Μικρογλοιικοί υποδοχείς αδενοσίνης: Από την προετοιμασία στη διαμόρφωση της ισορροπίας M1/M2 σε ενεργοποιημένα κύτταρα Μέρος 3

Είναι γνωστό ότι η ανάπτυξη του νευρικού συστήματος απαιτεί τον προγραμματισμένο θάνατο ενός σημαντικού αριθμού νευρώνων [137]. Λιγότερο γνωστό είναι ότι ο νευρωνικός θάνατος είναι δια βίου φυσιολογική διαδικασία.

Το νευρικό σύστημα είναι ένα σημαντικό μέρος του ανθρώπινου σώματος. Είναι υπεύθυνος για τον έλεγχο διαφόρων φυσιολογικών και ψυχολογικών δραστηριοτήτων του ανθρώπινου σώματος, μία από τις οποίες είναι η μνήμη. Η ανθρώπινη μνήμη είναι πολύ σημαντική, επηρεάζει τη ζωή και τη δουλειά μας. Η σχέση μεταξύ του νευρικού συστήματος και της μνήμης εκτιμάται επίσης όλο και περισσότερο.

Ο ρόλος του νευρικού συστήματος στη μνήμη αντανακλάται κυρίως σε δύο πτυχές:

Πρώτον, οι νευρώνες σχηματίζουν πολύπλοκα νευρωνικά δίκτυα συνδέοντας και μεταδίδοντας συνεχώς πληροφορίες. Αυτά τα δίκτυα παίζουν σημαντικό ρόλο στον σχηματισμό, την αποθήκευση και την ανάκτηση μνημών. Η μνήμη είναι μια μορφή νευρωνικού δικτύου. Όταν μαθαίνουμε νέα γνώση ή βιώνουμε νέα πράγματα, οι συνδέσεις και η μετάδοση σήματος μεταξύ των νευρώνων θα αλλάξουν. Αυτή η αλλαγή επιτρέπει την καλύτερη αποθήκευση και ανάκτηση των πληροφοριών ανά πάσα στιγμή. βγαίνω έξω. Ως εκ τούτου, η υγεία των νευρωνικών δικτύων είναι κρίσιμη για να διασφαλιστεί ότι η μνήμη μας μπορεί να συνεχίσει να λειτουργεί.

Δεύτερον, το νευρικό σύστημα επηρεάζει επίσης τη μνήμη μας μέσω της δράσης των νευροδιαβιβαστών. Υπάρχουν πολλά είδη νευροδιαβιβαστών στο ανθρώπινο σώμα, όπως η ακετυλοχολίνη, η ντοπαμίνη κ.λπ., και η απελευθέρωση και η δράση τους θα επηρεάσει άμεσα τη μνήμη μας. Για παράδειγμα, η ακετυλοχολίνη είναι ένας σημαντικός νευροδιαβιβαστής που επηρεάζει τη μνήμη. Η απελευθέρωσή του θα κάνει τις συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων πιο στενές, αυξάνοντας έτσι την ικανότητα αποθήκευσης και ανάκτησης πληροφοριών μνήμης.

Επιπλέον, ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι ένα υγιές νευρικό σύστημα μπορεί επίσης να αποτρέψει τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Η νόσος Αλτσχάιμερ προκαλείται κυρίως από τον θάνατο των νευρώνων στον εγκέφαλο και τη διάσπαση των συνδέσεων μεταξύ των νευρώνων. Η υγεία του νευρικού συστήματος μπορεί να επιβραδύνει αυτή τη διαδικασία και να προστατεύσει τη μνήμη των ηλικιωμένων.

