Θεραπεία μελατονίνης σε νεφρικές παθήσεις Ⅱ
Sep 19, 2023
4. Ο ρόλος της μελατονίνης στις νεφρικές παθήσεις
4.1. Ο ρόλος της μελατονίνης στη χρόνια νεφρική νόσο
Χρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ) είναι σήμερα ένα από τα κορυφαία προβλήματα δημόσιας υγείας παγκοσμίως. Επηρεάζει σχεδόν το 13% του παγκόσμιου πληθυσμού [65]. ΧΝΝσυνδέεται με πολλές επιπλοκές, όπως ο υποσιτισμός. αναιμία; υπερλιπιδαιμία? υπερυδάτωση? και ενδοκρινικές, μεταλλικές διαταραχές των οστών και μεταβολικές διαταραχές [65–67]. Οι ασθενείς με ΧΝΝ, ιδιαίτερα εκείνοι που υποβάλλονται σε θεραπεία με θεραπεία υποκατάστασης νεφρών, υποφέρουν συχνά από διαταραχές ύπνου [1].68]. Έχει αναφερθεί ότι το 80% των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου παραπονούνται για διαταραχές ύπνου.69–72]. Οι επιπλοκές της ΧΝΝ εντείνουν την αϋπνία καθώς και την κατάθλιψη, το άγχος και τον κνησμό, που συχνά επηρεάζουν ασθενείς μεμειωμένη νεφρική λειτουργία [73–75]. Ένα χρόνιο έλλειμμα ύπνου μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολικές καιενδοκρινικές διαταραχές, e.g., Διαβήτης, ευσαρκία, ήυπέρταση [76–81]. Οι συμπεριφορικές παρεμβάσεις και οι φαρμακολογικές θεραπείες συχνά δεν επαρκούν [82]. Υπάρχουν πειστικές ενδείξεις ότι η μελατονίνη επιταχύνει αποτελεσματικά τον ύπνο. ρυθμίζει τη διάρκεια των χρόνων αφύπνισης. και βελτιώνει τη συγκέντρωση, τα αντανακλαστικά και τις γνωστικές λειτουργίες [83–88]. Έχει τεκμηριωθεί ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση υποφέρουν από διαταραχές στην ημερήσια ρυθμικότητα του κύκλου ύπνου-εγρήγορσης και στις συγκεντρώσεις μελατονίνης.89,90]. Η μελατονίνη συγχρονίζει τους κιρκάδιους ρυθμούς, βελτιώνει την ποιότητα του ύπνου και συμμετέχει στην επιβίωση των νευρώνων.91]. Έχει βρεθεί ότι προλαμβάνει περαιτέρω συνέπειες της αϋπνίας, όπως νευροεκφυλιστικές ασθένειες [83,92]. Η χορήγηση μελατονίνης συνιστάται για διαφορετικούς τύπουςδιαταραχή ύπνου, καθώς συγχρονίζει τους κιρκάδιους ρυθμούς, ανάλογα με την ώρα της ημέρας που λαμβάνεται το φάρμακο [93]. Edalat-Nejad et al. πραγματοποίησε μια 6-εβδομαδιαία τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, διασταυρούμενη κλινική δοκιμή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η μελατονίνη χορηγήθηκε στους ασθενείς πριν τον ύπνο. Ως αποτέλεσμα, η ποιότητα του ύπνου βελτιώθηκε [94]. Δεν πρέπει να αγνοηθεί ότι τα συμπληρώματα μελατονίνης είναι καλά ανεκτή, με μικρό αριθμό παρενεργειών [87,88,91]. Στις διαθέσιμες κλινικές δοκιμές, η εξωγενής μελατονίνη είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο με χαμηλό κίνδυνο επικίνδυνων παρενεργειών σε ασθενείς με ΧΝΝ [68,95,96]. Το Ramelteon, ένας αγωνιστής των υποδοχέων μελατονίνης, είναι επίσης εγκεκριμένο για τη θεραπεία της αϋπνίας. Έχει αναφερθεί ότι είναι ασφαλές και αποτελεσματικό [97]
η απορρύθμιση του κιρκάδιουNeCTCG W7 ένα ελαφρύτερο isk olκαρδιαγγειακάσυμβάντα (98-102). Η ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των καρδιακών αντιδράσεων και της ώρας της ημέρας είναι ο λόγος για τον οποίο το έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), ο αιφνίδιος καρδιακός θάνατος και το ισχαιμικό εγκεφαλικό είναι πιο πιθανό να συμβούν νωρίς το πρωί [103-105]. Επιπλέον, έχουν γίνει επίσης εξετάσεις που αξιολογούν την επούλωση μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, ανάλογα με τον κιρκάδιο ρυθμό [106,107]. Έχει αποδειχθεί ότι οποιεσδήποτε διαταραχές έχουν ως αποτέλεσμα αλλοιώσεις στις ανοσολογικές αποκρίσεις, οι οποίες είναι ζωτικής σημασίας για το σχηματισμό ουλών και τη λειτουργία της καρδιάς στο μέλλον. Κατά τη διάρκεια μιας κλινικής δοκιμής με ποντίκια στην πολλαπλασιαστική φάση, 1 εβδομάδα μετά τον ΕΜ, σχηματίστηκαν λιγότερα αιμοφόρα αγγεία στην περιοχή του εμφράγματος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Η ηχοκαρδιογραφία μετά από 14 ημέρες έδειξε αυξημένη διαστολή της αριστερής κοιλίας και επέκταση εμφράγματος [106]. Αυτό αποδεικνύει