Το μεταβολικό σύνδρομο αλλά όχι οι γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με το λιπώδες ήπαρ συσχετίζεται με τη μείωση της σπειραματικής νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος

Περίληψη: Η συσχέτιση μεταξύ της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD) και της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) έχει αποδειχθεί εκτενώς. Πρόσφατες μελέτες έχουν εστιάσει την προσοχή στον ρόλο του πολυμορφισμού rs738409 3 (PNPLA3) που περιέχει την περιοχή φωσφολιπάσης τύπου πατατίνης στη συσχέτιση μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ σε μη μεταβολικούς ενήλικες και παιδιά, αλλά η γενετική επίδραση στη συσχέτιση NAFLD-CKD εξακολουθεί να είναι θέμα της συζήτησης. Η μελέτη στόχευε στη διερεύνηση της επίδρασης των παραλλαγών του γονιδίου PNPLA3, της διαμεμβρανικής 6 υπεροικογένειας 2 (TM6SF2), της περιοχής Ο-ακυλοτρανσφεράσης που δεσμεύεται στη μεμβράνη που περιέχει 7 (MBOAT7) και της ρυθμιστικής πρωτεΐνης γλυκοκινάσης (GCKR) και όχι των χαρακτηριστικών του μεταβολικού συνδρόμου στη νεφρική λειτουργία μεγάλος πληθυσμός ασθενών με NAFLD. Η παρούσα μελέτη είναι μια post hoc ανάλυση της Μελέτης Plinio (ClinicalTrials.gov: NCT04036357). Τα γονίδια PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 και GCKR αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας PCR σε πραγματικό χρόνο με ανιχνευτές TaqMan. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) υπολογίστηκε με CKD-EPI. Αναλύσαμε 538 NAFLD. Το 47,2% είχε GFR < 90="" ml/min/1,73="" m2="" ενώ="" το="" 5,9%="" είχε="" gfr="">< 60="" ml/min/1,73="" m2.="" η="" κατανομή="" των="" γονότυπων="" ήταν="" υπερτιθέμενη="" σύμφωνα="" με="" τα="" όρια="" gfr.="" τα="" αποτελέσματα="" από="" το="" μοντέλο="" πολυμεταβλητής="" παλινδρόμησης="" δεν="" έδειξαν="" καμία="" συσχέτιση="" μεταξύ="" των="" γονότυπων="" και="" της="" νεφρικής="" λειτουργίας.="" αντίθετα,="" το="" μεταβολικό="" σύνδρομο="" συσχετίστηκε="" σε="" μεγάλο="" βαθμό="" με="" gfr="">< 90="" ml/min/1,73="" m2="" (αναλογία="" πιθανοτήτων="" (or):="" 1,58="" [1,10–2,28])="" και="" αρτηριακή="" υπέρταση="" με="" gfr="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" (or:="" 1,50="" [1,05]="" –2,14]).="" συμπερασματικά,="" η="" συσχέτιση="" μεταξύ="" nafld="" και="" χνν="" μπορεί="" να="" σχετίζεται="" με="" τους="" κοινούς="" παράγοντες="" μεταβολικού="" κινδύνου="" παρά="" με="" το="" γενετικό="" υπόβαθρο="" της="" nafld.="" λέξεις-κλειδιά:="" μη="" αλκοολική="" λιπώδης="" ηπατική="" νόσος;="" χρόνια="" νεφρική="" νόσος;="" νεφρική="" λειτουργία?="" ρυθμός="" σπειραματικής="" διήθησης;="" νεφρό;="" pnpla3;="" tm6sf2;="" mboat7;="">

Κάντε κλικ στο cistanche οφέλη και παρενέργειες για τα νεφρά

1. Εισαγωγή

Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD) είναι η πιο κοινή ηπατική διαταραχή παγκοσμίως και γίνεται ένα αυξανόμενο παγκόσμιο πρόβλημα υγείας [1]. Η NAFLD είναι η κύρια αιτία τελικού σταδίου ηπατικής νόσου, αλλά σχετίζεται επίσης με πολυάριθμες μεταβολικές συννοσηρότητες όπως η παχυσαρκία, ο διαβήτης τύπου 2, η υπερλιπιδαιμία, η υπέρταση, η υπνική άπνοια και το μεταβολικό σύνδρομο (MetS), αυξάνοντας τον κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο (CVD). [2–6]. Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με NAFLD διατρέχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο για χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) [7]. Ο κίνδυνος αυξάνεται με την επιδείνωση της σοβαρότητας της NAFLD [8]. Η παθογένεια της συσχέτισης μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ θα μπορούσε να είναι πολυπαραγοντική και δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Η NAFLD θεωρείται συχνά η κύρια ηπατική εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου (MetS) [9]. Επιπλέον, το MetS έχει συσχετιστεί με ΧΝΝ [10] και μπορεί να αντιπροσωπεύει τη σύνδεση μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ [11]. Ωστόσο, ορισμένα δεδομένα έχουν προτείνει ότι η συσχέτιση μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ μπορεί να είναι ανεξάρτητη από τους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου [12,13].

Πέρα από τους μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου, η παθογένεση της NAFLD δείχνει ένα κληρονομικό υπόβαθρο, με ορισμένα γονίδια που εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της συσσώρευσης λίπους στο ήπαρ και στις ηπατικές συνέπειές της [14], αλλά όχι στη σχετική αθηροσκληρωτική βλάβη [15]. Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ένα από αυτά τα γονίδια, ο πολυμορφισμός νουκλεοτιδίων στην πρωτεΐνη που περιέχει την περιοχή φωσφολιπάσης τύπου πατατίνης-3 (PNPLA3), μπορεί να εμπλέκεται στη συσχέτιση μεταξύ CKD και NAFLD. Ο πολυμορφισμός μονονουκλεοτιδίου PNPLA3 rs738409 C > G είναι η πιο κοινή παραλλαγή γονιδίου που σχετίζεται με το NAFLD [16]. Πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η παραλλαγή PNPLA3 I148M μπορεί να σχετίζεται με μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) ή ανάπτυξης ΧΝΝ ανεξάρτητα από κοινούς παράγοντες νεφρικού κινδύνου και την παρουσία ή τη σοβαρότητα της NAFLD τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά [17-19]. Ωστόσο, άλλες μελέτες έχουν υποστηρίξει αυτή τη συσχέτιση, υποδηλώνοντας ότι το γενετικό υπόβαθρο μπορεί να μην επηρεάζει τη μείωση του eGFR, η οποία με τη σειρά της μπορεί να συνδέεται με την επικάλυψη καρδιομεταβολικών παραγόντων [20].