Με λίγα λόγια, η σχέση μεταξύ του νευρικού συστήματος και της μνήμης είναι πολύ στενή. Οι συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων και η δράση των νευροδιαβιβαστών είναι βασικοί παράγοντες για τη δημιουργία δικτύων μνήμης και επηρεάζουν τη μνήμη. Επομένως, θα πρέπει να δίνουμε προσοχή στην προστασία της υγείας του νευρικού συστήματος, να συμμετέχουμε σε περισσότερες ασκήσεις και να διατηρούμε καλές συνήθειες ζωής για να διατηρήσουμε την καλή μας μνήμη και τη συνολική ποιότητα ζωής. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να ενισχύσετε τη μνήμη

Πράγματι, τα άτομα με επιληπτικές κρίσεις χάνουν νευρωνίνη κάθε επεισόδιο [138,139]. Αλλά, επίσης, τα υγιή άτομα φαινομενικά χάνουν νευρώνες κατά τη γήρανση. Ευτυχώς, η απώλεια νευρώνων αυτή καθαυτή δεν οδηγεί σε ασθένεια, είτε λόγω πλεονασμού στα νευρωνικά κυκλώματα είτε επειδή ο νευρωνικός θάνατος δεν εστιάζεται σε μια συγκεκριμένη περιοχή.

Πλεονασμός παρατηρείται επίσης στα κυκλώματα ελέγχου κινητήρα των βασικών γαγγλίων, καθώς εκτιμάται ότι τα κλινικά συμπτώματα σε ασθενείς με Πάρκινσον εμφανίζονται όταν ο αριθμός των κυττάρων που χάνονται είναι 70%.

Η ηλικία είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για τις πιο διαδεδομένες νευροεκφυλιστικές παθήσεις του ΚΝΣ, τη νόσο του Πάρκινσον και το Αλτσχάιμερ. Συνεπώς, η προοδευτική απώλεια νευρώνων στο ΚΝΣ του ηλικιωμένου ανθρώπου δεν οδηγεί σε ασθένεια στη φυσιολογική γήρανση, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες για τις οποίες δεν υπάρχει θεραπεία. Υπάρχουν λίγες μη βέλτιστες θεραπείες για την καταπολέμηση της νόσου του Αλτσχάιμερ ή του Χάντινγκτον.

Στην περίπτωση του Παρκινσονισμού, το έργο και η σοφία του Hornykiewicz και των συνεργατών του επέτρεψαν την ανίχνευση απώλειας ντοπαμίνης σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου των ασθενών. Παρατήρησαν την κακή διείσδυση της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο και πρότειναν μια θεραπεία με τον πρόδρομο του νευροδιαβιβαστή, τη λεβοντόπα (L-DOPA). Η L-DOPA μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και επεξεργάζεται εύκολα σε ντοπαμίνη στο ΚΝΣ [140-144].

Το L-DOPA εξακολουθεί να χρησιμοποιείται σήμερα για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της PD, αλλά, δυστυχώς, δεν καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου. Το ζήτημα είναι, επομένως, πώς να αντέξουμε οικονομικά τη νευροπροστασία σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και, τελικά, σε υγιή άτομα με μεγάλη διάρκεια ζωής.

Εδώ θα συζητήσουμε πώς η μικρογλοία μπορεί να έχει νευροπροστατευτικό ρόλο τόσο στη φυσιολογική όσο και στην παθολογική γήρανση. Οι δυσκολίες στην επίδειξη της αποτελεσματικότητας των παρεμβάσεων νευροπροστασίας στον άνθρωπο (βλ. [75]) είναι ένα καυτό θέμα του οποίου η συζήτηση είναι εκτός του πεδίου εφαρμογής της παρούσας εργασίας.6. Ισχαιμική προετοιμασία μετά από ισχαιμία εγκεφάλου

Η προετοιμασία είναι ένας μηχανισμός με τον οποίο η έκθεση σε μια προσβολή προετοιμάζει ολόκληρο το σύστημα να ανταποκριθεί καλύτερα σε μια δεύτερη παρόμοια προσβολή. Από όσο γνωρίζουμε, ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά στο καρδιαγγειακό σύστημα.

Μετά την επιβίωση ενός καρδιακού εμφράγματος, το καρδιαγγειακό σύστημα είναι καταλληλότερο για να ανταποκριθεί σε ένα δεύτερο. Αυτή η προετοιμασία είναι μηχανιστικά περίπλοκη, αλλά οι υποδοχείς αδενοσίνης (AR) είναι βασικοί παράγοντες. Αυτό οφείλεται πιθανώς στο ότι, σε περίπτωση στέρησης γλυκόζης και/ή οξυγόνου, το ATP μετατρέπεται εύκολα σε αδενοσίνη, της οποίας η συγκέντρωση αυξάνεται στο αίμα και σε οποιοδήποτε (τοπικό) εξωκυτταρικό περιβάλλον.

