Μεταβολικά απόβλητα που δεν μπορούν να αφαιρεθούν με αιμοκάθαρση——Λεπτομερής καταγραφή των ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από το έντερο

Οι ουραιμικές τοξίνες αναφέρονται σε ουσίες που δεν μπορούν να απομακρυνθούν μέσω των ούρων και παραμένουν στο σώμα με τοξικές επιδράσεις σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD). Τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά των ουραιμικών τοξινών μπορούν να χωριστούν σε [1]:

Υδατοδιαλυτές μικρομοριακές τοξίνες: σχετική μοριακή μάζα<500, such as creatinine, urea nitrogen, 1-methyl guanidine, trimethylamine oxide (TMAO), homocysteine and oxalate, etc.

Μέσες μοριακές τοξίνες: σχετικό μοριακό βάρος 500~10000, όπως η παραθυρεοειδική ορμόνη (PTH), η κυστατίνη C, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου κ.λπ.

Τοξίνες που δεσμεύουν πρωτεΐνες (PBUTs): σχετική μοριακή μάζα > 10 000, συμπεριλαμβανομένου p-κρεσυλοθειικού (PCS), θειικού ινδυλεστέρα (IS), ινδόλη-3-οξικού οξέος (IAA), φαινυλοξικού οξέος, ιππουρικού οξέος , και τα λοιπά.

Κλινικά, οι ουραιμικές τοξίνες μπορούν να χωριστούν σε τρεις κατηγορίες ανάλογα με την πηγή παραγωγής τους [2]:

Ενδογενείς μεταβολίτες: οι μεταβολίτες του σώματος, όπως η κρεατινίνη, το ουρικό οξύ κ.λπ.

Μικροβιακοί μεταβολίτες: οι πρόδρομοι των περισσότερων μικροβιακών μεταβολιτών συντίθενται από την εντερική χλωρίδα στο έντερο, δηλαδή από ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από το έντερο, όπως ινδόλες, φαινόλες κ.λπ.

Εξωγενείς ουσίες κατάποσης: όπως οξαλικό κ.λπ.

Κάντε κλικ στο cistanche herba για νεφρική νόσο

Αξίζει να σημειωθεί ότι τα περισσότερα από τα PBUT είναι τοξίνες που προέρχονται από το έντερο, οι οποίες είναι δύσκολο να απομακρυνθούν με αιμοκάθαρση λόγω του σχετικά μεγάλου μοριακού τους βάρους λόγω της δέσμευσης πρωτεϊνών, γεγονός που αποτελεί σημαντική πρόκληση για τη θεραπεία της ESRD.

Από πού προέρχεται η ουραιμική τοξίνη που προέρχεται από το έντερο;

Σχετίζεται με τη δυσβίωση της μικροχλωρίδας του εντέρου

Υπάρχει μια πολύπλοκη αμφίδρομη συσχέτιση μεταξύ της ΧΝΝ και του μικροβιώματος του εντέρου:

Σε ασθενείς με ΧΝΝ, λόγω διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, ορισμένες τοξίνες στο σώμα δεν μπορούν να απεκκριθούν έγκαιρα, ο χρόνος εντερικής διέλευσης επιβραδύνεται, η αφομοίωση πρωτεϊνών μειώνεται, η πρόσληψη διαιτητικών ινών μειώνεται, συμπληρώματα σιδήρου και συχνή χρήση αντιβιοτικών κ.λπ. Η σύνθεση και ο μεταβολισμός της εντερικής χλωρίδας αλλάζουν και οδηγούν στην καταστροφή του εντερικού επιθηλιακού φραγμού. Παράγοντες όπως η χρήση ναρκωτικών και η αλλαγή διατροφής προκαλούν περαιτέρω τη διαταραχή της μικροοικολογίας του εντέρου.

