και η ESRD όχι μόνο σχετίζονται με σημαντικά μειωμένη αντιφλεγμονώδη δράση της HDL, αλλά σε ένα υποσύνολο ασθενών η HDL γίνεται παραδόξως προφλεγμονώδης φύσης (116, 117). Αυτό φάνηκε σε μια σειρά μελετών που έδειξαν ότι η HDL από ασθενείς σε αιμοκάθαρση είχε μειωμένη αντιχημειοτακτική δράση και παραδόξως διεγείρει την παραγωγή φλεγμονώδους κυτοκίνης από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (113, 118). Τα προφλεγμονώδη χαρακτηριστικά της HDL ασθενών με ESRD βρέθηκαν να σχετίζονται με την παρουσία περιεκτικότητας σε αθηρογενή πρωτεΐνη, συμπεριλαμβανομένης της λιποπρωτεΐνης εμπλουτισμένης με αμυλοειδές Α ορού του οποίου οι προφλεγμονώδεις δράσεις αποδείχθηκαν από πειράματα in vitro (119). Η προφλεγμονώδης φύση της HDL μπορεί να εντείνει το διάχυτο οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή σε ασθενείς με ESRD. Στην πραγματικότητα, υπάρχουν στοιχεία ότι τα αυξημένα επίπεδα οξειδωμένης ApoAI σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση (120). Η κλινική σημασία των προαναφερθεισών ανωμαλιών τονίζεται σε πρόσφατες μελέτες που έχουν δείξει ότι η συσχέτιση των αυξημένων επιπέδων HDL χοληστερόλης ορού με τη βελτιωμένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς με μειωμένο εκτιμώμενο GFR (121). Επιπλέον, δείξαμε ότι σε ασθενείς με ESRD σε αιμοκάθαρση συντήρησης, η μειωμένη αναλογία τριγλυκεριδίων ορού προς HDL και τα αυξημένα επίπεδα HDL χοληστερόλης ορού συσχετίστηκαν παραδόξως με αυξημένο CV και θνησιμότητα από κάθε αιτία (122). Μια πρόσφατη μελέτη σε μια μεγάλη ομάδα βετεράνων των ΗΠΑ διαπίστωσε ότι τα χαμηλότερα και υψηλότερα επίπεδα των επιπέδων HDL χοληστερόλης στον ορό συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένους κινδύνους εμφάνισης και εξέλιξης της ΧΝΝ (123). Ως εκ τούτου, οι αυξημένες συγκεντρώσεις HDL χοληστερόλης στον ορό δεν σχετίζονται απαραίτητα με βελτιωμένα αποτελέσματα σε ασθενείς με ΧΝΝ (121). Αυτό σε συνδυασμό με το γεγονός ότι η HDL από ασθενείς με ΧΝΝ/ESRD σε αιμοκάθαρση συντήρησης έχει αποδειχθεί ότι έχει μειωμένες ικανότητες ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης που μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία της HDL και να ευθύνεται για τις παράδοξες συσχετίσεις του επιπέδου HDL ορού με τα αποτελέσματα που σημειώθηκαν σε επιδημιολογικές μελέτες (124 , 125).

όφελος του cistanche: θεραπεία νεφρικής νόσου

4. ΣΥΝΟΨΗ ΚΑΙ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ

Η ΧΝΝ έχει ως αποτέλεσμα βαθιές αλλαγές στον μεταβολισμό των λιπιδίων και στο λιπιδικό προφίλ του πλάσματος που χαρακτηρίζονται από υπερτριγλυκεριδαιμία, αυξημένες λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια, αυξημένη μικρή πυκνή LDL, αυξημένη Lp(a) και μειωμένα επίπεδα πλάσματος, αλλοιωμένα