Τα πρώτα αποτελέσματα που συνδέουν το AR με την προετοιμασία στην ισχαιμική καρδιά (κουνελιού) εμφανίστηκαν τη δεκαετία του '90 [145]. Ο τύπος Α1 παρουσιάστηκε ως ο πιο σημαντικός υποδοχέας στην προετοιμασία [146] αλλά αυτό πιθανότατα οφείλεται στην παραμέληση για δεκαετίες του σχετικού ρόλου άλλων τύπων AR στην καρδιακή λειτουργία.

Σε ένα μοντέλο ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, η συνεργική δράση των αγωνιστών A1R και A2AR στην καρδιοπροστασία αναφέρθηκε το 2010 [147]. Η ισχαιμική προετοιμασία στο καρδιαγγειακό σύστημα ώθησε τους επιστήμονες να εστιάσουν στην εμφάνιση ενός παρόμοιου μηχανισμού στον ισχαιμικό εγκέφαλο. Η προστασία του θανάτου των κυττάρων του ιππόκαμπου που παρέχεται από την υποθανατηφόρα ισχαιμία είναι μεταξύ των προηγούμενων ευρημάτων σε αυτό το τεύχος [148].

Αμέσως μετά, αναφέρθηκε ότι οι ARs εμπλέκονται στους μηχανισμούς προετοιμασίας [149-152]. Το ερώτημα που σχετίζεται με το παρόν άρθρο είναι εάν οι μικρογλοιακές ARs παίζουν ρόλο στην προετοιμασία. Πρώτα απ 'όλα, έγινε σύντομα γνωστό ότι τόσο η μικρογλοία όσο και η αστρογλοία παίζουν σημαντικό ρόλο στην ισχαιμική προετοιμασία [153,154]. Παρά τον σχετικό ρόλο της AR που διαμορφώνει τη μικρογλοιακή λειτουργία, οι μελέτες που στοχεύουν στην απάντηση στο ερώτημα της συμμετοχής της μικρογλοιακής AR στην προετοιμασία μετά από υποξία του εγκεφάλου είναι σπάνιες [131,155].

Είτε τα microglialARs δεν είναι σημαντικά για την προετοιμασία της ισχαιμίας του εγκεφάλου ή η εργασία που σχετίζεται με τον ισχαιμικό εγκέφαλο έχει επικεντρωθεί στους νευρώνες, καθώς η εστίαση στην ισχαιμική καρδιά τοποθετήθηκε στα καρδιομυοκύτταρα.

Σε τραυματισμό εγκεφαλικής ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, έχει αποδειχθεί ο νευροπροστατευτικός ρόλος της στόχευσης των ARs, αν και η ενεργοποίηση του υποδοχέα A1R είναι νευροπροστατευτική, τα φάρμακα που ενεργοποιούν αυτούς τους υποδοχείς έχουν καρδιαγγειακές παρενέργειες. Συνεπώς, η εναλλακτική λύση συνίσταται στον αποκλεισμό του αποτελέσματος που προκαλείται από το A2AR μέσω της χρήσης ανταγωνιστών που, γενικά, είναι πολύ ασφαλείς [156]. Επιπλέον, η έκφραση των ARs μπορεί να τροποποιηθεί μετά από μια ισχαιμική προσβολή [105,157-162].

Συνοπτικά, οι AR είναι πιθανώς σχετικές με τη λειτουργικότητα και την τύχη της μικρογλοίας που ενεργοποιείται στην ισχαιμία [97,163-167]. Οι Abbracchio και Cattabeni, ήδη το 1999, πρότειναν ότι οι ανταγωνιστές του A2AR θα μπορούσαν να είναι χρήσιμοι στη νευροπροστασία τόσο με τη μείωση της νευρωνικής απελευθέρωσης γλουταμικού, ενός διεγερτικού νευροδιαβιβαστή, όσο και με τη ρύθμιση της ενεργοποίησης των μικρογλοιακών κυττάρων [105].

