Η μεθυλίωση ως βασικός ρυθμιστής της συσσώρευσης Tau και της νευρωνικής υγείας στη νόσο του Αλτσχάιμερ

Αφηρημένη

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ, το Πάρκινσον και η νόσος του Χάντινγκτον περιλαμβάνουν μη φυσιολογική συσσώρευση και συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων. Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTMs) των αιτιολογικών πρωτεϊνών παίζουν σημαντικό ρόλο στην αιτιολογία της νόσου καθώς θα μπορούσαν είτε να επιβραδύνουν είτε να επιταχύνουν την εξέλιξη της νόσου. Η νόσος του Αλτσχάιμερ σχετίζεται με τη συσσώρευση και τη συσσώρευση δύο κύριων συσσωματωμάτων πρωτεΐνης - ενδοκυτταρικών νευροϊνιδικών δεσμών που αποτελούνται από πρωτεΐνη Tau που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους και εξωκυτταρικές αμυλοειδείς πλάκες. Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις είναι σημαντικές για τη ρύθμιση της λειτουργίας του Tau, αλλά μια ανισορροπία στα PTMs μπορεί να οδηγήσει σε μη φυσιολογική λειτουργία και συσσώρευση Tau. Η μεθυλίωση Tau είναι ένα από τα σημαντικά PTM του Tau στη φυσιολογική του κατάσταση. Ωστόσο, η υπογραφή μεθυλίωσης στη λυσίνη Tau αλλάζει μόλις αποκτήσει μια παθολογική συσσωματωμένη μορφή. Η μεθυλίωση Tau μπορεί να ανταγωνιστεί άλλα PTMs όπως η ακετυλίωση και η ουβικουϊτινίωση. Η κατάσταση του PTM σε αυτές τις θέσεις καθορίζει τη μοίρα της πρωτεΐνης Tau όσον αφορά τη λειτουργία και τη σταθερότητά της. Η συνολική μεθυλίωση σε νευρώνες, μικρογλοία και αστροκύτταρα εμπλέκεται σε πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες που περιλαμβάνουν το ρόλο τους στην επιγενετική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης μέσω μεθυλίωσης DNA. Εδώ, έχουμε συζητήσει την επίδραση της μεθυλίωσης στη λειτουργία Tau με έναν ειδικό για τη θέση τρόπο και την αλληλεπίδρασή τους με άλλες τροποποιήσεις λυσίνης. Έχουμε επίσης επεξεργαστεί τον ρόλο της μεθυλίωσης σε επιγενετικές πτυχές και νευροεκφυλιστικές καταστάσεις που σχετίζονται με την ανισορροπία στο μεταβολισμό της μεθυλίωσης που επηρεάζει την παγκόσμια κατάσταση μεθυλίωσης των κυττάρων.

Λέξεις-κλειδιά

Tau, Μεθυλίωση, Μεθυλοτρανσφεράσες, Μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, Επιγενετική, Συσσωμάτωση.

Κάντε κλικ εδώ για να λάβετεποιες είναι οι επιπτώσεις του Cistanche

Ιστορικό

Η νόσος του Αλτσχάιμερ σχετίζεται με την κακή αναδίπλωση κυρίως δύο πρωτεϊνών. Το αμυλοειδές-πεπτίδιο συσσωματώνεται εξωκυτταρικά και δημιουργείται από τη διάσπαση της πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς που σχετίζεται με τη μεμβράνη (APP). Το Tau είναι μια βασική πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων στους νευράξονες που σχηματίζουν ενδοκυτταρικά νευροϊνιδικά μπερδέματα (NFTs) [1]. Οι μικροσωληνίσκοι λειτουργούν ως ίχνη για τους μοριακούς κινητήρες κινεσίνη και δινεΐνη για να πραγματοποιήσουν ενδοκυτταρική μεταφορά καθώς και για να καθαρίσουν τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών. Η δυσλειτουργία του Tau προκαλεί ένα ελάττωμα σε αυτόν τον μηχανισμό μεταφοράς που οδηγεί σε κυτταροτοξικότητα και νευροεκφυλισμό καθώς μπορούν να διαδοθούν και να προκαλέσουν τοξικότητα σε άλλα κύτταρα [2-4]. Τα νευροϊνίδια είναι το χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου του Alzheimer και των σχετικών νευροεκφυλιστικών ταυοπαθειών στις οποίες το Tau είναι το κύριο συστατικό [5, 6]. Το Tau είναι μια εξαιρετικά διαλυτή πρωτεΐνη, αλλά οι μη φυσιολογικές μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις του επηρεάζουν την εγγενώς ξεδιπλωμένη δομή του και την ικανότητά του να συσχετίζεται με μικροσωληνίσκους [7-9]. Η λειτουργία και η δομή του Tau εξαρτώνται από το κυτταρικό περιβάλλον καθώς και από τις μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις [10]. Η φωσφορυλίωση θεωρείται ένα σημαντικό PTM του Tau καθώς εμπλέκεται τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Απαιτείται φωσφορυλίωση για τη σύνδεση του Tau με μικροσωληνίσκους. Ωστόσο, η υπερφωσφορυλίωση του Tau έχει ως αποτέλεσμα τη διάσπασή του από τους μικροσωληνίσκους και οδηγεί σε συσσωμάτωση [10-12]. Η φωσφορυλιωμένη κατάσταση του Tau, με τη σειρά της, εξαρτάται από το επίπεδο δραστηριότητας κινάσης και την ισορροπία μεταξύ κινασών και φωσφατάσης στους νευρώνες [13]. Η χαρτογράφηση των PTMs στην πρωτεΐνη Tau που λαμβάνεται από τον εγκέφαλο ασθενών με AD έχει αποκαλύψει θέσεις φωσφορυλίωσης, οι οποίες δεν υπάρχουν σε κανονικές συνθήκες [14]. Μερικές από τις κύριες παθολογικές θέσεις περιλαμβάνουν AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT425, pT409, p. Οι περισσότερες από αυτές τις τοποθεσίες βρίσκονται εντός της περιοχής επανάληψης και της πλευρικής περιοχής (Β και C-τελικό) του Tau. Τροποποιήσεις σε ορισμένες θέσεις είναι πιθανό να προκαλέσουν συσσώρευση Tau διαταράσσοντας την κατανομή φορτίου και αλλάζοντας τις ενδομοριακές αλληλεπιδράσεις [15-18]. Διαφορετικές οικογένειες κινασών πραγματοποιούν τη φωσφορυλίωση του Tau. Αυτές περιλαμβάνουν πρωτεϊνικές κινάσες που μοιάζουν με προλίνη GSK-3, CDK5 και κινάσες MAP (πρωτεϊνικές κινάσες ενεργοποιημένες από μιτογόνο). CK (καζεϊνική κινάση), MARKs (ρυθμιστικές κινάσες συγγένειας μικροσωληνίσκων), PKA (πρωτεϊνική κινάση Α) και SFK που μοιάζουν με ειδικές κινάσες τυροσίνης (κινάσες της οικογένειας Src) [19]. Το επίπεδο και η δραστικότητα αυτών των κινασών είναι αυξημένα στην περίπτωση της AD και οι περισσότερες από αυτές βρέθηκαν να συνεντοπίζονται με NFTs. Η υπερφωσφορυλίωση Tau συμβαίνει όταν υπάρχει καθαρή αύξηση της φωσφορυλίωσης, δηλαδή υπάρχει ανισορροπία μεταξύ φωσφορυλίωσης και αποφωσφορυλίωσης. Αυτή η κατάσταση προκύπτει γενικά λόγω της αύξησης της δραστηριότητας της κινάσης μαζί με την αναστολή των πρωτεϊνικών φωσφατάσης. Η PP2A (πρωτεϊνική φωσφατάση 2Α) είναι η κύρια φωσφατάση του κυττάρου με σχεδόν το 70 τοις εκατό της συνολικής κυτταρικής δραστηριότητας φωσφατάσης [20-22]. Το PP2A ρυθμίζεται με δύο τρόπους - τη μεθυλίωση και τη δράση των ενδογενών κυτταρικών αναστολέων που ονομάζονται I1 και I2. Η δραστηριότητα της PP2A μπορεί να μειωθεί έως και 50 τοις εκατό στην AD λόγω υπομεθυλίωσης ή αύξησης των επιπέδων των αναστολέων της [23].

Συγκεκριμένα, υπάρχουν 11 γνωστές θέσεις μεθυλίωσης στο Tau σε φυσιολογικές συνθήκες κατά τη συσσωμάτωση. η έκταση της μεθυλίωσης μειώνεται. 7 θέσεις μεθυλίωσης έχουν χαρτογραφηθεί στο Tau που υπάρχουν ως ζευγαρωμένα ελικοειδή νήματα (PHFs) [24, 25]. Η μεθυλίωση σε αυτές τις θέσεις πιθανώς συσχετίζεται με την εμφάνιση φωσφορυλίωσης στη σερίνη σε αυτά τα μοτίβα. Υπήρξαν μελέτες, οι οποίες έδειξαν τη συσχέτιση της φωσφορυλίωσης Tau (pT181) με αυξημένα επίπεδα ολικής ομοκυστεΐνης και μειωμένη αναλογία S-αδενοσυλ μεθειονίνης: S-αδενοσυλομοκυστεΐνη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) [26, 27]. Το αυξημένο επίπεδο ομοκυστεΐνης είναι ενδεικτικό του ελαττωματικού δυναμικού μεθυλίωσης στα κύτταρα. Η πρωτεϊνική φωσφατάση 2Α (PP2A) λειτουργεί ως ενεργό ένζυμο στη μεθυλιωμένη της κατάσταση που δείχνει την επίδραση του ανώμαλου δυναμικού μεθυλίωσης στη φωσφορυλίωση του Tau [28-30]. Εκτός από την έμμεση επίδραση της μεθυλίωσης στη φωσφορυλίωση Tau, η μεθυλίωση μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της τάσης συσσωμάτωσης Tau. Η in-vitro μεθυλίωση Tau έχει βρεθεί ότι μειώνει την τάση συσσωμάτωσης του Tau χωρίς να επηρεάζει την ικανότητά του να σταθεροποιεί τη συγκρότηση μικροσωληνίσκων. Ο πολυμερισμός μικροσωληνίσκων παρεμποδίστηκε μόνο παρουσία μεθυλιωμένου Tau σε υψηλότερες στοιχειομετρίες. Το μεθυλιωμένο Tau σχημάτισε ινίδια παρόμοια με το μη τροποποιημένο Tau, αλλά η συνολική τάση συσσωμάτωσης και η κρίσιμη συγκέντρωση του Tau για την έναρξη της αντίδρασης συσσωμάτωσης βρέθηκε ότι ήταν αυξημένες [24].