Για να περιπλέξει αυτό το σενάριο, πέρα ​​από το PNPLA3, άλλοι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) σχετίζονται με την ανάπτυξη της NAFLD. Μεταξύ αυτών, η ισχυρότερη συσχέτιση βρέθηκε με το rs58542926 στο διαμεμβρανικό 6 μέλος της υπεροικογένειας 2 (TM6SF2) γονίδιο και, λιγότερο σταθερά, με το rs1260326 στη ρυθμιστική πρωτεΐνη γλυκοκινάσης (GCKR) και το rs641738 στον τομέα της μεμβράνης-μεταφοράς-μεταφεράσης. που περιέχει 7 (MBOAT7) γονίδια [16]. Μέχρι σήμερα, υπάρχουν φτωχά δεδομένα σχετικά με την επίδραση αυτών των γονιδίων στο eGFR [20].

Καθώς ο αντίκτυπος της συσσώρευσης ηπατικού λίπους αυτή καθαυτή στη ΧΝΝ είναι ακόμα θέμα συζήτησης, στοχεύουμε να διερευνήσουμε την επίδραση των γενετικών παραλλαγών PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 και GCKR στη νεφρική λειτουργία σε μεγάλο πληθυσμό ενηλίκων ασθενών με NAFLD. Καθώς ο αντίκτυπος της συσσώρευσης ηπατικού λίπους αυτή καθαυτή στη ΧΝΝ είναι ακόμα θέμα συζήτησης, στοχεύουμε να διερευνήσουμε εάν οι παραλλαγές γονιδίων που σχετίζονται με NAFLD στα γονίδια PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 και GCKR ή τα χαρακτηριστικά του μεταβολικού συνδρόμου επηρεάζουν την πτώση της νεφρικής λειτουργίας σε μεγάλο πληθυσμό ενηλίκων ασθενών με NAFLD.

2. Υλικά και μέθοδοι

Η παρούσα ανάλυση είναι μια post hoc ανάλυση της Μελέτης Πλίνιο. (N. ClinicalTrials.gov Αναγνωριστικό: NCT04036357, Τελευταία Πρόσβαση 18 Μαρτίου 2022). Εν συντομία, η μελέτη Plinio είναι μια προοπτική μελέτη παρατήρησης που στοχεύει στη διερεύνηση βιοχημικών και φαρμακολογικών παραγόντων που σχετίζονται με την εξέλιξη της ίνωσης, που προσδιορίζονται ως παραλλαγές στις βαθμολογίες της μη επεμβατικής ίνωσης και στη μελέτη της συσχέτισης μεταξύ NAFLD και CVD σε μεγάλο πληθυσμό ασθενών με υπερηχογράφημα διάγνωση λιπώδους ηπατικής νόσου. Συνολικά, στην παρούσα ανάλυση συμπεριλήφθηκαν 538 διαδοχικοί ασθενείς με NAFLD με διαθέσιμα δεδομένα νεφρικής λειτουργίας, που εξετάστηκαν στην Ημερήσια Υπηρεσία Εσωτερικής Ιατρικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Policlinico Umberto I στη Ρώμη. Όλοι οι ασθενείς παρείχαν υπογεγραμμένη γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση κατά την είσοδο. Το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από το τοπικό συμβούλιο δεοντολογίας του Πανεπιστημίου Sapienza της Ρώμης (Αρ. 2277 πρωτ. 873/11) και η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι.

2.1. Κλινική και Εργαστηριακή Εργασία

Τα κριτήρια ένταξης της μελέτης Plinio είναι η παρουσία τουλάχιστον μίας από τις ακόλουθες καρδιομεταβολικές νόσους: αρτηριακή υπέρταση, υπέρβαρο/παχυσαρκία, διαβήτης τύπου 2, δυσλιπιδαιμία, κολπική μαρμαρυγή (AF) ή μεταβολικό σύνδρομο (MetS). Τα κριτήρια αποκλεισμού είναι το ιστορικό τρέχουσας ή προηγούμενης υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ, όπως ορίζεται από μια μέση ημερήσια κατανάλωση αλκοόλ > 20 g. την παρουσία αντιγόνου επιφανείας ηπατίτιδας Β και αντισώματος στον ιό της ηπατίτιδας C· ιστορικό και κλινικά, βιοχημικά και υπερηχογραφικά ευρήματα σύμφωνα με τα βιοϊατρικά 2022, 10, 720 3 της 11 κίρρωσης και άλλων χρόνιων ηπατικών παθήσεων. ιστορικό προηγούμενης καρδιαγγειακής νόσου και καμία τρέχουσα συμπλήρωση με βιταμίνη Ε και άλλα αντιοξειδωτικά. Μεταξύ του πληθυσμού του Πλίνιου, μόνο ασθενείς χωρίς γνωστή παρούσα ή προηγούμενη νεφρική νόσο και που είχαν διαγνωστεί με NAFLD συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα υποανάλυση. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρη φυσική εξέταση και υπερηχογραφική αξιολόγηση για ηπατική στεάτωση (βλ. παρακάτω). Έχουν ανακτηθεί διαβήτης τύπου 2, υπέρταση καθώς και φαρμακολογικές θεραπείες. Η παρουσία αρτηριακής υπέρτασης [21] και διαβήτη τύπου 2 [22] ορίστηκε σύμφωνα με διεθνείς οδηγίες. Οι ασθενείς ορίστηκαν ως επηρεασμένοι από MetS εάν υπήρχαν περισσότερα από τρία κριτήρια [23]. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης υπολογίστηκε σύμφωνα με την εξίσωση CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) [24] και η διάγνωση της ΧΝΝ πραγματοποιήθηκε με βάση την πιο πρόσφατη κατευθυντήρια γραμμή Νεφροπάθειας: Βελτίωση Παγκόσμιων Αποτελεσμάτων (KDIGO) [25]. Όλη η υπερηχογραφική σάρωση (ΗΠΑ) διεξήχθη από τον ίδιο χειριστή, ο οποίος τυφλώθηκε στις εργαστηριακές τιμές χρησιμοποιώντας μια συσκευή GE VividS6 εξοπλισμένη με έναν κυρτό καθετήρα 3,5 MHz για τη μείωση των αποκλίσεων που σχετίζονται με τις τεχνικές υπερήχων. Οι ΗΠΑ χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση του βαθμού ηπατικής στεάτωσης. Η ηπατική στεάτωση ορίστηκε σύμφωνα με κριτήρια Hamaguchi με βάση την παρουσία ασυνήθιστα έντονων, υψηλού επιπέδου ηχούς που προκύπτουν από το ηπατικό παρέγχυμα. η διαφορά ήπατος-νεφρού στο πλάτος της ηχούς. διείσδυση ηχούς σε βαθιά τμήματα του ήπατος. και σαφήνεια της δομής των αιμοφόρων αγγείων του ήπατος [26].