7. Μικρογλοία σε γήρανση και νευροεκφυλιστικές ασθένειες, φίλος ή εχθρός;

Τα μικρογλοία είναι καθοριστικά στα γεγονότα που προκαλούν νευρωνικό θάνατο κατά την ανάπτυξη του νευρικού συστήματος και, επίσης, στον καθαρισμό μετά από έναν τέτοιο νευρωνικό θάνατο. Θα ήταν αφελές να πιστεύουμε ότι, ελλείψει οποιουδήποτε συμβάντος που θα έχει ως αποτέλεσμα κλινικά συμπτώματα, δηλαδή, σε δια βίου φυσιολογικό/υγιή εγκέφαλο, τα μικρογλοία παραμένουν στατικά.

Αν και τα δεδομένα είναι ελάχιστα, ο νευρωνικός θάνατος συμβαίνει σε όλη τη διάρκεια της ζωής του ατόμου, αν και με πολύ πιο αργό ρυθμό από ό,τι κατά την ανάπτυξη του νευρικού συστήματος. Μια θεμελιώδης ανασκόπηση το 2007 [168] υπογραμμίζει ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ μικρογλοίας και νευρώνων στα αναπτυξιακά στάδια περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, τον θάνατο των κυττάρων Purkinje που προκαλείται από τη βιαμικρογλοία, την απελευθέρωση από μικρογλοία παραγόντων που οδηγούν σε νευρωναλαποπτώση και προκαλούμενη από μικρογλοία και συναπτογένεση ιδιότητες. Ο ρόλος της μικρογλοίας στη διατήρηση της ομοιόστασης του ΚΝΣ σε έναν υγιή εγκέφαλο είναι λιγότερο γνωστός.

Σύμφωνα με τα λόγια του Graeber, αναφέρεται στη μικρογλοία ως: «ανάλογα με τους ηλεκτρολόγους, είναι ικανά να αφαιρέσουν τερματικά των απολειτουργικών αξόνων, βοηθώντας έτσι τις νευρωνικές συνδέσεις να παραμείνουν ανέπαφες» [169].

Εκτός από τον ρόλο στην αφαίρεση κυττάρων που στοχεύουν να πεθάνουν κατά την ανάπτυξη, η υπόθεση είναι ότι, στα ενήλικα στάδια, η μικρογλοία βοηθά στην απομάκρυνση των κυττάρων που στοχεύουν να πεθάνουν, π.χ., εκείνων που δεν είναι πολύ ενεργά και πεθαίνουν, για να ενισχύσουν τις συναπτικές συνδέσεις των επιζώντων. κύτταρα και σταθερά νευρωνικά κυκλώματα που φαίνονται πιο απαραίτητα.

Η αξιολόγηση του νευρωνικού θανάτου στοχεύει συνήθως στην ανίχνευση μιας υποκείμενης παθολογίας.

Κατά τη γνώμη μας, αυτό θα πρέπει να αμφισβητηθεί, καθώς ο νευρωνικός θάνατος δεν μπορεί να αποκλειστεί σε έναν υγιή εγκέφαλο. Είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι η φυσιολογική γήρανση σχετίζεται με την απώλεια νευρώνων, αλλά ενισχύει τις συναπτικές συνδέσεις που το άτομο χρειάζεται περισσότερο στην καθημερινή του ζωή. Πριν από μερικά χρόνια σημειώθηκε ότι οι νευρώνες μπορούν να πεθάνουν με διάφορους τρόπους: «εσωτερική και εξωτερική απόπτωση, νέκρωση, νέκρωση, παρθάνατος, φερρόπτωση, απόπτωση, αυτοφαγικός κυτταρικός θάνατος, αυτόλυση, πρόπτωση, πυρόπτωση, απόπτωση και διαπερατότητα μιτοχονδρίων» [115 ].

Μερικά από αυτά ενδέχεται να λειτουργούν στον εγκέφαλο ενός υγιούς ηλικιωμένου ατόμου, δηλαδή όχι μόνο σε ασθενείς που πάσχουν από νευροεκφυλιστικές ασθένειες ή σε ασθενείς που πάσχουν από εγκεφαλικό. Παρά τις δυσκολίες στην αξιολόγηση του νευρωνικού θανάτου και της διασταύρωσης νευρώνων-μικρογλοίας στον εγκέφαλο ενηλίκων, απαιτείται μελλοντική εργασία για την επιβεβαίωση των αμφίδρομων αλληλεπιδράσεων και την αποκρυπτογράφηση των υποκείμενων μηχανισμών.

