Διαμόρφωση της ανθρώπινης μνήμης από τη βαθιά διέγερση του εγκεφάλου του ενδορινικού-ιπποκάμπου κυκλώματος

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Αφηρημένη

Νευρολογικές διαταραχές που επηρεάζουν τον άνθρωπομνήμηαποτελούν μια σημαντική επιστημονική, ιατρική και κοινωνική πρόκληση. Άμεση ή έμμεση εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση (DBS) του ενδορινικού-ιπποκαμπικού συστήματος, του κύριου εγκεφάλουμνήμηhub, έχει μελετηθεί σε άτομα με επιληψία ή νόσο του Αλτσχάιμερ, με σκοπό την ενίσχυσημνήμηαπόδοση ή αργήμνήμηπτώση. Παρά τη μεταβλητότητα των χωροχρονικών παραμέτρων της διέγερσης που χρησιμοποιούνται μέχρι σήμερα, είναι πιθανό το μελλοντικό DBS για τη μνήμη να χρησιμοποιεί κλειστού βρόχου, διαφοροποιημένες προσεγγίσεις που είναι συνεργιστικές με τις εγγενείς φυσιολογικές διεργασίες. Η δυνατότητα επεξεργασίας ανθρώπουμνήμη—η αποκωδικοποίηση, η ενίσχυση, η δημιουργία ή η διαγραφή συγκεκριμένων αναμνήσεων—υποδηλώνει συναρπαστικές θεραπευτικές δυνατότητες, αλλά εγείρει επίσης σημαντικές ηθικές ανησυχίες.

Λέξεις-κλειδιά: Βαθιά εγκεφαλική διέγερση; νευροτροποποίηση;μνήμη; ιππόκαμπος; ενδορινικό φλοιό

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1 Τμήμα Νευροχειρουργικής, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Λος Άντζελες, Ηνωμένες Πολιτείες, 90024;

2 Τμήμα Ψυχιατρικής και Βιοσυμπεριφορικών Επιστημών, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Λος Άντζελες, Ηνωμένες Πολιτείες, 90024;

3 Ιατρικό Κέντρο του Τελ Αβίβ και Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ, Τελ Αβίβ, Ισραήλ

Ιστορικό:

Η πρόκληση

Μία από τις κρίσιμες προκλήσεις που αντιμετωπίζει η κοινωνία στον 21ο αιώνα είναι το φάσμα μιας γνωστικής καταστροφής που επηρεάζει εκατομμύρια ανθρώπους ανάμεσά μας, οι οποίοι αντιμετωπίζουν σταδιακή απώλειαμνήμη. Με την αύξηση της γήρανσης του πληθυσμού και τον επιπολασμό διάφορων άνοιων, όπως η νόσος του Alzheimer (AD), υπάρχει μια αυξανόμενη ανάγκη εξεύρεσης θεραπευτικών μέτρων. Ωστόσο, αποτελεσματικοί φαρμακολογικοί παράγοντες δεν έχουν βρεθεί να παρέχουν συμπτωματική ανακούφιση που μπορεί να αποκαταστήσει την ποιότητα ζωής. Διατήρηση του ανθρώπουμνήμη, και η ενίσχυσή του όταν βρίσκεται σε παρακμή είναι, επομένως, μια σημαντική πρόκληση για την ανθρώπινη κατάσταση. Επομένως, πρέπει να εξετάσουμε την αύξηση της ανθρώπινης μνήμης με την εισαγωγή νευροπροσθετικών συσκευών που θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν με τον ανθρώπινο εγκέφαλο μέσω ηλεκτρικών ή χημικών σημάτων. Για να επιτύχουμε ένα τέτοιο βιονικό μέλλον όπου ο εγκέφαλος και η μηχανή διασυνδέονται απρόσκοπτα, πρέπει να εξετάσουμε συγκεκριμένα δίκτυα εγκεφάλου όπου έχει εδραιωθεί ένας άμεσος αιτιώδης ρόλος στις διαδικασίες μνήμης. Εδώ εξετάζουμε την εξωτερική διαμόρφωση του ενδορινικού-ιππόκαμπου κυκλώματος, του κύριου οργάνου της δηλωτικής και επεισοδιακής μνήμης του ανθρώπινου εγκεφάλου.

Οφέλη για την υγεία σε σκόνη Cistanche για τη μνήμη

Υπάρχουν δύο μεγάλες, παράλληλες ροές ανακάλυψης που εμπλέκουν τον έσω κροταφικό λοβό (MTL), με το κύκλωμα ιππόκαμπου-εντορινικού κυκλώματος, ως το κέντρο της δηλωτικής μνήμης (Buzsaki και Moser, 2013). Πρώτον, η βιβλιογραφία για τα τρωκτικά έχει κάνει σημαντικές προόδους στον εντοπισμό του κυκλώματος της χωρικής μνήμης εντός του έσω κροταφικού λοβού (Moser et al., 2008).

Δεύτερον, ο έσω κροταφικός λοβός είναι επίσης το κύριο κύκλωμα του εγκεφάλου για τη μετατροπή της ανθρώπινης και μη ανθρώπινης εμπειρίας πρωτευόντων σε ανθεκτικές αναπαραστάσεις που μπορούν αργότερα να ανακτηθούν συνειδητά. Αυτό υποστηρίζεται από ένα μεγάλο σύνολο βασικών επιστημονικών και ιατρικών ανακαλύψεων που κυμαίνονται από μελέτες νευροφυσιολογίας και αλλοιώσεων πρωτευόντων έως μελέτες ηλεκτροφυσιολογίας και νευροαπεικόνισης στον άνθρωπο, καθώς και εγκεφαλικές βλάβες που οδηγούν σε συγκεκριμένα ελλείμματα μνήμης (Squire, 2004). Μαζί αυτή η βιβλιογραφία υποστηρίζει ένα ενοποιημένο μοντέλο του ρόλου του ενδορινικού-ιππόκαμπου κυκλώματος που εξελίσσεται μεταξύ των ειδών για να υποστηρίζει τόσο τη χωρική όσο και τη μη χωρική μνήμη, με αποκορύφωμα την ανθρώπινη σημασιολογική και επεισοδιακή μνήμη.

Ηλεκτρική διέγερση στον ανθρώπινο εγκέφαλο

Τα κύρια μέσα τροποποίησης της λειτουργίας του εγκεφάλου είναι τα χημικά (φαρμακολογικά) και τα ηλεκτρικά. Έτσι, η ηλεκτρική διέγερση έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της δυσλειτουργίας του ανθρώπινου εγκεφάλου σε ασθένειες. Συγκεκριμένα, το Deep Brain Stimulation (DBS) είναι μια επεμβατική μορφή ηλεκτρικής διέγερσης, στην οποία τα διεγερτικά ηλεκτρόδια εμφυτεύονται απευθείας στον εγκέφαλο και μπορούν να εφαρμόσουν ηλεκτρικό ρεύμα στον περιβάλλοντα εγκεφαλικό ιστό.

Αυτή η προσέγγιση έχει υιοθετηθεί για τη ρύθμιση των νευρωνικών κυκλωμάτων για το θεραπευτικό σκοπό. Η χρήση του ήταν ιδιαίτερα επιτυχής στη νόσο του Πάρκινσον και σε άλλες κινητικές διαταραχές (Gross and Lozano, 2000). Η χρήση του DBS διερευνάται επίσης σε διάφορες νευρολογικές και νευροψυχιατρικές διαταραχές όπως η κατάθλιψη, η ΙΨΔ και άλλες, με πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα (McLaughlin et al., 2016). Πιο πρόσφατα, αρκετές μελέτες έχουν αντιμετωπίσει την πρόκληση της εφαρμογής DBS στον τομέα της μνήμης με την ελπίδα βελτίωσης της εξασθένησης της μνήμης που συνοδεύει διάφορες διαταραχές, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η τραυματική εγκεφαλική βλάβη και η επιληψία.

Πριν από τη θεραπευτική εφαρμογή του DBS, η ηλεκτρική διέγερση χρησιμοποιήθηκε συνήθως για τη χαρτογράφηση της λειτουργίας του φλοιού. Πρωτοπόρος από τον Wilder Penfield κατά τη διάρκεια επεμβάσεων σε ξύπνιους ασθενείς υπό τοπική αναισθησία, η ηλεκτρική διέγερση σε περιοχές πρωτογενούς κινητικότητας και αισθητικής προκάλεσε διακριτές κινήσεις ή αισθήσεις, αλλά όταν εφαρμόστηκε αλλού, όπως οι περιοχές του Broca και του Wernicke ή η γωνιακή έλικα, διέκοψε την απόδοση στην ομιλία και τη γλώσσα. καθήκοντα (Penfield and Jasper, 1954, Penfield and Perot, 1963, Penfield and Roberts, 1959). Αυτή η διαταραχή πολύπλοκων γνωστικών λειτουργιών έδειξε ότι οι διεγερμένες θέσεις εμπλέκονται στη λειτουργία που δοκιμάστηκε. Εκτός από την αποσαφήνιση των περιοχών του εγκεφάλου που γενικά εμπλέκονται σε διάφορες λειτουργίες, αυτό είχε άμεσες πρακτικές εφαρμογές, επιτρέποντας στους νευροχειρουργούς να εντοπίσουν τον λειτουργικό φλοιό που πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ο Ojemann και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν ηλεκτρική διέγερση (2–10 mA, διπολική στα 50 Hz) στον φλοιό κατά τη διάρκεια δομημένων εργασιών για να χαρτογραφήσουν τις διαδικασίες της μνήμης. Βρήκαν ότι η διέγερση θέσεων στον κροταφικό και μετωπιαίο φλοιό, όταν εφαρμόζεται σε διάφορα στάδια της μνημονικής επεξεργασίας, διέκοψε την απόδοση της μνήμης (αναγνώριση λεκτικού ή οπτικοχωρικού υλικού ή ελεύθερη ανάκληση) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). Το σκεπτικό αυτών των μελετών ήταν παρόμοιο με τη γλωσσική χαρτογράφηση: σύνθετες λειτουργίες όπως η μνήμη θα πρέπει να διαταράσσονται από τη μεγάλη διέγερση της φαιάς ουσίας. Η μόνη θέση με τη βελτίωση της μνήμης που προκαλείται από τη διέγερση ήταν, στην πραγματικότητα, στον θάλαμο, όπου η διέγερση του κοιλιοπλάγιου πυρήνα κατά τη διάρκεια της κωδικοποίησης είχε ως αποτέλεσμα βελτιωμένη απόδοση στην επακόλουθη ανάκτηση (Ojemann, 1975).

Αν και η διέγερση του φλοιού δεν οδήγησε σε βελτίωση της μνήμης, κατά τη διέγερση θέσεων στον κροταφικό λοβό, οι ασθενείς ανέφεραν περιστασιακά πραγματικές εμπειρίες, διακριτές αναμνήσεις ή αντιλήψεις. (Penfield and Perot, 1963). Αυτές οι εμπειρίες χαρακτηρίζονταν από ζωηρότητα και αυθεντικότητα («πιο αληθινή από τη μνήμη»), ωστόσο δύο εμπειρίες δεν ενεργοποιήθηκαν ποτέ ταυτόχρονα και οι ασθενείς γνώριζαν ότι βρίσκονταν στο χειρουργείο. Αυτές οι εμπειρίες φάνηκαν να δείχνουν ανθεκτικές αναπαραστάσεις στον κροταφικό λοβό που έγιναν προσιτές στην ανθρώπινη συνείδηση ​​μέσω του διεγερτικού καθετήρα. Ο Penfield στη συνέχεια υπέθεσε: «Υπάρχει ένα ρεύμα συνείδησης μέσα στον εγκέφαλο… κρυμμένο στις ερμηνευτικές περιοχές του κροταφικού λοβού υπάρχει ένας βασικός μηχανισμός που ξεκλειδώνει το παρελθόν» (Penfield, 1958).