Η μεθυλίωση πραγματοποιείται από μια κατηγορία ενζύμων που ονομάζονται μεθυλοτρανσφεράσες. Οι μεθυλοτρανσφεράσες κατηγορίας ΙΙ είναι ένζυμα που περιέχουν περιοχή SET και λειτουργούν κυρίως ως μεθυλοτρανσφεράσες ιστόνης [31-33]. Ωστόσο, υπάρχουν μεθυλοτρανσφεράσες της ίδιας κατηγορίας όπως οι G9a και SUV39, οι οποίες μετακινούνται μεταξύ του πυρήνα και του κυτταροπλάσματος για να δράσουν στις κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες [34, 35]. Τα υπολείμματα λυσίνης σε μια πρωτεΐνη μπορούν να υποβληθούν σε μεθυλίωση, ακετυλίωση, ουβικουϊτινίωση, SUMOylation και γλυκοζυλίωση (Εικ. 1) [9, 36, 37]. Ένα από τα σημαντικά χαρακτηριστικά της μετα-μεταφραστικής τροποποίησης στο υπόλειμμα λυσίνης είναι η δυνατότητα ανταγωνισμού για τροποποίηση μιας συγκεκριμένης θέσης. Η κατάσταση τροποποίησης μπορεί να καθορίσει τη λειτουργία της πρωτεΐνης. Υπάρχει άμεση σχέση μεθυλίωσης με άλλες τροποποιήσεις της λυσίνης, κυρίως με ακετυλίωση και ουβικουϊτινοποίηση στην πρωτεΐνη Tau [9, 25, 29]. Η κατάληψη ενός μόνο υπολείμματος λυσίνης με μεθυλίωση, ακετυλίωση ή ουβικουϊτινίωση μπορεί να οδηγήσει τη μοίρα της πρωτεΐνης Tau σε διαφορετικές κατευθύνσεις. Επομένως, είναι σημαντικό να μελετήσουμε τη φύση των διασταυρούμενων συνομιλιών που εμφανίζονται μεταξύ όλων αυτών των PTM για να κατανοήσουμε καλύτερα τον μηχανισμό της λειτουργίας Tau στην υγεία και τις ασθένειες. Επίσης, υπάρχει πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ μεθυλίωσης με φωσφορυλίωση σε μοτίβα PHF6 και PHF6* (VQIINK και VQIVYK), όπου η ακετυλίωση φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο, όπως προτείνεται από ορισμένες από τις μελέτες [38, 39]. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση για την κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών που εμπλέκονται στη διασταύρωση μεταξύ μεθυλίωσης και φωσφορυλίωσης.

Μεθυλίωση Tau στη νόσο του Αλτσχάιμερ

Το Tau μπορεί να υποβληθεί σε μονομεθυλίωση ή διμεθυλίωση, κάτι που καθορίζει τους ρυθμιστικούς τους ρόλους, αλλά μέχρι στιγμής, η τριμεθυλίωση δεν έχει αναφερθεί στο Tau [9, 24]. Για παράδειγμα, η έκταση της μεθυλίωσης σε συγκεκριμένες θέσεις είναι αντιστρόφως ανάλογη με την τάση συσσωμάτωσης του Tau. Η μεθυλίωση Tau λαμβάνει χώρα σε αρκετές λυσίνες και σε λίγα υπολείμματα αργινίνης με τη δράση ενζύμων που ονομάζονται μεθυλ τρανσφεράσες της λυσίνης ή μεθυλ τρανσφεράσες αργινίνης. Ωστόσο, δεν είναι πολλά γνωστά για τις μεθυλ τρανσφεράσες που εμπλέκονται στην τροποποίηση της πρωτεΐνης Tau. Υπήρξε μια πρόσφατη αναφορά από τους Bachmann et al., σχετικά με το ρόλο της μεθυλ τρανσφεράσης SETD7 στη μονο-μεθυλίωση Tau στο K130 και στο κοντινό του υπόλειμμα λυσίνης K132 και τη σημασία της στον εντοπισμό του πυρηνικού Tau [40]. Οι περισσότερες από τις θέσεις μεθυλίωσης βρίσκονται στην περιοχή δέσμευσης μικροσωληνίσκων του Tau [9, 24, 25]. Για να αποκτήσετε πρόσβαση στο ρόλο της μεθυλίωσης του Tau στο MTBR, οι Funk et al., πραγματοποίησαν δοκιμασία πολυμερισμού τουμπουλίνης in vitro απουσία Tau και παρουσία συνθετικά μεθυλιωμένου ή μη τροποποιημένου Tau. Παρατηρήθηκε ότι η μεθυλίωση Tau δεν επηρεάζει την έκταση του πολυμερισμού της τουμπουλίνης στη μεθυλιωμένη της κατάσταση. Ο πολυμερισμός τουμπουλίνης βρέθηκε ότι μειώνεται μόνο με το Tau να έχει υψηλότερες στοιχειομετρίες μεθυλίωσης. Επιπλέον, η τάση συσσωμάτωσης του Tau βρέθηκε να είναι σε αντίστροφη σχέση με την έκταση της μεθυλίωσης [24].

Έχει μελετηθεί ότι η έκταση των μονομεθυλιωμένων θέσεων αυξάνεται με τη γήρανση καθώς και με την εξέλιξη της AD. Η δεξαμενή του διαλυτού Tau περιέχει επίσης θέσεις μεθυλιωμένης αργινίνης στον φυσιολογικό εγκέφαλο. Η τρέχουσα γνώση των επιπτώσεων της μεθυλίωσης Tau στην AD υποδηλώνει ότι η μεθυλίωση είναι μέρος τόσο του φυσιολογικού Tau όσο και της παθολογικής του μορφής ως PHF. Τα υπολείμματα αργινίνης R126, R155 και R349 είναι γνωστό ότι μονομεθυλιώνονται τόσο σε φυσιολογικό όσο και σε παθολογικό Tau [41]. Η μεθυλίωση της αργινίνης στο Tau εικάζεται ότι εμπλέκεται στη δέσμευση της μεμβράνης του Tau και στην πυρηνική κυτταροπλασματική μετατόπισή του [42, 43]. Ωστόσο, ο μηχανισμός αυτών των διαδικασιών δεν είναι ξεκάθαρος. Αλλαγές στην υπογραφή μεθυλίωσης συμβαίνουν στην AD, οι οποίες μπορούν να αλλάξουν τις ενδομοριακές δυνάμεις μέσα στο μόριο Tau με αποτέλεσμα αλλοιωμένες τοπικές διαμορφώσεις. Οι αλλαγές στις τοπικές διαμορφώσεις με τη σειρά τους επηρεάζουν τη διαλυτότητα και τις ιδιότητες δέσμευσης. Έτσι, το σύνολο των PTM καθορίζει τη διαλυτότητα και την τάση συσσωμάτωσης του Tau. Αρκετές θέσεις φωσφορυλίωσης και μεθυλίωσης στο Tau υπάρχουν κοντά, οι οποίες μπορεί να αλλάξουν την εμφάνιση και των δύο τροποποιήσεων. Για παράδειγμα, η φωσφορυλίωση Tau στο S262 βρέθηκε να εμφανίζεται πιο συχνά μαζί με τη μεθυλίωση στο K267 [25]. Επιπλέον, το μεθυλιωμένο Tau επικρατούσε στις πληγείσες περιοχές του εγκεφάλου που προέρχονταν από ασθενείς με AD. Οι βλάβες Te Tau στον εγκέφαλο AD έχουν δείξει ανοσοαντιδραστικότητα για το μεθυλιωμένο Tau όταν έχουν επισημανθεί με αντίσωμα αντι-meK (αντι-μεθυλιωμένη λυσίνη) [25].

Το μοτίβο μεθυλίωσης σε κανονικό Tau και Tau που προέρχεται από PHF παρέχει μια σημαντική υπόδειξη για τον ρυθμιστικό του ρόλο στη συσσώρευση. Το κανονικό Tau στον ανθρώπινο εγκέφαλο μπορεί να είναι μονομεθυλιωμένο ή διμεθυλιωμένο ενώ το Tau στα PHF είναι μόνο μονομεθυλιωμένο [37]. Υπάρχουν οκτώ υπολείμματα λυσίνης, τα οποία διμεθυλιώνονται από ένα σύνολο έντεκα θέσεων μεθυλίωσης στο Tau. Επίσης, υπάρχουν λιγότερες θέσεις μεθυλίωσης στο Tau που προέρχεται από PHF σε σύγκριση με το κανονικό Tau. Η παρουσία μεθυλιωμένου Tau κοντά στις θέσεις φωσφορυλίωσης, ειδικά στα μοτίβα KXGS μπορεί να παρέχει προστατευτικό ρόλο έναντι της φωσφορυλίωσης. Επιπλέον, δύο από τις θέσεις μεθυλίωσης στα Κ24 και Κ44 βρίσκονται δίπλα σε θέσεις διάσπασης κασπάσης και καλπαΐνης, ενώ άλλες δημιουργούν θραύσματα, τα οποία είναι επιρρεπή σε συσσωματώματα [44-46]. Υπάρχουν περιορισμένες μελέτες σχετικά με τον άμεσο ρόλο της μεθυλίωσης στη λειτουργία και τη συσσώρευση Tau, αλλά η τρέχουσα γνώση υποδηλώνει ότι μπορεί να έχει σημαντικό ρόλο στον καθορισμό της μοίρας του Tau.

Χάπια CistancheκαιΟφέλη Cistanche

Η μεθυλίωση ως τρόπος επιγενετικής ρύθμισης και ο ρόλος της στη νόσο του Αλτσχάιμερ

Σε νευροεκφυλιστικές καταστάσεις, η μεθυλίωση εμπλέκεται όχι μόνο ως PTM του Tau, αλλά είναι επίσης ζωτικής σημασίας όσον αφορά τον ρόλο της στην επιγενετική ρύθμιση και τις μεταβολικές πτυχές. Η νόσος του Αλτσχάιμερ σχετίζεται με πολυάριθμες αλλαγές στην επιγενετική σύνθεση των νευρικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των νευρώνων, των μικρογλοίων και των αστροκυττάρων [47-50]. Στη μικρογλοία, ο ενισχυτής του ομόλογου ζέστης 2 (EZH2) λειτουργεί μαζί με την καταλυτική υπομονάδα του πολυκομβικού κατασταλτικού συμπλέγματος 2 για την πραγματοποίηση μεταγραφικής σίγησης. Αυτό το σύμπλοκο εμπλέκεται στην τριμεθυλίωση στο H3K27 (H3K27me3) [51]. Τα μικρογλοία υφίστανται συχνές αλλαγές στην επιγενετική τους σύνθεση και εμφανίζουν φαινοτυπικές αλλαγές κατά τη διέγερση [52]. Έχει βρεθεί ότι τα μικρογλοία που έχουν προεκτεθεί με LPS ή TLR4 συνδέτη υφίστανται ευδιάκριτες αλλαγές στην επιγενετική σύνθεση στις εκκινημένες και μη εκκινημένες καταστάσεις τους [51]. Αντίθετα, σε κατάσταση ανοσοκαταστολής, τα επίπεδα μεθυλίωσης στο H3K3Me3 βρέθηκαν να ρυθμίζονται προς τα κάτω. Στα νευρωνικά κύτταρα, εμφανίζεται υπομεθυλίωση CpG στον υποκινητή του brca1 (καρκίνος μαστού 1) [53]. Η καθοδική ρύθμιση του BRCA1 έχει ως αποτέλεσμα ελαττώματα στην επιδιόρθωση θραύσης δίκλωνου DNA και τελικά οδηγεί σε νευρωνικό θάνατο (Εικ. 2). Η επιγενετική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης λαμβάνει χώρα μέσω μεθυλίωσης με δύο τρόπους – τροποποίηση των υπολειμμάτων λυσίνης στον πυρήνα ιστόνης και μεθυλίωση των δινουκλεοτιδίων CpG [54-57]. Ωστόσο, υπάρχουν περιστατικά μεθυλίωσης χωρίς CpG. Τόσο, η μεθυλίωση στη λυσίνη ιστόνης όσο και η μεθυλίωση του DNA εξυπηρετούν το σκοπό της γονιδιακής σίγησης και της μεταγραφικής καταστολής. Συστάδες CpG που ονομάζονται νησίδες CpG υπάρχουν συχνά στην περιοχή προαγωγέα και ενισχυτή των γονιδίων. Αυτές οι νησίδες CpG έχουν είτε μεθυλιωμένες είτε υδροξυμεθυλιωμένες κυτοσίνες ως 5-μεθυλ κυτοσίνη (5 mC) και 5-μεθυλ υδροξυ κυτοσίνη (5hmC) [58-60]. Το 5 mC σχετίζεται με γονιδιακή καταστολή ενώ η μετατροπή του 5 mC σε 5 mC αντιπροσωπεύει ενεργοποίηση γονιδίου [61, 62]. Η μεθυλίωση σε CpG παρεμποδίζει τη δέσμευση μεταγραφικών παραγόντων όπως το Ets{39}} καθώς και πρωτεϊνών δέσμευσης ξενιστή 5 mC όπως MeCP2, MBD1, MBD2 και MBD4, που λειτουργεί ως μεταγραφικός καταστολέας [63]. Εκτός από τη μεθυλίωση του DNA σε θέσεις CpG, υπάρχουν επίσης μεγάλοι αριθμοί θέσεων CpH (το Η αναφέρεται σε Α, Τ ή Γ) που είναι μεθυλιωμένες [64, 65].