ότι η σταθεροποίηση του βιολογικού ρολογιού είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ομοιόστασης σε ολόκληρο τον οργανισμό και την υποστήριξη της ανάκτησης [108]. Έχει βρεθεί ότι η μελατονίνη παρέχει προστασία ενεργοποιώντας τον σιωπηλό ρυθμιστή πληροφοριών 1 (SIRT1), ο οποίος δρα με τρόπο που εξαρτάται από τον υποδοχέα. Προκαλεί μείωση της έκφρασης της αποπτωτικής πρωτεΐνης και αύξηση της αντιαποπτωτικής πρωτεΐνης [109]. Επιπλέον, η μελατονίνη προστατεύει τα κύτταρα από αντιδραστικά είδη οξυγόνου [110,111]. Έχει ως αποτέλεσμα βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας, μείωση της οξειδωτικής βλάβης και μείωση της απόπτωσης του μυοκαρδίου [112,113]. Το οξειδωτικό στρες προκαλεί κυτταρικούς τραυματισμούς στο αγγειακό σύστημα και προκαλεί φλεγμονώδεις διεργασίες [114,115]. Εμπλέκεται άμεσα στην παθογένεση των καρδιαγγειακών παθήσεων [98]. Μεταξύ των ασθενών στα αρχικά στάδια της χρόνιας νεφρικής νόσου, η συχνότητα των καρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι σημαντικά υψηλότερη. Επιπλέον, το ποσοστό επιπολασμού αυξάνεται αναλογικά με την πρόοδο της επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας [116]. Δυστυχώς, οι καρδιαγγειακές παθήσεις είναι συχνός λόγος για την αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα σε αυτή την ομάδα ασθενών [43,117-120]. Αναζητούνται νέες θεραπείες για την πρόληψη καρδιαγγειακών επιπλοκών σε ασθενείς με ΧΝΝ. Διεξάγονται αντιοξειδωτικές θεραπείες και κλινικές δοκιμές [121]. Η μελατονίνη έχει τεκμηριωθεί ότι συμμετέχει στον έλεγχο του οξειδωτικού στρες και έχει αποδειχθεί ότι έχει θετική επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα [98,122,123].
Η αθηροσκλήρωση και η υπέρταση είναι επίσης συχνές επιπλοκές της ΧΝΝ [120,124]. Από την άλλη πλευρά, η υπέρταση μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και είναι η δεύτερη κύρια αιτία τελικού σταδίου νεφρικής νόσου [125]. Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί υπερτασικής νεφρικής βλάβης, όπως το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS), το οξειδωτικό στρες, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και οι γενετικοί καθοριστικοί παράγοντες. Η φλεγμονή και η ίνωση οδηγούν σε σπειραματική σκλήρυνση, σωληναριακή ατροφία και διάμεση ίνωση [126]. Επιπλέον, η προχωρημένη νεφρική νόσος μπορεί να προκαλέσει δυσκολίες στην ομαλοποίηση της αρτηριακής πίεσης [127]. Έχει αποδειχθεί ότι η μελατονίνη μπορεί να παίζει ρόλο στη μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύχτας επηρεάζοντας τις αλλαγές στο ενδοθήλιο και στη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Επιπλέον, μειώνει το οξειδωτικό στρες [68,128]. Μια κλινική δοκιμή με στόχο την παρατήρηση της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης από τη μελατονίνη έδειξε ότι μετά την επινευδεκτομή και σε άλλες περιπτώσεις όπου η συγκέντρωση της μελατονίνης στο πλάσμα μειώθηκε, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν συμπλήρωμα μελατονίνης προκειμένου να διατηρηθούν οι σωστές τιμές της αρτηριακής πίεσης [129] . Η μελατονίνη συμμετέχει επίσης στην καθυστέρηση της αθηροσκλήρωσης [130-132]. Ο βαθμός αλλαγών στα αιμοφόρα αγγεία είναι υψηλότερος σε αναλογία με την εξέλιξη της νεφρικής νόσου. Η παθογένεση συνδέεται με τη συστημική φλεγμονή και την αυξημένη ποσότητα ενεργών ειδών οξυγόνου [120,133]. Το αυξημένο πάχος του έσω μέσου της καρωτιδικής αρτηρίας, η ακαμψία του τοιχώματος της καρωτίδας και η ασβεστοποίηση της στεφανιαίας αρτηρίας είναι επίσης κοινά σε παιδιά με χρόνια νεφρική νόσο [134]. Η μελέτη του Zhang απέδειξε ότι η μελατονίνη μειώνει την αθηρωματική πλάκα στην αορτή [135]. Αυτό είναι πολύ σημαντικό γιατί το στάδιο της αθηροσκλήρωσης είναι ένας ισχυρός προγνωστικός δείκτης του ποσοστού θνησιμότητας λόγω καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με ΧΝΝ [133,136]. Οι στρατηγικές αντιφλεγμονώδους θεραπείας θα μπορούσαν να είναι ευεργετικές [137].