Βιωματικές αποκρίσεις που προκαλούνται από φλοιώδη ηλεκτρική διέγερση του κροταφικού λοβού έχουν περιγραφεί σε διάφορες δημοσιεύσεις από το Penfield (ανασκόπηση στο Lee et al. (2013b)), πολλές από αυτές δίνουν την εντύπωση ανακαλούμενων αναμνήσεων που εμφανίζονται στην πλατφόρμα της συνείδησης. Ωστόσο, αυτές οι αποκρίσεις ήταν σποραδικές και η σχέση τους με συγκεκριμένο νευρωνικό κύκλωμα ήταν δύσκολο να αναλυθεί, ειδικά επειδή η διέγερση θεωρήθηκε ότι επηρεάζει σχετικά μεγάλο όγκο ιστού και νευροπίλας. Μια πρόσφατη αναφορά, ωστόσο, έδειξε την ικανότητα δημιουργίας αναδρομών μνήμης στο 48 τοις εκατό των ατόμων με Νόσο Αλτσχάιμερ μέσω ισχυρής (7–10 V) διέγερσης της περιοχής του βυθού και του υποκλονισμού (Deeb et al., 2019). Αυτές οι εμπειρίες περιελάμβαναν τόσο αυτοβιογραφικές, επεισοδιακές αναμνήσεις, όσο και σημασιολογικές αναμνήσεις με τη μορφή εννοιών (π.χ. ασθενής «σκέφτεται την κόρη της»). Μερικές από αυτές τις μνήμες απέκτησαν περισσότερες λεπτομέρειες με τα αυξανόμενα επίπεδα διέγερσης. Αυτά τα ανέκδοτα διέγερσης που προκαλούν έντονες μνήμες έχουν εμπνεύσει νέες γραμμές έρευνας που επικεντρώνονται στη σκόπιμη τροποποίηση της νευρικής λειτουργίας για να κατανοήσουν καλύτερα τις νευρικές διεργασίες που εμπλέκονται στη μνήμη και να διερευνήσουν εάν μια τέτοια διαμόρφωση θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά.

Χωροχρονικές εκτιμήσεις διέγερσης

Η νευροτροποποίηση είναι μια χωροχρονική παρέμβαση στη λειτουργία του εγκεφάλου που εισάγει ηλεκτροχημικές αλλαγές με διακριτό χρονικό προφίλ σε ένα συγκεκριμένο εγκεφαλικό κύκλωμα. Μια μεγάλη δύναμη της ηλεκτρικής, σε σύγκριση με τη φαρμακολογική, νευροδιαμόρφωση είναι η σχετική ακρίβειά της τόσο στον χωρικό όσο και στον χρονικό τομέα. Καθώς το ενδορινικό-ιππόκαμπο σύστημα, με τις πολύπλοκες προσαγωγές και απαγωγές ίνες του, εμπλέκεται κριτικά στην επεισοδιακή μνήμη, πολλές πρόσφατες εργασίες έχουν στοχεύσει τη διέγερση σε αυτό το κύκλωμα (Εικόνα 1). Η παρέμβαση μπορεί να περιοριστεί σε συγκεκριμένα στάδια επεξεργασίας πληροφοριών—συμπεριλαμβανομένης της κωδικοποίησης, της ενοποίησης και της ανάκτησης. Εναλλακτικά, μπορεί να χορηγείται με χρόνιο τρόπο, είτε συνεχώς, είτε κυκλικά είτε σε σταθερά διαστήματα, χωρίς να λαμβάνονται υπόψη τα εξωτερικά συμβάντα. Επιπλέον, η διέγερση μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από, ή σε απόκριση, της ενδογενούς εγκεφαλικής δραστηριότητας.

Το κύκλωμα Papez περιλαμβάνει τον ιππόκαμπο (α), ο οποίος προβάλλει μέσω του κροσσού και του βυθού (β) στα θηλαστικά σώματα (c), τα οποία στη συνέχεια προβάλλουν μέσω της μαστοθαλαμικής οδού (d) στον πρόσθιο πυρήνα του θαλάμου (e). Οι θαλαμοφλοιώδεις ίνες συνεχίζουν μέχρι τη έλικα, από την οποία οι ίνες του δακτυλίου (f) νευρώνουν την παραιππόκαμπη έλικα (g) — η οποία περιλαμβάνει τον ενδορινικό φλοιό (h) — καθώς και πολλές φλοιώδεις περιοχές. Το κύκλωμα ολοκληρώνεται καθώς ο ενδορινικός φλοιός προβάλλει στον ιππόκαμπο μέσω πολλών οδών, συμπεριλαμβανομένης της διατρητικής διαδρομής. Άλλα συστατικά του μεταιχμιακού συστήματος περιλαμβάνουν τον υποθάλαμο, την αμυγδαλή (i), τον επικλινή πυρήνα και τους διαφραγματικούς πυρήνες (j). Αν και δεν θεωρείται μέρος του μεταιχμιακού συστήματος, ο Βασικός Πυρήνας του Meynert (k) έχει επίσης στοχευτεί για χρόνιο DBS για τη θεραπεία της AD, λόγω του μεγάλου αριθμού χολινεργικών προβολών σε όλο τον εγκέφαλο. Οι περιοχές που έχουν στοχευτεί για DBS και ελέγχονται εδώ έχουν χρωματική σκίαση. Σκίτσο εγκεφάλου από τη Natalie Cherry, εμπνευσμένο από τις ανατομές στο (Shah et al., 2012).

Αριστερά: στεφανιαία τομή από μαγνητική τομογραφία T1 ενός συμμετέχοντα με ηλεκτρόδια βαθιάς εγκεφάλου. Κόκκινοι κύκλοι: θέσεις παρακείμενων μακροηλεκτρόδιων (απόσταση 3,5 mm). κόκκινο σταυρόνημα: θέση ενός ηλεκτροδίου διαμέτρου 100-um που χρησιμοποιήθηκε για μικροδιέγερση. Δεξιά: Διεύρυνση του έσω κροταφικού λοβού. Κορυφή: μονοπάτια λευκής ουσίας μεταξύ του ενδορινικού φλοιού και του ιππόκαμπου. Κάτω: διακριτές ανατομικές περιοχές του MTL. Προσαρμογή με άδεια από (Titiz et al., 2017).

Για κάθε μελέτη DBS, λοιπόν, είναι σημαντικό να λάβετε υπόψη το SITE, τη χωρική και χρονική ΚΛΙΜΑΚΑ, το ΣΤΑΔΙΟ μνήμης, την κατάσταση του εγκεφάλου και τις ΡΥΘΜΙΣΕΙΣ διέγερσης. Αν και εξετάζουμε καθεμία από αυτές ξεχωριστά παρακάτω, πρέπει να τονιστεί ότι αυτές οι μεταβλητές δεν είναι ανεξάρτητες και η αλληλεπίδρασή τους θα μπορούσε να επηρεάσει δραματικά τα αποτελέσματα της μελέτης. Έτσι, δύο μελέτες θα μπορούσαν να διεγείρουν την ίδια περιοχή του εγκεφάλου και να βρουν διαφορετικές επιδράσεις στη μνήμη εάν διέφεραν άλλοι παράγοντες.

Α. Σύστημα Αποκριτικής Νευροδιέγερσης (RNS) κλειστού βρόχου (NeuroPace Inc) που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας. Το σύστημα περιλαμβάνει έναν νευροδιεγέρτη ενσωματωμένο στο κρανίο και συνδεδεμένο με δύο απαγωγές τεσσάρων επαφών, ένα καλώδιο βάθους τοποθετημένο σε βαθιές δομές του εγκεφάλου και/ή μια υποσκληρίδιο λωρίδα τοποθετημένη πάνω από τον φλοιό. Το σύστημα ανιχνεύει την εγκεφαλική δραστηριότητα (ενδοκρανιακό ΗΕΓ) και μπορεί να εφαρμόσει διέγερση σε καθορισμένες θέσεις. Όταν ανιχνεύεται επιληπτική δραστηριότητα, μπορεί να προσφέρει διέγερση για την αποτροπή επιληπτικών κρίσεων (Εικόνα ©2015, NeuroPace. Χρησιμοποιείται με άδεια.). Β. Προτεινόμενος σχεδιασμός για νευροπροσθετική ιππόκαμπου κλειστού βρόχου για ρύθμιση της ανθρώπινης μνήμης. Αυτή η μονάδα περιλαμβάνει καλώδια βάθους που τοποθετούνται στο ενδορινικό-ιππόκαμπο κύκλωμα παρέχοντας δυνατότητες αίσθησης και διέγερσης. Η συσκευή επεκτείνει τις δυνατότητες πέρα ​​από τα τρέχοντα DBS και RNS συμπεριλαμβάνοντας την εγγραφή μεμονωμένων μονάδων εκτός από τα τοπικά δυναμικά πεδίου, την ταυτόχρονη αίσθηση και διέγερση, αυξημένο αριθμό καναλιών (32–64), ασύρματη μεταφορά δεδομένων και ισχύος και μικρό μέγεθος του εμφυτεύσιμου μονάδα. Ο σχεδιασμός περιλαμβάνει επιπλέον ένα εξωτερικό ακουστικό με μονάδες για ασφαλή χειρισμό δεδομένων, απόρριψη τεχνουργημάτων, μοντέλα κλειστού βρόχου και μπαταρία για τροφοδοσία. Η μεταφορά δεδομένων μεταξύ ενδοκρανιακών και εξωκρανιακών τμημάτων γίνεται ασύρματα με μικροσκοπικά πηνία RF. (Βασισμένο στο σχέδιο για το έργο UCLA DARPA RAM (Restoring Active Memory) (I. Fried, PI)· η εικονογράφηση προσφέρθηκε από τον Dejan Markovic).

Υπάρχει μεγάλη βιβλιογραφία για τη μη επεμβατική νευροτροποποίηση με τη μορφή διακρανιακής μαγνητικής ή ηλεκτρικής διέγερσης. Αυτές οι μέθοδοι είναι περιορισμένες στην ικανότητά τους να στοχεύουν εστιακά μια συγκεκριμένη δομή του εγκεφάλου. Εκτός από την περιστασιακή αναφορά σε αυτές τις μεθόδους, θα περιορίσουμε τη συζήτηση εδώ στην επεμβατική και άμεση εφαρμογή της ηλεκτρικής διέγερσης. Παρομοίως, παραπέμπουμε σε ορισμένες μελέτες σε ζώα που ήταν διαφωτιστικές σχετικά με τους μηχανισμούς με τους οποίους η εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση μπορεί να δράσει στα κυκλώματα μνήμης, αλλά μια διεξοδική ανασκόπηση της ζωικής βιβλιογραφίας είναι εκτός του πεδίου αυτής της ανασκόπησης.

Κλινικές ρυθμίσεις για ενδοκρανιακή διέγερση

Όπως με όλες τις μελέτες που αφορούν ενδοκρανιακά ηλεκτρόδια σε ανθρώπους, τα ηθικά ζητήματα περιορίζουν τον πληθυσμό του θέματος σε εκείνους για τους οποίους υπάρχει επιτακτική ιατρική ανάγκη για τοποθέτηση ηλεκτροδίων. Έτσι, ένας μεγάλος αριθμός από αυτές τις μελέτες έχει διεξαχθεί σε άτομα με φαρμακολογικά ανθεκτική επιληψία που υποβάλλονται σε κλινική παρακολούθηση επιληπτικών κρίσεων για τον εντοπισμό των επιληπτικών περιοχών για πιθανή χειρουργική θεραπεία (π.χ. Suthana and Fried, 2012). Επειδή αυτοί οι ασθενείς έχουν συχνά τοποθετημένα ηλεκτρόδια στον έσω κροταφικό λοβό, είναι καλοί υποψήφιοι για μελέτες διέγερσης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το κύκλωμα ιππόκαμπου-εντορρινικού μπορεί να είναι εξασθενημένο σε ορισμένους επιληψικούς ασθενείς, επομένως ορισμένα αποτελέσματα μπορεί να μην γενικεύονται στον μη επιληπτικό πληθυσμό. Από την άλλη πλευρά, πολλές πολύτιμες γνώσεις σχετικά με τη λειτουργία του έσω κροταφικού λοβού έχουν προκύψει από μελέτες σε αυτόν τον πληθυσμό και η βελτίωση της μνήμης για τα άτομα με επιληψία είναι, από μόνη της, ένας θεραπευτικός στόχος.

Επιπλέον, το DBS έχει διερευνηθεί ως πιθανή θεραπεία για μια ευρεία ποικιλία νευροψυχολογικών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων ασθενειών που χαρακτηρίζονται από γνωστική εξασθένηση και απώλεια μνήμης - κυρίως AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), αν και μερικές έχουν διεξαχθεί δοκιμές για τη νόσο του Πάρκινσον, την άνοια (Lv et al., 2018) και την τραυματική εγκεφαλική βλάβη (TBI) (Kundu et al., 2018). Η έρευνα DBS σε ασθενείς με AD έχει επικεντρωθεί σε μεγάλο βαθμό σε μακροχρόνια (μήνες έως χρόνια), συνεχή διέγερση με την ελπίδα ότι θα μπορούσε να αναστρέψει ή τουλάχιστον να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου (Πίνακας 1), ενώ η έρευνα με ασθενείς με επιληψία έχει μελετήθηκε κατά κύριο λόγο εάν οι σύντομες διεγέρσεις μέσα σε καλά καθορισμένα παραδείγματα μνήμης έχουν συνολική θετική ή αρνητική επίδραση στην επακόλουθη απόδοση μνήμης για αυτήν την εργασία (Πίνακας 2).