Πραγματοποιήθηκαν εργαστηριακές εξετάσεις σε δείγματα αίματος νωρίς το πρωί που συλλέχθηκαν μετά από ολονύκτια νηστεία σε σωλήνες που περιείχαν EDTA. Τα δείγματα παραδόθηκαν στο εργαστήριο εντός 2 ωρών. Οι σωλήνες φυγοκεντρήθηκαν στις 3000 rpm στους 4 ◦C για 10 λεπτά για να διαχωριστούν οι στρώσεις πλάσματος και στρωμνής στιβάδας. Τα τελευταία αποθηκεύτηκαν στους -80 ◦C και χρησιμοποιήθηκαν αργότερα για ανάλυση γονότυπου. Τα ηπατικά ένζυμα (τρανσαμινάση αλανίνης (ALT), ασπαρτική τρανσφεράση (AST), γ-γλουταμυλ τρανσφεράση (GT)), αντισώματα ιού HCV και ηπατίτιδας Β, αιματολογία, κρεατινίνη ορού και πήξη προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας τυπικές διαδικασίες. Η χοληστερόλη ορού (ολική και κλάσμα HDL) και τα τριγλυκερίδια (TG) μετρήθηκαν με μια συσκευή Olympus AN 560 χρησιμοποιώντας μια ενζυματική χρωματομετρική μέθοδο. Τα επίπεδα χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) υπολογίστηκαν σύμφωνα με τον τύπο Friedewald. Ένας αναλυτής Roche/Hitachi COBAS CE 6000 χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των επιπέδων γλυκόζης και ινσουλίνης στο πλάσμα. Η πρώτη μετρήθηκε με τη μέθοδο εξοκινάσης/-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης γλυκόζης (HK/G6P-DH) (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Γερμανία) προσαρμοσμένη για χρήση με το COBAS CE 6000. Η τελευταία μετρήθηκε με ανοσοδοκιμασία ηλεκτροχημιφωταύγειας (Elecsys Insulin–Roche Diagnostic GmbH, D-68298 Mannheim) [14]. Χρησιμοποιώντας την εργαστηριακή παράμετρο, ο δείκτης FIB4 χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση της σοβαρότητας της ίνωσης σε ασθενείς με NAFLD [27]. ένα θετικό FIB-4 ορίστηκε ως FIB-4 > 2,67 ενώ ένα αρνητικό FIB-4 καθορίστηκε ως FIB-4 < 1,30="" σε="" ασθενείς="" κάτω="" των="" 65="" ετών="" ή="" ως="" fib-4="">< 2,0="" σε="" ασθενείς="" άνω="" των="" 65="" ετών="" [28].="" το="" dna="" εξήχθη="" από="" περιφερικό="" αίμα,="" όπως="" αναφέρεται="" αλλού.="" τα="" rs641738="" c=""> G (I148M) (PNPLA3), rs58542926 C > T (E167K) (TM6SF2), rs1260326 C > T (L446P) (GCKR) και rs641738 C > T (G17BATT{4}{4}) (M) γονοτυποποιήθηκαν με ανάλυση TaqMan 50 -Νουκλεοτιδάσης με χρήση ABI PRISM 7900 HT Sequence Detection System (Applied Biosystems) [16,29]. Οι δοκιμές TaqMan επικυρώθηκαν με άμεση επαναλήψη αντιπροσωπευτικών δειγμάτων DNA σε γενετικό αναλυτή ABI PRISM 3130 XL. Οι συχνότητες αλληλόμορφων ήταν σε ισορροπία Hardy–Weinberg σε όλες τις υποκείμενες ομάδες. Η βαθμολογία γενετικού κινδύνου (GRS) υπολογίστηκε με βάση τα τέσσερα επιλεγμένα SNPs, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [16]. Και οι δύο περιγραφόμενες μέθοδοι χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του GRS: μια απλή μέθοδος καταμέτρησης (μη σταθμισμένο GRS) και μια σταθμισμένη μέθοδος (σταθμισμένο GRS) [17].

2.2. Στατιστική ανάλυση

Οι κατηγορικές μεταβλητές αναφέρθηκαν ως μετρήσεις (ποσοστά) και οι συνεχείς μεταβλητές ως μέσοι όροι ± τυπική απόκλιση (SD) ή διάμεσος και διατεταρτημόριο εύρος (IQR), εκτός εάν υποδεικνύεται διαφορετικά. Οι κατηγορικές μεταβλητές δοκιμάστηκαν με το τεστ chi-square. Η κανονική κατανομή των παραμέτρων αξιολογήθηκε με τη δοκιμή Kolmogorov–Smirnov. Το μη ζευγαρωμένο t-test Student χρησιμοποιήθηκε για κανονικά κατανεμημένες συνεχείς μεταβλητές και το τεστ Mann-Whitney U για τις μη κανονικά κατανεμημένες. Η συσχέτιση μεταξύ NAFLD και ΧΝΝ υπολογίστηκε λαμβάνοντας υπόψη δύο τελικά σημεία: (1) ήπια μείωση eGFR που ορίζεται ως eGFR κάτω από 90 mL/min/1,73 m2. και (2) μέτρια μείωση eGFR που ορίζεται ως eGFR κάτω από 60 mL/min/1,73 m2. Επομένως, η ανάλυση διεξήχθη συγκρίνοντας: (1) ασθενείς με NAFLD με ήπια μείωση του eGFR με αυτούς με φυσιολογικό eGFR. και (2) Ασθενείς με NAFLD με μέτρια μείωση του eGFR σε αυτούς που δεν το έχουν. Στη συνέχεια, οι συχνότητες γονότυπου αξιολογήθηκαν για την ισορροπία Hardy–Weinberg χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία καλής προσαρμογής χ2. Τα τέσσερα SNP δοκιμάστηκαν χρησιμοποιώντας προσθετικά, κυρίαρχα και υπολειπόμενα γενετικά μοντέλα. Πραγματοποιήσαμε επίσης μια ανάλυση ευαισθησίας υπολογίζοντας εναλλακτικό GRS αποκλείοντας μία γενετική παραλλαγή κάθε φορά για να ελέγξουμε για την ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των τεσσάρων αλληλόμορφων κινδύνου που σχετίζονται με το NAFLD και της μείωσης του eGFR. Το κυρίαρχο μοντέλο κληρονομικότητας για την παραλλαγή του γονιδίου PNPLA3 επιλέχθηκε ως το καλύτερο στην κοόρτη μας για την εκτίμηση των συσχετίσεων με τις τιμές eGFR. Σε αυτή την ανάλυση, η παρουσία των γονοτύπων PNPLA3 rs738409 CG συν GG και CC συνδυάστηκε με συμμεταβλητές που προέκυψαν ως πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες λόγω της σημασίας τους σε αναλύσεις μονομεταβλητής παλινδρόμησης ή της βιολογικής τους αληθοφάνειας. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις πολυμεταβλητής λογιστικής παλινδρόμησης για την αξιολόγηση παραγόντων που σχετίζονται με ήπια μείωση eGFR και μέτρια μείωση eGFR. Όλες οι διχοτομικές μεταβλητές συμπεριλήφθηκαν στα μοντέλα. Το μοντέλο Α ​​περιλάμβανε τη διάγνωση MetS και τον γονότυπο PNPLA3. Το μοντέλο Β περιελάμβανε τον γονότυπο PNPLA3 και όλα τα συστατικά της βαθμολογίας MetS: υπέρταση, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπεργλυκαιμία, χαμηλή HDL χοληστερόλη και αυξημένη περιφέρεια μέσης. Στο μοντέλο C, η αρτηριακή υπέρταση και η διάγνωση διαβήτη αντικαθιστούν τα στοιχεία «υψηλή αρτηριακή πίεση» και «υψηλή γλυκόζη αίματος» της βαθμολογίας MetS, αντίστοιχα. Το μοντέλο D ήταν παρόμοιο με το μοντέλο Α ​​αλλά περιλάμβανε το σταθμισμένο GRS αντί του γονότυπου PNPLA3. Οι συγγραμμικές μεταβλητές και οι μεταβλητές που χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό του eGFR εξαιρέθηκαν από την πολυμεταβλητή ανάλυση. Πραγματοποιήθηκαν συμπληρωματικές αναλύσεις, προσθέτοντας την ηλικία ως συμμεταβλητή.