Η παχυσαρκία και ο διαβήτης είναι καταστάσεις που συχνά συνυπάρχουν με ΧΝΝ και εμβαθύνουν τη νεφρική βλάβη [138-140]. Η διαβητική νεφροπάθεια εμφανίζεται στο ένα τρίτο των διαβητικών ασθενών [141]. Τα λιποκύτταρα πυροδοτούν την απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών [138,142]. Οι συγκεντρώσεις στον ορό της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, της αδιπονεκτίνης, της ανθεκτικότητας, της ιντερλευκίνης-6, του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα, της μονοκυτταρικής χημειοελκτικής πρωτεΐνης-1 και του CD68 είναι υπεύθυνες για τη χρόνια φλεγμονή [143]. Ενώ τα επίπεδα αυτών των μορίων είναι υψηλά στην κυκλοφορία του αίματος, συνδέονται με υποδοχείς που βρίσκονται στις κυτταρικές μεμβράνες των νεφρικών ιστών. Ως αποτέλεσμα αυτής της σύνδεσης, τα νεφρά καταστρέφονται [144]. Η μελατονίνη, με τις αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις ικανότητές της, επηρεάζει αυτή τη διαδικασία μέσω πολλών μηχανισμών όπως η βελτίωση του NF-κB και τα σήματα φλεγμονώδους NLRP, μειώνοντας την έκφραση της προφλεγμονώδους πρωτεΐνης στον ορό, ρυθμίζοντας τη μεταβολική μετατροπή και το ενεργειακό ισοζύγιο, ενεργοποιώντας υποδοχείς στα λιποκύτταρα και ευαισθητοποιητικά λιποκύτταρα στην ινσουλίνη και τη λεπτίνη [145,146]. Η παχυσαρκία σχετίζεται με αιμοδυναμικές, δομικές και ιστολογικές νεφρικές αλλαγές [138]. Παρατηρείται η υπερτροφία σπειραμάτων και σωληναρίων. Η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση ή η βολβώδης σκλήρυνση είναι επίσης δυνατή. Η σταδιακή εξέλιξη της νεφροπάθειας συνδέεται με νεφρικές αιμοδυναμικές αλλαγές, αντίσταση στην ινσουλίνη και διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων [147]. Αυτές οι επιδράσεις είναι ζωτικής σημασίας για την εξέλιξη των νεφρικών παθήσεων και συνδέονται επίσης με την πρόοδο των καρδιαγγειακών επιπλοκών. Η μελατονίνη έχει υπολιπιδαιμική επίδραση ενισχύοντας τους ενδογενείς μηχανισμούς κάθαρσης της χοληστερόλης [148,149]. Συμμετέχει στην παραγωγή οξέος χολερυθρίνης και καταστέλλει τη δραστηριότητα των υποδοχέων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας. Προκαλεί επίσης αύξηση του επιπέδου της ιρισίνης και επιταχύνει την απέκκριση της χοληστερόλης στα κόπρανα [150]. Σε ένα πείραμα με ποντίκια, η συσσώρευση λιπιδίων διέφερε σημαντικά κατά τη χορήγηση μελατονίνης. Μειώθηκε και ελαχιστοποιήθηκε η έκφραση των μεταβολικών γονιδίων των λιπιδίων [151]. Η μελατονίνη όχι μόνο επηρεάζει τα αίτια της υπερχοληστεραιμίας αλλά επίσης προστατεύει τους ιστούς από τις τοξικές επιδράσεις των οξειδωμένων λιποπρωτεϊνών [152]. Υποτίθεται ότι αυτό είναι αποτέλεσμα της επίδρασης της μελατονίνης στις κυτταρικές μεμβράνες [153,154]. Η θεραπεία με μελατονίνη έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι ευεργετική σε διαβητικούς ασθενείς [155-157]. Η έλλειψη αυτής της ορμόνης προκαλεί μείωση της έκφρασης του γονιδίου του μεταφορέα γλυκόζης τύπου 4 (GLUT4), η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη δυσανεξίας στη γλυκόζη και αντίστασης στην ινσουλίνη [156]. Επιπλέον, η μελατονίνη ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης και την ύπαρξη κυττάρων. Η ευαισθησία των νησιδίων στο cAMP είναι υψηλότερη κατά τη λήψη συμπληρωμάτων μελατονίνης και οδηγεί σε αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης [158]. Ταυτόχρονα, η μελατονίνη διεγείρει την απελευθέρωση γλυκαγόνης [155]. Έχει τεκμηριωθεί ότι υπάρχουν κάποιες περιστασιακές αλλαγές στην κωδικοποίηση του γονιδίου του υποδοχέα μελατονίνης MTNR1B [155,157]. Αυτό κατά συνέπεια προκαλεί αναστολή της δέσμευσης της μελατονίνης και της μετάδοσης πληροφοριών. Αυτό τελικά συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 [155-157,159-161]. Ένα μειωμένο επίπεδο μελατονίνης εμπλέκεται επίσης στην παθογένεση του διαβήτη τύπου 2 [160,161]. Μια μελέτη της Mok που περιελάμβανε πολυάριθμες κλινικές δοκιμές με τη χρήση συμπληρωμάτων μελατονίνης σε ασθενείς με διαβήτη απέδειξε ότι η χορήγηση μελατονίνης μπορεί να είναι μια νέα θεραπευτική μέθοδος για τη βελτίωση των διαβητικών καταστάσεων και τη μείωση του επιπολασμού των διαβητικών επιπλοκών [159,161].