Μετά την αλλαγή της εντερικής χλωρίδας, η λειτουργία της διατήρησης του φραγμού του εντερικού βλεννογόνου εξασθενεί. Η εντερική ανισορροπία οξέος-βάσης και η εμφάνιση οιδήματος του εντερικού τοιχώματος βλάπτουν επίσης τη λειτουργία του εντερικού φραγμού. Οι τοξίνες που παράγονται από τη βακτηριακή μετατόπιση ή τον βακτηριακό μεταβολισμό εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος και οι ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από το έντερο όπως το IS, το pCS και το TMAO συσσωρεύονται στο σώμα. Ταυτόχρονα, η έκθεση σε ενδοτοξίνες και οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις επιδεινώνουν περαιτέρω την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Δημιουργείται ένας φαύλος κύκλος.

Τραυματισμός του σώματος που προκαλείται από συσσώρευση εντερικής τοξίνης ουρίας

Σε ουραιμικούς ασθενείς, οι θέσεις δέσμευσης της λευκωματίνης ορού στις διαλυμένες ουσίες-στόχους είναι εξαιρετικά κορεσμένες, η έκφραση των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OATs) στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναριακών κυττάρων μειώνεται σημαντικά και η ικανότητα απομάκρυνσης των τοξινών που συνδέονται με τις πρωτεΐνες είναι μειωμένη, με αποτέλεσμα τέτοια οι τοξίνες συσσωρεύονται όλο και περισσότερο στο σώμα. Η λευκωματίνη του ορού δεν είναι σε θέση να δεσμεύσει περαιτέρω υψηλές συγκεντρώσεις τοξινών που συνδέονται με τις πρωτεΐνες στο σώμα, με αποτέλεσμα να αυξάνονται οι συγκεντρώσεις ελεύθερων, δηλαδή μη δεσμευμένων τοξινών στο σώμα [4]. Τα επίπεδα του ελεύθερου ιππουρικού οξέος, IS, pCS και άλλων τοξινών στον ορό σε ασθενείς με στάδια ΧΝΝ 3-5 αυξήθηκαν σημαντικά και αυξήθηκαν με την πτώση της νεφρικής λειτουργίας και ο ρυθμός δέσμευσης πρωτεΐνης μειώθηκε ανάλογα.

Η ελεύθερη ουραιμική τοξίνη που προέρχεται από το έντερο μπορεί να επιταχύνει τη νεφρική ίνωση και να βλάψει την καρδιαγγειακή ενδοθηλιακή λειτουργία και το κεντρικό νευρικό σύστημα διαμεσολαβώντας το οξειδωτικό στρες, ενεργοποιώντας τη φλεγμονώδη απόκριση, αναστέλλοντας την έκφραση των γονιδίων κατά της γήρανσης και προάγοντας την υπερμεθυλίωση του γονιδίου Klotho. Μπορεί επίσης να αναστείλει τη δραστηριότητα του κύριου ενζύμου στον οργανισμό και επηρεάζουν τον μεταβολισμό των φαρμάκων στον οργανισμό.

Στρατηγικές για τη μείωση των ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από το έντερο

01 διατροφική προσαρμογή

Οι πρωτεΐνες είναι η πηγή των μεταβολικών υποστρωμάτων για τις εντεροτοξίνες. Η υψηλή διατροφική πρόσληψη πρωτεϊνών σχετίζεται με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και σχετίζεται με πηγές πρωτεΐνης: η αυξημένη πρόσληψη κόκκινου κρέατος αυξάνει τον κίνδυνο ESRD, ενώ τα φασόλια και τα γαλακτοκομικά προϊόντα με χαμηλά λιπαρά μπορούν να μειώσουν τον αντίστοιχο κίνδυνο. Μια διατροφή πλούσια σε διαιτητικές ίνες βοηθά επίσης στη ρύθμιση της δομής της χλωρίδας, η οποία μπορεί να μειώσει σημαντικά τα επίπεδα IS και PCS στο πλάσμα ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση συντήρησης [5].

02 Εντερικός μικροοικολογικός ρυθμιστής

Οι μικροοικολογικοί ρυθμιστές του εντέρου [5] περιλαμβάνουν:

①Προβιοτικά: παρασκευάσματα που περιέχουν βακτήρια ή βακτηριακά συστατικά, όπως Bifidobacterium, Lactobacillus, κ.λπ.

② Πρεβιοτικά: Ορισμένα άπεπτα συστατικά τροφών, όπως οι παράγοντες bifidum και διάφοροι ολιγοσακχαρίτες, μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη προβιοτικών.