Υπάρχουν πέντε τύποι DNA μεθυλοτρανσφερασών που εμπλέκονται στη μεταφορά της μεθυλομάδας από τη S-αδενοσυλ-L-μεθειονίνη σε νουκλεοτίδια στο DNA – DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b και DNMT3L [66, 67]. Από αυτά το DNMT1 εμπλέκεται κυρίως στη διατήρηση των υπογραφών μεθυλίωσης στο DNA. Στη νόσο του Αλτσχάιμερ, υπάρχουν ενδείξεις μειωμένων επιπέδων 5 mC και DNA μεθυλοτρανσφεράσης 1 (DNMT1) στην περιοχή του ιππόκαμπου και του κροταφικού εγκεφάλου [68, 69]. Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη, αυξημένα επίπεδα μεθυλίωσης DNA και DNMTs έχουν βρεθεί στον μετωπιαίο φλοιό, στον κροταφικό φλοιό και στην παρεγκεφαλίδα [70-72]. Η μεθυλίωση του DNA είναι ένας ισχυρός μηχανισμός γονιδιακής ρύθμισης σε επιγενετικό επίπεδο, έτσι ώστε οι υπογραφές μεθυλίωσης αλλάζουν στον γονιδιακό τόπο ανάλογα με τις κυτταρικές συνθήκες. Τα επίπεδα μεθυλίωσης των νησίδων CpG σε περιοχές ενισχυτή και προαγωγέα έχουν μελετηθεί στην AD, γεγονός που υποδηλώνει επιγενετική απορρύθμιση σε ενισχυτές γονιδίων κρίσιμων για την υγεία των νευρώνων [73, 74]. Απώλεια μεθυλίωσης στο CpH σε ενισχυτές και προαγωγείς έχει παρατηρηθεί σε συνθήκες AD με αποτέλεσμα ενισχυμένη έκφραση γονιδίου στόχου. Τα μειωμένα επίπεδα μεθυλίωσης σε αυτά τα γονίδια-στόχους σχετίζονται με την υπερδιέγερση των αποπτωτικών και φλεγμονωδών οδών [73-76]. Ομοίως, η μειωμένη μεθυλίωση στον ενισχυτή bace1 οδηγεί σε υπερπαραγωγή του BACE1 που με τη σειρά του οδηγεί σε παραγωγή αμυλοειδούς [73, 77]. Η ανοδική ρύθμιση των επιπέδων BACE1 σχετίζεται επίσης με την υπομεθυλίωση των ενισχυτικών στοιχείων σε μόρια προσκόλλησης κυττάρων με σύνδρομο Down όπως το 1 (DSCAML1). Αυτό οδηγεί σε υπερβολική ανοδική ρύθμιση του bace1 στα πρώιμα στάδια της AD [73]. Πολλές από τις αλλαγές στη μεθυλίωση του ενισχυτή έγκεινται στα γονίδια που ρυθμίζουν την έκφραση των ρυθμιστικών πρωτεϊνών του κυτταρικού κύκλου όπως οι εξαρτώμενες από κυκλίνη κινάσες (CDKs). Η μειωμένη μεθυλίωση του ενισχυτή των CDK ρυθμίζει προς τα πάνω τα επίπεδά τους και διαταράσσει τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου [78-80]. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την απότομη επανείσοδο στον νευρωνικό κυτταρικό κύκλο, η οποία καθίσταται αποτυχημένη λόγω έλλειψης κατάλληλων ρυθμιστικών μηχανισμών [79]. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την προώθηση του νευρωνικού θανάτου και της απώλειας συναπτικών που οδηγεί σε νευροεκφυλισμό. Η εμφάνιση υπομεθυλίωσης του DNA σε ενισχυτές συνδέεται με το σχηματισμό συσσωματωμάτων αμυλοειδούς στα πρώιμα στάδια της AD [73].

Υπάρχουν αντιφατικές παρατηρήσεις σχετικά με τα επίπεδα μεθυλίωσης που καθιστούν δύσκολη την κατανόηση του ρόλου της μεθυλίωσης του DNA στον νευροεκφυλισμό. Έτσι, η επίδραση της μεθυλίωσης μπορεί να εξαρτάται όχι μόνο από τα επίπεδα αλλά και από τον τόπο μεθυλίωσης του DNA. Διακριτικά μοτίβα μεθυλίωσης του DNA και γονιδιακών εκφράσεων σχετίζονται με φυσιολογικές φυσιολογικές συνθήκες και παθολογικές καταστάσεις [81-85]. Μια λεπτομερής μελέτη των ειδικών για την AD υπογραφών μεθυλίωσης στο DNA μπορεί να προσφέρει έναν σημαντικό βιοδείκτη για την αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου, της εξέλιξης και της ανίχνευσης της AD.

Εκχύλισμα Cistanche

Διασταυρούμενη συζήτηση για τη μεθυλίωση Tau με άλλα PTM

Τα PTM είναι ο τρόπος ρύθμισης πολλαπλών κυτταρικών διεργασιών, οι οποίες από μόνες τους ρυθμίζονται σε μεγάλο βαθμό. Το σύνολο των PTM σε μια πρωτεΐνη δημιουργεί έναν κώδικα που καθορίζει τη δομή και τη λειτουργία της. Η εμφάνιση ενός συνόλου πολλαπλών τροποποιήσεων ή η πιθανότητα τροποποίησης μιας μεμονωμένης θέσης από διαφορετικά PTMs είναι ζωτικής σημασίας για τη λειτουργία της πρωτεΐνης και ποικίλλει ανάλογα με το κυτταρικό περιβάλλον. Διάφορα υπολείμματα λυσίνης σε Tau υποβάλλονται σε περισσότερα από ένα είδη τροποποιήσεων. Για παράδειγμα, το Κ180 μπορεί να ακετυλιωθεί ή να μεθυλιωθεί, το Κ254 και το Κ290 να μεθυλιωθεί ή να ουμπικιτινωθεί και το Κ385 να μεθυλιωθεί ή SUMOυλιωθεί [9, 36]. Η κατάσταση του PTM σε ένα συγκεκριμένο υπόλειμμα είναι χαρακτηριστική της λειτουργικής κατάστασης Tau.

Υπάρχουν στοιχεία για την πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ μεθυλίωσης, ακετυλίωσης, ουβικουϊτινοποίησης και SUMOylation, με ένα PTM να προτιμάται ανάλογα με την κατάσταση. Η Ubiquitination στο K254 είναι κρίσιμη σε φυσιολογικές συνθήκες για τη διατήρηση της ομοιόστασης Tau [25, 86]. Στην AD, το επίπεδο μεθυλίωσης Tau στο K254 υπερβαίνει το επίπεδο ουβικουιτίνης του σε PHF, εμποδίζοντας την κάθαρση των συσσωματωμάτων Tau από το πρωτεασωμικό σύστημα ουβικιτίνης (UPS) [25]. Ωστόσο, ένα άλλο υπόλειμμα λυσίνης K290 βρέθηκε ότι ουμπικιτινώνεται σε συσσωματωμένο Tau ενώ μεθυλιώνεται σε κανονικές συνθήκες [41]. Η ουβικουϊτινοποίηση έχει επίσης μια πιθανή αλληλεπίδραση με τη φωσφορυλίωση, καθώς διαπιστώθηκε ότι η ουβικουϊτινοποίηση σε PHF σχετίζεται με τη φωσφορυλίωση καθώς προηγείται της ουβικουιτίνης και της ενσωμάτωσης σε PHF [87-90]. Ομοίως, η ακετυλίωση ως PTM είναι γνωστή για το ρόλο της στις Ταυοπάθειες. Η πρωτεΐνη Tau ως PHF είναι πολύ ακετυλιωμένη στην παθολογική κατάσταση σε σύγκριση με τις φυσιολογικές συνθήκες. Τα υπολείμματα λυσίνης Κ163, Κ174 και Κ180 μπορεί να υποβληθούν σε ακετυλίωση ή μεθυλίωση σε παθολογικές και φυσιολογικές καταστάσεις αντίστοιχα [37, 91]. Η μεθυλίωση εξυπηρετεί μια σημαντική λειτουργία στη σταθερότητα της πρωτεΐνης Tau. Θα μπορούσε να υπάρξει μια αλληλεπίδραση μεταξύ της μεθυλίωσης Tau και της φωσφορυλίωσης, όπου και οι δύο θέσεις είναι γειτονικές. Για παράδειγμα, τρεις από τις λυσίνες στα μοτίβα KXGS (K259, K290 και K353) μεθυλιώνονται υπό φυσιολογικές συνθήκες [24, 37]. Οι τροποποιήσεις της λυσίνης στα μοτίβα KXGS μειώνουν σημαντικά το δυναμικό φωσφορυλίωσης σε γειτονική σερίνη, υποδηλώνοντας τον προστατευτικό ρόλο της μεθυλίωσης. Ωστόσο, η ακετυλίωση της λυσίνης στο μοτίβο KXGS βρέθηκε ότι υπάρχει σε PHF και είναι γνωστό ότι αυξάνει την υπερφωσφορυλίωση του Tau [92]. Οι περισσότερες θέσεις για μεθυλίωση υπάρχουν στην περιοχή δέσμευσης μικροσωληνίσκων (MTBR), από τις οποίες τρεις θέσεις επικαλύπτονται με ουβικουϊτινίωση [24, 25]. Η ακετυλίωση στα Κ163, Κ174 και/ή Κ180 αναφέρεται ότι συμβαίνει in vivo, ενώ η κατάληψη της ακετυλίωσης αυξάνεται με την εξέλιξη της AD. Τοποθεσίες εντός (K274 και K280) ή γειτονικές (K259 και K353) στο PHF6* στο MTBR βρέθηκε επίσης να είναι ακετυλιωμένες [9, 37]. Η SUMOylation του Tau συμβαίνει κυρίως σε δύο θέσεις – K340 και K385, που και οι δύο βρίσκονται στην περιοχή επαναλαμβανόμενου τομέα Tau [93]. Η SUMOylation στο K340 είναι γνωστό ότι έχει παθολογικό αντίκτυπο καθώς συσχετίζεται με τη φωσφορυλίωση Tau σε φωσφο-επιτόπους που σχετίζονται με το AD όπως το T231 και το S262 [94]. Αν και η SUMOylation στο K340 είναι γνωστό ότι έχει παθολογικό ρόλο. Το K385 χρησιμεύει ως τοποθεσία για μεθυλίωση και ουβικουϊτινοποίηση επίσης, υποδηλώνοντας τον αποφασιστικό ρόλο του στον νευροεκφυλισμό. Η δυνατότητα τροποποίησης μιας μεμονωμένης θέσης μέσω διακριτών ετικετών PTM (μεθυλίωση, ακετυλίωση, κ.λπ.) μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικές μοίρες της πρωτεΐνης Tau (Εικ. 3). Τα τρέχοντα στοιχεία για διάφορες διασταυρούμενες συνομιλίες PTM υποδηλώνουν ότι ο ανταγωνισμός για υπολείμματα λυσίνης μπορεί να διέπει τη λειτουργική κατάσταση καθώς και τον κύκλο εργασιών της πρωτεΐνης Tau.