4.2. Ο ρόλος της μελατονίνης στη σπειραματονεφρίτιδα
Η σπειραματονεφρίτιδα είναι μια συλλογή διαφορετικών τύπων νεφρικής βλάβης στο επίπεδο του σπειράματος. Αυτή η ομάδα έχει διάφορους αιτιολογικούς παράγοντες. Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές είναι οι συνέπειες των ανοσολογικών διεργασιών [162].
Η αιτιολογία της νεφρίτιδας του λύκου δεν είναι καλά κατανοητή. Συνδέεται με την ενεργοποίηση του φλεγμονώδους NLRP3, το οποίο είναι μέλος της οικογένειας NLR (NOD-like receptors). Συμμετέχει στη σύνθεση προφλεγμονωδών κυτοκινών [163,164]. Η ιστολογική εξέταση αποκαλύπτει σοβαρή νεφρική βλάβη. Μπορεί να παρατηρηθεί η διεύρυνση των σωληναρίων και των τριχοειδών αγγείων και η επέκταση της μεσαγγειακής μήτρας. Εκδηλώνεται με υπερτροφία του μεσαγγείου, σπειραματική ατροφία και πάχυνση των τριχοειδών τοιχωμάτων και της βασικής μεμβράνης. Έχει αποδειχθεί ότι οι περιγραφόμενες αλλοιώσεις μειώνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μελατονίνη [165]. Η μελατονίνη, με τις σημαντικές αντιινωτικές, αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και προ- και αντι-αποπτωτικές της επιδράσεις, αναστέλλει τη νεφροπάθεια που σχετίζεται με τον λύκο και δίνει την ευκαιρία να αποφευχθούν οι επιπλοκές των αυτοάνοσων νοσημάτων [166,167].
Η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS), η οποία είναι ένας άλλος τύπος σπειραματονεφρίτιδας, εξαρτάται από την εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρωση με σωληναριακή περιέλιξη και διάμεση ίνωση [168]. Ένα από τα υποψήφια γονίδια που ανακαλύφθηκαν, το οποίο επέτρεψε στους ερευνητές να γνωρίζουν τον ακριβή μηχανισμό του FSGS και να βρουν οδηγίες για τη διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου που συζητήθηκε, είναι ο Υποδοχέας Μελατονίνης 1Α (MTNR1A) [169].
Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με μελατονίνη αξιολογήθηκε επίσης σε μια ομάδα ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Υπήρχαν πολλές ευεργετικές πτυχές κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μελατονίνη: σημαντική μείωση της πρωτεϊνουρίας, βελτίωση της σπειραματικής βλάβης, μειωμένη εναπόθεση ανοσοσυμπλέγματος, μείωση στον υποπληθυσμό των CD{0}} Β κυττάρων και προφλεγμονώδεις κυτοκίνες με ένα βήμα αύξηση της έκφρασης των αντιφλεγμονωδών κυτοκινών. Επιπλέον, ελαχιστοποιήθηκε η έκκριση δραστικών ειδών οξυγόνου. Όλα αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η θεραπεία με μελατονίνη αποτρέπει την ανάπτυξη μεμβρανώδους νεφροπάθειας χρησιμοποιώντας πολλές διαφορετικές οδούς [170]
4.3. Ο ρόλος της μελατονίνης σε νεφρική βλάβη που προκαλείται από αντίθεση
Η οξεία νεφρική βλάβη που προκαλείται από σκιαγραφικό (CI-AKI) είναι μια κατάσταση κατά την οποία παρατηρείται προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας λίγες ημέρες μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού. Ακριβώς, θα πρέπει να περιγράφεται ως αύξηση της κρεατινίνης ορού μεγαλύτερη από ή ίση με 0.3 mg/dL ή μεγαλύτερη από ή ίση με 1,5–1,9 φορές πάνω από το φυσιολογικό στις 48–72 ώρες μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού μέσου [171 ]. Αυτό είναι σύμφωνο με τον ορισμό του AKI στο The Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Αυτή η κατάσταση είναι αποτέλεσμα της άμεσης επίδρασης του σκιαγραφικού στα νεφρά. Η νεφροτοξικότητα εκδηλώνεται με βλάβη στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα. Επιπλέον, απελευθερώνονται αγγειοδραστικά μόρια. Διεγείρουν το οξειδωτικό στρες, οδηγώντας σε ισχαιμική βλάβη [172]. Η άμεση κυτταροτοξική δράση και οι αιμοδυναμικές αλλοιώσεις είναι δύο βασικοί μηχανισμοί στην παθοφυσιολογία του CI-AKI [173]. Η απόπτωση και η φλεγμονή των ενδοθηλιακών κυττάρων συμβαίνουν επίσης κατά τη διάρκεια του CI-AKI [174]. Όλες αυτές οι αλλαγές