8. Κλίση της ισορροπίας Μ1/Μ2 προς τον Νευροπροστατευτικό Φαινότυπο Μ2

Η πραγματική κατάσταση της μικρογλοίας στον ηλικιωμένο εγκέφαλο δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως. Ωστόσο, προτείνεται ότι η γηρασμένη μικρογλοία μπορεί να συμβάλλει σε νευρολογικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Η μείωση της φαγοκυττάρωσης σε γερασμένη μικρογλοία πιθανώς αποτρέπει την επαρκή εξάλειψη των υπολειμμάτων και την προδιάθεση να ενεργοποιηθεί μέσω της οδού Μ1, ενώ η δυσκολία ανάπτυξης ενός φαινοτύπου Μ2 μπορεί να εμποδίσει η φυσιολογική λειτουργία της προστασίας των νευρώνων από το θάνατο [170-172]. Σε κάθε περίπτωση, η αποφυγή της γήρανσης στα μικρογλοία εμφανίζεται ως μια καλή στρατηγική για τη μείωση του κινδύνου νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Με άλλα λόγια, η μειωμένη γήρανση της μικρογλοίας μπορεί να αποτελεί τη βάση της φυσιολογικής γήρανσης. Πρέπει να σημειωθεί ότι ένα μέρος των μικρογλοιακών κυττάρων ενεργοποιείται στη φυσιολογική γήρανση. Χρησιμοποιώντας δείκτη ενεργοποιημένης μικρογλοίας, (R)-[11C]PK11195, τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) σαρώσεις εγκεφάλου υγιών ατόμων ηλικίας 19 έως 79 ετών έδειξαν αυξημένη ενεργοποίηση κατά τη γήρανση. Οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι «ενεργοποιημένα μικρογλοία εμφανίζονται σε αρκετές φλοιώδεις και υποφλοιώδεις περιοχές κατά τη διάρκεια της υγιούς γήρανσης, υποδηλώνοντας εκτεταμένη νευρωνική απώλεια» [173].

Δουλεύοντας για την έκφραση και τη λειτουργία των υποδοχέων κανναβινοειδών σε ηρεμία και ενεργοποιημένη μικρογλοία, βρήκαμε ότι η έκφραση των υποδοχέων κανναβινοειδών CB1 και CB2 inmicroglia (ηρεμίας) από ένα μοντέλο διαγονιδιακών τρωκτικών της AD ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε κατά την ενεργοποίηση μικρογλοίας από ποντίκια άγριου τύπου. Καθώς τα γνωστικά ελλείμματα στα ζωικά μοντέλα AD είναι εμφανή μόνο με τη γήρανση, ήταν δελεαστικό να υποθέσουμε ότι ένας ορισμένος βαθμός χρόνιας ενεργοποίησης ήταν νευροπροστατευτική. Υποτίθεται ότι αυτή η ενεργοποίηση συνίσταται από κύτταρα λοξά προς τον φαινότυπο Μ2 [174].

Η λειτουργία GPCR διαμορφώνεται από την αλληλεπίδραση με άλλα μέλη της υπεροικογένειας. Βρήκαμε ενδιαφέροντα αποτελέσματα με υποδοχείς κανναβινοειδών. Υπάρχουν δύο τύποι υποδοχέων κανναβινοειδών, ο CB1 και ο CB2, και οι δύο είναι ικανοί να αλληλεπιδρούν με το AR. Στη μικρογλοία, το A2AR μπορεί να αλληλεπιδράσει άμεσα με το CB2R και η δομή του συμπλέγματος που προκύπτει είναι τέτοια που ο αποκλεισμός του A2AR από έναν εκλεκτικό ανταγωνιστή αυξάνει τη σηματοδότηση μέσω του CB2R [54].