Ρύθμιση της μεθυλίωσης Tau και οι μεταβολικές της επιπτώσεις στην υγεία των νευρώνων

Η κατάσταση της συνολικής μεθυλίωσης/απομεθυλίωσης στα κύτταρα εξαρτάται από τη δεξαμενή των δοτών καθολικής ομάδας μεθυλίου, π.χ. S-αδενοσυλο μεθειονίνη (SAM) που προέρχεται από μεθειονίνη. Το SAM, κατά τη δωρεά της μεθυλικής ομάδας μετατρέπεται σε S-αδενοσυλομοκυστεΐνη (SAH), η οποία με τη σειρά της υδρολύεται σε ομοκυστεΐνη σε μια αναστρέψιμη αντίδραση (Εικ. 4) [95-97]. Η ομοκυστεΐνη μπορεί να μετατραπεί ξανά σε μεθειονίνη από το ένζυμο συνθάση της μεθειονίνης ευνοώντας το βέλτιστο δυναμικό μεθυλίωσης σε ένα κύτταρο ή να μετατραπεί σε κυστεΐνη στην αντίδραση trans-θείωσης χρησιμοποιώντας φυλλικό οξύ [98, 99]. Έτσι, η αναλογία SAM και SAH είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας του δυναμικού μεθυλίωσης όπου το υψηλότερο επίπεδο του τελευταίου αντανακλά διαταραγμένη κυτταρική μεθυλίωση [100]. Ο μεταβολισμός της ομάδας μεθυλίου στα κύτταρα θεωρείται κρίσιμος παράγοντας για την υγεία των νευρώνων λόγω της εμπλοκής της μεθυλίωσης σε διάφορες ρυθμιστικές διεργασίες όπως η γονιδιακή καταστολή μέσω μεθυλίωσης DNA, η επιγενετική ρύθμιση μέσω τροποποίησης ιστόνης, ο μεταβολισμός νευροδιαβιβαστών, ο ρόλος στη σύνθεση φωσφολιπιδίων και το σχηματισμό μυελίνης [101-108].

Η ανισορροπία στη φωσφορυλίωση Tau προκύπτει είτε από υπερβολική δραστηριότητα της κινάσης είτε από μειωμένη δραστηριότητα φωσφατάσης. Στην AD, η υπερφωσφορυλίωση Tau μπορεί να συμβεί εάν η δραστηριότητα της PP2A καταστέλλεται χωρίς καμία μεταβολή της δραστηριότητας της κινάσης [109]. Η χαμηλότερη αναλογία SAM: SAH είναι σημαντική στις Ταυοπάθειες, καθώς υπάρχει μια έμμεση σχέση μεταξύ της διαταραγμένης κυτταρικής μεθυλίωσης και της υπερφωσφορυλίωσης της Tau [110]. Από αυτή την άποψη, η PP2A είναι μια σημαντική πρωτεϊνική φωσφατάση που είναι γνωστό ότι ρυθμίζει την κατάσταση φωσφορυλίωσης του Tau. Το PP2A αποτελείται από τρεις υπομονάδες στην ενεργό του μορφή—A, B και C [111-113]. Ο σχηματισμός ενεργών ενζύμων ρυθμίζεται με αναστρέψιμη μεθυλίωση στο Ο-τελικό της υπομονάδας C, η οποία κατευθύνει τον σχηματισμό του ετεροτριμερούς ενζύμου. Επίσης, μεθυλίωση λαμβάνει χώρα στο διμερές AC, το οποίο έχει αποδειχθεί ότι προάγει τη συγγένειά του για την υπομονάδα Β [113]. Έτσι, η μεθυλίωση παίζει κεντρικό ρόλο στην ενεργοποίηση του PP2A. Το SAH που σχηματίζεται ως αποτέλεσμα της μεσολαβούμενης από SAM μεθυλίωσης προκαλεί ομοκυστεΐνη, η οποία συνήθως μετατρέπεται σε μεθειονίνη ή μπορεί να αναστραφεί σε SAH συσχετιζόμενος με αδενοσίνη [114]. Η ανεπάρκεια ορισμένων παραγόντων κινδύνου όπως το φυλλικό οξύ (που απαιτείται για την αντίδραση διαθείωσης) ή η κοβαλαμίνη (που απαιτείται για τη μετατροπή της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη), οι διατροφικές συνήθειες, οι γενετικοί παράγοντες κ.λπ. προωθούν τη συσσώρευση SAH [97, 115-117]. Η συσσώρευση του SAH προάγει τη συνολική υπομεθυλίωση ευνοώντας την εξάντληση της δεξαμενής SAM δότη μεθυλίου καθώς και ως ανταγωνιστικός αναστολέας των ενζύμων της μεθυλ τρανσφεράσης. Η αυξημένη ομοκυστεΐνη θεωρείται συνήθως βιοδείκτης σε αγγειακές παθήσεις [118-120]. Τα μεταβολικά ελαττώματα που οδηγούν σε συσσώρευση ομοκυστεΐνης είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τη γνωστική λειτουργία μέσω διαφόρων μηχανισμών [121, 122]. Η ομοκυστεΐνη είναι υπεύθυνη για την επίδραση της νευρωνικής υγείας μέσω του οξειδωτικού στρες, της εναπόθεσης αμυλοειδών και της προώθησης της φωσφορυλίωσης Tau [123-130]. Τα επίπεδα ομοκυστεΐνης μπορούν να θεωρηθούν τόσο παράγοντας κινδύνου όσο και παθολογικός δείκτης. Έτσι, η στόχευση του αυξημένου επιπέδου ομοκυστεΐνης μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο της εξέλιξης της AD.

Περίληψη και μελλοντικές κατευθύνσεις

Η εμφάνιση και η εξέλιξη της νόσου του Alzheimer εξαρτάται από μυριάδες παράγοντες, εκ των οποίων οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις βασικών πρωτεϊνών διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο. Το Tau υποβάλλεται σε μεγάλο αριθμό PTMs σε πολλαπλές θέσεις και όσον αφορά τα PTMs του Tau, η φωσφορυλίωση έχει μελετηθεί καλά και έχει βρεθεί ότι έχει οριστικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου. Ωστόσο, ο ρόλος της μεθυλίωσης πρέπει να διερευνηθεί και να κατανοηθεί ξεκάθαρα. Από τη μια πλευρά, η μεθυλίωση Tau εξυπηρετεί μια προστατευτική λειτουργία έναντι της συσσώρευσής της, ενώ από την άλλη, μπορεί να έχει μια επιβλαβή επίδραση. Ανάλογα με τη θέση μεθυλίωσης και την πιθανή αλληλεπίδραση και ανταγωνισμό για τη διαθέσιμη τοποθεσία, το αποτέλεσμα μπορεί να ποικίλλει. Τα υπολείμματα λυσίνης που μπορούν να υποβληθούν τόσο σε ακετυλίωση όσο και σε μεθυλίωση είναι σημαντικά όσον αφορά τη λειτουργία και τη σταθερότητα του Tau καθώς η ακετυλίωση είναι γνωστό ότι σχετίζεται με το συσσωματωμένο Tau. Τα Tau PHF που προέρχονται από εγκεφάλους AD είναι σε μεγάλο βαθμό ακετυλιωμένα σε πολλαπλές θέσεις. Η προστατευτική λειτουργία της μεθυλίωσης έναντι της συσσωμάτωσης Tau μπορεί να αποδοθεί στην προτιμησιακή μεθυλίωση τέτοιων θέσεων. Ωστόσο, τα υπολείμματα λυσίνης όπως το K254 που μπορούν να υποβληθούν σε μεθυλίωση και ουβικουϊτινοποίηση, παρουσιάζουν ένα διαφορετικό σενάριο. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η μεθυλίωση μπορεί να εμποδίσει την αποικοδόμηση και την ανανέωση του Tau στα κύτταρα παρεμποδίζοντας την πρωτεασωμική αποικοδόμηση του Tau.

Συμπληρώματα Cistanche

Η επιγενετική ρύθμιση είναι μια σημαντική πτυχή της νόσου του Alzheimer καθώς το επίπεδο έκφρασης πολλών βασικών πρωτεϊνών όπως η APP, η BACE1, οι Presenilins και η ApoE είναι γνωστό ότι βρίσκεται υπό επιγενετική ρύθμιση. Εδώ, ο ρόλος της μεθυλίωσης ως γονιδιακού καταστολέα μέσω της μεθυλίωσης του DNA καθώς και στην αναδιαμόρφωση της χρωματίνης μέσω της τροποποίησης της λυσίνης ιστόνης είναι ζωτικής σημασίας. Το συνολικό δυναμικό μεθυλίωσης των κυττάρων απαιτείται για τον έλεγχο των μεταγραφικών επιπέδων των γονιδίων. Οι συνθήκες που προάγουν την υπομεθυλίωση θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αυξημένα επίπεδα μεταγραφών γονιδίων και επομένως σε αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης. Οι πρωτεΐνες που εμπλέκονται άμεσα (APP, Tau και Presenilins) ή έμμεσα (BACE1 και διάφορες άλλες κινάσες) στην εξέλιξη της AD ρυθμίζονται προς τα πάνω με αποτέλεσμα τη μετατόπιση της ισορροπίας προς την εξέλιξη της νόσου. Επιπλέον, τα ένζυμα που εμπλέκονται στην προστατευτική λειτουργία όπως το PP2A ρυθμίζονται μέσω μεθυλίωσης. Υπό μειωμένη μεθυλίωση στα κύτταρα, η καταστολή της PP2A οδηγεί σε αυξημένα και μη φυσιολογικά επίπεδα φωσφορυλίωσης συμπεριλαμβανομένης της υπερφωσφορυλίωσης του Tau.

Η μεθυλίωση εμπλέκεται άμεσα στη ρύθμιση του Tau καθώς και στους επιγενετικούς μηχανισμούς και η υπομεθυλιωμένη κατάσταση στα κύτταρα είναι ένας από τους αιτιολογικούς παράγοντες. Υπάρχει μια περίπλοκη ισορροπία μεταξύ του επιπέδου του καθολικού SAM δότη της ομάδας μεθυλίου και του αντίστοιχου SAH που καθορίζει το συνολικό δυναμικό μεθυλίωσης. Η ανισορροπία του μεταβολισμού της ομάδας μεθυλίου μπορεί να προκληθεί από εγγενείς και εξωγενείς παράγοντες, με αποτέλεσμα χαμηλότερη αναλογία SAM: SAH και συνεπώς μειωμένο δυναμικό μεθυλίωσης. Σε τέτοιες περιπτώσεις, τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης στο πλάσμα είναι πολύ αυξημένα, τα οποία είχαν χρησιμοποιηθεί ως δείκτης για την καρδιακή υγεία για μεγάλο χρονικό διάστημα. Ωστόσο, το επίπεδό του βρέθηκε επίσης να είναι αυξημένο σε νευροεκφυλιστικές καταστάσεις υποδηλώνοντας τον σημαντικό ρόλο της μεθυλίωσης.