οδηγούν σε μείωση του eGFR [175]. Πολλαπλές φαρμακολογικές στρατηγικές, συνήθως σε σχέση με τη διατήρηση της σωστής ενυδάτωσης, εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται για την πρόληψη του CI-AKI [176]. Σε πολλές δοκιμές, επιχειρήθηκαν διάφορες τεχνικές για την αποφυγή τραυματισμού των νεφρικών κυττάρων με ελεύθερες ρίζες, αλλά ο ρόλος των περισσότερων από αυτές, συμπεριλαμβανομένων των αντιοξειδωτικών παραγόντων, παραμένει ασαφής [177,178]. Οι πιο εκτενώς μελετημένες τεχνικές είναι η Ν-ακετυλοκυστεΐνη, η οποία αφαιρεί αντιδραστικές μορφές οξυγόνου από τον οργανισμό και το μονοξείδιο του αζώτου, το οποίο διαστέλλει τα αγγεία [178]. Ο ρόλος των ελεύθερων ριζών είναι καθοριστικός στη νεφρική αγγειοσυστολή. Πολυάριθμα δεδομένα έχουν δείξει την νενοπροστατευτική δράση της μελατονίνης, όπως εκτιμάται από την ομαλοποίηση της κρεατινίνης και της ουρίας στον ορό, τις θετικές αλλαγές στην ιστολογική εξέταση των νεφρικών ιστών και τις μειώσεις στα επίπεδα των πρώιμων δεικτών νεφρικής βλάβης και των λιπιδίων που σχετίζονται με την ουδετεροφιλική ζελατινάση. NGAL) τραυματισμός [179]. Η χρήση μελατονίνης ως προφαρμακευτικής αγωγής σε εξετάσεις με σκιαγραφικό προκάλεσε σχετική ενίσχυση της έκφρασης του Sirt3 και μείωσε το επίπεδο ac-SOD2 K68. Ως αποτέλεσμα, το οξειδωτικό στρες μειώθηκε σημαντικά [180]. Λαμβάνοντας υπόψη την αντιφλεγμονώδη λειτουργία της μελατονίνης, μπορεί να παίξει ρόλο ως μία από τις αποτελεσματικές προληπτικές στρατηγικές για το CI-AKI [180].
4.4. Ο ρόλος της μελατονίνης στη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τη θεραπεία
Η οξεία νεφρική βλάβη είναι μια συχνή επιπλοκή της χορήγησης φαρμάκου. Η νεφροτοξικότητα των φαρμάκων χωρίζεται σε δύο τύπους, ανάλογα με τον παθομηχανισμό. Η πρώτη προκαλείται από φλεγμονή και συνήθως αναφέρεται ως οξεία διάμεση νεφρίτιδα. Συνήθως προκαλείται από αλλεργική αντίδραση. Ο δεύτερος τύπος είναι γνωστός ως τοξική οξεία σωληναριακή νέκρωση. Εμφανίζεται όταν οι φαρμακολογικοί παράγοντες ή οι μεταβολίτες τους δρουν ως άμεσες σωληναριακές τοξίνες [181]. Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που επηρεάζουν την ανταπόκριση των νεφρών στη φαρμακολογική θεραπεία. Ορισμένες από αυτές εξαρτώνται από τον ασθενή (φύλο, ηλικία και γονίδια), το φάρμακο (δόση, διαλυτότητα και άμεση νεφροτοξική δράση) και τους νεφρικούς παράγοντες (ροή αίματος και εγγύς σωληναριακή πρόσληψη του φαρμάκου) [182]. Οι πιο συνηθισμένοι παράγοντες κινδύνου μεταξύ των ασθενών που πάσχουν από νεφροπάθεια που προκαλείται από φάρμακα περιλαμβάνουν την ηλικία των ηλικιωμένων, την αφυδάτωση, την προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία και την ταυτόχρονη χρήση άλλων νεφροτοξινών [183]. Δυστυχώς, ατελής νεφρική ανάκαμψη παρατηρείται στο ένα τρίτο των ασθενών με νεφροτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα. Η διάρκεια του τραυματισμού πριν από τη διάγνωση είναι σημαντική [184]. Δεν είναι εύκολο να παρατηρηθούν τα πρώιμα συμπτώματα της νεφρικής βλάβης επειδή οι μικρές αλλαγές στη νεφρική λειτουργία είναι συχνά κλινικά ασυμπτωματικές [185]. Ο μεταβολισμός των φαρμάκων είναι μια διαδικασία που συντονίζεται από πολλαπλά συστήματα νεφρικών ενζύμων, συμπεριλαμβανομένου του CYP450 και μονοοξυγενασών που περιέχουν φλαβίνη. Κατά τη διάρκεια του βιομετασχηματισμού παράγονται τοξικοί μεταβολίτες και δραστικά είδη οξυγόνου. Η συσσώρευση αυτών των μορίων οδηγεί σε οξειδωτικό στρες. Όλες αυτές οι αντιδράσεις συμβάλλουν σε νεφρική βλάβη [186]. Υπάρχουν αρκετά καλά τεκμηριωμένα φάρμακα που προκαλούν οξεία νεφρική νόσο. Η παρατεταμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης Α (CsA) και οι αλλοιώσεις στις δομές των νεφρών μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας ηλεκτρονική μικροσκοπία και μορφομετρία. Παρατηρήθηκαν