σύνθεση και μειωμένη λειτουργία της HDL και συσσώρευση αθηρογόνων και προφλεγμονωδών οξειδωμένων λιποπρωτεϊνών. Οι ανωμαλίες του μεταβολισμού των λιπιδίων συμβάλλουν στην επικρατούσα συστηματική φλεγμονή, το οξειδωτικό στρες και την υψηλή συχνότητα καρδιαγγειακής και συνολικής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε αυτόν τον πληθυσμό. Επιπλέον, η εξασθενημένη παροχή λιπιδικού καυσίμου στους σκελετικούς μυς και τους λιπώδεις ιστούς που οδηγεί σε υπερτριγλυκεριδαιμία παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του συνδρόμου απώλειας, της αδυναμίας και της μειωμένης φυσικής ικανότητας που παρατηρείται συνήθως σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ. Οι επί του παρόντος διαθέσιμοι θεραπευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας στο γενικό πληθυσμό δεν είναι αποτελεσματικοί στη βελτίωση των λιπιδικών διαταραχών που σχετίζονται με τη ΧΝΝ. Δεδομένου του επιβλαβούς ρόλου που μπορεί να διαδραματίσει ο αλλοιωμένος μεταβολισμός των λιπιδίων στην παθογένεση των ανεπιθύμητων εκβάσεων στον πληθυσμό της ΧΝΝ, χρειάζονται επειγόντως νέες και αποτελεσματικές διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές για τη βελτίωση των αποτελεσμάτων σε αυτόν τον ευάλωτο και διευρυνόμενο πληθυσμό. Από αυτή την άποψη, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η αξιολόγηση της σύνθεσης και των λειτουργικών πτυχών των λιπιδίων/λιποπρωτεϊνών στη ΧΝΝ μπορεί όχι μόνο να παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και τη θνησιμότητα, αλλά μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό πιθανών θεραπευτικών στόχων. Για παράδειγμα, πρόσφατες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μη ΧΝΝ έχουν δείξει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της ικανότητας εκροής της HDL χοληστερόλης in vitro και της επίπτωσης/επιπολασμού της CVD126. Ενώ η ικανότητα εκροής HDL χοληστερόλης δεν έχει βρεθεί να έχει την ίδια προγνωστική αξία σε ασθενείς με ΧΝΝ, περαιτέρω λεπτομερείς αξιολογήσεις αυτών των πτυχών της λειτουργίας των λιποπρωτεϊνών (όπως αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες HDL) μπορεί να αποκαλύψουν σημαντικές πληροφορίες που μπορεί να είναι χρήσιμες για τη φροντίδα ασθενών με ΧΝΝ127-129. Απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για να οριοθετηθεί περαιτέρω ο ρόλος αυτών των αναπτυσσόμενων περιοχών έρευνας για τα λιπίδια και τις λιποπρωτεΐνες στην παθογένεση, την εξέλιξη και τη θνησιμότητα της καρδιαγγειακής νόσου που σχετίζεται με τη ΧΝΝ.

5. ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Η HM υποστηρίζεται από βραβείο εξέλιξης σταδιοδρομίας από το Γραφείο Έρευνας και Ανάπτυξης του Τμήματος Υποθέσεων Βετεράνων (1 IK CX 001043- 01A2). Ο Δρ Βαζίρη και ο Δρ Μοράντι συνέβαλαν εξίσου σε αυτό το άρθρο.

6. ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. USDS. USRDS, Ετήσια Έκθεση Δεδομένων: Atlas of End-Stage Renal Disease στις Ηνωμένες Πολιτείες. Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy και K. Kalantar-Zadeh: Enter the dragon: μια κινεζική επιδημία χρόνιας νεφρικής νόσου; Νυστέρι. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12){10}}

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li και H. Wang: Επιπολασμός χρόνια νεφρική νόσος στην Κίνα: μια συγχρονική έρευνα. Νυστέρι. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita και CP Wen: Χρόνια νεφρική νόσος και καρδιαγγειακός κίνδυνος: επιδημιολογία, μηχανισμοί και πρόληψη. Νυστέρι. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura, και AM Gotto, Jr.: Ανωμαλίες λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών στη νεφρική νόσο. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman, και P. Alaupovic: Παθογένεση υπερλιπιδαιμίας στο νεφρωσικό σύνδρομο. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman και RJ Havel: Μεταβολές λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών ορού στη νέφρωση. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Δυσλιπιδαιμία της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας: η φύση, οι μηχανισμοί και οι πιθανές συνέπειες. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ΝΔ Βαζίρη, Χ. Μοράδη: Μηχανισμοί δυσλιπιδαιμίας χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Νέες γνώσεις για τον μεταβολισμό των λιπιδίων στη χρόνια νεφρική νόσο. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy και J. Best: Κατανομή μεγέθους σωματιδίων λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου που αντιμετωπίζεται με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση. Am J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall, and DC Wheeler: Low-density λιποπρωτεϊνικά προφίλ υποκλάσμα στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 13, 2281-7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker,P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger και A. Von Eckardstein: συγκεντρώσεις ορού λιποπρωτεΐνης(a) και φαινότυποι απολιποπρωτεΐνης(a) σε ήπια και μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)