Η μεθυλίωση μπορεί να χρησιμεύσει ως καταστολέας ή ενεργοποιητής της γονιδιακής έκφρασης ανάλογα με τη θέση τροποποίησης της λυσίνης της ιστόνης [131]. Η χορήγηση ειδικών αναστολέων DNMT μπορεί να βοηθήσει στην ανακούφιση παθολογικών καταστάσεων που προκύπτουν από την υπερμεθυλίωση. Οι υποξικές καταστάσεις στους νευρώνες του φλοιού και του ιππόκαμπου οδήγησαν σε αυξημένη H3K9Me2 και μειωμένη ακετυλίωση Η3 στον προαγωγέα της νεπριλυσίνης που οδηγεί σε μείωση της ρύθμισής του. Τα μειωμένα επίπεδα νεπριλυσίνης προάγουν τη συσσώρευση πλάκας αμυλοειδούς, καθώς λειτουργεί ως ένζυμο αποικοδόμησης Α [132]. Το παράγωγο διαζεπινκιναζολίνης-αμίνης-BIX-01294 είναι ένας αναστολέας DNMT που δρα ειδικά στη μεθυλ τρανσφεράση G9a [133]. Η θεραπεία BIX{12}} έχει αναφερθεί ότι αναπληρώνει τη συναπτική πλαστικότητα στο μοντέλο αμυλοειδούς-ποντικού [134]. Ωστόσο, οι περισσότεροι από τους αναστολείς ή ρυθμιστές της μεθυλίωσης, όπως η δεσιταβίνη (DAC) και η αζακιτιδίνη (AZA), είναι μη ειδικοί και εμφανίζουν επιδράσεις σε όλο το γονιδίωμα [135]. Έτσι, η χρήση αναστολέων ή ρυθμιστών που είναι ειδικοί παράγοντες που μπορούν να λειτουργήσουν για να διατηρήσουν το δυναμικό μεθυλίωσης είναι επιθυμητή για τον σχεδιασμό θεραπευτικών στρατηγικών.

Οι διατροφικές συνήθειες και η θεραπευτική παρέμβαση μπορούν να βοηθήσουν στην αποκατάσταση των φυσιολογικών επιπέδων ομοκυστεΐνης και κατά συνέπεια του δυναμικού μεθυλίωσης. Δεδομένου ότι η μεθυλίωση εμπλέκεται τόσο άμεσα ως τροποποιητής Tau όσο και έμμεσα ως επιγενετικός ρυθμιστής στην AD. μπορεί να αποδειχθεί σημαντικός θεραπευτικός στόχος για την πρόληψη ασθενειών. Η νόσος Alzheimer σχετίζεται με χαμηλότερα επίπεδα SAM όπως φαίνεται στον εγκέφαλο AD [136, 137]. Στην AD, αλλαγές στον μεταβολισμό ενός άνθρακα που περιλαμβάνει μεθυλίωση είναι εμφανείς, παρεμποδίζοντας το παγκόσμιο δυναμικό μεθυλίωσης. Το μειωμένο δυναμικό μεθυλίωσης με τη σειρά του οδηγεί σε συνολική υπομεθυλίωση. Μια υπομεθυλιωμένη κατάσταση στους νευρώνες σχετίζεται με συσσώρευση Tau, αυξημένη έκφραση Presenilin και συσσώρευση αμυλοειδούς [138, 139]. Έτσι, οι θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στην αναπλήρωση του μειωμένου δυναμικού μεθυλίωσης στους νευρώνες μπορεί να αποδειχθούν ευεργετικές στη θεραπεία της AD (Εικ. 5). Η χορήγηση SAM σε ποντίκια 3xTg-AD βρέθηκε ότι είναι αποτελεσματική έναντι της παθολογίας αμυλοειδούς και Tau και βελτιώνει τους παράγοντες που σχετίζονται με διαφημίσεις όπως η γενετική προδιάθεση και το οξειδωτικό στρες [140, 141].

Φυσικές ενώσεις ικανές να ρυθμίζουν την κατάσταση της μεθυλίωσης του DNA μπορεί να παρέχουν μια βοηθητική προσέγγιση για την ανακούφιση των παθολογικών χαρακτηριστικών στην AD. Για παράδειγμα, η επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλλική (EGCG) αναστέλλει ανταγωνιστικά το DNMT1 και έχει ως αποτέλεσμα την επανέκφραση του γονιδίου που αποσιωπάται μέσω της μεθυλίωσης με τη μεσολάβηση DNMT [142-144]. Υπάρχουν άλλα μικρά μόρια φυσικής προέλευσης, όπως η ναριγγίνη, η απιγενίνη, η λουτεολίνη, η κουρκουμίνη, η γενιστεΐνη, κ.λπ., που είναι γνωστό ότι έχουν μέτριες επιδράσεις στη μεθυλίωση του DNA [144-146].

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Αγορογιάννης Ε, Αγορογιάννης Γ, Παπαδημητρίου Α, Χατζηγεωργίου Γ. Πρωτεϊνική αναδίπλωση σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004; 30:215-24.

2. Dehmelt L, Halpain S. Η οικογένεια MAP2/Tau των πρωτεϊνών που σχετίζονται με μικροσωληνίσκους. Genome Biol. 2005; 6:1–10.

3. Terwel D, Dewachter I, Van Leuven F. Αξονική μεταφορά, πρωτεΐνη tau και νευροεκφυλισμός στη νόσο του Alzheimer. Neuro ΜοΙ Med. 2002; 2:151-65.

4. Sonawane SK, Chinnathambi S. Πριόν-όπως διάδοση του μετα-μεταφραστικά τροποποιημένου tau στη νόσο του Alzheimer: μια υπόθεση. J Mol Neurosci. 2018; 65:480–90.

5. Gorantla NV, Chinnathambi S. Tau πρωτεΐνη που συλλέγεται από μοριακούς συνοδούς κατά τη διάρκεια της νόσου του Alzheimer. J Mol Neurosci. 2018; 66:356–68.

6. Gorantla NV, Chinnathambi S. Αυτοφαγικά μονοπάτια για την εκκαθάριση των συσσωματωμάτων ταυ στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Cell ΜοΙ Neurobiol. 2020; 8:1–7.

7. Ellmer D, Brehs Μ, Haj-Yahya M, Lashuel ΗΑ, Becker CF. Μεμονωμένες μεταμεταφραστικές τροποποιήσεις στους κεντρικούς τομείς επανάληψης του Tau4 επηρεάζουν τη συσσώρευση και τη δέσμευσή του με τουμπουλίνη. Angew Chem Int Ed. 2019; 58:1616–20.

8. Ercan-Herbst E, Ehrig J, Schöndorf DC, Behrendt A, Klaus B, Ramos BG, Oriol NP, Weber C, Ehrnhoefer DE. Μια υπογραφή μετα-μεταφραστικής τροποποίησης ορίζει τις αλλαγές στο διαλυτό tau που συσχετίζονται με τον ολιγομερισμό στον εγκέφαλο της νόσου Alzheimer σε πρώιμο στάδιο. Acta Neuropathol Commun. 2019; 7:1–19.

9. Martin L, Latypova X, Terro F. Μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις της πρωτεΐνης tau: επιπτώσεις για τη νόσο του Alzheimer. Neurochem Int. 2011; 58:458-71.

10. Alonso ADC, Grundke-Iqbal I, Iqbal Κ. Η νόσος του Alzheimer υπερφωσφορυλιωμένη ταυ απομονώνει την κανονική ταυ σε κουβάρια νηματίων και αποσυναρμολογεί μικροσωληνίσκους. Nat Med. 1996; 2:783-7.

11. Johnson GV, Stoothof WH. Φωσφορυλίωση Tau στη λειτουργία και δυσλειτουργία των νευρωνικών κυττάρων. J Cell Sci. 2004; 117:5721-9.

12. Brandt R, Trushina NI, Bakota L, Mulkidjanian AY. Η εξέλιξη της φωσφορυλίωσης ταυ και οι αλληλεπιδράσεις. Μπροστινοί Γηράνοντες Νευροσκοί. 2019; 11:256.

13. Yu Y, Run X, Liang Z, Li Y, Liu F, Liu Y, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX. Αναπτυξιακή ρύθμιση της φωσφορυλίωσης ταυ, των κινασών ταυ και των φωσφατάσεων ταυ. J Neurochem. 2009; 108:1480–94.

14. Neddens J, Temmel M, Flunkert S, Kerschbaumer B, Hoeller C, Loefer T, Niederkofer V, Daum G, Attems J, Hutter-Paier Β. Φωσφορυλίωση διαφορετικών θέσεων tau κατά την εξέλιξη της νόσου Alzheimer. Acta Neuropathol Commun. 2018; 6:52.

15. Šimić G, Babić Leko M, Wray S, Harrington C, Delalle I, Jovanov-Milošević N, Bažadona D, Buée L, De Silva R, Di Giovanni G. Tau πρωτεϊνική υπερφωσφορυλίωση και συσσώρευση στη νόσο του Alzheimer και άλλες ταυοπάθειες, πιθανές νευροπροστατευτικές στρατηγικές. Βιομόρια. 2016; 6:6.

16. Ishiguro K, Sato K, Takamatsu M, Park J, Uchida T, Imahori K. Ανάλυση φωσφορυλίωσης του tau με αντισώματα ειδικά για θέσεις φωσφορυλίωσης. Neurosci Lett. 1995; 202:81-4.

17. Goedert M, Jakes R, Crowther R, Cohen P, Vanmechelen E, Vandermeeren M, Cras P. Χαρτογράφηση επίτοπων μονοκλωνικών αντισωμάτων στα ζευγαρωμένα ελικοειδή νήματα της νόσου του Alzheimer: ταυτοποίηση θέσεων φωσφορυλίωσης στην πρωτεΐνη tau. Biochem J. 1994; 301:871-7.

18. O'Neill C., Anderton B., Anderton BH, Betts J., Blackstock WP, Brion J.-P., Chapman S., Connell J., Dayanandan R., Gallo J.-M. Στο Biochemical Society Symposia, τομ. 67. Portland Press; 2001. σ. 73–80.

19. Wagner U, Utton M, Gallo JM, Miller C. Η κυτταρική φωσφορυλίωση του ταυ από το GSK-3 βήτα επηρεάζει τη δέσμευση του ταυ στους μικροσωληνίσκους και την οργάνωση μικροσωληνίσκων. J Cell Sci. 1996; 109:1537-43.

20. Gong CX, Lidsky T, Wegiel J, Zuck L, Grundke-Iqbal I, Iqbal Κ. Η φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους ρυθμίζεται από την πρωτεϊνική φωσφατάση 2Α σε επιπτώσεις στον εγκέφαλο θηλαστικών για νευροϊνιδιακό εκφυλισμό στη νόσο του Alzheimer. J Biol Chem. 2000; 275:5535-44.

21. Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Gong CX. Συμβολή των πρωτεϊνικών φωσφατάσης PP1, PP2A, PP2B και PP5 στη ρύθμιση της φωσφορυλίωσης ταυ. Eur J Neurosci. 2005; 22:1942–50.

22. Balmik AA, Sonawane SK, Chinnathambi S. Modulation of actin network and tau phosphorylation by HDAC6 ZnF UBP domain. BioRxiv, 702571; 2019.

23. Chen S, Li B, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. I PP2A 1 επηρεάζει τη φωσφορυλίωση Tau μέσω σύνδεσης με την καταλυτική υπομονάδα της πρωτεϊνικής φωσφατάσης 2Α. J Biol Chem. 2008; 283:10513-21.

24. Funk KE, Thomas SN, Schafer KN, Cooper GL, Liao Z, Clark DJ, Yang AJ, Kuret J. Η μεθυλίωση της λυσίνης είναι μια ενδογενής μετα-μεταφραστική τροποποίηση της πρωτεΐνης tau στον ανθρώπινο εγκέφαλο και ένας ρυθμιστής της τάσης συσσωμάτωσης. Biochem J. 2014; 462:77-88.