Η περιοχή κάτω από τη χαρακτηριστική καμπύλη λειτουργίας του δέκτη (AUROC) και το 95 τοις εκατό CI της υπολογίστηκαν για μη σταθμισμένο και σταθμισμένο GRS και στα δύο αποτελέσματα. Πραγματοποιήθηκε αντιστοίχιση βαθμολογίας τάσης (PSM) για την αντιστοίχιση ασθενών με γονότυπο PNPLA3 GG με ασθενείς με γονότυπο PNPLA3 CC σύμφωνα με την ηλικία, το φύλο, το MetS και την αρτηριακή υπέρταση.

Η ανοχή αντιστοίχισης ορίστηκε σε {{0}}.005, χωρίς αντικατάσταση. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό SPSS έκδοση 27.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Μια 2-πλευρική τιμή p < 0,05="" θεωρήθηκε="" στατιστικά="">

3. Αποτελέσματα

Συμπεριλάβαμε 538 ασθενείς στην ανάλυση. Το 38,5 τοις εκατό (207/538) ήταν γυναίκες. Η μέση ηλικία ήταν 54,5 ± 11,6 έτη και ο μέσος ΔΜΣ ήταν 30,4 ± 5,0 kg/m2. Ο διάμεσος eGFR σε ολόκληρη την κοόρτη ήταν 91,5 [79,4–101,1] mL/min/173 m2 και ο επιπολασμός των ασθενών με ήπια μείωση του eGFR (eGFR < 90="" ml/min/1,73="" m2="" )="" ήταν="" 47,2="" τοις="" εκατό,="" ενώ="" μόνο="" το="" 5,9="" τοις="" εκατό="" των="" ασθενών="" είχε="" μέτρια="" μείωση="" του="" egfr="" (egfr="">< 60="" ml/min/1,73="" m2).="" δεν="" βρήκαμε="" διαφορά="" στις="" μέσες="" τιμές="" egfr="" σύμφωνα="" με="" τους="" γονότυπους="" pnpla3,="" tm6sf2,="" mboat7="" και="" gckr="" (εικόνα="" 1).="" σχετικά,="" η="" κατανομή="" όλων="" των="" γονότυπων="" ήταν="" υπερτιθέμενη="" στους="" διαφορετικούς="" υποπληθυσμούς="" egfr="" (εικόνα="" s1).="" ο="" επιπολασμός="" της="" υπέρτασης="" ήταν="" υψηλότερος="" λαμβάνοντας="" υπόψη="" και="" τις="" δύο="" ομάδες="" ασθενών="" με="" nafld="" με="" ήπια="" και="" μέτρια="" μείωση="" του="" egfr="" (64,2="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 54,9="" τοις="" εκατό="" ,="" p="0,029" σε="" ήπια,="" 78,1="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 58,1="" τοις="" εκατό="" ,="" p="0" .025="" σε="" μέτρια).="" επιπλέον,="" οι="" ασθενείς="" με="" ήπια="" μείωση="" του="" egfr="" εμφάνισαν="" επίσης="" υψηλότερο="" επιπολασμό="" υψηλής="" αρτηριακής="" πίεσης="" σύμφωνα="" με="" τον="" ορισμό="" του="" mets="" σε="" σύγκριση="" με="" εκείνους="" με="" φυσιολογικό="" egfr="" (75,2="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 67,3="" τοις="" εκατό="" ,="" p="0,048)." οι="" ασθενείς="" με="" ήπια="" μείωση="" του="" egfr="" εμφάνισαν="" επίσης="" υψηλότερη="" συχνότητα="" mets="" σε="" σύγκριση="" με="" άλλους="" (63,0="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 54,6="" τοις="" εκατό,="" p="0.048)" (πίνακας="">

Σε μονομεταβλητή , ήπια μείωση του eGFR συσχετίστηκε με MetS (αναλογία πιθανοτήτων (OR)) και 95 τοις εκατό του διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) για OR: 1,42 (1.00–2.00)), υψηλή αίματος. πίεση (OR: 1,48 (1,01–2,15)) και αρτηριακή υπέρταση (Πίνακας 2, πλαίσιο Α). Αντίθετα, η μέτρια μείωση του eGFR συσχετίστηκε μόνο με την αρτηριακή υπέρταση (OR: 2,57 (1,09–6,06)). (Πίνακας 2, πίνακας Β). Μετά από προσαρμογή για συγχυτές, το MetS (aOR: 1,58 (1,10–2,28)) και η αρτηριακή υπέρταση (aOR: 1,50 (1,05–2,14)) συσχετίστηκαν με ήπια μείωση του eGFR (Πίνακας 2, πλαίσιο Α) ενώ μόνο η αρτηριακή υπέρταση (2,79–1,1 6.68)) συσχετίζεται με μέτρια μείωση του eGFR (Πίνακας 2, πλαίσιο Β). Αντίθετα, καμία από τις τέσσερις παραλλαγές γονιδίου και γονότυπους ή το υπολογισμένο σταθμισμένο/μη σταθμισμένο GRS, ούτε η μονομεταβλητή ή πολυμεταβλητή ανάλυση δεν συσχετίστηκε με ήπια ή μέτρια μείωση του eGFR (Πίνακας 2 και Πίνακας S1). Πρέπει να σημειωθεί ότι για να διερευνήσουμε την παρουσία ενός συγκεκριμένου σταθμισμένου ή μη σταθμισμένου διαχωρισμού GRS που θα μπορούσε να εντοπίσει με ακρίβεια ασθενείς με ήπια ή μέτρια μείωση του eGFR, πραγματοποιήσαμε επίσης αναλύσεις ROC. Ωστόσο, τα AUROCs δεν ήταν σημαντικά (Εικόνα S2).