ΟΠΟΥ? ΤΟΠΟΘΕΣΙΑ ΔΙΕΓΕΡΩΣΗΣ

Σωστή διέγερση του ιππόκαμπου

Η άμεση ηλεκτρική διέγερση του ίδιου του ιππόκαμπου έχει γενικά βρεθεί ότι διαταράσσει τη μνήμη και έτσι επιβεβαίωσε το ρόλο του ιππόκαμπου στη λειτουργία της μνήμης με τον ίδιο τρόπο που η ηλεκτρική διέγερση των γλωσσικών περιοχών απέδειξε τον ρόλο τους στη γλώσσα (Bickford et al., 1958, Chapman et al., 1967, Ommaya and Fedio, 1972, Halgren and Wilson, 1985, Halgren et al., 1985). Οι παλαιότερες από αυτές τις μελέτες χρησιμοποίησαν υψηλά πλάτη διέγερσης, συχνά προκαλώντας μεταφορτώσεις, οι οποίες πιθανότατα ήταν η πηγή της επαγόμενης από τη διέγερση αμνησίας (Halgren and Wilson, 1985). Άλλες πρώιμες μελέτες διέγειραν πολλαπλές θέσεις ταυτόχρονα, επομένως η εξασθένηση της μνήμης δεν μπορεί να αποδοθεί άμεσα στη διέγερση του ιππόκαμπου (Halgren et al., 1985).

Πιο πρόσφατες κλινικές ευκαιρίες για ηλεκτρική διέγερση στον ιππόκαμπο συνήθως περιλαμβάνουν την εφαρμογή πολλών χιλιοστά αμπέρ με διπολικό τρόπο μέσω επαφών 2 mm που χωρίζονται κατά μερικά mm. Αυτή η μακροδιέγερση επηρεάζει πολλαπλά νευρωνικά στρώματα και υποπεριοχές του ιππόκαμπου και είναι δύσκολο να δούμε πώς θα μπορούσε να αλληλεπιδράσει φυσιολογικά με θετική ικανότητα με την ευαίσθητη ιππόκαμπη νευροπύλα. Πράγματι, η άμεση διέγερση του ιππόκαμπου έχει οδηγήσει σε ουδέτερη (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) ή αρνητικά (Jacobet al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) αποτελέσματα για τη μνήμη όταν παραδίδεται κατά τη διάρκεια της κωδικοποίησης και ελέγχεται λίγο αργότερα. Ωστόσο, σε μια πρόσφατη μελέτη, η διέγερση του ιππόκαμπου ενίσχυσε την ανάμνηση σε μια εργασία συσχέτισης ζευγών λέξεων μετά από μεγάλη καθυστέρηση στη δοκιμή (10 λεπτά) (Jun et al., 2019). Ένας μικρός αριθμός μελετών έχει επίσης εξετάσει τις μακροπρόθεσμες συνέπειες της συνεχούς διέγερσης του ιππόκαμπου σε άτομα που έλαβαν χρόνια διέγερση για μια περίοδο από μήνες έως χρόνια. Γενικά, όταν η διέγερση εφαρμοζόταν συνεχώς, όλο το εικοσιτετράωρο, δεν παρατηρήθηκε μακροπρόθεσμη αλλαγή στην απόδοση της μνήμης (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2011).

Μια πρόσφατη μελέτη χρησιμοποίησε περισσότερα φυσιολογικά επίπεδα διέγερσης, παρέχοντας μικροδιέγερση σε πολλά ηλεκτρόδια εντός του ιππόκαμπου με τρόπο κλειστού βρόχου (Hampson et al., 2018). Οι καταγραφές από τα υποπεδία CA3 και CA1 του ιππόκαμπου χρησιμοποιήθηκαν για τη μοντελοποίηση των μοτίβων πυροδότησης CA1 με βάση τη δραστηριότητα CA3. Αργότερα, κατά τη διάρκεια μιας καθυστερημένης αντιστοίχισης στο δείγμα εργασίας, καταγράφηκε δραστηριότητα στο CA3 και, με βάση το μοντέλο, εφαρμόστηκε διέγερση στο CA1 για να μιμηθεί την αναμενόμενη έξοδο του. Αυτό οδήγησε σε σημαντικά βελτιωμένη απόδοση σε 6 από τους 7 ασθενείς, σε σύγκριση με μια μη διεγερμένη κατάσταση ή μια κατάσταση τυχαίας διέγερσης, η οποία στην πραγματικότητα μείωσε τη μνήμη σε ορισμένα άτομα.

Διέγερση της ενδορινικής περιοχής

Οι Suthana et al. (2012) διαπίστωσε ότι η διέγερση που εφαρμόστηκε στην ενδορινική περιοχή κατά τη διάρκεια μιας εργασίας χωρικής πλοήγησης βελτίωσε την απόδοση της μνήμης αργότερα, ακόμη και όταν η ίδια διέγερση στον ιππόκαμπο δεν παρείχε κανένα όφελος. Αυτό σηματοδότησε την πρώτη απόδειξη ότι η διέγερση μιας περιοχής του εγκεφάλου που προβάλλει απευθείας στον ιππόκαμπο μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική για τη βελτίωση της μνήμης από την σωστή διέγερση του ιππόκαμπου. Ωστόσο, μια μεταγενέστερη μελέτη που χρησιμοποιούσε παρόμοια εργασία, βρήκε κυρίως βλάβη στους πέντε ασθενείς που έλαβαν ενδορρινική διέγερση (Jacobs et al., 2016). Η ίδια ομάδα βρήκε επίσης μια τάση προς την εξασθένηση σε οκτώ ασθενείς που έλαβαν διέγερση στον ενδορινικό φλοιό κατά τη διάρκεια μιας εργασίας λεκτικής μνήμης (Jacobs et al., 2016). Ακόμα, μια τρίτη ομάδα βρήκε ενίσχυση των δυνητικών που σχετίζονται με συμβάντα στον ιππόκαμπο μετά από διέγερση της ενδορινικής περιοχής κατά τη διάρκεια μιας εργασίας μνήμης συσχέτισης χρώματος αντικειμένου αλλά όχι συμπεριφορική επίδραση (Hansen et al., 2018). Μια πιθανή διαφορά μεταξύ αυτών των μελετών είναι η θέση διέγερσης εντός της ενδορινικής περιοχής, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαφορετικές φυσιολογικές επιδράσεις στον ιππόκαμπο. Η χωρική ανάλυση της μακροδιέγερσης μπορεί να είναι πολύ μεγάλη για να προσδιορίσει την ανατομική έκταση της διέγερσης ή εάν αφορούσε οδούς λευκής ουσίας, φαιά ουσία ή και τα δύο (Εικόνα 2). Επιπρόσθετα, μερικές φορές οι εξωεντορινικές περιοχές διεγείρονταν ταυτόχρονα με ενδορινική διέγερση (π.χ. ιππόκαμπος ή παραιππόκαμπη έλικα (Jacobs et al., 2016) ή περιρινικός φλοιός (Suthana et al., 2012)).

Για να μετριάσουν αυτούς τους συγχυτικούς παράγοντες, ο Titiz και οι συνεργάτες του εφάρμοσαν μικροδιέγερση (150 μA) μέσω μεμονωμένων, μικρών μικροσυρμάτων (100 μm), αντί μεγάλων διπολικών επαφών (Titiz et al., 2017), σε μια προσπάθεια να οριοθετήσουν με μεγαλύτερη ακρίβεια τη χωρική έκταση διέγερσης. Εφαρμόζοντας μικροδιέγερση κατά τη φάση κωδικοποίησης μιας εργασίας αναγνώρισης προσώπου, βρήκαν βελτίωση της μνήμης, αλλά το αποτέλεσμα ήταν ισχυρότερο όταν το διεγερτικό ηλεκτρόδιο τοποθετήθηκε στη λευκή ουσία (γωνιακή δέσμη) της ενδορινικής περιοχής. Η γωνιακή δέσμη περιέχει μια πυκνή συγκέντρωση ινών της διατρητικής διαδρομής (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), η οποία είναι συνήθως η θέση διέγερσης σε μελέτες μακροπρόθεσμης ενίσχυσης (Bliss and Lomo, 1973). . Η ικανότητα του ηλεκτροδίου διέγερσης να στοχεύει αυτή την οδική ίνα μπορεί να ήταν κρίσιμη για την επιτυχία της διέγερσης.

Μέχρι σήμερα, δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες χρόνιας διέγερσης στην ενδορινική περιοχή σε ανθρώπους. Σε τρωκτικά, ωστόσο, ορισμένες μελέτες χρόνιας διέγερσης έχουν δείξει πολλά υποσχόμενες. Τρωκτικά με παθολογία Αλτσχάιμερ έδειξαν οφέλη στη μνήμη από τη μακροχρόνια ενδορρινική διέγερση (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), πιθανόν λόγω των επιπτώσεων της χρόνιας διέγερσης σε νευροανατομικές και μοριακές διεργασίες, όπως η αύξηση της νευρογένεσης και μείωση του Α- και άλλων μοριακών δεικτών της παθολογίας του Alzheimer (Mann et al., 2018).

Διέγερση του fornix

Το fornix είναι η κύρια απαγωγική οδός από τον ιππόκαμπο, προβάλλοντας πίσω έμμεσα στον ιππόκαμπο και τον ενδορινικό φλοιό μέσω των διαφόρων σταθμών του κυκλώματος Papez (Papez, 1937) (Εικόνα 1). Είναι επομένως μια πιθανή οδός για τη ρύθμιση της δραστηριότητας του ιππόκαμπου.

Μετά από μια τυχαία παρατήρηση αναδρομών μνήμης με διέγερση του βυθού κατά τη διάρκεια μιας διαδικασίας DBS και επακόλουθη βελτίωση των βαθμολογιών μνήμης αρκετούς μήνες αργότερα (Hamani et al., 2008), ξεκίνησε μια κλινική δοκιμή Φάσης Ι με ένα έτος χρόνιας αμφίπλευρης υψηλής συχνότητας διέγερση fornix σε έξι συμμετέχοντες με νόσο Αλτσχάιμερ. Η μελέτη καθιέρωσε την ασφάλεια με μικτά κλινικά αποτελέσματα (Laxton et al., 2010). Ο μεταβολισμός της γλυκόζης αυξήθηκε μετά από ένα χρόνο DBS σε ορισμένες περιοχές (Laxton et al., 2010) και ο όγκος του ιππόκαμπου είτε αυξήθηκε (2 από 6 άτομα) είτε είχε επιβραδυνόμενο ρυθμό ατροφίας σε σχέση με τους αντίστοιχους ελέγχους (Sankar et al., 2015 ). Σε μια μετέπειτα δοκιμή Φάσης ΙΙ, σε 42 συμμετέχοντες με ήπια ΝΑ εμφυτεύτηκαν αμφοτερόπλευροι διεγέρτες fornix (Holroyd et al., 2015). Μετά από 12 μήνες, δεν βρέθηκαν στατιστικές διαφορές μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ενεργή διέγερση και εκείνων που έλαβαν ψευδή διέγερση (δηλαδή εμφυτεύθηκαν διεγερτικά αλλά απενεργοποιήθηκαν) στο βασικό μέτρο έκβασης της γνωστικής έκπτωσης ή στο μεταβολισμό της γλυκόζης (Lozano et al., 2016) . Οι εκ των υστέρων αναλύσεις έδειξαν ότι ενώ τα άτομα κάτω των 65 ετών παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη έξαρση των συμπτωμάτων από τα μη διεγερμένα άτομα, τα άτομα άνω των 65 εμφάνισαν μέτρια επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου σε σύγκριση με τη μη διεγερμένη ομάδα (Lozano et al., 2016). Μετά από ένα δεύτερο έτος, κατά το οποίο όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν ενεργή διέγερση, οι ομάδες καθυστερημένης ενεργοποίησης εμφάνισαν παρόμοιες τάσεις το δεύτερο έτος με την ομάδα πρώιμης ενεργοποίησης το πρώτο έτος, συμπεριλαμβανομένης της εμφανούς επιδείνωσης των συμπτωμάτων για άτομα κάτω των 65 ετών (Leoutsakos et al. ., 2018).