25. Thomas SN, Funk KE, Wan Y, Liao Z, Davies P, Kuret J, Yang AJ. Διπλή τροποποίηση της πρωτεΐνης PHF-tau της νόσου του Alzheimer με μεθυλίωση λυσίνης και ουβικιτυλίωση: μια προσέγγιση φασματομετρίας μάζας. Acta Neuropathol. 2012; 123:105–17.

26. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Sontag JM, Diaz-Arrastia R, Ogris E, Dayal S, Lentz SR, Arning E, Bottiglieri T. Η πρωτεϊνική φωσφατάση 2Α μεθυλτρανσφεράση συνδέει το μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης με τη ρύθμιση της πρόδρομης πρωτεΐνης ταυ και αμυλοειδούς. J Neurosci. 2007; 27:2751-9.

27. Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y. Η ομοκυστεΐνη αυξάνει τη φωσφορυλίωση tau, την περικοπή και τον ολιγομερισμό. Int J Mol Sci. 2018; 19:891.

28. Bryant JC, Westphal RS, Wadzinski BE. Το μεθυλιωμένο υπόλειμμα C-τερματικής λευκίνης της καταλυτικής υπομονάδας PP2A είναι σημαντικό για τη δέσμευση της ρυθμιστικής υπομονάδας Β. Biochem J. 1999; 339:241-6.

29. Wang Y, Yang R, Gu J, Yin X, Jin N, Xie S, Wang Y, Chang H, Qian W, Shi J. Διασταυρούμενη συζήτηση μεταξύ των οδών PI3K-AKT-GSK-3 και PP2A καθορίζει υπερφωσφορυλίωση ταυ. Neurobiol Aging. 2015; 36:188–200.

30. Qian W, Shi J, Yin X, Iqbal K, Grundke-Iqbal I, Gong CX, Liu F. Το PP2A ρυθμίζει τη φωσφορυλίωση tau άμεσα και επίσης έμμεσα μέσω ενεργοποίησης GSK-3. J Alzheimers Dis. 2010; 19:1221–9.

31. Copeland RA, Solomon ME, Richon VM. Οι πρωτεϊνικές μεθυλοτρανσφεράσες ως κατηγορία στόχος για την ανακάλυψη φαρμάκων. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8:724–32.

32. Dillon SC, Zhang X, Trievel RC, Cheng X. Η υπεροικογένεια πρωτεΐνης τομέα SET: μεθυλτρανσφεράσες πρωτεΐνης λυσίνης. Genome Biol. 2005; 6:227.

33. Qian C, Zhou MM. Μεθυλοτρανσφεράσες λυσίνης πρωτεϊνικής περιοχής SET: δομή, ειδικότητα και κατάλυση. Cell Mol Life Sci CMLS. 2006; 63: 2755-63.

34. Μάλλον Ρ, Dhayalan Α, Murakami Μ, Zhang X, Tamas R, Jurkowska R, Komatsu Υ, Shinkai Υ, Cheng X, Jeltsch Α. Η πρωτεϊνική μεθυλτρανσφεράση της λυσίνης G9a δρα σε στόχους που δεν είναι ιστόνης. Nat Chem Biol. 2008; 4:344–6.

35. Tamas R. Διερεύνηση πρωτεϊνών που είναι υπεύθυνες για την καθιέρωση και την αναγνώριση σημαντικών τροποποιήσεων της λυσίνης. 2014.

36. Gong CX, Liu F, Grundke-Iqbal I, Iqbal Κ. Μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις της πρωτεΐνης tau στη νόσο του Alzheimer. J Neural Transm. 2005; 112:813-38.

37. Kontaxi C, Piccardo P, Gill AC. Κατευθυνόμενες από λυσίνη μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις της πρωτεΐνης tau στη νόσο του Αλτσχάιμερ και τις σχετικές ταυοπάθειες. Εμπρός Mol Biosci. 2017; 4:56.

38. Min SW, Chen X, Tracy TE, Li Y, Zhou Y, Wang C, Shirakawa K, Minami SS, Defensor E, Mok SA. Ο κρίσιμος ρόλος της ακετυλίωσης στον νευροεκφυλισμό που προκαλείται από ταυ και στα γνωστικά ελλείμματα. Nat Med. 2015; 21:1154–62.

39. Min SW, Cho SH, Zhou Y, Schroeder S, Haroutunian V, Seeley WW, Huang EJ, Shen Y, Masliah E, Mukherjee C. Η ακετυλίωση του tau αναστέλλει την αποδόμησή του και συμβάλλει στην ταυοπάθεια. Νευρώνας. 2010; 67:953-66.

40. Bichmann M, Oriol NP, Ercan-Herbst E, Schöndorf DC, Ramos BG, Schwaerzler V, Haberkant P, Gasparini L, Ehrnhoefer DE. Η μονομεθυλίωση λυσίνης με τη μεσολάβηση SETD είναι άφθονη σε μη υπερφωσφορυλιωμένο πυρηνικό Tau. bioRxiv; 2020.

41. Morris Μ, Knudsen GM, Maeda S, Trinidad JC, Ioanoviciu Α, Burlingame AL, Mucke L. Tau μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις σε διαγονιδιακούς ποντικούς πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς άγριου τύπου και ανθρώπου. Nat Neurosci. 2015; 18:1183–9.

42. Brandt R, Léger J, Lee G. Αλληλεπίδραση tau με τη νευρική πλασματική μεμβράνη που προκαλείται από την περιοχή προβολής του αμινοτελικού άκρου. J Cell ΒίοΙ. 1995; 131:1327-40.

43. Sultan A, Nesslany F, Violet M, Bégard S, Loyens A, Talahari S, Mansuroglu Z, Marzin D, Sergeant N, Humez S. Nuclear tau, βασικός παράγοντας στην προστασία του νευρωνικού DNA. J Biol Chem. 2011; 286:4566-75.

44. Park SY, Ferreira A. Η δημιουργία ενός νευροτοξικού θραύσματος 17 kDa: ένας εναλλακτικός μηχανισμός με τον οποίο το tau προκαλεί νευροεκφυλισμό που προκαλείται από αμυλοειδές. J Neurosci. 2005; 25:5365-75.

45. Amadoro G, Ciotti ΜΤ, Costanzi Μ, Cestari V, Calissano Ρ, Canu Ν. Ο υποδοχέας NMDA μεσολαβεί σε νευροτοξικότητα που προκαλείται από ταυ από την ενεργοποίηση καλπαΐνης και ERK/MAPK. Proc Natl Acad Sci. 2006; 103:2892-7.

46. ​​Reinecke JB, DeVos SL, McGrath JP, Shepard AM, Goncharov DK, Tait DN, Fleming SR, Vincent MP, Steinhilb ML. Εμπλοκή της καλπαΐνης στην τοξικότητα που προκαλείται από ταυ in vivo. PLoS ONE. 2011; 6: e23865.

47. Neal M, Richardson JR. Επιγενετική ρύθμιση της λειτουργίας των αστροκυττάρων σε νευροφλεγμονή και νευροεκφυλισμό. Biochimica et Biophysica Acta ΜοΙ Basis Dis. 2018; 1864: 432-43.

48. Mastroeni D, Grover A, Delvaux E, Whiteside C, Coleman PD, Rogers J. Επιγενετικές αλλαγές στη νόσο του Alzheimer: μειώσεις στη μεθυλίωση του DNA. Neurobiol Aging. 2010; 31:2025–37.

49. Mastroeni D, McKee A, Grover A, Rogers J, Coleman PD. Επιγενετικές διαφορές σε νευρώνες του φλοιού από ένα ζεύγος μονοζυγωτικών διδύμων ασύμφωνων για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. PLoS ONE. 2009; 4: e6617.

50. Tulloch J, Leong L, Thomson Z, Chen S, Lee EG, Keene CD, Millard SP, Yu CE. Επιγενετικές αλλαγές APOE ειδικές για γλοία στον εγκέφαλο της νόσου του Alzheimer. Brain Res. 2018;1698:179–86.

51. Cheray M, Joseph B. Η επιγενετική ελέγχου της πλαστικότητας της μικρογλοίας. Νευροσκοί μπροστινού κυττάρου. 2018; 12:243.

52. Das R, Chinnathambi S. Microglial priming παρουσίασης αντιγόνου και προσαρμοστικής διέγερσης στη νόσο του Alzheimer. Cell ΜοΙ Life Sci. 2019; 6:1–14.

53. Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K, Tsuchida T, Ohtomo R. Η ανάλυση μεθυλώματος ειδικού νευρώνα αποκαλύπτει την επιγενετική ρύθμιση και τη σχετιζόμενη με ταυ δυσλειτουργία του BRCA1 στο Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ. Proc Natl Acad Sci. 2017; 114: E9645–54.

54. Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M. Επιγενετικοί μηχανισμοί σε νευρολογικές ασθένειες: γονίδια, σύνδρομα και θεραπείες. Lancet Neurol. 2009; 8:1056–72.

55. Jakovcevski M, Akbarian S. Επιγενετικοί μηχανισμοί στη νευρολογική νόσο. Nat Med. 2012; 18:1194–204.

56. Holliday R. Μεθυλίωση DNA και επιγενετικοί μηχανισμοί. Cell Biophys. 1989; 15:15-20.

57. Fuks F. Μεθυλίωση DNA και τροποποιήσεις ιστόνης: συνεργασία για τη σίγαση των γονιδίων. Curr Opin Genet Dev. 2005; 15:490-5.

58. Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP. Τα ορφανά νησιά CpG εντοπίζουν πολυάριθμους διατηρημένους προαγωγείς στο γονιδίωμα των θηλαστικών. PLoS Genet. 2010; 6: e1001134.

59. Murakami K, Kojima T, Sakaki Y. Αξιολόγηση συστάδων θέσεων δέσμευσης παραγόντων μεταγραφής σχετικά με τον ανθρώπινο υποκινητή, τις νησίδες CpG και την έκφραση γονιδίου. BMC Genom. 2004; 5:16.

60. Liu Y, Wang M, Marcora EM, Zhang B, Goate AM. Υπερμεθυλίωση του DNA προαγωγέα - επιπτώσεις για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Neurosci Lett. 2019;711:134403.

61. Bradley-Whitman M, Lovell M. Επιγενετικές αλλαγές στην εξέλιξη της νόσου του Alzheimer. Mech Aging Dev. 2013; 134:486–95.

62. Fu Y, He C. Τροποποιήσεις νουκλεϊκού οξέος με επιγενετική σημασία. Curr Opin Chem Biol. 2012; 16:516–24.

63. Kriaucionis S, Bird A. DNA methylation and Rett syndrome. Hum Mol Genet. 2003; 12: R221-7.

64. Woodcock D, Crowther P, Diver W. Η πλειοψηφία των μεθυλιωμένων δεοξυκυτιδινών στο ανθρώπινο DNA δεν βρίσκονται στο δινουκλεοτίδιο CpG. Biochem Biophys Res Commun. 1987; 145:888-94.

65. Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T. Γονιδιωματική κατανομή και παραλλαγή μεταξύ δειγμάτων μεθυλίωσης χωρίς CpG μεταξύ των τύπων ανθρώπινων κυττάρων. PLoS Genet. 2011; 7: e1002389.

66. Robertson KD. Μεθυλίωση DNA και ανθρώπινη ασθένεια. Nat Rev Genet. 2005; 6:597-610.

67. Moore LD, Le T, Fan G. Η μεθυλίωση του DNA και η βασική του λειτουργία. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2013; 38:23–38.