Περαιτέρω πραγματοποιήσαμε μια πρόσθετη πολυμεταβλητή ανάλυση, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας ως συμμεταβλητής, επιβεβαιώνοντας προηγούμενα αποτελέσματα (Πίνακας S2). Δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου PNPLA3, της βαθμολογίας GRS και του eGFR. Αξίζει να σημειωθεί ότι, στην ίδια ανάλυση, αφού συμπεριληφθεί η ηλικία ως συμμεταβλητή, χάθηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ ήπιας μείωσης του GFR και υψηλής αρτηριακής πίεσης καθώς και μεταξύ μέτριου GFR και υπέρτασης (Πίνακας S2). Αυτή η επίδραση μπορεί να οφείλεται στην υψηλή συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και της MetS (OR: 1.04 (1.02–1.05)) και της αρτηριακής υπέρτασης (OR: 1.07 (1.05–1.09)) (Πίνακας S3). Για να επιβεβαιώσουμε περαιτέρω τα αποτελέσματά μας, δοκιμάσαμε τις μεθόδους αντιστοίχισης βαθμολογίας τάσης, συμπεριλαμβανομένων του φύλου, της ηλικίας, του MetS και της αρτηριακής υπέρτασης ως συμμεταβλητές. Εξήντα τέσσερις ασθενείς με γονότυπο PNPLA3 GG αντιστοιχίστηκαν με 64 ασθενείς με γονότυπο PNPLA3 CC χωρίς να βρεθεί καμία διαφορά στις μέσες τιμές eGFR (GG έναντι CC: 93,7 (82,0–104,8) έναντι 94,6 (81,2) mL/104. m2, p=ns) (Πίνακας S4).

4. Συζήτηση

Η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΧΝΝ στους ενήλικες. Ωστόσο, είναι αβέβαιο εάν αυτή η συσχέτιση επηρεάζεται από παραλλαγές γονιδίου ευαισθησίας στο NAFLD ή από το φορτίο μεταβολικής διαταραχής που χαρακτηρίζει τους ασθενείς με NAFLD. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που διερευνά τη σχέση μεταξύ των τεσσάρων κύριων αλληλίων κινδύνου NAFLD στα γονίδια PNPLA3, TM6SF2, GCKR και MBOAT7 και τη νεφρική λειτουργία σε μεγάλο πληθυσμό 538 ενηλίκων ασθενών. Αποδείξαμε ότι οι παραλλαγές ευαισθησίας στο NAFLD δεν είχαν καμία επίδραση στην πτώση του eGFR και το MetS ήταν ο κύριος παράγοντας που σχετίζεται ανεξάρτητα με την εξασθενημένη GFR. Προηγούμενες μελέτες περιέγραψαν μια πιθανή σχέση μεταξύ της παραλλαγής του γονιδίου PNPLA3 και της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με ή χωρίς NAFLD. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες έγιναν σε παιδιά με NAFLD. Ο Targher και οι συνεργάτες του [17] βρήκαν ότι σε 142 παιδιά με NAFLD αποδεδειγμένη με βιοψία, εκείνα με γονότυπο PNPLA3 GG είχαν χαμηλότερο eGFR (107,5 ± 20 έναντι 112,8 ± 18 έναντι 125,3 ± 23 mL/min/1,73 p. }}.002) σε σύγκριση με εκείνα με γονότυπους CG και CC, αντίστοιχα. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς εμφάνισαν πολύ υψηλό επιπολασμό του αλληλόμορφου PNPLA3 G που πιθανώς αντιπροσώπευε την κύρια παθοφυσιολογική αιτία της σοβαρής ηπατικής τους νόσου. Αργότερα, αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώθηκαν από τους Marzullo et al. [30], οι οποίοι βρήκαν μείωση του eGFR σε παχύσαρκα παιδιά.

Ωστόσο, η συσχέτιση παρέμεινε μετά την προσαρμογή για παράγοντες μεταβολικού κινδύνου μόνο σε ασθενείς με NAFLD. Αυτά τα ευρήματα συνάδουν με την πρόσφατη εργασία του Di Costanzo και των συνεργατών του [20] που βρήκε συσχέτιση μεταξύ του αλληλόμορφου κινδύνου PNPLA3 G και του eGFR σε παχύσαρκα παιδιά με NAFLD, ακόμη και μετά από προσαρμογή για το ΔΜΣ και το ηπατικό λίπος. Ωστόσο, όταν οι συγγραφείς εξέτασαν τη συσχέτιση μεταξύ της παραλλαγής του γονιδίου ευαισθησίας στο NAFLD και της μείωσης του eGFR σε ολόκληρη την κοόρτη, το NAFLD ήταν ο μόνος παράγοντας που συσχετίστηκε με τη μείωση του GFR, αποδεικνύοντας έτσι ότι το λιπώδες ήπαρ και οι κοινοί μεταβολικοί παράγοντες κινδύνου έχουν ισχυρότερη επίδραση στη μείωση του νεφρική λειτουργία από το αλληλόμορφο κινδύνου PNPLA3 G. Είναι ενδιαφέρον ότι σε αυτή τη μελέτη, οι παραλλαγές TM6SF2, GCKR και MBOAT7 δεν έδειξαν καμία επίδραση στη νεφρική λειτουργία. Ενώ τα δεδομένα είναι ουσιαστικά ομοιογενή στα παιδιά, οι μελέτες είναι αντιφατικές στους ενήλικες. Σε δύο διαφορετικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε ηλικιωμένους ασθενείς (μέση ηλικία περίπου 70 ετών) με διαβήτη τύπου 2, ο Mantovani και οι συνεργάτες του [19,31] βρήκαν χαμηλότερο eGFR και υψηλότερο επιπολασμό ΧΝΝ σε αυτούς που φέρουν τον πολυμορφισμό PNPLA3 rs738409, ανεξάρτητα από το NAFLD. Αντίθετα, σε μελέτες που διεξήχθησαν σε νεότερους ενήλικες πληθυσμούς, η συσχέτιση ήταν ασθενέστερη ή έλειπε. Οι Dan-Qin Sun et al. [32] δεν βρήκε συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων PNPLA3 σε ολόκληρο τον πληθυσμό τους των 217 ιστολογικά αποδεδειγμένων NAFLD αλλά μόνο στην υποομάδα των 75 ασθενών με επίμονα φυσιολογική ALT.