Δύο μικρές μελέτες σε συμμετέχοντες με επιληψία έχουν επίσης δοκιμάσει για διέγερση nix. Σε μία, 4 ώρες συνεχούς διέγερσης χαμηλής συχνότητας οδήγησαν σε μέτριες βελτιώσεις στο τμήμα καθυστερημένης ανάκλησης του MMSE (Koubeissi et al., 2013). Από την άλλη, με πολύ μικρό μέγεθος δείγματος για στατιστική ανάλυση, 20 συν λεπτά διέγερσης έκρηξης θήτα πρότειναν βελτιωμένη απόδοση σε ένα σύνθετο τεστ μνήμης ψηφίων αλλά μείωση στη διατήρηση των λιστών λέξεων (Miller et al., 2015).

Μελέτες σε ζώα έχουν δοκιμάσει τις συμπεριφορικές επιδράσεις της διέγερσης του fornix, μαζί με μοριακούς δείκτες για νευρική δραστηριότητα ή παθολογία ασθένειας. Η χρόνια διέγερση fornix ενίσχυσε την απόδοση της μνήμης στον λαβύρινθο νερού Morris υπό μια ποικιλία παραδειγμάτων διέγερσης και σε υγιή και με προβλήματα υγείας τρωκτικά (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), καθώς και βελτιωμένη απόδοση για νέα μνήμη αναγνώρισης αντικειμένων (Zhang et al., 2015), συνθήκη φόβου με βάση τα συμφραζόμενα (Hao et al., 2015) και μια καθυστερημένη εργασία μη αντιστοίχισης στο δείγμα (Sweet et al., 2014). Αυτά τα αποτελέσματα απόδοσης μπορεί να αποδοθούν σε μοριακές αλλαγές που προκαλούνται από διέγερση, όπως αυξημένη νευρογένεση και νευρωνικό φορτίο και μειωμένη παθολογική επιβάρυνση (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). Η βραχυπρόθεσμη διέγερση με έκρηξη θήτα του fornix συχνά διέσωσε την απόδοση σε εργασίες μνήμης όταν δοκιμαζόταν σε τρωκτικά με παθήσεις που επηρεάζουν τη μνήμη, όπως TBI, αδρανοποίηση του έσω διαφράγματος ή ένεση σκοπολαμίνης (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet et al., 2014).

Διέγερση άλλων περιοχών εντός του μεταιχμιακού συστήματος και του πρόσθιου εγκεφάλου

Το κύκλωμα του Papez είναι ένα σύνολο περιοχών του εγκεφάλου που σχηματίζουν έναν διασυνδεδεμένο βρόχο που αρχικά προτάθηκε ως η ανατομική βάση του συναισθήματος (Papez, 1937). Το κύκλωμα περιλαμβάνει τον ιππόκαμπο, τα θηλαστικά σώματα, τον πρόσθιο πυρήνα του θαλάμου, την κυκλική έλικα, την παραιππόκαμπη έλικα και τον ενδορινικό φλοιό και τις οδούς λευκής ουσίας που τα συνδέουν (Εικόνα 1). Η διαμόρφωση οποιουδήποτε συστατικού σε αυτό το κύκλωμα, καθώς και σχετικές μεταιχμιακές δομές, όπως η αμυγδαλή και οι διαφραγματικοί πυρήνες, μπορεί να επηρεάσουν τη δραστηριότητα του ιππόκαμπου και επομένως μπορεί να ληφθούν υπόψη για τη διαμόρφωση της μνήμης.

Η βαθιά εγκεφαλική διέγερση του Πρόσθιου Πυρήνα του Θαλάμου (ANT) έχει δοκιμαστεί κυρίως σε μοντέλα αρουραίων. Οι Hesham και συνεργάτες (2015) δεν βρήκαν καμία επίδραση της βραχυπρόθεσμης διέγερσης ΑΝΤ στη συμπεριφορά ή στην έκφραση cFos. Σε μακροπρόθεσμη κλίμακα, η χρόνια διέγερση ΑΝΤ έχει δείξει περισσότερες υποσχέσεις, πιθανότατα λόγω της διέγερσης ΑΝΤ που οδηγεί σε αύξηση της νευρογένεσης (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). Σε ένα μοντέλο AD σε αρουραίους, αρουραίοι με διέγερση ΑΝΤ 4 εβδομάδες πριν από τη δοκιμή έδειξαν βελτιωμένη απόδοση στο Morris Water Maze. Αυτή η βελτίωση, ωστόσο, ήταν λιγότερο έντονη από ό,τι σε ζώα που έλαβαν διέγερση είτε στον ενδορινικό φλοιό είτε στον φλοιό (Zhang et al., 2015). Η χρόνια διέγερση ANT έχει πρόσφατα εγκριθεί ως θεραπεία για την ανθεκτική επιληψία. Οι αρχικές μελέτες έχουν δείξει την ελάχιστη επίδραση στην ανθρώπινη μνήμη σε εμφυτευμένους ασθενείς (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010), αν και με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών που λαμβάνουν ANT DBS θα υπάρχει η ευκαιρία να δοκιμαστούν εκτενέστερα τα αποτελέσματα της μνήμης.

Η διέγερση της αμυγδαλής τόσο σε αρουραίους (Bass and Manns, 2015) όσο και σε ανθρώπους (Inman et al., 2018) δεν προκάλεσε διαφορά μνήμης σε ένα άμεσο τεστ μνήμης, αλλά ενίσχυσε τη μνήμη όταν δοκιμάστηκε μετά από καθυστέρηση 1-ημέρας. Η διέγερση αύξησε επίσης τη χαμηλή συνοχή γάμμα μεταξύ των περιοχών CA1 και CA3 του ιππόκαμπου (Bass and Manns, 2015) ή τη σύζευξη θήτα-γάμα μεταξύ της αμυγδαλής και του περιρινικού φλοιού (Inman et al., 2018).

Το έσω διάφραγμα είναι μια κύρια πηγή χολινεργικής νεύρωσης στον ιππόκαμπο και παίζει σημαντικό ρόλο στη βηματοδότηση του ρυθμού θήτα του ιππόκαμπου. Σε μελέτες με τρωκτικά, η διέγερση του έσω διαφράγματος δεν είχε καμία επίδραση στη μνήμη σε υγιή ζώα ελέγχου, αλλά σε μοντέλα τρωκτικών με επιληψία και ΤΒΙ, η διέγερση του έσω διαφράγματος στη συχνότητα θήτα βελτίωσε τη μνήμη, ακόμη και τη διέσωσε σε επίπεδα ισοδύναμα με μη τραυματισμένα ζώα σε άτομα με TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

Ο βασικός πυρήνας του Meynert στον βασικό πρόσθιο εγκέφαλο είναι η κύρια πηγή χολινεργικής εννεύρωσης σε όλο τον φλοιό, συμπεριλαμβανομένων των πυκνών αμοιβαίων προβολών με τους μεταιχμιακούς και παραμεσογειακούς φλοιούς (Mesulam, 2013). Ο εκφυλισμός αυτού του πυρήνα εμπλέκεται σε συμπτώματα άνοιας, επομένως έχει προταθεί ως πιθανός στόχος του DBS για την AD (Gratwicke et al., 2013). Ενώ η χρόνια διέγερση αυτής της περιοχής δεν έχει σταματήσει την εξέλιξη της AD σε μικρές πιλοτικές μελέτες (2-6 άτομα), φαίνεται ότι έχει επιβραδύνει τη γνωστική έκπτωση σε σχέση με τους αντίστοιχους ελέγχους (μετρήθηκε με βαθμολογίες ADAS-cog, μνήμη ADAS και MMSE) , τόσο σε πρώιμο όσο και σε τελευταίο στάδιο AD (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Νεοφλοιώδης διέγερση

Το ενδορινικό-ιππόκαμπο σύστημα έχει εκτεταμένες συνδέσεις με το νεοφλοιό. Υπάρχει σημαντική σύγκλιση της πολυαισθητηριακής εισόδου από τον κροταφικό νεοφλοιό στον ιππόκαμπο μέσω του ενδορινικού φλοιού, καθώς και μετωπικές συνδέσεις με το MTL (Von Der Heide et al., 2013). Ως εκ τούτου, η ηλεκτρική διέγερση του κροταφικού και μετωπιαίου νεοφλοιού μπορεί να χρησιμοποιήσει αυτές τις εξαιρετικά λειτουργικές συνδέσεις για να ρυθμίσει το κύκλωμα ιππόκαμπου-εντορρινικού και να επηρεάσει τη λειτουργία της μνήμης.

Αρκετές μελέτες ασθενών με επιληψία που υποβάλλονται σε αξιολόγηση με νεοφλοιώδη ηλεκτρόδια έχουν χρησιμοποιήσει άμεση διέγερση του φλοιού για την ανίχνευση ή τη ρύθμιση της λειτουργίας της μνήμης. Αν και πρώιμες μελέτες διαπίστωσαν ότι η διέγερση του πλευρικού φλοιού προκάλεσε συγκεκριμένα ελλείμματα λεκτικής ή οπτικοχωρικής μνήμης (Penfield and Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978), μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι ο πλευρικός κροταφικός φλοιός ήταν η μόνη θέση, μεταξύ αρκετά δοκιμασμένα, όπου η διέγερση βελτίωσε τη μνήμη για λίστες λέξεων (Kucewicz et al., 2018b). Σε μια άλλη μελέτη, η διέγερση στην αριστερή άνω μετωπιαία έλικα οδήγησε σε βελτιωμένους χρόνους αντίδρασης σε μια εργασία μνήμης εργασίας (Alagapan et al., 2019).

Μια προσέγγιση που αξιοποίησε την ευρεία κάλυψη των ηλεκτροδίων σε πολλούς ασθενείς με επιληψία χρησιμοποίησε καταγεγραμμένα δεδομένα από πολλαπλές τοποθεσίες για να δημιουργήσει έναν ταξινομητή για να προβλέψει την επακόλουθη επιτυχία ή αποτυχία της μνήμης με βάση τη νευρική δραστηριότητα κατά την κωδικοποίηση. Ο Ezzyat και οι συνεργάτες του (2017) ξεκίνησαν να εντοπίσουν καταστάσεις όπου ο εγκέφαλος θα μπορούσε πιθανώς να επωφεληθεί από τη διέγερση. Πρώτα έδειξαν με αναδρομική ανάλυση ότι εάν ο εγκέφαλος ήταν ήδη σε κατάσταση ευνοϊκή για κωδικοποίηση, η διέγερση έτεινε να βλάψει την επακόλουθη κωδικοποίηση. Από την άλλη πλευρά, εάν ο εγκέφαλος ήταν σε κακή κατάσταση για κωδικοποίηση, η διέγερση έτεινε να αυξήσει την απόδοση της μνήμης αργότερα (Ezzyat et al., 2017). Η εφαρμογή αυτού του μοντέλου και η προοπτική διέγερση του πλευρικού κροταφικού φλοιού επιλεκτικά όταν το μοντέλο προέβλεψε μια κακή κατάσταση κωδικοποίησης οδήγησε σε βελτίωση της απόδοσης της μνήμης για διεγερμένες λίστες λέξεων σε σύγκριση με την απόδοση σε λίστες χωρίς διέγερση (Ezzyat et al., 2018). Αυτή η μελέτη είναι μοναδική, με την έννοια ότι χρησιμοποίησε μια προσέγγιση κλειστού βρόχου για να συνταγογραφήσει διέγερση με βάση τα εγκεφαλικά σήματα που καταγράφηκαν σε πραγματικό χρόνο.

Η ανάλυση της νευρικής δραστηριότητας από πολλαπλές θέσεις μπορεί επίσης να επιτρέψει τον εντοπισμό λειτουργικά συνδεδεμένων περιοχών του εγκεφάλου που διαμορφώνονται από τις απαιτήσεις μνήμης. Ο Kim και οι συνεργάτες του εντόπισαν ζεύγη ηλεκτροδίων των οποίων η δραστηριότητα συσχετίστηκε κατά την ανάκτηση της χωρικής μνήμης και στη συνέχεια τα διέγειραν από κοινού, γεγονός που οδήγησε σε επιλεκτική βλάβη στη χωρική μνήμη (Kim et al., 2018). Ομοίως, ο Fell και οι συνεργάτες του (2013) εξέτασαν εάν η διέγερση του ιππόκαμπου και του ρινικού φλοιού σε φάση μεταξύ τους ή σε πρωτόκολλο κατά της φάσης μπορεί να έχει διαφορετικά αποτελέσματα. Βρήκαν μια τάση προς τη διέγερση εντός φάσης με αποτέλεσμα καλύτερη μνήμη από τη μη διέγερση, η οποία με τη σειρά της ήταν καλύτερη από τη διέγερση κατά της φάσης. Μαζί, αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν ότι η διέγερση σε πολλαπλές τοποθεσίες θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επινόηση πρωτοκόλλων για τη διαμόρφωση δικτύων ευρείας μνήμης.