68. Al-Mahdawi S, Virmouni SA, Pook MA. Επιγενετικοί βιοδείκτες και διαγνωστικά. Άμστερνταμ: Elsevier; 2016. Σελ. 401–15.

69. Fedotova EY, Illarioshkin S. Μεθυλίωση DNA σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Russ J Genet. 2019; 55:271–7.

70. Bakulski KM, Dolinoy DC, Sartor MA, Paulson HL, Konen JR, Lieberman AP, Albin RL, Hu H, Rozek LS. Διαφορές μεθυλίωσης DNA σε ολόκληρο το γονιδίωμα μεταξύ της όψιμης έναρξης της νόσου του Alzheimer και των γνωστικά φυσιολογικών ελέγχων στον ανθρώπινο μετωπιαίο φλοιό. J Alzheimers Dis. 2012; 29:571–88.

71. Rao J, Keleshian V, Klein S, Rapoport S. Επιγενετικές τροποποιήσεις στον μετωπιαίο φλοιό από ασθενείς με νόσο Alzheimer και διπολική διαταραχή. Μεταφραστική Ψυχιατρική. 2012; 2: e132.

72. Coppieters N, Dragunow M. Epigenetics in Alzheimer's disease: a focus on DNA modifications. Curr Pharm Des. 2011; 17:3398-412.

73. Li P, Marshall L, Oh G, Jakubowski JL, Groot D, He Y, Wang T, Petronis A, Labrie V. Η επιγενετική δυσρύθμιση των ενισχυτών στους νευρώνες σχετίζεται με την παθολογία της νόσου του Alzheimer και τα γνωστικά συμπτώματα. Nat Commun. 2019; 10:1–14.

74. Pogribny IP, Beland FA. Η υπομεθυλίωση του DNA στην προέλευση και την παθογένεια των ανθρώπινων ασθενειών. Cell ΜοΙ Life Sci. 2009; 66:2249-61.

75. Fan G, Beard C, Chen RZ, Csankovszki G, Sun Y, Siniaia M, Biniszkiewicz D, Bates B, Lee PP, Kühn R. Η υπομεθυλίωση του DNA διαταράσσει τη λειτουργία και την επιβίωση των νευρώνων του ΚΝΣ σε μεταγεννητικά ζώα. J Neurosci. 2001; 21:788-97.

76. her N, McKenzie C, Garrett R, Baker M, Fox N, Isaacs GD. Το αμυλοειδές- αλλάζει την κατάσταση μεθυλίωσης του DNA των γονιδίων της μοίρας των κυττάρων σε ένα μοντέλο της νόσου του Αλτσχάιμερ. J Alzheimers Dis. 2014; 38:831-44.

77. Kandalepas PC, Sadleir KR, Eimer WA, Zhao J, Nicholson DA, Vassar R. Η σεκρετάση Alzheimer BACE1 εντοπίζεται σε φυσιολογικά προσυναπτικά τερματικά και σε δυστροφικά προσυναπτικά τερματικά που περιβάλλουν τις αμυλοειδείς πλάκες. Acta Neuropathol. 2013; 126:329–52.

78. Fischer Α, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin Μ, Tsai LH. Η ανάκτηση της μάθησης και της μνήμης σχετίζεται με την αναδιαμόρφωση της χρωματίνης. Φύση. 2007;447:178–82.

79. McShea A, Lee HG, Petersen RB, Casadesus G, Vincent I, Linford NJ, Funk JO, Shapiro RA, Smith MA. Η επανείσοδος στον νευρωνικό κυτταρικό κύκλο μεσολαβεί στις αλλαγές τύπου της νόσου του Αλτσχάιμερ. Biochimica et Biophysica Acta ΜοΙ Basis Dis. 2007; 1772:467-72.

80. Lee KY, Clark AW, Rosales JL, Chapman K, Fung T, Johnston RN. Αυξημένη νευρωνική δραστηριότητα όπως η Cdc2-κινάση στον εγκέφαλο της νόσου του Αλτσχάιμερ. Neurosci Res. 1999; 34:21-9.

81. Sanchez-Mut JV, Heyn H, Vidal E, Moran S, Sayols S, Delgado-Morales R, Schultz MD, Ansoleaga B, Garcia-Esparcia P, Pons-Espinal M. Τα μεθυλώματα του ανθρώπινου DNA των νευροεκφυλιστικών ασθενειών εμφανίζουν κοινά επιγονιδιωματικά πρότυπα . Μεταφραστική Ψυχιατρική. 2016; 6:e718–e718.

82. Lu H, Liu X, Deng Y, Qing H. Μεθυλίωση DNA, ένα χέρι πίσω από νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Μπροστινοί Γηράνοντες Νευροσκοί. 2013; 5:85.

83. Wen KX, Milic J, El-Khodor B, Dhana K, Nano J, Pulido T, Kraja B, Zaciragic A, Bramer WM, Troup J. The role of DNA methylation and histone modifications in neurodegenerative disease: a systematic review. PLoS ONE. 2016;11:e0167201.

84. Sanchez-Mut JV, Aso E, Panayotis N, Lott I, Dierssen M, Rabano A, Urdinguio RG, Fernandez AF, Astudillo A, Martin-Subero JI. Ο χάρτης μεθυλίωσης DNA του εγκεφάλου ποντικού και ανθρώπου εντοπίζει γονίδια στόχους στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Εγκέφαλος. 2013; 136:3018–27.

85. Bollati V, Galimberti D, Pergola L, Dalla Valle E, Barretta F, Cortini F, Scarpini E, Bertazzi P, Baccarelli Α. Μεθυλίωση DNA σε επαναλαμβανόμενα στοιχεία και νόσος Alzheimer. Brain Behav Immun. 2011; 25:1078–83.

86. Goldbaum O, Richter C. Η νευροβιολογία του πρωτεολυτικού στρες της νόσου προκαλεί επαγωγή πρωτεϊνών θερμικού σοκ, ουβικιτίνη tau και στρατολόγηση ουβικιτίνης σε ταυ-θετικά συσσωματώματα σε ολιγοδενδροκύτταρα σε καλλιέργεια. 2004.

87. Kosik KS, Shimura Η. Φωσφορυλιωμένη ταυ και οι νευροεκφυλιστικές βλεφαρίδες. Biochimica et Biophysica Acta ΜοΙ Basis Dis. 2005; 1739:298-310.

88. Arnaud L, Robakis NK, Figueiredo-Pereira ME. Μπορεί να χρειαστούν φλεγμονή, φωσφορυλίωση και ουβικουϊτινοποίηση για να «μπλέξουμε» στη νόσο του Αλτσχάιμερ. Neurodegener Dis. 2006; 3:313-9.

89. Bancher C, Brunner C, Lassmann H, Budka H, ​​Jellinger K, Wiche G, Seitelberger F, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Wisniewski Η. Η συσσώρευση ανώμαλα φωσφορυλιωμένου τ προηγείται του σχηματισμού νευροϊνιδιακών μπερδέματος στη νόσο του Alzhe. Brain Res. 1989; 477:90-9.

90. Bancher C, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Fried V, Smith Η, Wisniewski Η. Η μη φυσιολογική φωσφορυλίωση του tau προηγείται της ουβικουϊτινοποίησης στη νευροϊνιδική παθολογία της νόσου του Alzheimer. Brain Res. 1991; 539:11-8.

91. Yang XJ, Seto E. Ακετυλίωση λυσίνης: κωδικοποιημένη συνομιλία με άλλες μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις. ΜοΙ Cell. 2008; 31:449-61.

92. Cook C, Carlomagno Y, Gendron TF, Dunmore J, Schefel K, Stetler C, Davis M, Dickson D, Jarpe M, DeTure M. Η ακετυλίωση των μοτίβων KXGS σε tau είναι ένας κρίσιμος καθοριστικός παράγοντας στη διαμόρφωση της συσσωμάτωσης και της κάθαρσης tau . Hum Mol Genet. 2014; 23:104–16.

93. Dorval V, Fraser PE. Τροποποίηση μικρού τροποποιητή τύπου ουμπικιτίνης (SUMO) των φυσικώς ξεδιπλωμένων πρωτεϊνών tau και -συνουκλεΐνης. J Biol Chem. 2006; 281:9919-24.

94. Luo HB, Xia YY, Shu XJ, Liu ZC, Feng Y, Liu XH, Yu G, Yin G, Xiong YS, Zeng K. Η SUMOylation στο K340 αναστέλλει την αποικοδόμηση tau μέσω της απορύθμισης της φωσφορυλίωσης και της ουβικουϊτινοποίησης. Proc Natl Acad Sci. 2014; 111:16586–91.

95. Finkelstein JD. Μεταβολικές ρυθμιστικές ιδιότητες της S-αδενοσυλμεθειονίνης και της S-αδενοσυλομοκυστεΐνης. Clin Chem Lab Med. 2007; 45:1694–9.

96. Loenen W. Portland Press Ltd., 2006.

97. Obeid R, Herrmann W. Homocysteine ​​and lipids: S-adenosyl methionine as a key intermediate. FEBS Lett. 2009; 583:1215–25.

98. Joseph J, Loscalzo J. Methoxistasis: integrating the roles of homocysteine ​​and folic acid in cardiovascular pathobiology. ΘΡΕΠΤΙΚΕΣ ουσιες. 2013; 5:3235–56.

99. Williams KT, Schalinske KL. Νέες γνώσεις για τη ρύθμιση της μεθυλομάδας και του μεταβολισμού της ομοκυστεΐνης. J Nutr. 2007; 137:311-4.

100. Bottiglieri Τ, Hyland Κ, Reynolds EH. Η κλινική δυνατότητα της αδεμετιονίνης (S-αδενοσυλμεθειονίνη) σε νευρολογικές διαταραχές. Φάρμακα. 1994;48:137-52.

101. Vaillant I, Paszkowski J. Ρόλος ιστόνης και μεθυλίωσης DNA στη ρύθμιση γονιδίων. Curr Opin Plant Biol. 2007; 10:528-33.

102. Razin A, Cedar H. DNA methylation and gene expression. Microbiol ΜοΙ Biol Rev. 1991, 55:451-8.

103. Μίλερ ΑΛ. Η μεθυλίωση, ο νευροδιαβιβαστής και οι αντιοξειδωτικές συνδέσεις μεταξύ φυλλικού οξέος και κατάθλιψης. Alternative Med Rev. 2008;13:3.

104. Rosengarten H, Friedhof AJ. Ανασκόπηση πρόσφατων μελετών για τη βιοσύνθεση και την απέκκριση παραισθησιογόνων που σχηματίζονται από μεθυλίωση νευροδιαβιβαστών ή σχετικών ουσιών. Schizophr Bull. 1976; 2:90.

105. Hirata F, Axelrod J. Μεθυλίωση φωσφολιπιδίου και μετάδοση βιολογικού σήματος. Επιστήμη. 1980; 209:1082-90.

106. Pascale R, Pirisi L, Daino L, Zanetti S, Satta A, Bartoli E, Feo F. Ρόλος μεθυλίωσης φωσφατιδυλαιθανολαμίνης στη σύνθεση της φωσφατιδυλοχολίνης από ηπατοκύτταρα που απομονώθηκαν από αρουραίους με έλλειψη χολίνης. FEBS Lett. 1982; 145:293-7.

107. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Βιολογική μεθυλίωση της βασικής πρωτεΐνης της μυελίνης: ενζυμολογία και βιολογική σημασία. Int J Biochem Cell Biol. 1997; 29:743-51.

108. Zarazúa S, Ríos R, Delgado JM, Santoyo ME, Ortiz-Pérez D, JiménezCapdeville ME. Μειωμένη μεθυλίωση αργινίνης και μεταβολές της μυελίνης σε αρουραίους που εκτέθηκαν σε αρσενικό. Νευροτοξικολογία. 2010; 31:94–100.