Τέλος, οι Yuya Seko et al. [33], στη μεγαλύτερη κοόρτη που ερευνήθηκε προηγουμένως ασθενών με NAFLD με βιοψία (n=344), διαπίστωσε ότι οι γονότυποι PNPLA3 δεν συσχετίστηκαν με το αρχικό eGFR ούτε με την πτώση του eGFR και την ανάπτυξη ΧΝΝ στο τέλος της συνέχειας πάνω. Τα δεδομένα μας προέρχονται από αυτά των Yuya Seko και Dan-Qin Sun. Όπως και στη μελέτη τους, οι ασθενείς που περιλαμβάνονται στην παρούσα ανάλυση είναι σχεδόν μέσης ηλικίας, διαφορετικοί από τους μεγαλύτερους που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη από το Mantovani [19,31]. Επιπλέον, ο Mantovani και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν κοόρτες που αποτελούνταν αποκλειστικά από διαβητικούς ασθενείς και τα αποτελέσματα δεν μπορούσαν απαραίτητα να επεκταθούν σε όλους τους πληθυσμούς NAFLD, καθώς ο διαβήτης είναι μόνο ένας από τους παράγοντες κινδύνου για ηπατική στεάτωση. Επιπλέον, μία από αυτές τις μελέτες πραγματοποιήθηκε μόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ενισχύοντας τους πιθανούς συγχυτές. Σε αντίθεση με προηγούμενες μελέτες, διερευνήσαμε επίσης, σε έναν ενήλικο πληθυσμό, τη συνδυασμένη επίδραση όλων των παραλλαγών γενετικού κινδύνου NAFLD στη νεφρική λειτουργία. Το σταθμισμένο GRS που συνδυάζει τα αλληλόμορφα κινδύνου PNPLA3, GCKR και TM6SF2 έχουν ήδη συσχετιστεί με σχεδόν οκταπλάσιο κίνδυνο NAFLD σε παχύσαρκα παιδιά, αποτελώντας ένα χρήσιμο εργαλείο για την πρόβλεψη της συσσώρευσης λίπους στο ήπαρ. Σύμφωνα με όσα βρήκαν οι Di Costanzo et al. [20], το NAFLD GRS δεν έδειξε καμία επιζήμια επίδραση στη νεφρική λειτουργία σε παχύσαρκα παιδιά. Στη μελέτη μας, διαπιστώσαμε ότι το MetS και η αρτηριακή υπέρταση, μεταξύ των συστατικών του, είναι οι μόνοι παράγοντες που συνδέονται ανεξάρτητα με την εξασθενημένη GFR. Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν, πρώτον σε ασθενείς με NAFLD, αυτό που παρατηρήθηκε προηγουμένως στον γενικό πληθυσμό [34-36].

Υποθέτουμε ότι η συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού PNPLA3 rs738409 και του eGFR που βρέθηκε στα παιδιά μπορεί να είναι συνέπεια της υψηλότερης συχνότητας παραλλαγής αλληλόμορφου και του χαμηλότερου χρόνου έκθεσης σε παράγοντες μεταβολικού κινδύνου σε παιδιά με NAFLD. Αντίθετα, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου για NAFLD επικρατούν στους ενήλικες, όπως αποδεικνύεται από τη συσχέτιση που βρήκαμε μεταξύ του MetS και της ηλικίας των ασθενών, επηρεάζοντας με τη σειρά της τη νεφρική λειτουργία. Με βάση αυτές τις εκτιμήσεις, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η ανάπτυξη ΧΝΝ σε ασθενείς με NAFLD μπορεί να είναι πολυπαραγοντική, καθώς καθορίζεται από τη συσσώρευση στον ίδιο ασθενή τόσο μεταβολικών όσο και γενετικών παραγόντων κινδύνου, ειδικά με τη μεγαλύτερη ηλικία που γνωρίζουμε ότι είναι ένας από τους ισχυρότεροι καθοριστικοί παράγοντες της μείωσης του eGFR. Η μελέτη μας έχει κάποια δυνατά σημεία. Ορίσαμε προσεκτικά τους ασθενείς σύμφωνα με τις τέσσερις κύριες παραλλαγές γονιδίου ευαισθησίας στο NAFLD, τόσο λαμβάνοντας υπόψη κάθε πολυμορφισμό μόνο όσο και συμπεριλαμβανομένου τους σε μια βαθμολογία γενετικού κινδύνου. Επιπλέον, σε σύγκριση με άλλες μελέτες, ο πληθυσμός της μελέτης μας είναι πιο αντιπροσωπευτικός της σύνθετης φυσιοπαθολογίας της NAFLD σε ενήλικες ασθενείς με διαφοροποιημένα μεταβολικά προφίλ και δημογραφικά χαρακτηριστικά. Η μελέτη μας έχει επίσης ορισμένους περιορισμούς που πρέπει να αναφερθούν. Πρώτον, η διάγνωση NAFLD πραγματοποιήθηκε με υπερηχογράφημα που δεν αντιπροσωπεύει το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση NAFLD. Ωστόσο, λόγω της υψηλής επεμβατικότητας της βιοψίας ήπατος, οι ΗΠΑ είναι η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη τεχνική για τον έλεγχο της NAFLD στην πρακτική ρουτίνας. Επιπλέον, οι ΗΠΑ έχουν ειδικότητα περίπου 100 τοις εκατό για NAFLD [1] και η μελέτη μας περιλαμβάνει μόνο ασθενείς με US-NAFLD. Δεύτερον, δεν μετρήσαμε το GFR, αλλά εκτιμάται από μια επικυρωμένη εξίσωση. Επιπλέον, δεν ανακτήσαμε δεδομένα για τη λευκωματουρία, έτσι ώστε η διάγνωση της ΧΝΝ, λόγω του post hoc σχεδιασμού της μελέτης, να μπορεί να εκτιμηθεί μόνο όταν ο eGFR είναι κάτω από 60 mL/min/1,73 m2, αλλά δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την παρουσία λευκωματουρίας > 30 mg/g σε ορισμένους ασθενείς με eGFR άνω των 60 mL/min/1,73 m2. Τέλος, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την υπολειπόμενη σύγχυση ως αποτέλεσμα μη μετρήσιμων παραγόντων κινδύνου.

5. Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι σε μια μεγάλη ομάδα ενηλίκων ασθενών με NAFLD, η κύρια συμβολή στην πτώση του eGFR είναι η παρουσία μεταβολικού συνδρόμου, κυρίως αρτηριακής υπέρτασης. Καμία από τις παραλλαγές γενετικού κινδύνου που σχετίζονται με το NAFLD δεν συνέβαλε στην πτώση του eGFR, υποδηλώνοντας ότι σε ενήλικες ασθενείς, οι μεταβολικοί παράγοντες κινδύνου είναι πιο σημαντικοί από τον γονότυπο για τις αλλαγές της νεφρικής λειτουργίας.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Wong, WK; Chan, WK Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος: Μια παγκόσμια προοπτική. Clin. Εκεί. 2021, 43, 473-499. [CrossRef] [PubMed]

2. Younossi, Z.; Anstee, QM; Marietti, Μ.; Hardy, Τ.; Henry, L.; Eslam, Μ.; George, J.; Bugianesi, E. Παγκόσμιο φορτίο NAFLD και NASH: Τάσεις, προβλέψεις, παράγοντες κινδύνου και πρόληψη. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 11–20. [CrossRef] [PubMed]

3. Lonardo, Α.; Nascimbeni, F.; Mantovani, Α.; Targher, G. Υπέρταση, διαβήτης, αθηροσκλήρωση και NASH: Αιτία ή συνέπεια; J. Hepatol. 2018, 68, 335–352. [CrossRef] [PubMed]

4. Pastori, D.; Baratta, F.; Novo, Μ.; Cocomello, Ν.; Violi, F.; Angelico, F.; Del Ben, Μ. Υπολειμματική λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη και καρδιαγγειακά και εγκεφαλοαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος. J. Clin. Med. 2018, 7, 378. [CrossRef]