Οι ανταγωνιστές A2AR εμφανίζονται, για άλλη μια φορά, ως ωφέλιμοι. Σε αυτή την περίπτωση, αυξάνοντας τη δράση ενός υποδοχέα που, εκφρασμένος στα νευρογλοιακά κύτταρα, θεωρείται ότι είναι νευροπροστατευτικός [175-177]. Οι υποδοχείς κανναβινοειδών θεωρούνται πλέον πολλά υποσχόμενοι θεραπευτικοί στόχοι για την καταπολέμηση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών [178-180]. Μια ανασκόπηση του ρόλου των νευροεκφυλιστικών γεγονότων ετερομερσίνης που περιέχουν A2AR και της ενεργοποίησης μικρογλοίας παρέχεται στο [57]. Το A2AR ρυθμίζει διάφορες λειτουργίες που προέρχονται από την μικρογλοιακή ενεργοποίηση.

Πρώτα απ 'όλα, η ενεργοποίηση A2AR ρυθμίζει την μικρογλοιακή κινητικότητα [181]. Επιπλέον, σε μικτές γλοιακές καλλιέργειες (αστροκύτταρα/μικρογλοία) βρήκαμε ότι η ενεργοποίηση του A2AR έχει ως αποτέλεσμα την ενίσχυση της απελευθέρωσης του μονοξειδίου του αζώτου από την ενεργοποιημένη μικρογλοία. Το αποτέλεσμα εξαρτιόταν από την παρουσία αστρογλοίας αν και τόσο η έκφραση του A2AR όσο και η ανοσοαντιδραστικότητα της συνθάσης ΝΟ-ΙΙ παρατηρήθηκαν μόνο σε μικρογλοία.

Αυτές οι δράσεις, οι οποίες δεν ανιχνεύθηκαν σε συγκαλλιέργειες που ελήφθησαν από ζώα A2AR KO, υποδηλώνουν ότι η νευροπροστασία που παρέχεται από τον αποκλεισμό A2AR προέρχεται, τουλάχιστον εν μέρει, από επιδράσεις που προκαλούνται από υποδοχείς που εκφράζονται σε ενεργοποιημένη μικρογλοία [129]. Μια άλλη δράση των ανταγωνιστών A2AR προκύπτει από αρνητική ομιλία όταν οι υποδοχείς A2A και CB2 εκφράζονται ως ετερομερή [54,182].

Με τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτομερών εντός του ετερομερούς, η ενεργοποίηση του A2AR αποκλείει εν μέρει τη σηματοδότηση που προκαλείται από το CB2R, η οποία στη μικρογλοία οδηγεί στην παραγωγή νευροπροστατευτικών παραγόντων. Επομένως, ο αποκλεισμός του A2AR θα μείωνε την έκφραση των προφλεγμονωδών μεσολαβητών (μέσω του A2AR) και θα απελευθερώσει το φρένο για την ενεργοποίηση του CB2Ractivation, οδηγώντας στην παραγωγή νευροπροστατευτικών μορίων (Εικόνα 2Β). Μελέτες στον ιππόκαμπο εντόπισαν επίσης το A2AR ως ρυθμιστικό της στρατολόγησης και ενεργοποίησης της μικρογλοίας [102]. Σε πειράματα που πραγματοποιήθηκαν σε μια μικρογλοιακή κυτταρική σειρά, οι ανταγωνιστές του A2AR μειώνουν τον πολλαπλασιασμό της ενεργοποιημένης μικρογλοίας και την απελευθέρωση από αυτά τα κύτταρα του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) [182].

Μια ανασκόπηση της δυνατότητας στόχευσης του μικρογλοιακού A2AR για την καταπολέμηση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών βρίσκεται στο [183]. Άλλοι τύποι AR μπορεί να συμμετέχουν στην αναπροσαρμογή της ενεργοποίησης της μικρογλοίας που σχετίζεται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, αλλά φαίνεται να έχουν μικρότερη σημασία από το A2AR. Ενώ το A3R εκφράζεται σε μικρογλοιακά κύτταρα [184], το πρόσφατο χαρτί δείχνει τη δράση των ανταγωνιστών A2AR και των αγωνιστών A1R στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών [185].

Αυτό που είναι τώρα απαραίτητο είναι να αντιμετωπιστεί η έκφραση των τύπων AR σε ηρεμία και σε ενεργοποιημένα μικρογλοία M1 και M2 και να αντιμετωπιστούν οι μηχανισμοί λοξής προς τον φαινότυπο M2 που στοχεύει AR και ετερομερή που περιέχουν AR.