ΠΟΤΕ? ΧΡΟΝΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΔΙΕΓΕΡΩΣΗΣ

Ακριβώς όπως η θέση διέγερσης ποικίλλει μεταξύ των διαφορετικών ερευνητικών μεθόδων, έτσι και το χρονικό προφίλ της διέγερσης. Αυτό σχετίζεται με διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του σταδίου μνήμης στο οποίο παρέχεται η διέγερση, του χρονικού προφίλ της ίδιας της κυματομορφής διέγερσης, της διάρκειας της διέγερσης και της καθυστέρησης μεταξύ προσομοίωσης και δοκιμής. Πρόσφατα, καθώς οι μέθοδοι κλειστού βρόχου έχουν γίνει πιο προσιτές, η σχέση μεταξύ του χρόνου διέγερσης και της εγκεφαλικής κατάστασης έχει επίσης διερευνηθεί.

Στάδιο Μνήμης

Αν και η παραδοσιακή προσέγγιση στην έρευνα της μνήμης χρησιμοποιεί μια διαίρεση σε στάδια κωδικοποίησης, ενοποίησης και ανάκτησης, στη συνεχή συμπεριφορά «πραγματικής ζωής» αυτά τα στάδια αναμειγνύονται και δεν μπορούν εύκολα να διαχωριστούν σε ξεχωριστά χρονικά τμήματα. Η πλειονότητα των ερευνών που περιλαμβάνουν διέγερση βάσει δοκιμής ή βασισμένη σε στοιχεία έχει παράσχει διέγερση κατά τη διάρκεια ή λίγο πριν από την κωδικοποίηση. Αυτές οι μελέτες, οι οποίες απέδωσαν μεταβλητά αποτελέσματα στη μνήμη, εξετάστηκαν παραπάνω.

Παρόμοια με την κωδικοποίηση, η σωστή διέγερση του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια της ανάκτησης είχε επιζήμια ή καθόλου επίδραση στην απόδοση της μνήμης (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). Η διέγερση τόσο κατά την κωδικοποίηση όσο και κατά την ανάκτηση μπορεί να έχει σύνθετα αποτελέσματα, έτσι ώστε η μνήμη να αλλάζει σε μεγαλύτερο βαθμό από τη διέγερση μόνο κατά τη διάρκεια του ενός ή του άλλου (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). Ωστόσο, ο χρόνος διέγερσης μπορεί να είναι ένας κρίσιμος παράγοντας για την ανάκτηση. Norman et al. (2019) ανέφερε μια ειδική για το περιεχόμενο παροδική αύξηση στους κυματισμούς αιχμηρού κύματος (SWR) στον ιππόκαμπο πριν από την ελεύθερη ανάκληση. Αυτό θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως χρονικός βιοδείκτης για διέγερση, παρόμοιο με αυτό που έχει αναφερθεί σε τρωκτικά κατά τη διάρκεια του ύπνου (βλ. παρακάτω, Maingret et al., 2016).

Οι εργασίες αποσπάσεως της προσοχής χρησιμοποιούνται συχνά μεταξύ της προπόνησης και του τεστ προκειμένου να αυξηθεί η εξάρτηση της μνήμης από τον ιππόκαμπο, επομένως η νεοφλοιώδης διέγερση κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα του ιππόκαμπου να διατηρεί τη μνήμη κατά τη διάρκεια της απόσπασης της προσοχής. Πράγματι, η άμεση διέγερση του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια μιας εργασίας αποσπάσεως της προσοχής μεταξύ κωδικοποίησης και ανάκτησης οδήγησε σε μεγαλύτερη βλάβη από ό,τι κατά τη διάρκεια της κωδικοποίησης ή της ανάκτησης μόνο (Merkow et al., 2017).

Ο ύπνος είναι ένα σημαντικό χρονικό παράθυρο όταν συμβαίνει ενοποίηση της εξαρτώμενης από τον ιππόκαμπο μνήμης, κυρίως κατά τη διάρκεια του ύπνου βραδέων κυμάτων (SWS). Υπάρχει εκτενής βιβλιογραφία για τρωκτικά που υποστηρίζει ένα μοντέλο στο οποίο ο διάλογος ιππόκαμπου-φλοιού κατά τη διάρκεια ύπνου βραδέων κυμάτων προάγει τη σταθεροποίηση των ασταθών ιχνών μνήμης για μακροχρόνια αποθήκευση (Buzsaki, 1989). Αυτές οι μελέτες εντόπισαν συγκεκριμένες ηλεκτρικές υπογραφές ενοποίησης, ιδιαίτερα κυματισμούς αιχμηρών κυμάτων, οι οποίοι θεωρούνται πλέον βασικός μηχανισμός για την ενοποίηση της μνήμης.

Σε αρουραίους, η καταστολή των κυματισμών μέσω της διέγερσης της κοιλιακής ιπποκαμπικής κοιλότητας κατά τη διάρκεια κυματισμών αιχμηρών κυμάτων διέκοψε τις διαδικασίες ενοποίησης, με αποτέλεσμα χαμηλότερη απόδοση μνήμης (Girardeau et al., 2009). Ο Maigret και οι συνεργάτες του (2016) εφάρμοσαν νεοφλοιώδη διέγερση στον μετωπιαίο λοβό χρονομετρημένη στους κυματισμούς αιχμηρού κύματος, ενισχύοντας έτσι τη σύζευξη ιππόκαμπου-φλοιού και με αποτέλεσμα βελτιωμένη απόδοση σε μια εργασία χωρικής μνήμης σε τρωκτικά.

Οι Fernandez-Ruiz et al (2019) έδειξαν ότι η παράταση των αυθόρμητων κυματισμών με οπτογενετική διέγερση αύξησε τη μνήμη στα τρωκτικά κατά τη διάρκεια της εκμάθησης του λαβυρίνθου, γεγονός που οδηγεί στο ερώτημα εάν η ηλεκτρική διέγερση στους ανθρώπους θα μπορούσε επίσης να παρατείνει τους κυματισμούς.

Οι παρεμβάσεις κατά τη διάρκεια του SWS θα μπορούσαν να ρυθμίσουν τις διαδικασίες ενοποίησης στους ανθρώπους. Αρκετές ομάδες έχουν χρησιμοποιήσει μη επεμβατική διέγερση (π.χ. διακρανιακή διέγερση συνεχούς ρεύματος ή διακρανιακή μαγνητική διέγερση) κατά τη διάρκεια SWS. Η παροχή ρυθμικής διέγερσης στη συχνότητα ενδογενών αργών κυμάτων έχει οδηγήσει σε αυξημένη δραστηριότητα αργών κυμάτων τόσο σε δοκιμές ανοιχτού όσο και κλειστού βρόχου (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Σχετικά λίγες μελέτες που εξέτασαν την ικανότητα της μη επεμβατικής διέγερσης να προκαλεί αργά κύματα εξέτασαν επίσης την επίδραση αυτής της παρέμβασης στη μνήμη. Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση αυτών των μελετών υποδηλώνει ότι κατά μέσο όρο υπάρχει θετικό όφελος για τη μνήμη με αυτόν τον χειρισμό (Barham et al., 2016). Η αισθητηριακή διέγερση, ειδικά οι ρυθμικές εκρήξεις θορύβου που εκπέμπονται στο εύρος συχνοτήτων αργών κυμάτων, έχει επίσης οδηγήσει σε αυξημένη δραστηριότητα αργών κυμάτων (Bellesi et al., 2014), με τουλάχιστον μία μελέτη να αναφέρει ταυτόχρονη ενίσχυση της μνήμης (Ngo et al. , 2013).

Μαζί, αυτές οι μη επεμβατικές μελέτες τρωκτικών και ανθρώπων υποδηλώνουν ότι το στάδιο παγίωσης της μνήμης είναι ένας πιθανός στόχος για την ενίσχυση της μακροπρόθεσμης μνήμης. Η ικανότητα να παρατηρεί κανείς και να ανταποκρίνεται σε πραγματικό χρόνο στα τοπικά χαρακτηριστικά του ύπνου του ιππόκαμπου - τα οποία δεν μπορούν να μετρηθούν ή να στοχευτούν μη επεμβατικά - καθώς και να επέμβει απευθείας σε διαφορετικά σημεία του κυκλώματος ιππόκαμπου-εντορρινικού-νεοφλοιώδους κυκλώματος κάνει βαθιά καταγραφή και διέγερση του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια του ύπνου είναι μια πολλά υποσχόμενη οδός για μια τέτοια βελτίωση.

Παράμετροι Διέγερσης

Η κυματομορφή διέγερσης είναι πιθανόν ένας παράγοντας στην επιτυχία της διέγερσης για την πρόκληση αλλαγών στη μνήμη. Οι παράμετροι διέγερσης μπορεί να ποικίλλουν από συνεχή διέγερση υψηλής συχνότητας έως και έναν μόνο παλμό. Με βάση την επιτυχία της εφαρμογής του DBS στη νόσο του Πάρκινσον, πολλές μελέτες έχουν εφαρμόσει συνεχή διέγερση υψηλής συχνότητας στα 130 Hz. Η πλειονότητα αυτών των μελετών είτε εξέτασε τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της διέγερσης υψηλής συχνότητας σε ασθενείς με AD είτε εξέτασε αλλαγές στους μοριακούς δείκτες της μνήμης, της νόσου και της νευρωνικής δραστηριότητας σε ζωικά μοντέλα. Η έρευνα για το ζωικό μοντέλο συχνά φαίνεται πολλά υποσχόμενη - με αυξημένη παρουσία cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) και BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al., ., 2015, Mann et al., 2018) κύτταρα, υψηλότερα επίπεδα ακετυλοχολίνης (Hescham et al., 2016), ενισχυμένη απόκριση BOLD (Ross et al., 2016), μειωμένοι δείκτες παθολογίας της νόσου (Mann et al., 2018 , Leplus et al., 2019), ακόμη και κάποια βελτίωση της συμπεριφοράς (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018). Δυστυχώς, αντίστοιχες αλλαγές συμπεριφοράς γενικά δεν έχουν επιβεβαιωθεί στους ανθρώπους (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016).

Οι προσπάθειες για ενίσχυση της μνήμης συγκεκριμένων αντικειμένων έχουν γενικά στοχευμένες συχνότητες διέγερσης που αντανακλούν εξέχοντες ενδογενείς ρυθμούς στον ιππόκαμπο: η διέγερση 50 Hz είναι εντός του εύρους του ενδογενούς ρυθμού γάμμα, ενώ η διέγερση 5-10 Hz προορίζεται να μιμηθεί τη συχνότητα θήτα. Τα αποτελέσματα ποικίλλουν μεταξύ αυτών των πρωτοκόλλων, με τη διέγερση συχνότητας θήτα συχνότερα να δείχνει βελτίωση (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) και διαίρεση διέγερσης 50 Hz μεταξύ εμφάνισης βλάβης (Coleshill et al., 2004, Jacobs et al., 2016, Merkow et al., 2017, Halgren and Wilson, 1985) και βελτίωσης (Inman et al., 2018, Suthana et al., 2012, Bass και Manns, 2015, Fell et al., 2013). Ο συνδυασμός αυτών των προσεγγίσεων με την ένθεση ενός παλμού διέγερσης υψηλότερης συχνότητας σε ρυθμό χαμηλής συχνότητας ήταν μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση στα τρωκτικά (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), που συχνά αποδίδει βελτίωση της μνήμης όταν είναι χαμηλή ή υψηλή -η διέγερση συχνότητας απέτυχε να το κάνει (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). Στους ανθρώπους, η διέγερση έκρηξης θήτα δεν έχει ακόμη μελετηθεί καλά, αλλά έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αρχικά αποτελέσματα (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας της κυματομορφής διέγερσης είναι το πλάτος του ρεύματος διέγερσης. Ο Halgren έδειξε ότι η διέγερση αρκετά ισχυρή για να προκαλέσει μετά τις εκφορτίσεις προκάλεσε εξασθένηση της μνήμης (Halgren και Wilson, 1985). Πολλές μελέτες έχουν, επομένως, επιλέξει πλάτη διέγερσης ακριβώς κάτω από το όριο μετά την εκφόρτιση. Αν και η μεταβλητότητα σε άλλες παραμέτρους διέγερσης αποκλείει μια μετα-ανάλυση της επίδρασης του πλάτους, είναι αξιοσημείωτο ότι πολλές από τις μελέτες στις οποίες η διέγερση προκάλεσε εξασθένηση της μνήμης χρησιμοποίησαν αυτήν την προσέγγιση, εφαρμόζοντας πλάτη διέγερσης στο εύρος των χιλιοστών και όχι των μικροαμπέρ. Μια πιθανή εξήγηση για αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να είναι ότι η διέγερση υψηλού πλάτους είναι πιο πιθανό να αναστέλλει την πυροδότηση των νευρώνων, ακόμη και αρκετά εκατοστά από τη θέση διέγερσης (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016).