③ Συνβιοτικά: συνδυασμός προβιοτικών και πρεβιοτικών. Μελέτες έχουν δείξει ότι η χρήση εντερικών μικροοικολογικών ρυθμιστών μπορεί να μειώσει τα επίπεδα pCS και IS στο πλάσμα ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

03 Μειώστε τη συσσώρευση εντερικών τοξινών

Δεδομένου ότι οι τοξίνες που προέρχονται από το έντερο παράγονται κυρίως από το έντερο, θεωρητικά, η χρήση εντερικών προσροφητικών για την απορρόφηση των τοξινών που προέρχονται από το έντερο και των προδρόμων τους, ή η χρήση καθαρτικών για την προώθηση της απέκκρισης τοξινών, μπορεί να μειώσει τη συσσώρευση τοξινών που προέρχονται από το έντερο . Το AST-120 είναι ένα προσροφητικό άνθρακα που εφευρέθηκε στην Ιαπωνία. Μελέτες έχουν βρει ότι η AST-120 μπορεί να μειώσει τα επίπεδα IS στον ορό σε ασθενείς με ουραιμία, να μειώσει τη διαπερατότητα του εντερικού βλεννογόνου, να αναστείλει τη μετατόπιση της ενδοτοξίνης που προέρχεται από το έντερο και να μειώσει τη μικροφλεγμονώδη κατάσταση[5].

Οι εγχώριες μελέτες έχουν βρει ότι το ραβέντι, ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο για τη βυθοκόρηση των εντέρων, έχει ανασταλτικές επιδράσεις σε διάφορα θετικά κατά Gram και επιβλαβή βακτήρια στην εντερική οδό, όπως Staphylococcus aureus, Escherichia coli και Bacteroides fragilis. Το αφέψημα Chengqi μπορεί να μειώσει τον αριθμό των διαφόρων παθογόνων βακτηρίων στο έντερο, να μειώσει την έκκριση μεταβολιτών λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας της εντερικής χλωρίδας, να αναστείλει την παραγωγή τοξινών όπως το προπιονικό οξύ και να βελτιώσει την παθολογική βλάβη των νεφρών και την πτώση της νεφρικής λειτουργίας [6] .

04 Καθαρισμός αίματος

Οι μέθοδοι καθαρισμού αίματος περιλαμβάνουν HD, αιμοδιαδιήθηση (HDF), αιμοδιήθηση (HF), αιμοδιάχυση, ανταλλαγή πλάσματος, ανοσοπροσρόφηση, κ.λπ. Τα ποσοστά μείωσης IS και PCS της συμβατικής θεραπείας HD ήταν 31,8 τοις εκατό και 29,1 τοις εκατό, αντίστοιχα. Η χρήση αιμοκάθαρσης υψηλής ροής (HFHD) και παρατεταμένης HD μπορεί να βελτιώσει την κάθαρση των PBUT. Επιπλέον, η βελτιωμένη τεχνολογία αιμοκάθαρσης μπορεί επίσης να βοηθήσει. Οι μεμβράνες τριοξικής κυτταρίνης υπερροής (SF) μεγάλων πόρων έχουν υψηλότερη κάθαρση από τις μεμβράνες τριοξικής κυτταρίνης χαμηλής ροής (LF). Το αποτέλεσμα αφαίρεσης της τεχνολογίας διαχωρισμού και προσρόφησης πλάσματος στο PCS είναι σημαντικά καλύτερο από αυτό της αιμοκάθαρσης υψηλής ροής, αλλά το κόστος της τεχνολογίας διαχωρισμού και προσρόφησης πλάσματος είναι υψηλό και δεν μπορεί να προωθηθεί κλινικά προς το παρόν [5].

Η ιβουπροφαίνη, η φουροσεμίδη και η τρυπτοφάνη έχουν τις ίδιες θέσεις δέσμευσης λευκωματίνης πλάσματος με τα IS, IAA κ.λπ. Αυτά τα μόρια ονομάζονται αντικαταστάτες που δεσμεύουν λευκωματίνη, τα οποία μπορούν να αυξήσουν το ελεύθερο επίπεδο των PBUTs όταν εγχυθούν κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, Αυξάνοντας τον ρυθμό κάθαρσης των τοξινών [5].