Συνεισφορές συγγραφέα: Οι RF και GN σχεδίασαν την εργασία. IR-R., AL και RR-S. σαρωμένη βάση δεδομένων για να επιλέξετε ad hoc έγγραφα και να τα ομαδοποιήσετε σύμφωνα με τον τίτλο των διαφορετικών ενοτήτων. Η RF έγραψε τις ενότητες 1 έως 5 και GN 6 έως 8. Όλοι οι συγγραφείς επεξεργάστηκαν το χειρόγραφο και ενέκριναν την τελική έκδοση. Οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε εν μέρει από τη χορηγία MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI{00 και SAF2017-84117-R από το ισπανικό "Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación" και το ισπανικό "Agencia Estatal de Investigación" (περιλαμβάνει κεφάλαια της FEDER της ΕΕ). Η ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου της Βαρκελώνης θεωρείται αριστείας (ομαδική ενοποίηση #2017 SGR 1497) από την περιφερειακή κυβέρνηση της Καταλονίας, η οποία δεν παρέχει συγκεκριμένη χρηματοδότηση για αντιδραστήρια ή πληρωμή υπηρεσιών ή τέλη Ανοιχτής Πρόσβασης).

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Τα δεδομένα στον Πίνακα 1 μπορούν να ανακτηθούν απευθείας από τη διεύθυνση https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (Πρόσβαση στις 12 Απριλίου 2021).

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δεν δηλώνουν σύγκρουση συμφερόντων. Οι χρηματοδότες δεν είχαν κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης. στη συλλογή, αναλύσεις ή ερμηνεία δεδομένων· στη συγγραφή του χειρογράφου ή στην απόφαση δημοσίευσης των αποτελεσμάτων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Liu, Β.; Teschemacher, AG; Kasparov, S. Astroglia ως κυτταρικός στόχος για νευροπροστασία και θεραπεία νευροψυχιατρικών διαταραχών. Glia 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Kwon, HS; Koh, S.-H. Νευροφλεγμονή σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές: Οι ρόλοι της μικρογλοίας και των αστροκυττάρων. Μετάφραση.Νευροεκφυλιστής. 2020, 9, 1–12. [CrossRef]

3. Dipatre, PL; Gelman, BB Ενεργοποίηση μικρογλοιακών κυττάρων στη γήρανση και τη νόσο του Alzheimer: Μερική σύνδεση με νευροϊνιδικό μπερδεμένο φορτίο στον ιππόκαμπο. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997, 56, 143-149. [CrossRef] [PubMed]

4. Rogers, J.; Luber-Narod, J.; Στυρένιο, SD; Civin, WH Έκφραση αντιγόνων που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα από κύτταρα του ανθρώπινου κεντρικού νευρικού συστήματος: Σχέση με την παθολογία της νόσου του Αλτσχάιμερ. Neurobiol. Aging 1988, 9, 339–349. [CrossRef]

5. Streit, WJ; Sparks, DL Ενεργοποίηση μικρογλοίας στον εγκέφαλο ανθρώπων με καρδιοπάθεια και υπερχοληστερολαιμικά κουνέλια.J. ΜοΙ. Med. 1997, 75, 130–138. [CrossRef]6. Graeber, MB; Li, W.; Rodriguez, ML Ο ρόλος της μικρογλοίας στη φλεγμονή του ΚΝΣ. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. Madore, C.; Γιν, Ζ.; Leibowitz, J.; Butovsky, O. Microglia, Lifestyle Stress, and Neurodegeneration. Immunity 2020, 52, 222–240.[CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, Ρ.; Miyazawa, Τ.; Oschlies, U.; Dux, Ε.; Hossmann, Κ.-Α.; Kreutzberg, G. Η μικρογλοιακή αντίδραση στον ιππόκαμπο θεράτ μετά από σφαιρική ισχαιμία: Ανοσοηλεκτρονική μικροσκοπία. Acta Neuropathol. 1992, 84, 588–595. [CrossRef]

9. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, Ρ.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia σε νευροεκφυλισμό. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Barron, KD Το μικρογλοιακό κύτταρο. Μια ιστορική αναδρομή. J. Neurol. Sci. 1995, 134, 57–68. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com