Χρονισμός σε σχέση με τη δραστηριότητα του εγκεφάλου

Εάν η διέγερση είναι να ενισχύσει τη μνήμη, είναι πιθανό να λειτουργήσει ενεργώντας σε συνεννόηση με τους φυσικούς μηχανισμούς μνήμης του εγκεφάλου. Στρατηγικές κλειστού βρόχου που λαμβάνουν υπόψη τη συνεχιζόμενη εγκεφαλική δραστηριότητα έχουν χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά σε μελέτες σε ζώα, όπως η ενίσχυση της μνήμης μέσω του προσωρινού κλειδώματος της διέγερσης σε κυματισμούς αιχμηρών κυμάτων (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) ή η στόχευση μια συγκεκριμένη φάση ενδογενών ρυθμών (Siegle and Wilson, 2014). Υπήρξε ένας σχετικά μικρός αριθμός μελετών διέγερσης κλειστού βρόχου στην ανθρώπινη μνήμη. Οι αρχικές μελέτες περιλαμβάνουν μεθόδους κλειστού βρόχου που λαμβάνουν υπόψη μοτίβα αιχμής (π.χ. Hampson et al., 2018) ή καταστάσεις του εγκεφάλου που προέρχονται από δεδομένα (Ezzyat et al., 2017, 2018). Μέχρι στιγμής, αυτές οι μέθοδοι κλειστού βρόχου φαίνονται ελπιδοφόρες για τη βελτίωση της μνήμης, αλλά θα χρειαστούν περισσότερες μελέτες για να επιβεβαιωθούν και να τελειοποιηθούν αυτές οι μέθοδοι.

Ο σχηματισμός μνήμης περιλαμβάνει μηχανισμούς συναπτικής πλαστικότητας που απαιτούν συντονισμό των δυνατοτήτων δράσης μεταξύ των νευρωνικών πληθυσμών. Στους ανθρώπους, ο Rutishauser και οι συνεργάτες του (2010) έδειξαν ότι η επιτυχής κωδικοποίηση μνήμης στους ανθρώπους προβλέπεται από στενό συντονισμό του χρονισμού αιχμής με την τοπική ταλάντωση θήτα. σε ανθρώπινο DBS. Ωστόσο, η σύζευξη πλάτους φάσης μεταξύ των ζωνών συχνοτήτων φαίνεται να είναι σημαντική στην ανθρώπινη μνήμη (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) και στον ύπνο (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). Τα στοιχεία από τρωκτικά δείχνουν επίσης ότι η κωδικοποίηση και η ανάκτηση μπορεί να είναι ενεργές σε διακριτές φάσεις του κύκλου θήτα (Hasselmo et al., 2002) ή στη συχνότητα του γάμμα (Colgin et al., 2009), υποδηλώνοντας ότι η στόχευση της κατάλληλης φάσης ή συχνότητας θα μπορούσε να ενισχύσει τα αποτελέσματα της διέγερσης. Η στόχευση συγκεκριμένων ρυθμών ύπνου μέσω συστημάτων κλειστού βρόχου έχει αποδειχθεί ότι είναι η πιο αποτελεσματική για την ενίσχυση της ενοποίησης μέσω ακουστικής διέγερσης (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014).

ΤΙ ΔΙΑΜΟΡΦΩΝΟΥΜΕ;

Η μνήμη είναι ένα πολύπλευρο φαινόμενο που υπάρχει σε διαφορετικές μορφές (Squire, 2004) και σε διαφορετικές χρονικές κλίμακες. Ακόμη και στον τομέα της εξαρτώμενης από τον ιππόκαμπο μνήμης, υπάρχουν πολλές παραλλαγές που πρέπει να ληφθούν υπόψη. Οι μέθοδοι που διαμορφώνουν τη μνήμη αναγνώρισης, για παράδειγμα, ενδέχεται να μην έχουν παρόμοια αποτελέσματα στην ελεύθερη ανάκληση. Ακόμη και μέσα σε έναν μόνο τομέα, τα αποτελέσματα του ίδιου παραδείγματος διέγερσης μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με το υλικό που πρέπει να αναγνωριστεί (όπως πρόσωπα έναντι λέξεων) (Lacruz et al., 2010). Εργασίες που βασίζονται κυρίως στη λεκτική έναντι της οπτικής επεξεργασίας μπορεί να πλευρίζονται διαφορικά στην ανθρώπινη επεξεργασία (Smith and Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996), έτσι ώστε το ημισφαίριο της παροχής διέγερσης να έχει σημασία (Titiz et al., 2017).

Η λήθη είναι μια διαδικασία που συμβαίνει με την πάροδο του χρόνου. Εάν ένα πλεονέκτημα της διέγερσης στη μνήμη σχετίζεται με την προστασία από τη λήθη, αυτά τα οφέλη θα μπορούσαν να καλυφθούν εάν το τεστ μνήμης διενεργηθεί πολύ σύντομα μετά την εκμάθηση. Η διέγερση της αμυγδαλής, για παράδειγμα, δεν έδειξε εμφανή αλλαγή στην απόδοση της μνήμης για ένα άμεσο τεστ μνήμης, αλλά ενίσχυσε τη μνήμη αναγνώρισης μετά από καθυστέρηση μιας ημέρας τόσο σε ανθρώπους όσο και σε αρουραίους (Inman et al., 2018, Bass and Manns, 2015) . Ομοίως, εάν η διέγερση προκαλεί μοριακές αλλαγές που ενισχύουν τη μνήμη, το να δοθεί χρόνος για να συμβούν αυτές οι αλλαγές μπορεί επίσης να αποκαλύψει αποτελέσματα που δεν θα ήταν εμφανή σε μια άμεση δοκιμή. Για παράδειγμα, υγιή ποντίκια που λαμβάνουν ενδορινική διέγερση έξι εβδομάδες πριν

Η κωδικοποίηση είχε βελτιωμένες στρατηγικές αναζήτησης στον υδάτινο λαβύρινθο Morris μετά από 4-εβδομαδιαία καθυστέρηση. Αυτές οι χρονικές κλίμακες είναι συνεπείς με το χρονοδιάγραμμα που απαιτείται για μια επαγόμενη από διέγερση αύξηση της νευρογένεσης για να επηρεάσει τη μνήμη ενός εγγύς συμβάντος (Stone et al., 2011). Επομένως, μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να παρακολουθούν τους ασθενείς για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα.

Αρκετές διαφορετικές παθολογικές καταστάσεις μπορεί να οδηγήσουν σε εξασθενημένη μνήμη, συμπεριλαμβανομένης της άνοιας, της επιληψίας και της τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης. Το καθένα έχει τη δική του υποκείμενη αιτία και η συγκεκριμένη στόχευση των υποκείμενων νευρικών αλλαγών κάθε πάθησης μπορεί να είναι κρίσιμη για επιτυχημένες παρεμβάσεις. Μερικές φορές είναι δύσκολο να διαχωριστεί η επίδραση της διέγερσης στη διαδικασία της νόσου και η άμεση επίδρασή της στη λειτουργία της μνήμης (π.χ., στη ΝΑ, ενίσχυση των διαδικασιών μνήμης έναντι επιβράδυνσης της εξέλιξης της νόσου). Σε ασθενείς με επιληψία, ένας μηχανισμός που φαίνεται να επηρεάζει τη μνήμη είναι όταν οι ενδιάμεσες εκκενώσεις προκαλούν φυσιολογικά συμβάντα, όπως οι άτρακτοι ύπνου, σε ακατάλληλες στιγμές (Gelinas et al., 2016). Σε τέτοιες περιπτώσεις, μια μέθοδος διέγερσης κλειστού βρόχου που στοχεύει στην καταστολή των ενδιάμεσων εκκενώσεων θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική.

Μια σχετικά πρόσφατη πρόοδος στη θεραπεία της επιληψίας ήταν η εμφάνιση χρόνιων εμφυτεύσιμων συσκευών που διεγείρουν με τρόπο κλειστού βρόχου όταν ανιχνεύονται ορισμένες ηλεκτρογραφικές υπογραφές (Εικόνα 3Α). Μια 2-ετής μελέτη παρακολούθησης ασθενών με επιληψία κροταφικού λοβού με τέτοιες συσκευές βρήκε μια μάλλον μικρή (2 τοις εκατό) αύξηση στις βαθμολογίες της λεκτικής μνήμης (Loring et al., 2015).

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΕΙΣ

Η νευροτροποποίηση της ανθρώπινης μνήμης έχει επικεντρωθεί κυρίως στο ιππόκαμπο-εντορινικό σύστημα και στο ευρύ δίκτυο απαγωγών και προσαγωγών στόχων του. Οι μέχρι σήμερα μελέτες συνεπάγονται σημαντική μεταβλητότητα στα χωρικά και χρονικά χαρακτηριστικά της παρέμβασης. Επομένως, είναι επιτακτική ανάγκη να μοιράζονται τα δεδομένα μεταξύ των ερευνητών, να θεσπίζονται κριτήρια για την παρακολούθηση μεγάλου αριθμού σχετικών μεταβλητών σε ερευνητικά κέντρα (Suthana et al., 2018) και οι μελέτες να σχεδιάζονται και να ερμηνεύονται σε στενή σχέση με τη βασική νευροεπιστήμη. Το κύκλωμα ενδορινικού-ιππόκαμπου είναι ένα από τα πιο εκτενώς μελετημένα από όλα τα δίκτυα του εγκεφάλου, αποδίδοντας μερικές από τις πιο εντυπωσιακές συσχετίσεις μεταξύ των νευρωνικών μηχανισμών και της συμπεριφοράς. Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει ένα ουσιαστικό χάσμα μεταξύ της γνώσης που αποκτήθηκε από τη βασική επιστήμη και της ικανότητας εφαρμογής της για τη ρύθμιση των μηχανισμών μνήμης στους ανθρώπους. Επομένως, παρά τον συντριπτικό αριθμό ασθενών με νευρολογικές διαταραχές που επηρεάζουν τη μνήμη, προειδοποιούμε για την πρόωρη έναρξη μεγάλων μελετών DBS σε αυτόν τον τομέα και υποστηρίζουμε μικρότερες προσαρμοστικές μελέτες όπου οι χωροχρονικές μεταβλητές διαμόρφωσης μπορούν να αλλάξουν πιο εύκολα (Fried, 2015, Fried, 2016). .

Καθώς κοιτάζουμε προς το μέλλον της διαμόρφωσης μνήμης, πρέπει να σκεφτούμε τι προσπαθούμε να διαμορφώσουμε. Οι περισσότερες από τις μέχρι σήμερα μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί σε ασθενείς με νευρολογικές διαταραχές, είτε επιληψία είτε AD, όπου η μνήμη είναι εξασθενημένη σε διάφορους βαθμούς. Χρόνιες μελέτες που εφαρμόζουν συνεχή διέγερση, όπως οι μελέτες fornix στην AD, στοχεύουν κυρίως στην αλλαγή της διαδικασίας της νόσου που προκαλεί την εξασθένηση της μνήμης, ενώ οι οξείες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην παροδική μεταβολή της νευρικής δραστηριότητας για την προώθηση μιας μνημονικής εγκεφαλικής κατάστασης. Ωστόσο, αυτές δεν είναι αμοιβαία αποκλειόμενες προσεγγίσεις. Για παράδειγμα, μπορεί να είναι χρήσιμο να συμπεριληφθούν οξείες μελέτες της μνήμης, όπου οι στιγμιαίες επιδράσεις της διέγερσης στη μνήμη μπορούν να ελεγχθούν απευθείας, στον πληθυσμό ασθενών με AD.