05 Αναστολείς της άλφα-γλυκοσιδάσης

Η ακαρβόζη είναι ένας αναστολέας -γλυκοσιδάσης που υπάρχει στο όριο της εντερικής βούρτσας, ο οποίος μπορεί να εμποδίσει την υδρόλυση πολυσακχαριτών και ολιγοσακχαριτών σε μονοσακχαρίτες όπως η γλυκόζη. Οι άπεπτοι υδατάνθρακες ευνοούν την ανάπτυξη σακχαρολυτικών βακτηρίων, ενώ τα πρωτεολυτικά βακτήρια μειώνονται σημαντικά, οδηγώντας σε χαμηλότερη παραγωγή pCS στο κόλον [2].

Περίληψη

Σε ασθενείς με ΧΝΝ, λόγω της ανισορροπίας της εντερικής χλωρίδας, η συσσώρευση ουραιμικών τοξινών οδηγεί σε συστηματική φλεγμονώδη απόκριση και απόκριση οξειδωτικού στρες, η οποία επιταχύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ και σχηματίζει έναν φαύλο κύκλο. Οι ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από το έντερο είναι οι κύριες τοξίνες που συνδέονται με τις πρωτεΐνες. Ο περιορισμός των τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, η αύξηση των διαιτητικών ινών, η συμπλήρωση προβιοτικών ή πρεβιοτικών και η ρύθμιση της εντερικής χλωρίδας μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της υπερβολικής παραγωγής τοξινών που προέρχονται από το έντερο στη ρίζα. Ταυτόχρονα, η χρήση κινέζικων και δυτικών φαρμάκων για την προώθηση της απέκκρισης τοξινών και την ανακούφιση Η συσσώρευση εντερικών τοξινών και η διατήρηση της υπολειπόμενης νεφρικής λειτουργίας όσο το δυνατόν περισσότερο μπορεί να βοηθήσει στην καθυστέρηση της εξέλιξης της ΧΝΝ και στη μείωση των ουραιμικών επιπλοκών και της θνησιμότητας . Ο τρόπος μείωσης της παραγωγής ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από το έντερο από τη ρίζα και η βελτίωση της κάθαρσης των τοξινών που συνδέονται με τις πρωτεΐνες αξίζει τον κόπο—κλινικές και ερευνητικές ανησυχίες.

Αναφορά

1. Zhang Wenting, Cai Meishun. Πρόοδος της έρευνας σχετικά με τις ουραιμικές τοξίνες που προέρχονται από το έντερο [J]. China Blood Purification, 2022, 21(11):831-834.

2. Niu Jie, Zhu Lin, Wang Yuqing, et al. Επιδράσεις της αλλαγής της εντερικής μικροοικολογίας στη χρόνια νεφρική νόσο [J]. Chinese Journal of Integrative Medicine and Nephrology, 2023,24(4):375-376.

3. Wang Gehao, Yu Shengqiang. Αλληλεπίδραση μεταξύ χρόνιας νεφρικής νόσου και εντερικής μικροοικολογίας [J]. Journal of Clinical Nephrology, 2019,19(9):700-705.

4. Xiangxuemei, Li Yihang, Mou Zengyi, et al. Με βάση τον «άξονα εντέρου-νεφρού» για τη διερεύνηση της ερευνητικής προόδου των ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από το έντερο στη χρόνια νεφρική νόσο [J]. Chinese Journal of Experimental Formulas, 2023, 29(7 ):274-282.

5. Cheng Yun, Cao Xuesen, Zou Jianzhou. Πρόοδος της έρευνας σχετικά με τη θειική π-κρεσόλη και το θειικό ινδοξύλιο των ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από το έντερο [J]. Κινέζικη Κλινική Ιατρική, 2015(6):815-818.

6. Wang Huiling. Στρατηγικές εξέλιξης και παρέμβασης των ερωτογενών ουραιμικών τοξινών και της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας [J]. Chinese Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Nephrology, 2020, 21(1):79-81.