απόπτωση και νέκρωση των εγγύς σωληναρίων με εξαρθρωμένα όρια βούρτσας, διογκωμένα μιτοχόνδρια, πολλαπλά λυσοσώματα, μη σχηματισμένες βασικές μεμβράνες των σπειραμάτων και άτυπες μεσαγγειακές μήτρες. Η θεραπεία με μελατονίνη απέτρεψε εν μέρει αυτές τις διαταραχές/διαταραχές. Η μελατονίνη μείωσε επίσης τη βλάβη που προκλήθηκε από την CsA [187]. Παρατηρήθηκε νεφρική ίνωση μετά από θεραπεία με CsA και έκθεση σε τετραχλωράνθρακα (CCl4). Η μελατονίνη ελαχιστοποίησε τη συσσώρευση λευκοκυττάρων μειώνοντας την έκφραση του iNOS και της ρ{15}}ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης (MAPK). Προστατεύει επίσης τα νεφρά από τη ροή των μονοπύρηνων κυττάρων και την ίνωση, τα οποία προκαλούνται από το CCl4 [188]. Η νεφροτοξικότητα είναι επίσης η κύρια ανεπιθύμητη έκβαση της χορήγησης βανκομυκίνης. Υπάρχει επίσης μια σύνδεση μεταξύ της βανκομυκίνης και του οξειδωτικού στρες. Μετά τη χορήγηση βανκομυκίνης, η παραγωγή ενδοκυτταρικών αντιδραστικών μορφών οξυγόνου σε κύτταρα LLC-PK1 που βρίσκονται στα νεφρικά σωληνάρια ήταν υψηλότερη και προκάλεσε κυτταρική απόπτωση [189]. Η συμπλήρωση μελατονίνης μείωσε τα επεισόδια οξείας νεφρικής βλάβης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτό το αντιβιοτικό [190]. Αυτό είναι παρόμοιο με τη θεραπεία με σισπλατίνη. Ο αριθμός των νεφρικών επιπλοκών είναι σχετικά υψηλός [191]. Η απόπτωση και η νέκρωση των νεφρικών κυττάρων είναι οι παθομηχανισμοί της νεφρικής βλάβης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σισπλατίνη. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες της μελατονίνης της επιτρέπουν να αναστέλλει αυτές τις διεργασίες. Αυτό είναι δυνατό λόγω της ανοδικής ρύθμισης του RIPK1 και το σύμπλεγμα πολλαπλών πρωτεϊνών RIPK{26}, το οποίο παίζει μια κρίσιμη ρυθμιστική λειτουργία στην έναρξη του κυτταρικού θανάτου, εξασθενεί σημαντικά από τη μελατονίνη [192].
Όταν πρόκειται για διαφορετικούς τύπους θεραπείας, τα φάρμακα δεν είναι η μόνη θεραπεία που μπορεί να προκαλέσει νεφροτοξικότητα. Η ακτινοβολία περιορίζεται επίσης από την πιθανότητα νεφρικής βλάβης. Εξαρτάται από τη δόση και το χρόνο έκθεσης. Υπολογίζεται ότι μετά από 6 μήνες ακτινοθεραπείας, οι ασθενείς αναπτύσσουν λανθάνουσα οξεία νεφρίτιδα και χρόνια νεφρίτιδα μπορεί να εμφανιστεί μετά από 18 μήνες από τη θεραπεία. Η μελατονίνη καθαρίζει τις ρίζες υδροξυλίου, αναστέλλει τη συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου και αυξάνει τη διέγερση αντιοξειδωτικών ενζύμων με σημαντικές λειτουργίες στον οργανισμό, συμπεριλαμβανομένης της δισμουτάσης του υπεροξειδίου και της δισμουτάσης της γλουταθειόνης. Η προστατευτική δράση αυτής της ορμόνης αξιολογήθηκε με τη χρήση μικροσκοπίας φωτός και ηλεκτρονικού μικροσκοπίου [193].
4.5. Ο ρόλος της μελατονίνης στην οξεία ισχαιμία-επαναιμάτωση
Οι χειρουργικές επεμβάσεις επίσης μερικές φορές οδηγούν σε οξεία νεφρική βλάβη. Η καρδιοχειρουργική και η μεταμόσχευση νεφρού είναι επεμβάσεις κατά τις οποίες η θεραπεία με μελατονίνη έχει θετική επίδραση στην επιδείνωση των νεφρών. Η καρδιοχειρουργική προκαλεί νεφρική δυσλειτουργία σε περίπου 7,7% των ασθενών [194]. Η οξεία νεφρική βλάβη κατά τη διάρκεια της καρδιοχειρουργικής σχετίζεται με υψηλότερη νοσηρότητα και θνησιμότητα και συχνά παρατείνει τη νοσηλεία. Υπάρχουν διάφοροι παράγοντες που οδηγούν σε νεφρική δυσλειτουργία μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση, όπως η μη παλμική ροή αίματος. κατεχολαμίνες και μεσολαβητές φλεγμονής που κυκλοφορούν στο αίμα. και νεφρική βλάβη που προκαλείται από εμβολή και ελεύθερη αιμοσφαιρίνη, η οποία απελευθερώνεται από κατεστραμμένα ερυθροκύτταρα. Όλα αυτά οδηγούν σε νεφρικές επιπλοκές [195]. Ο χρόνος της ισχαιμίας συσχετίζεται με τον βαθμό της νεφρικής βλάβης και τη μη αναστρέψιμότητά της (Πίνακας 1) [196].