Η ενίσχυση της μνήμης πιθανότατα θα απαιτήσει την αξιοποίηση των φυσικών μηχανισμών μνήμης του εγκεφάλου με έναν τρόπο πιο διαφοροποιημένο από τα περισσότερα από αυτά που έχουν ήδη δοκιμαστεί. Το εύρος της διέγερσης είναι πιθανώς κρίσιμο για το εάν η διέγερση δρα ως βλάβη ή ως ενίσχυση, με πλάτη φυσιολογικού επιπέδου λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν εκτεταμένη νευρωνική αναστολή.

Αν και το DBS εισήχθη ως θεραπευτική προσέγγιση για τη νόσο του Πάρκινσον με τη σκέψη ότι θα μπορούσε να μιμηθεί μια βλάβη, η τρέχουσα σκέψη υιοθετεί μια ρυθμιστική προσέγγιση στο μη φυσιολογικό κινητικό δίκτυο που βρίσκεται κάτω από τα συμπτώματα της νόσου. Η διαμόρφωση της γνωστικής λειτουργίας γενικά, και της μνήμης ειδικότερα, μπορεί να αποδειχθεί πιο προκλητική, καθώς η αξιολόγηση των διαμορφωμένων μεταβλητών είναι πολύ λιγότερο προφανής τόσο για τον ασθενή όσο και για τον γιατρό σε σύγκριση με τις εμφανείς κινητικές μεταβλητές όπως ο τρόμος ή η ακαμψία. Επιπλέον, σε ασθένειες όπως η PD και η επιληψία, ο στόχος της διέγερσης είναι να σταματήσει ή να αμβλύνει τους μη φυσιολογικούς ταλαντωτικούς ρυθμούς του εγκεφάλου που προκαλούν συμπτώματα, ενώ, στην περίπτωση της μνήμης, ο στόχος είναι να διευκολυνθεί η δραστηριότητα του νευρωνικού δικτύου που ευνοεί τη μνήμη. Για να επιτευχθεί αυτό πιθανότατα θα απαιτηθεί συντονισμός των παραμέτρων διέγερσης μακριά από τα πρωτόκολλα διέγερσης υψηλής συχνότητας που χρησιμοποιούνται συνήθως για το DBS, με εστίαση στον εντοπισμό παραμέτρων που οδηγούν σε φυσιολογικές αλλαγές που συνάδουν με τη θετική απόδοση μνήμης.

Απομένει σημαντική εργασία για την επαλήθευση των φυσιολογικών επιδράσεων των πρωτοκόλλων διέγερσης που εξετάζονται εδώ, καθώς πολλές μελέτες αναφέρουν μόνο συμπεριφορικές επιδράσεις. Μεταξύ αυτών που έχουν αναφέρει φυσιολογικές επιδράσεις, μια αλλαγή στην ισχύ γάμμα, αναμφισβήτητα μια αντανάκλαση των δυναμικών δράσης ή η σύζευξη θήτα γάμμα είναι κοινή (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et al., 2017, Kucewicz et al., 2018a). Όσον αφορά την ενίσχυση της κωδικοποίησης με ενδορρινική διέγερση, έχει προταθεί ότι ο υποκείμενος μηχανισμός περιλαμβάνει την επαναφορά των εγγενών ρυθμών του ανθρώπινου ιππόκαμπου (Suthana et al., 2012) ή τη συμπαράσταση νευρώνων στα υποπεδία του ιππόκαμπου (Diamantaki et al., 2018). Η μελλοντική εργασία θα πρέπει επίσης να αποσαφηνίσει τις περιστάσεις υπό τις οποίες η διέγερση επηρεάζει άμεσα τη νευρωνική αιχμή, ρυθμίζει τη διεγερσιμότητα των κατάντη δομών, παρασύρει τη νευρωνική πυροδότηση προς τη συνοχή ή προκαλεί μακροπρόθεσμη ενίσχυση (LTP). Για παράδειγμα, η χρήση της διέγερσης με έκρηξη θήτα της διατρητικής διαδρομής (Titiz et al., 2017) μπορεί να ενισχύσει την κωδικοποίηση μέσω LTP στα υποπεδία του ιππόκαμπου. Η ικανότητα εγγραφής σε μικροκαλώδια και απόρριψης τεχνουργημάτων διέγερσης επέτρεψε την παρακολούθηση κυματομορφών μεταξύ των περιόδων διέγερσης και μη διέγερσης (O'Shea and Shenoy, 2018), η οποία θα παρέχει πολύτιμες πληροφορίες για τις άμεσες και καθυστερημένες επιπτώσεις της διέγερσης σε μεμονωμένα άτομα. νευρωνικές αποκρίσεις.

Ακριβώς όπως οι πρώτες μελέτες διευκρίνισαν περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται σε συγκεκριμένες γνωστικές λειτουργίες, νεότερες μελέτες μπορεί να χρησιμοποιήσουν διέγερση για την περαιτέρω κατανόηση των νευρικών μηχανισμών που κρύβονται πίσω από τη μνήμη, καθώς η ηλεκτρική διέγερση μπορεί να αντιμετωπίσει την αιτιότητα και όχι την απλή συσχέτιση. Για παράδειγμα, ο El-Kalliny και οι συνεργάτες του (2019) κατέδειξαν μια σχέση μεταξύ της απόδοσης της μνήμης και μιας σταδιακής μετατόπισης της φασματικής ισχύος χαμηλής συχνότητας στον κροταφικό λοβό και στη συνέχεια έδειξαν ότι η χρήση ηλεκτρικής διέγερσης για την αλλαγή αυτής της μετατόπισης διαμορφώνει ανάλογα την απόδοση της μνήμης. Ομοίως, η αξιολόγηση του τρόπου με τον οποίο τα μοτίβα δραστηριότητας του ιππόκαμπου διαμορφώθηκαν από μικροδιέγερση που ενίσχυε ή απέτυχε να ενισχύσει την εξειδίκευση της μνήμης (Titiz et al., 2017) θα μπορούσε να ρίξει φως στις θεωρίες του διαχωρισμού των μοτίβων του ανθρώπινου ιππόκαμπου.

Τέτοιες μελέτες υπογραμμίζουν τη σημασία του διαλόγου μεταξύ της βασικής επιστήμης της μνήμης και της διαμόρφωσής της με ηλεκτρική διέγερση. Ο εντοπισμός των διαφορετικών φυσιολογικών επιδράσεων της διέγερσης όταν ενισχύεται ή παρεμποδίζεται η μνήμη θα παρέχει μια εικόνα για τους μηχανισμούς της μνήμης, ενώ η περαιτέρω κατανόηση των υπογραφών της επιτυχημένης έναντι της αποτυχημένης μνήμης θα παρέχει σημεία αναφοράς έναντι των οποίων θα δοκιμαστεί ο σχεδιασμός των πρωτοκόλλων διέγερσης. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η διέγερση του οπίσθιου περιφερικού φλοιού αύξησε την ισχύ γάμμα στον ιππόκαμπο, ωστόσο το αποτέλεσμα συμπεριφοράς ήταν εξασθένηση της μνήμης, υποδεικνύοντας ότι η αύξηση της δραστηριότητας του ιππόκαμπου μπορεί να μην αποφέρει απαραίτητα βελτίωση στη μνήμη (Natu et al., 2019). . Συνολικά, λοιπόν, τα συγκλίνοντα στοιχεία από πολλαπλές μελέτες που αναφέρουν όχι μόνο συμπεριφορικές αλλά και φυσιολογικές επιδράσεις της διέγερσης μπορεί να ενισχύσουν την κατανόησή μας για τις διαδικασίες της μνήμης και πώς να τις ενισχύσουμε.

Η χρήση μεθόδων κλειστού βρόχου για τον υπολογισμό και την παροχή κατάλληλων νευρικών κωδίκων απευθείας στον ιππόκαμπο μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική από τη σταθερή εξωτερική διέγερση, αλλά θα απαιτήσει μια πολύ σαφέστερη κατανόηση του εγγενούς νευρικού κώδικα του ανθρώπινου ιππόκαμπου (Hampson et al., 2018). Ελλείψει ενός τέτοιου μοντέλου, η στόχευση διέγερσης στις οδούς της λευκής ουσίας μπορεί να είναι μια πιο φυσιολογική προσέγγιση για τον χειρισμό της δραστηριότητας του ιππόκαμπου και για τη μείωση της διαταραχής στους νευρωνικούς υπολογισμούς που βρίσκονται σε εξέλιξη στα κυτταρικά στρώματα του ιππόκαμπου (Titiz et al., 2017), Using μια σταθερή σειρά διέγερσης υψηλής συχνότητας που κυμαίνεται από 50 Hz έως 200 Hz, όπως έχει χρησιμοποιηθεί σε αρκετές μελέτες μέχρι σήμερα, μπορεί να βασίζεται στην ευρεία υπόθεση ότι τέτοιες συχνότητες στρατολογούν μεμονωμένα κύτταρα σε περιοχές στόχους εντός του κυκλώματος ιππόκαμπου-εντορινικού κυκλώματος. Η επιλογή μιας πιο φυσιολογικής κυματομορφής διέγερσης, όπως οι ένθετες συχνότητες, θα μπορούσε να ενισχύσει τη σύζευξη θήτα-γάμα ή άλλα ταλαντωτικά μοτίβα που σχετίζονται με τη μνήμη. Γενικά, όσο περισσότερο η διέγερση μιμείται τις εγγενείς διαδικασίες φυσιολογικής μνήμης, τόσο πιο πιθανό είναι να αποδειχθεί αποτελεσματική στην ενίσχυση της μνήμης.

Μια σημαντική πρόκληση για το πεδίο θα είναι η μετάφραση των ευρημάτων από βραχυπρόθεσμα πειράματα σε αποτελεσματικές χρόνιες θεραπείες ατόμων που πάσχουν από εξασθένηση της μνήμης. Το πρώτο βήμα είναι να αυξηθεί η αλληλεπίδραση μεταξύ των μελετών βραχυπρόθεσμης μνήμης με ασθενείς με επιληψία και των μακροπρόθεσμων μελετών ασθενών με χρόνια εμφυτεύματα για AD ή επιληψία. Οι επιληψικοί ασθενείς που υποβάλλονται σε διέγερση για τη μνήμη θα πρέπει να παρακολουθούνται για μεγαλύτερες χρονικές περιόδους ώστε να επιτραπεί η παρακολούθηση των επιδράσεων της διέγερσης, όπως αυτές που προκαλούνται από μοριακές αλλαγές, που μπορεί να χρειαστεί χρόνο για να εμφανιστούν. Αντίθετα, η χρήση νατουραλιστικών παραμέτρων κλειστού βρόχου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια διέγερση, αντί να επικεντρώνονται αποκλειστικά στον στόχο της επιβράδυνσης της εξέλιξης της νόσου, μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητά της για τη βελτίωση της μνήμης (Senova et al., 2018). Ασθενείς με επιληψία κροταφικού λοβού που έχουν λάβει χρόνια εμφυτευμένους νευροδιεγέρτες, όπως ο ανταποκρινόμενος νευροδιεγέρτης (RNS, Εικόνα 3Α), ίσως είναι ένας ιδανικός πληθυσμός ατόμων για αυτές τις διασταυρωμένες μελέτες, καθώς η φυσιολογική τους απόκριση σε δοκιμές διέγερσης και μνήμης μπορεί να καταγραφεί μακροπρόθεσμα .

Μια περαιτέρω πρόκληση για την ανάπτυξη βιώσιμων νευροπροσθετικών συσκευών θα είναι ο μετασχηματισμός από αυστηρά ελεγχόμενα πειράματα μνήμης - όπου η διέγερση και οι εργασίες μπορούν να συνδυαστούν προσεκτικά - στην εφαρμογή της κατάλληλης διέγερσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόμενης

εμπειρίες της καθημερινής ζωής. Η χρήση μοντέλων κλειστού βρόχου για την εξαγωγή του χρονισμού μιας παρέμβασης με την ανάλυση καταστάσεων του εγκεφάλου (π.χ. Ezzyat et al., 2017, 2018) ή η αξιολόγηση συγκεκριμένων εξωτερικών απαιτήσεων και η ανάλογη ενεργοποίηση της ηλεκτρικής διέγερσης μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμες στρατηγικές. Επί του παρόντος, είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς μια μέθοδο για την αυτόματη ανίχνευση του εάν ένα άτομο αμφισβητείται με κωδικοποίηση ή ανάκτηση πληροφοριών. Επομένως, στρατηγικές που στοχεύουν την κωδικοποίηση και την ανάκτηση με διαφορετικό τρόπο μπορεί να είναι δύσκολο να επιτευχθούν. Ωστόσο, καθώς προχωρά η έρευνα, μπορεί να βρούμε νευρικούς δείκτες κωδικοποίησης ή ανάκτησης πρόθεσης ή ανάγκης. Εν τω μεταξύ, θα μπορούσε κανείς να οραματιστεί να δίνει τον έλεγχο στους ίδιους τους χρήστες μιας συσκευής, επιτρέποντάς τους να επιλέξουν μια λειτουργία «εκμάθησης» έναντι μιας λειτουργίας «ανάκλησης/δοκιμής».