109. Planel E, Yasutake K, Fujita SC, Ishiguro K. Η αναστολή της πρωτεϊνικής φωσφατάσης 2Α παρακάμπτει την αναστολή της κινάσης της πρωτεΐνης ταυ Ι/συνθάσης γλυκογόνου 3 και της εξαρτώμενης από κυκλίνη κινάσης 5 και έχει ως αποτέλεσμα την υπερφωσφορυλίωση της ταυ στον αστέρα ιππόκαμπο. J Biol Chem. 2001; 276:34298-306.

110. Vafai SB, Stock JB. Μεθυλίωση πρωτεϊνικής φωσφατάσης 2Α: σύνδεση μεταξύ της αυξημένης ομοκυστεΐνης του πλάσματος και της νόσου του Alzheimer. FEBS Lett. 2002; 518:1-4.

111. Janssens V, Goris J. Protein phosphatase 2A: μια εξαιρετικά ρυθμισμένη οικογένεια φωσφατάσης σερίνης/θρεονίνης που εμπλέκεται στην κυτταρική ανάπτυξη και σηματοδότηση. Biochem J. 2001; 353:417-39.

112. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, Brandt R, Kamibayashi C, Kuret J, White CL, Mumby MC, Bloom GS. Μοριακές αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνικής φωσφατάσης 2Α, tau και μικροσωληνίσκων Επιπτώσεις για τη ρύθμιση της φωσφορυλίωσης ταυ και την ανάπτυξη ταυοπαθειών. J Biol Chem. 1999; 274:25490-8.

113. Tolstykh T, Lee J, Vafai S, Stock JB. Η καρβοξυλική μεθυλίωση ρυθμίζει τη φωσφοπρωτεϊνική φωσφατάση 2Α ελέγχοντας τη σύνδεση των ρυθμιστικών Β υπομονάδων. EMBO J. 2000; 19:5682-91.

114. De La Haba G, Cantoni G. The enzymatic synthesis of S-adenosylL-homocysteine ​​from adenosine and homocysteine. J Biol Chem. 1959; 234:603-8.

115. Yi P, Melnyk S, Pogribna M, Pogribny IP, Hine RJ, James SJ. Αύξηση της ομοκυστεΐνης του πλάσματος που σχετίζεται με παράλληλες αυξήσεις της S-αδενοσυλομοκυστεΐνης πλάσματος και της υπομεθυλίωσης του DNA των λεμφοκυττάρων. J Biol Chem. 2000; 275:29318-23.

116. Tchantchou F, Graves M, Ortiz D, Chan A, Rogers E, Shea T. S-adenosyl methionine: μια σύνδεση μεταξύ διατροφικών και γενετικών παραγόντων κινδύνου για νευροεκφυλισμό στη νόσο του Alzheimer. J Nutr Υγεία Γήρανση. 2006; 10:541.

117. Bottiglieri Τ. Φολικό οξύ, βιταμίνη Β12 και S-αδενοσυλμεθειονίνη. Ψυχιατρική κλινική. 2013; 36:1–13.

118. Sreckovic B, Sreckovic VD, Soldatovic I, Colak E, Sumarac-Dumanovic M, Janeski H, Janeski N, Gacic J, Mrdovic I. Η ομοκυστεΐνη είναι δείκτης για το μεταβολικό σύνδρομο και την αθηροσκλήρωση. Diabetes Metab Syndr. 2017; 11:179–82.

119. Schalinske KL, Smazal AL. Ανισορροπία ομοκυστεΐνης: παθολογικός μεταβολικός δείκτης. Adv Nutr. 2012; 3:755–62.

120. Chaava M, Tsh B, Tsh S. Ομοκυστεΐνη ως δείκτης κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Γεωργιανά Med News. 2005; 5:65-70.

121. Obeid R, Herrmann W. Μηχανισμοί νευροτοξικότητας ομοκυστεΐνης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες με ειδική αναφορά στην άνοια. FEBS Lett. 2006; 580:2994-3005.

122. Herrmann W, Obeid R. Ομοκυστεΐνη: ένας βιοδείκτης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Clin Chem Lab Med. 2011; 49:435-41.

123. Lehmann M, Gottfried C, Regland B. Προσδιορισμός γνωστικής έκπτωσης στους ηλικιωμένους: η ομοκυστεΐνη είναι ένας πρώιμος δείκτης. Dement Geriatr Cogn Disord. 1999; 10:12.

124. Moretti R, Caruso P. Ο αμφιλεγόμενος ρόλος της ομοκυστεΐνης στη νευρολογία: από τα εργαστήρια στην κλινική πρακτική. Int J Mol Sci. 2019; 20:231.

125. Hofman M. Υπόθεση: η υπερομοκυστεϊναιμία είναι δείκτης του οξειδωτικού στρες. Med Υποθέσεις. 2011; 77:1088–93.

126. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Η ομοκυστεΐνη βλάπτει την οδό συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου: ρόλος της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης. Κυκλοφορία. 2001; 104:2569-75.

127. Morris MS. Ομοκυστεΐνη και νόσος Αλτσχάιμερ. Lancet Neurol. 2003; 2:425-8.

128. Leulliot N, Quevillon-Cheruel S, Sorel I, de La Sierra-Gallay IL, Collinet B, Graille M, Blondeau K, Bettache N, Poupon A, Janin J. Structure of protein phosphatase methyltransferase 1 (PPM1), a leucine καρβοξυλομεθυλοτρανσφεράση που εμπλέκεται στη ρύθμιση της δραστηριότητας της πρωτεϊνικής φωσφατάσης 2Α. J Biol Chem. 2004; 279:8351-8.

129. Wang JZ, Gong CX, Zaidi T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Αποφωσφορυλίωση ζευγαρωμένων ελικοειδών νημάτων Alzheimer από πρωτεϊνική φωσφατάση-2Α και- 2Β. J Biol Chem. 1995; 270:4854-60.

130. Kruman II, Kumaravel Τ, Lohani Α, Pedersen WA, Cutler RG, Kruman Y, Haughey Ν, Lee J, Evans Μ, Mattson MP. Η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος και η ομοκυστεΐνη επηρεάζουν την επιδιόρθωση του DNA στους νευρώνες του ιππόκαμπου και τους ευαισθητοποιούν στην τοξικότητα του αμυλοειδούς σε πειραματικά μοντέλα της νόσου του Αλτσχάιμερ. J Neurosci. 2002; 22:1752-62.

131. Ξύλο IC. Η συμβολή και η θεραπευτική δυνατότητα των επιγενετικών τροποποιήσεων στη νόσο του Alzheimer. Μπροστινοί Νευροσκοί. 2018; 12:649.

132. Wang Z, Yang D, Zhang X, Li T, Li J, Tang Y, Le W. Προκαλούμενη από υποξία προς τα κάτω ρύθμιση της νεπριλυσίνης με τροποποίηση ιστόνης σε πρωτογενείς φλοιώδεις και ιπποκάμπους νευρώνες ποντικού. PLoS ONE. 2011; 6: e19229.

133. Kubicek S, O'Sullivan RJ, August EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JA, Homon CA. Αναστροφή του H3K9me2 από έναν αναστολέα μικρού μορίου για τη μεθυλοτρανσφεράση ιστόνης G9a. ΜοΙ Cell. 2007; 25:473-81.

134. Sharma M, Dierkes T, Sajikumar S. Η επιγενετική ρύθμιση από το σύμπλεγμα G9a/GLP βελτιώνει τα επαγόμενα από αμυλοειδές βήτα 1-42 ελλείμματα στη μακροπρόθεσμη πλαστικότητα και τη συναπτική σήμανση/σύλληψη στους πυραμιδικούς νευρώνες του ιππόκαμπου. Κύτταρο γήρανσης. 2017; 16:1062–72.

135. Neja Α.Ε. Τοποειδική απομεθυλίωση DNA ως πιθανός στόχος για επιγενετική θεραπεία καρκίνου. Epigenetics Insights. 2020; 13:2516865720964808.

136. Morrison LD, Smith DD, Kish SJ. Τα επίπεδα S-αδενοσυλομεθειονίνης του εγκεφάλου μειώνονται σημαντικά στη νόσο του Αλτσχάιμερ. J Neurochem. 1996; 67:1328-31.

137. Linnebank M, Popp J, Smulders Y, Smith D, Semmler A, Farkas M, Kulic L, Cvetanovska G, Blom H, Stofel-Wagner B. Η S-αδενοσυλομεθειονίνη είναι μειωμένη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με νόσο Alzheimer. Neurodegener Dis. 2010; 7:373-8.

138. Fuso A, Nicolia V, Cavallaro RA, Ricceri L, D'Anselmi F, Coluccia P, Calamandrei G, Scarpa S. Η στέρηση της βιταμίνης Β προκαλεί υπερομοκυστεϊναιμία και S-αδενοσυλομοκυστεΐνη του εγκεφάλου, εξαντλεί την S-αδενοσυλομεθειονίνη του εγκεφάλου και την ενίσχυση της PS1, Έκφραση BACE και εναπόθεση αμυλοειδούς σε ποντίκια. ΜοΙ Cell Neurosci. 2008; 37:731-46.

139. Cavallaro RA, Nicolia V, Fiorenza MT, Scarpa S, Fuso A. Η S-Αδενοσυλομεθειονίνη και η υπεροξειδική δισμουτάση 1 εξουδετερώνουν συνεργικά την εξέλιξη της νόσου του Alzheimer σε ποντίκια TgCRND8. Αντιοξειδωτικά. 2017; 6:76.

140. Shea TB, Chan A. S-adenosyl methionine: ένας φυσικός θεραπευτικός παράγοντας αποτελεσματικός ενάντια σε πολλαπλά χαρακτηριστικά και παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη νόσο του Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2008; 13:67–70.

141. Lee S, Lemere CA, Frost JL, Shea TB. Το συμπλήρωμα διατροφής με S-αδενοσυλομεθειονίνη καθυστέρησε την παθολογία αμυλοειδούς και tau σε ποντίκια 3xTgAD. J Alzheimers Dis. 2012; 28:423–31.

142. Berletch JB, Liu C, Love WK, Andrews LG, Katiyar SK, Tollefsbol TO. Οι επιγενετικοί και γενετικοί μηχανισμοί συμβάλλουν στην αναστολή της τελομεράσης από το EGCG. J Cell Biochem. 2008; 103:509-19.

143. Kato K, Long NK, Makita H, Toida M, Yamashita T, Hatakeyama D, Hara A, Mori H, Shibata T. Effects of green tea polyphenol on the methylation status of RECK gene and cancer cell invasion in oral squamous cell carcinoma κύτταρα. Br J Cancer. 2008; 99:647-54.

144. Lee WJ, Shim JY, Zhu BT. Μηχανισμοί για την αναστολή των μεθυλοτρανσφερασών του DNA από κατεχίνες τσαγιού και βιοφλαβονοειδή. ΜοΙ Pharmacol. 2005; 68:1018–30.

145. Fang M, Chen D, Yang CS. Οι διατροφικές πολυφαινόλες μπορεί να επηρεάσουν τη μεθυλίωση του DNA. J Nutr. 2007;137:223S-228Σ.

146. Mukherjee N, Kumar AP, Ghosh R. DNA methylation and flavonoids in genitourinary cancers. Curr Pharmacol Rep. 2015;1:1 12–20.

Abhishek Ankur Balmik1,2 και Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Neurobiology Group, Division of Biochemical Sciences, CSIR-National Chemical Laboratory (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, Ινδία.

2. Academy of Scientific and Innovative Research (AcSIR), Ghaziabad 201002, Ινδία.