Πίνακας 1. Μορφολογικές αλλοιώσεις στα νεφρά, ανάλογα με τον χρόνο ισχαιμίας.
Υπάρχουν αρκετές εξετάσεις που υποδηλώνουν μια πιθανή θεραπευτική επίδραση της μελατονίνης στην ελαχιστοποίηση της νεφρικής βλάβης κατά την ισχαιμία και την επαναιμάτωση [197-199]. Μια ιστοπαθολογική εκτίμηση της νεφρικής βλάβης μετά από θεραπεία με μελατονίνη έδειξε ότι η βλάβη ήταν μικρότερη [197]. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από πολλαπλές οδούς, π.χ. χαμηλότερο επίπεδο του δείκτη υπεροξείδωσης λιπιδίων, μηλονδιαλδεΰδη, υψηλότερη δραστηριότητα υπεροξειδίου δισμουτάσης και καταλάσης, μειωμένη απόπτωση λόγω ελαχιστοποιημένης βλάβης του DNA και καταστολή της φλεγμονής, η οποία εκφράζεται με μειώσεις στις συγκεντρώσεις παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα, ιντερλευκίνη-1, πυρηνικός παράγοντας κάπα Β, μόριο νεφρικής βλάβης-1, IL-18, μεταλλοπρωτεϊνάση θεμέλιας ουσίας και λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετερόφιλα ζελατινάση [200].
Οι αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές λειτουργίες της μελατονίνης έχουν επίσης παρατηρηθεί μεταξύ των ληπτών μεταμόσχευσης νεφρού. Η χορήγηση μελατονίνης οδήγησε σε βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Εκδηλώθηκε με επίπεδα βιοδεικτών στον ορό, όπως η λιποκαλίνη που σχετίζεται με ουδετερόφιλα-ζελατινάση, της οποίας η συγκέντρωση μειώθηκε σημαντικά μετά τη χορήγηση μελατονίνης [201]. Επιπλέον, η αναστολή του οξειδωτικού στρες, η απόπτωση και η έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών και η αντίσταση της συσσώρευσης ουδετερόφιλων και μακροφάγων καθώς και αυξημένη αυτοφαγική εκροή παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μελατονίνη [197]. Συμπερασματικά, η μελατονίνη, με τις αντιοξειδωτικές της επιδράσεις, είναι ισχυρή για την αναστροφή των συνεπειών της οξείας νεφρικής ισχαιμίας [202].
5. Περίληψη
Η μελατονίνη έχει άμεσες και έμμεσες επιδράσεις στην ευημερία των ασθενών με ΧΝΝ. Πρώτον, ρυθμίζει τον κύκλο της ημέρας και της νύχτας και διατηρεί τη σωστή ποιότητα του ύπνου. Οι διαταραχές ύπνου οδηγούν σε κατάθλιψη και επιπλοκές συμπεριφοράς. Ο ανεπαρκής ύπνος συνδέεται με σωματική αδυναμία, αυξημένο επίπεδο επιθετικότητας και διαταραχές προσοχής. Περιορίζει επίσης την κοινωνική ζωή και την προσωπική ανάπτυξη λόγω επιδείνωσης της μνήμης ή μείωσης της απόδοσης στις σωματικές εξετάσεις. Επιπλέον, ανωμαλίες στην παραγωγή ή έκκριση μελατονίνης συνδέονται με παθολογίες του νευρικού συστήματος, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ και του Πάρκινσον. Εκτός από τον έλεγχο του κιρκάδιου ρυθμού, το προφίλ μελατονίνης στην ανθρώπινη φυσιολογία έχει ορισμένες πρόσθετες επιδράσεις που σχετίζονται με την ισορροπία της γλυκόζης, τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, τον μεταβολισμό των φωσφοασβεστίων και την αιμόσταση. Η διαδικασία εκφύλισης των νεφρών είναι συχνά συνέπεια του συχνού επιπολασμού της αρτηριακής υπέρτασης, του σακχαρώδους διαβήτη, της αθηροσκλήρωσης και της παχυσαρκίας. Η μελατονίνη έχει αποδειχθεί ότι έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε όλες αυτές τις επιπλοκές. Η μελατονίνη παίζει επίσης άμεσο ανανεοπροστατευτικό ρόλο. Επιπλέον, μπορεί να είναι χρήσιμο σε σχεδόν κάθε τύπο νεφρικής βλάβης, επειδή η φλεγμονή, η απόπτωση και το οξειδωτικό στρες συμβαίνουν χωρίς να λαμβάνεται υπόψη ο μηχανισμός. Η μελατονίνη ρυθμίζει τον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων και την παραγωγή ATP και προστατεύει τα μιτοχόνδρια. Απενεργοποιεί τις ελεύθερες ρίζες συνδέοντας ένα ή περισσότερα ηλεκτρόνια και έτσι μειώνει το οξειδωτικό στρες. Λόγω αυτών των μηχανισμών, η μελατονίνη ενεργοποιεί τις φυσιολογικές μιτοχονδριακές λειτουργίες και προστατεύει τους ασθενείς από επακόλουθες αποπτωτικές επιπτώσεις και τον θάνατο των νεφρικών κυττάρων. Ο ρόλος αυτής της ορμόνης στη νεφρική νόσο συνοψίζεται στο Σχήμα 3.