Μια σημαντική πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη νευροτροποποίηση της μνήμης μπορεί να περιλαμβάνει την ενίσχυση της ενοποίησης κατά τη διάρκεια του ύπνου με βάση τη μέτρηση αυθόρμητων βιοδεικτών της νευρικής δραστηριότητας, όπως αργά κύματα, ατράκτους και κυματισμούς. Γενικά, ο ύπνος παρέχει μια σχετικά σταθερή χρονική περίοδο με περιορισμένη περιβαλλοντική είσοδο και αποκωδικοποιήσιμη ηλεκτρική δραστηριότητα και έτσι μπορεί να είναι ώριμος για νευροδιαμόρφωση για τη βελτίωση της ενοποίησης των ιχνών μνήμης.

Ίσως το τελευταίο σύνορο για τη νευροδιαμόρφωση της μνήμης θα είναι η βελτίωση της ιδιαιτερότητας της διαμόρφωσης. Οι περισσότερες από τις μελέτες σε ανθρώπους μέχρι σήμερα έχουν περιλάβει παρεμβάσεις για τη βελτίωση των γενικών συνθηκών για την κωδικοποίηση νέων πληροφοριών. Η εξειδίκευση περιορίστηκε στους τύπους μνήμης ή υλικού που δοκιμάστηκε (π.χ. χωρική μνήμη, μνήμη για πρόσωπα ή λίστες λέξεων κ.λπ.). Όμως το ερώτημα παραμένει: μπορούμε να ενισχύσουμε ή ακόμα και να «ενσωματώσουμε» μια συγκεκριμένη επιλεγμένη μνήμη; Χρησιμοποιώντας οπτογενετικές τεχνικές σε τρωκτικά, κατέστη δυνατός ο χειρισμός επιλεγμένων εγγραμμάτων, δηλαδή το συγκεκριμένο υποσύνολο των κυττάρων του ιππόκαμπου που κρατούν το κλειδί για μια συγκεκριμένη μνήμη και ενεργοποιούν τη συμπεριφορά που υποδηλώνει ότι έχει προκληθεί μνήμη (Ramirez et al., 2013). . Σε μια άλλη μελέτη, η διέγερση κατά τη διάρκεια του ύπνου NREM σε τρωκτικά που προκλήθηκε από την επανενεργοποίηση ενός συγκεκριμένου κυττάρου του τόπου, δημιούργησε μια ανάμνηση για θετικά συναισθήματα σε ένα συγκεκριμένο μέρος, όπως αποδεικνύεται από το ότι το ζώο προτιμούσε αυτό το μέρος στην επακόλουθη συμπεριφορά εγρήγορσης (De Lavilléon et al., 2015 ).

Παρόμοιες προσεγγίσεις μπορεί να προσφέρουν όχι μόνο την έναρξη αλλά και τη διαγραφή συγκεκριμένων αναμνήσεων.

Ηθικά ζητήματα: Ευκαιρίες και κίνδυνοι

Πολλά ηθικά ζητήματα προκύπτουν κατά την εξέταση της χρήσης βαθιάς εγκεφαλικής διέγερσης για την τροποποίηση της μνήμης. Οι ανησυχίες μπορούν σε μεγάλο βαθμό να χωριστούν σε εκτιμήσεις σχετικά με την επεμβατική φύση του DBS και ζητήματα που σχετίζονται με την εξωτερική παρέμβαση στη μνήμη ενός μεμονωμένου ανθρώπου. Ως χειρουργική επέμβαση, το DBS εγκυμονεί σχετικά μικρούς κινδύνους, ακόμη και σε εύθραυστους ασθενείς όπως οι ηλικιωμένοι ασθενείς με νόσο του Alzheimer (Laxton et al., 2010). Αυτοί οι κίνδυνοι περιλαμβάνουν κυρίως μόλυνση και αιμορραγία, που μπορεί να οδηγήσουν σε νευρολογικό έλλειμμα. Πολλές μελέτες με πολλαπλά ενδοκρανιακά ηλεκτρόδια βάθους (SEEG) που εμφυτεύονται για διαγνωστικούς λόγους σε ασθενείς με επιληψία όπου μπορεί να εμφυτευθούν συνήθως πάνω από 10 ηλεκτρόδια, δείχνουν χαμηλά (1–2 τοις εκατό) ποσοστά ενδοκρανιακής αιμορραγίας ή μόλυνσης (Fenoy and Simpson, 2014).

Ωστόσο, ως επεμβατική θεραπεία που απαιτεί νευροχειρουργική επέμβαση, το DBS θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Πράγματι, προειδοποιούμε κατά των προσπαθειών εφαρμογής DBS σε υγιή άτομα. Αν και έχει βρεθεί ότι είναι ασφαλές και καλά ανεκτό, ακόμη και για μακροχρόνια χρήση, μπορεί να υπάρχουν απρόβλεπτοι κίνδυνοι για χειρουργικές επεμβάσεις στο παρέγχυμα του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένων πιθανών άγνωστων νευροψυχολογικών παρενεργειών (Kubu and Ford, 2007). Για παράδειγμα, η κατάθλιψη έχει βρεθεί ότι είναι μια πιθανή παρενέργεια της χρήσης του DBS στο ANT για την επιληψία (Tröster et al., 2017). Πρόσθετα ηθικά ερωτήματα γύρω από το DBS περιλαμβάνουν γενικά την επιλογή ασθενών, την ενημερωμένη συγκατάθεση και την ισότητα πρόσβασης σε μια παρέμβαση υψηλού κόστους (Bell et al., 2009, Unterrainer and Oduncu, 2015). Το ζήτημα της ενημερωμένης συναίνεσης είναι ιδιαίτερα σημαντικό για την περίπτωση επέκτασης του DBS για τη θεραπεία της άνοιας ή άλλης γνωστικής εξασθένησης.

Η τροποποίηση της μνήμης, ειδικά εάν φτάσει στο επίπεδο όπου μπορούν να χειριστούν συγκεκριμένες αναμνήσεις, θέτει το δικό της σύνολο ηθικών προκλήσεων. Επειδή οι αναμνήσεις μας είναι στενά συνδεδεμένες με την αίσθηση του εαυτού και της ταυτότητάς μας, η τροποποίηση της μνήμης έχει σημαντικές επιπτώσεις στην αυτονομία μας ως ελεύθερων ανθρώπων. Μπαίνουμε βιαστικά σε μια εποχή όπου η ανθρώπινη μνήμη μπορεί να επεξεργαστεί;

Ομολογουμένως, δύσκολα θα μπορούσε κανείς να αντιταχθεί στην ενίσχυση της μνήμης σε έναν ασθενή με πρώιμη Νόσο του Αλτσχάιμερ που θέλει να παραμείνει ενεργό και παραγωγικό μέλος του εργασιακού και οικογενειακού του περιβάλλοντος. Διαφέρει ένα τέτοιο «βοήθημα μνήμης» από ένα ακουστικό βαρηκοΐας ή κοχλιακό εμφύτευμα; Θα έπρεπε να αντιμετωπίζεται διαφορετικά ο «βαρήκοος» από τον «βαρήκοο»; Ακόμη και όταν πρόκειται για χειρισμό συγκεκριμένων αναμνήσεων, μπορεί κανείς να αντιταχθεί στη διαγραφή μιας επιβλαβούς μνήμης σε ένα άτομο με διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD), όπου η ικανότητα να ξεχάσει ή να μειώσει μια συγκεκριμένη τραυματική εμπειρία μπορεί να ανακουφίσει από τεράστια ταλαιπωρία;

Από την άλλη πλευρά, ποιος θα πρέπει να αποφασίσει υπό ποιες συνθήκες μπορεί να επεξεργαστεί μια μνήμη; Ειδικά αν μια τέτοια επεξεργασία θα μπορούσε να περιλαμβάνει όχι μόνο την αποκωδικοποίηση και την ενίσχυση των ανθρώπινων αναμνήσεων αλλά και την έναρξη και τη διαγραφή συγκεκριμένων επιθυμητών ή ανεπιθύμητων αναμνήσεων; Πώς θα αλληλεπιδρούσε η τροποποίηση μεμονωμένων μνημών με ολόκληρο το δίκτυο μνήμης; Θα διαστρέβλωνε την αίσθηση της πραγματικότητας και της ταυτότητας ενός ατόμου; (Hui and Fisher, 2015, Liao and Sandberg, 2008). Αυτές οι ερωτήσεις μπορεί να προκαλούν ιδιαίτερη ανησυχία στους ευάλωτους πληθυσμούς στους οποίους στοχεύει το DBS, όπως εκείνοι με άνοια, τραυματισμό στο κεφάλι ή PTSD. Εάν οι τεχνολογίες επεξεργασίας μνήμης προχωρήσουν σημαντικά, θα είναι σημαντικό να υπάρχουν διασφαλίσεις για την αποτροπή πιθανής κακής χρήσης, όπως η απαίτηση πολλαπλών επιπέδων ελέγχου με αλλαγές στα πρωτόκολλα διέγερσης. Κάποιος πρέπει επίσης να εξετάσει πιο απαίσια σενάρια λανθασμένων ή καταχρηστικών εφαρμογών χειραγώγησης μνήμης ή «χακάρισμα» του ανθρώπινου μυαλού για μη θεραπευτικούς σκοπούς.

Η παρούσα εποχή συνεπάγεται την ταχεία ανάπτυξη πολλών τεχνολογιών (Εικόνα 3). Από τη μία πλευρά, οι εμφυτευμένες συσκευές κλειστού βρόχου που αλληλεπιδρούν με τον ανθρώπινο εγκέφαλο στην καθημερινή ζωή βρίσκονται ήδη σε κλινική ή προηγμένη ερευνητική χρήση. Αυτές περιλαμβάνουν τη συσκευή Responsive Neurostimulation (RNS, NeuroPace), εγκεκριμένη από την FDA για χρήση στην επιληψία και τη συσκευή RC plus S (Medtronic), ικανή να μεταδίδει διαδικτυακά νευρικά σήματα σε άτομα που συμπεριφέρονται. Ταυτόχρονα, συσκευές εγγραφής και διέγερσης με εκατοντάδες ηλεκτρόδια και χιλιάδες κανάλια μεμονωμένων νευρώνων και δεδομένων δυναμικού τοπικού πεδίου χρησιμοποιούνται ήδη στην έρευνα σε ζώα και βρίσκονται στο κατώφλι να μεταφραστούν σε ανθρώπινη χρήση. Αυτά περιλαμβάνουν τον ανιχνευτή Neuropixel (Jun et al., 2017) και τον ρομποτικά εμφυτευμένο ανιχνευτή Neuralink (Musk, 2019). Ο μεγάλος όγκος δεδομένων που θα παράγουν αυτές οι τεχνολογίες, σε συνδυασμό με την απίστευτη άνοδο της τεχνητής νοημοσύνης μπορεί να μεταφραστεί σε θεραπευτική χρήση για χειρισμό της μνήμης, ακόμη και χωρίς επαρκή κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών του εγκεφάλου.

Καθώς η έρευνα και η τεχνολογία συνεχίζουν να προωθούν την προοπτική βελτίωσης και τροποποίησης της μνήμης, θα πρέπει να συμμετέχουμε ενεργά σε αυτές τις συζητήσεις, ενθαρρύνοντας ηθικολόγους, νευροεπιστήμονες, νευρολόγους, νευροχειρουργούς, ψυχολόγους, μηχανικούς, φροντιστές και άλλους ενδιαφερόμενους πολίτες να συμμετάσχουν στη συζήτηση για το καλύτεροι τρόποι για να προωθήσουμε την υπεύθυνη παρέμβαση σε ένα από τα βασικά θεμέλια της ανθρώπινης ατομικότητας και αυτονομίας, τη μνήμη μας.