5. Baratta, F.; Pastori, D.; Πολυμένη, Λ.; Bucci, Τ.; Ceci, F.; Calabrese, C.; Ερνέστη, Ι.; Pannitteri, G.; Violi, F.; Angelico, F.; et al. Τήρηση μεσογειακής διατροφής και μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος: Επίδραση στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Είμαι. J. Gastroenterol. 2017, 112, 1832–1839. [CrossRef]

6. Umbro, Ι.; Fabiani, V.; Fabiani, Μ.; Angelico, F.; Del Ben, M. Συσχέτιση μεταξύ της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος και της αποφρακτικής άπνοιας ύπνου. World J. Gastroenterol. 2020, 26, 2669–2681. [CrossRef]

7. Umbro, Ι.; Baratta, F.; Angelico, F.; Del Ben, M. Noalcoholic Fatty Liver Disease and the Kidney: A Review. Biomedicines 2021, 9, 1370. [CrossRef]

8. Mantovani, Α.; Petracca, G.; Beatrice, G.; Csermely, Α.; Lonardo, Α.; Schattenberg, JM; Tilg, Η.; Byrne, CD; Targher, G. Μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος και κίνδυνος επεισοδίου χρόνιας νεφρικής νόσου: Μια ενημερωμένη μετα-ανάλυση. Gut 2020, 71, 156–162. [CrossRef]Biomedicines 2022, 10, 720 10 από 11

9. Angelico, F.; Del Ben, Μ.; Conti, R.; Francioso, S.; Feole, Κ.; Fiorello, S.; Cavallo, MG; Zalunardo, Β.; Lirussi, F.; Alessandri, C.; et al. Αντίσταση στην ινσουλίνη, το μεταβολικό σύνδρομο και η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 1578–1582. [CrossRef]

10. Thomas, G.; Sehgal, AR; Kashyap, SR; Srinivas, TR; Kirwan, JP; Navaneethan, Μεταβολικό σύνδρομο SD και νεφρική νόσο: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2011, 6, 2364–2373. [CrossRef]

11. Cheung, Α.; Ahmed, A. Noalcoholic Fatty Liver Disease and Chronic Kidney Disease: A Review of Links and Risks. Clin. Exp. Γαστρεντερόλη. 2021, 14, 457–465. [CrossRef] [PubMed]

12. Targher, G.; Chonchol, MB; Byrne, CD CKD και μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος. Είμαι. J. Kidney Dis. 2014, 64, 638–652. [CrossRef] [PubMed]

13. Musso, G.; Gambino, R.; Tabibian, JH; Ekstedt, Μ.; Κεχαγιάς, Σ.; Hamaguchi, Μ.; Hultcrantz, R.; Hagström, Η.; Yoon, SK; Charatcharoenwitthaya, P.; et al. Συσχέτιση της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος με τη χρόνια νεφρική νόσο: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS Med 2014, 11, e1001680. [CrossRef] [PubMed]

14. Del Ben, Μ.; Πολυμένη, Λ.; Brancorsini, Μ.; Di Costanzo, Α.; D'Erasmo, L.; Baratta, F.; Loffredo, L.; Pastori, D.; Pignatelli, Ρ.; Violi, F.; et al. Μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος, μεταβολικό σύνδρομο και παραλλαγές γονιδίου πρωτεΐνης 3 που περιέχουν τον τομέα της φωσφολιπάσης τύπου πατατίνης. Ευρώ. J. Intern. Med. 2014, 25, 566–570. [CrossRef]

15. Di Costanzo, Α.; Ronca, Α.; D'Erasmo, L.; Manfredini, Μ.; Baratta, F.; Pastori, D.; Di Martino, Μ.; Ceci, F.; Angelico, F.; Del Ben, Μ.; et al. Η διαμεσολαβούμενη από την HDL εκροή χοληστερόλης και η ικανότητα φόρτωσης πλάσματος μεταβάλλονται σε άτομα με μεταβολικά αλλά όχι γενετικά προκαλούμενη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος (NAFLD). Biomedicines 2020, 8, 625. [CrossRef] [PubMed]

16. Di Costanzo, Α.; Belardinilli, F.; Bailetti, D.; Sponziello, Μ.; D'Erasmo, L.; Πολυμένη, Λ.; Baratta, F.; Pastori, D.; Ceci, F.; Montali, Α.; et al. Αξιολόγηση Πολυγονικών Προσδιοριστικών Παραγόντων της Μη Αλκοολικής Λιπαρής Νόσου του Ήπατος (NAFLD) από μια Υποψήφια Στρατηγική Γονιδιακής Επαναλληλίας. Sci. Απ. 2018, 8, 3702. [CrossRef]

17. Targher, G.; Mantovani, Α.; Alisi, Α.; Mosca, Α.; Panera, Ν.; Byrne, CD; Nobili, V. Σχέση μεταξύ πολυμορφισμού PNPLA3 rs738409 και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας σε παιδιά με NAFLD. Ηπατολογία 2019, 70, 142–153. [CrossRef]

18. Musso, G.; Cassander, Μ.; Οι παραλλαγές γονιδίων Gambino, R. PNPLA3 rs738409 και TM6SF2 rs58542926 επηρεάζουν τη νεφρική νόσο και τη λειτουργία στη μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο. Ηπατολογία 2015, 62, 658-659. [CrossRef]

19. Mantovani, Α.; Zusi, C.; Sani, Ε.; Colecchia, Α.; Lippi, G.; Zaza, GL; Valenti, L.; Byrne, CD; Maffeis, C.; Bonora, Ε.; et al. Η συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού PNPLA3rs738409 μείωσε τη νεφρική λειτουργία σε μετεμμηνοπαυσιακές διαβητικές γυναίκες τύπου 2 με ή χωρίς μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος. Διαβήτης Metab. 2019, 45, 480–487. [CrossRef]

20. Di Costanzo, Α.; Pacifico, L.; D'Erasmo, L.; Polito, L.; Martino, MD; Perla, FM; Iezzi, L.; Chiesa, C.; Arca, M. Η μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος (NAFLD), αλλά όχι οι γονιδιακές παραλλαγές της ευαισθησίας της, επηρεάζει τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε υπέρβαρα/παχύσαρκα παιδιά. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2019, 20, 4444. [CrossRef]

21. ESH/ESC Task Force για τη διαχείριση της αρτηριακής υπέρτασης. 2013 Οδηγίες πρακτικής για τη διαχείριση της αρτηριακής υπέρτασης της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης [ESH) και της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας [ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J. Hypertens. 2013, 31, 1925–1938. [CrossRef] [PubMed]