Μέχρι στιγμής έχουν γίνει πολλές μελέτες χορήγησης εξωγενούς μελατονίνης σε ζώα. Ωστόσο, ο αριθμός των ανθρώπινων μελετών με τη χρήση μελατονίνης δεν είναι υψηλός, αλλά αυξάνεται. Σύμφωνα με τις διαθέσιμες κλινικές δοκιμές, η μελατονίνη μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα ζωής και να παρατείνει την επιβίωση σε ασθενείς με ΧΝΝ.
βιβλιογραφικές αναφορές
1. Hardeland, R. Melatonin: Signaling engines of a pleiotropic agent.Βιοπαράγοντες2009, 35, 183–192. [CrossRef] [PubMed]
2. Vasey, C.; McBride, J.; Penta, K. Circadian Rhythm Dysregulation and Restoration: The Role of Melatonin.ΘΡΕΠΤΙΚΕΣ ουσιες2021, 13, 3480. [CrossRef]
3. Bilska, Β.; Schedel, F.; Piotrowska, Α.; Stefan, J.; Zmijewski, Μ.; Pyza, Ε.; Reiter, RJ; Steinbrink, Κ.; Slominski, AT; Tulic, MK; et al. Η μιτοχονδριακή λειτουργία ελέγχεται από τη μελατονίνη και τους μεταβολίτες της in vitro στα ανθρώπινα κύτταρα μελανώματος.J. Pineal Res.2021, 70, e12728. [CrossRef]
4. Kleszczy ´nski, K.; Kim, TK; Bilska, Β.; Sarna, Μ.; Mokrzynski, Κ.; Stegemann, Α.; Pyza, Ε.; Reiter, RJ; Steinbrink, Κ.; Böhm, Μ.; et al. Η μελατονίνη ασκεί ογκοστατική ικανότητα και μειώνει τη μελανογένεση στα ανθρώπινα MNT-1 κύτταρα μελανώματος.J. Pineal Res.2019, 67, e12610. [CrossRef]
5. Tan, DX; Manchester, LC; Esteban-Zubero, Ε.; Zhou, Ζ.; Reiter, RJ Μελατονίνη ως Ισχυρό και Επαγώγιμο Ενδογενές Αντιοξειδωτικό: Σύνθεση και Μεταβολισμός.Μόρια2015, 20, 18886–18906. [CrossRef] [PubMed]
6. Reiter, RJ; Sharma, R.; Ma, Q. Αλλαγή ασθενών κυττάρων από κυτοσολική αερόβια γλυκόλυση σε μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση: Ένας μεταβολικός ρυθμός που ρυθμίζεται από τη μελατονίνη;J. Pineal Res.2021, 70, e12677. [CrossRef]
7. Reiter, RJ; Sharma, R.; Ma, Q.; Rorsales-Corral, S.; de Almeida Chuffa, Η μελατονίνη LG αναστέλλει τον εξαρτώμενο από το Warburg καρκίνο ανακατευθύνοντας την οξείδωση της γλυκόζης στα μιτοχόνδρια: Μια μηχανιστική υπόθεση.Cell ΜοΙ. Life Sci.2020, 77, 2527–2542. [CrossRef] [PubMed]
8. Reiter, RJ; Sharma, R.; Simko, F.; Dominguez-Rodriguez, Α.; Tesarik, J.; Neel, RL; Slominski, AT; Kleszczynski, Κ.; Martin Gimenez, VM; Manucha, W.; et al. Μελατονίνη: Επισήμανση της χρήσης της ως πιθανής θεραπείας για τη λοίμωξη από SARS-CoV-2.Cell ΜοΙ. Life Sci.2022, 79, 143. [CrossRef]
9. Reiter, RJ Οξειδωτικές βλάβες στο κεντρικό νευρικό σύστημα: Προστασία από τη μελατονίνη.Επαιτώ. Neurobiol.1998, 56, 359–384. [CrossRef]
10. Slominski, AT; Hardeland, R.; Zmijewski, MA; Slominski, RM; Reiter, RJ; Paus, R. Melatonin: Μια δερματική προοπτική για την παραγωγή, το μεταβολισμό και τις λειτουργίες της.J. Investig. Dermatol.2018, 138, 490–499. [CrossRef]
11. Slominski, AT; Kim, TK; Kleszczy ´nski, K.; Semak, Ι.; Janjetovic, Ζ.; Sweatman, Τ.; Skobowiat, C.; Steketee, JD; Lin, Ζ.; Postlethwaite, Α.; et al. Χαρακτηρισμός συστημάτων σεροτονίνης και Ν-ακετυλοσεροτονίνης στην ανθρώπινη επιδερμίδα και στα κύτταρα του δέρματος.J. Pineal Res.2020, 68, e12626. [CrossRef] [PubMed]
Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας Cistanche στην Κίνα:
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Κατάστημα:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