22. Rydén, L.; Grant, PJ; Anker, SD; Berne, C.; Cosentino, F.; Danchin, Ν.; Deaton, C.; Escaned, J.; Hammes, HP; Huikuri, Η.; et al. Οι κατευθυντήριες γραμμές της ESC για τον διαβήτη, τον προδιαβήτη και τις καρδιαγγειακές παθήσεις αναπτύχθηκαν σε συνεργασία με την EASD: The Task Force για τον διαβήτη, τον προδιαβήτη και τις καρδιαγγειακές παθήσεις της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (ESC) και αναπτύχθηκαν σε συνεργασία με την Ευρωπαϊκή Ένωση για η Μελέτη του Διαβήτη (EASD). Ευρώ. Heart J. 2013, 34, 3035–3087. [CrossRef] [PubMed]

23. Grundy, SM; Cleeman, JI; Daniels, SR; Donato, KA; Eckel, RH; Franklin, BA; Gordon, DJ; Krauss, RM; Savage, PJ; Smith, SC, Jr.; et al. Διάγνωση και διαχείριση του μεταβολικού συνδρόμου: Επιστημονική δήλωση Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας/Εθνικού Ινστιτούτου Καρδιάς, Πνεύμονας και Αίματος. Κυκλοφορία 2005, 112, 2735–2752. [CrossRef]

24. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Κάστρο, AF; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, Ρ.; Van Lente, F.; Greene, Τ.; et al. Μια νέα εξίσωση για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αννα. Κρατώ. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef]

25. Inker, LA; Astor, π.Χ. Fox, CH; Isakova, Τ.; Lash, JP; Peralta, CA; Kurella Tamura, Μ.; Feldman, HI KDOQI ΗΠΑ σχολιασμός της κατευθυντήριας γραμμής κλινικής πρακτικής KDIGO του 2012 για την αξιολόγηση και τη διαχείριση της ΧΝΝ. Είμαι. J. Kidney Dis. 2014, 63, 713-735. [CrossRef]

26. Hamaguchi, Μ.; Kojima, Τ.; Itoh, Y.; Harano, Υ.; Fujii, Κ.; Nakajima, Τ.; Κάτω, Τ.; Takeda, Ν.; Okuda, J.; Ida, Κ.; et al. Η σοβαρότητα των υπερηχογραφικών ευρημάτων στη μη αλκοολική λιπώδη ηπατική νόσο αντανακλά το μεταβολικό σύνδρομο και τη συσσώρευση σπλαχνικού λίπους. Είμαι. J. Gastroenterol. 2007, 102, 2708–2715. [CrossRef] [PubMed]

27. Takeuchi, Η.; Sugimoto, Κ.; Oshiro, Η.; Iwatsuka, Κ.; Kono, S.; Yoshimasu, Υ.; Kasai, Υ.; Furuichi, Υ.; Σακαμάκη, Κ.; Itoi, T. Liver fibrosis: Μη επεμβατική αξιολόγηση με χρήση υπερηχητικής διάτμησης και δείκτη FIB4 σε ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος. J. Med. Υπερηχογράφημα. 2018, 45, 243–249. [CrossRef]

28. McPherson, S.; Hardy, Τ.; Dufour, JF; Petta, S.; Romero-Gomez, Μ.; Allison, Μ.; Oliveira, CP; Γαλλία, S.; Van Gaal, L.; Schattenberg, JM; et al. Η ηλικία ως παράγοντας σύγχυσης για την ακριβή μη επεμβατική διάγνωση της προχωρημένης ίνωσης NAFLD. Είμαι. J. Gastroenterol. 2017, 112, 740–751. [CrossRef]

29. Di Costanzo, Α.; Pacifico, L.; Chiesa, C.; Perla, FM; Ceci, F.; Angeloni, Α.; D'Erasmo, L.; Di Martino, Μ.; Arca, M. Γενετικοί και μεταβολικοί προγνωστικοί παράγοντες της περιεκτικότητας σε ηπατικό λίπος σε μια ομάδα Ιταλών παιδιών με παχυσαρκία. Pediatric Res. 2019, 85, 671–677. [CrossRef]Biomedicines 2022, 10, 720 11 από 11

30. Marzullo, Ρ.; Di Sessa, Α.; Guarino, S.; Capalbo, D.; Umano, GR; Pedullà, M.; La Manna, Α.; Cirillo, G.; Miraglia Del Giudice, E. Η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος και τα επίπεδα eGFR θα μπορούσαν να συνδεθούν από τον πολυμορφισμό PNPLA3 I148M σε παιδιά με παχυσαρκία. Παιδιατρικοί παχύσαρκοι. 2019, 14, e12539. [CrossRef]

31. Mantovani, Α.; Talento, Α.; Zusi, C.; Baselli, G.; Prati, D.; Granata, S.; Zaza, G.; Colecchia, Α.; Maffeis, C.; Byrne, CD; et al. Παραλλαγή γονιδίου PNPLA3 I148M και χρόνια νεφρική νόσος σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με NAFLD: Κλινικά και πειραματικά ευρήματα. Liver Int. 2020, 40, 1130–1141. [CrossRef] [PubMed]

32. Sun, DQ; Zhang, KI; Xu, G.; Ma, HL; Zhang, HY; Pan, XY; Zhu, PW; Wang, XD; Targher, G.; Byrne, CD; et al. Το PNPLA3 rs738409 σχετίζεται με νεφρική σπειραματική και σωληναριακή βλάβη σε ασθενείς με NAFLD με επίμονα φυσιολογικά επίπεδα ALT. Liver Int. 2020, 40, 107–119. [CrossRef] [PubMed]

33. Seko, Υ.; Yano, Κ.; Takahashi, Α.; Okishio, S.; Kataoka, S.; Okuda, Κ.; Mizuno, Ν.; Takemura, Μ.; Taketani, Η.; Umemura, Α.; et al. Ο δείκτης FIB-4 και ο σακχαρώδης διαβήτης σχετίζονται με τη χρόνια νεφρική νόσο σε Ιάπωνες ασθενείς με μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος. Int. J. ΜοΙ. Sci. 2019, 21, 171. [CrossRef] [PubMed]

34. Prasad, Μεταβολικό σύνδρομο GV και χρόνια νεφρική νόσο: Τρέχουσα κατάσταση και μελλοντικές κατευθύνσεις. World J. Nephrol. 2014, 3, 210–219. [CrossRef] [PubMed]

35. Chang, AR; Lóser, Μ.; Malhotra, R.; Appel, LJ Blood Pressure Goals in Patients with CKD: A Review of Evidence and Guidelines. Clin. Μαρμελάδα. Soc. Nephrol. 2019, 14, 161–169. [CrossRef]

36. Cheung, AK; Chang, TI; Cushman, WC; Furth, SL; Hou, FF; Ix, JH; Knoll, GA; Muntner, Ρ.; Pecoits-Filho, R.; Sarnak, MJ; et al. Σύνοψη της Κατευθυντήριας Γραμμής Κλινικής Πρακτικής KDIGO 2021 για τη Διαχείριση της Αρτηριακής Πίεσης στη Χρόνια Νεφρική Νόσο. Kidney Int. 2021, 99, 559–569. [CrossRef]

για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com